本发明涉及3-异噻唑酮的制备。特别涉及含 有很少或不含盐(“无盐”)、含有很少或不含水(“无 水”)的3-异噻唑酮的制备方法。

在美国专利3523121和3761488中公开了下 式的3-异噻唑酮：

其中Y是1至10个碳原子的烷基或取代的烷 基；2至10个碳原子的未取代的或被卤素取代的 烯基或炔基；多至10个碳原子的芳烷基或被卤 素、低级烷基或低级烷氧基取代的芳烷基；X是 氢或(C1-C2)烷基；X1是氢、氯、或(C1-C2) 烷基。

这些3-异噻唑酮作为杀微生物剂是众所周知 的，并被广泛用于工业和家庭中，由于3-异噻唑 酮在水溶液中一般是不稳定的，所以通常都需要 混入稳定的二价金属盐，如美国专利3870795和 4087878中所述。

在一些使用过程中，如胶乳剂的保存中，这些 金属稳定盐会产生一些问题，它们可能降低这些体 系的性能和价值。

这些金属稳定盐的另外一个问题是在某些体系 中它们可能引起腐蚀。例如，氯化物盐对许多金属 有腐蚀作用，应尽可能地避免它们的存在。在水处 理体系中，阳离子和阴离子的低含量是很重要的， 消除这类盐是合乎需要的。在塑料制品的稳定作用 中，盐会促使光学性质变坏和/或增强吸水性和浊 度。

在一些化妆品配方中，消除无机盐，特别是硝 酸盐也是很重要的。

在一般制备异噻唑酮的现有技术方法中，生成 的是异噻唑酮盐酸盐(异噻唑酮·HCl)。在美国 专利3849430和欧洲专利95907中描述了一种制 备5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻 唑酮混合物的方法，在该方法的氯代/环化步骤中 生成了异噻唑酮·HCl，该方法中或将一个二(或 三)硫代二酰胺环化，或将巯基酰胺环化：

然后将氯代产物的浆液过滤，将异噻唑酮· HCl滤饼洗涤并再制成浆液或溶于相同或不同的 溶剂中。在水溶液体系中，再加入中和试剂如氧化 镁或氧化钙生成异噻唑酮游离碱和氯化物盐：

在美国专利4824957中提到某些有机胺可作 为非水有机介质中的中和剂，这些有机胺生成了有 机胺的氢卤化物盐，是中和盐付产物。中和异噻唑 酮氢卤化物盐所需的有机胺量很难测定，因此中和 终点不能准确地控制。中和后过量的有机胺残留于 异噻唑酮游离碱的有机溶剂溶液中而污染最终产物 溶液，而且还可能与异噻唑酮游离碱发生化学反应 生成其它的付产物。另外，如果将这种异噻唑酮游 离碱制成用硝酸盐稳定的水溶液，这些残余胺还可 能成为亚硝胺污染的来源。

在中和反应中形成的异噻唑酮游离碱和胺的盐 酸盐(胺·HCl)可通过滤除异噻唑酮游离碱溶液 中的固体盐而被分离开，但是，胺·HCl在溶剂 中是微溶的，以至可以看得出来，因此最终的异噻 唑酮产物不可能完全无盐。

现有技术中没有一种方法能制备基本上纯的、 无盐和无水的异噻唑酮。

本发明的目的是提供一种制备高纯度和高产率 的无盐异噻唑酮的方法，另一个目的是制备纯的、 无盐和无水的异噻唑酮。

这些目的和其它那些经下文描述将显而易见的 目的可通过本发明来实现。本发明包括制备下式 3-异噻唑酮的方法： 其中：

Y选自1至10个碳原子的烷基或取代的烷 基，2至10个碳原子的未取代的或被卤素取代的 烯基或炔基；和多至10个碳原子以下的芳烷基或 被卤素、低级烷基、或低级烷氧基取代的芳烷基；

X是氢或(C1-C2)烷基；

X1是氢、氯或(C1-C2)烷基；

包括以下步骤：

(a)无水氨与下式的异噻唑酮盐反应

其中：

Z是氯、溴、硫酸根或氟磺酸根；

当Z是氯、溴或氟磺酸根时m是1，而当Z 是硫酸根时m是2；和

(b)从获得的异噻唑酮游离碱中分离出生成 的(NH4)mZ。

优选的Y是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁 基、己基、辛基、羟甲基、氯甲基、氯丙基、苄 基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、苯乙基、2-(4- 氯代苯基)乙基、4-苯基丁基，等等。

优选的Z是氯或溴，最优选的是氯。

术语“低级”烷基、低级烷氧基等表示其烷基或 烷氧基部分含有1至2个碳原子。

在本方法中使用有机溶剂溶解或悬浮盐不是必 须的，但是优选的。

本发明方法包括使式I化合物或式I化合物的 有机溶剂混合物与足够量的无水氨接触，中和存在 的HmZ，生成异噻唑酮游离碱和不溶性的 (NH4)mZ盐，然后从混合物中分离出(NH4)mZ盐。应该这样选择有机溶剂，使得异噻唑酮游 离碱能基本上溶于其中，而(NH4)mZ盐基本上 不溶于其中。词语“基本上可溶解”的意思是指异噻 唑酮游离碱应充分溶解于所用溶剂中，以使在分离 出(NH4)mZ盐后再得到＞95％的异噻唑酮游离 碱。词语“基本上不可溶解”的意思是指(NH4)mZ应充分地不溶解于所用溶剂或溶剂混合物中， 以使在分离出的异噻唑酮游离碱中含有＜0.5％的 (NH4)mZ盐，最好是＜0.1％。

优选的溶剂也可用作前面的制备式I的卤化/ 环化步骤中的溶剂。用于中和作用的合适的溶剂包 括乙醇、二元醇、二元醇醚、芳香烃、氯代芳香 烃、脂肪烃、氯代脂肪烃和乙酸酯。较优选的是乙 酸酯，特别是乙酸乙酯和丁酯。

用于溶解或悬浮盐的优选有机溶剂选自 (C1-C5)烷基醇、(C2-C8)亚烷基二元醇、 (C3-C10)亚烷基二元醇醚、(C6)芳香烃、 (C1-C2)烷基取代的芳香烃、氯取代的(C6)芳 香烃、氯代的(C1-C2)烷基取代的芳香烃、 (C6-C8)链烷基烃、氯取代的(C1-C3)链烷烃和 乙酸的(C1-C4)烷基酯。

特别优选的一组溶剂选自1，2-亚乙基二醇、 1，2-亚丙基二醇、1，3-丁二醇、二(1，2-亚丙 基)二醇(dipropyleneglycol)、1，2-亚乙基二醇 丁基醚、甲苯、一氯代苯、庚烷、二氯甲烷、1， 2-二氯乙烷、乙酸乙酯和乙酸丁酯。

在中和过程中，向式I化合物盐的溶液或悬浮 液中加入的氨量应少于或正好等于中和此盐所必需 的化学计算量。应避免过量的氨以防止其与异噻唑 酮游离碱反应，使产率降低，生成副产物而降低纯 度，以及颜色加深。我们已经发现，通过监测被中 和的式I化合物溶液上部空间的氨蒸汽我们能够避 免过量的氨。最好使用一个氨气敏感探测器或湿润 的石蕊试纸准确地控制中和作用中所使用的氨量， 以便所有的HmZ一但都被中和后，在异噻唑酮游 离碱溶液中几乎没有或没有过量氨的累积。

可用于异噻唑酮·HZ中和步骤中但不能用于 前面的卤代/环化步骤中的溶剂是：醇，如甲醇； 二元醇，如1，2-亚乙基二醇、1，3-丁二醇、二 (1，2-亚丙基)二醇和1，2-亚丙基二醇；以及 二醇醚，如1，2-亚乙基二醇和二甘醇的甲基和丁 基醚。最终的异噻唑酮游离碱可以在这些溶剂中配 制，从而可消除中和作用后所需的溶剂去除步骤 (通过真空汽提或蒸馏)。这些溶剂还可以与用于 卤代/环化步骤的溶剂结合使用，即以混合物的形 式使用。随着中和作用中选择的醇、二元醇或二醇 醚，可以发现在异噻唑酮游离碱溶液中间(NH4)mZ盐的浓度大于预期的浓度，这些(NH4)mZ盐的浓度可通过以下手段降至可以接受的量，即在 所选择的溶剂如二(1，2-亚丙基)二醇中配制最 终的异噻唑酮游离碱，然后过滤。

其它强酸盐例如(异噻唑酮)2·H2SO4或 (异噻唑酮)·HFSO3盐可以用无水氨中和，生 成异噻唑酮游离碱和不溶性的硫酸铵或氟磺酸 铵。

除了使用本发明的方法获得高纯度的无盐无水 的通式异噻唑酮和异噻唑酮混合物外，还可使用本 发明改变最初存在于式I混合物中的两种或多种异 噻唑酮的比例。例如，(5-氯-2-甲基-3-异噻唑 酮/2-甲基-3-异噻唑酮)m·HmZ的3/1混合 物可以使用氨仅部分地中和，然后分离出异噻唑酮 游离碱(滤除剩留的式I化合物和(NH4)mZ盐 后)。由于异噻唑酮游离碱的碱性不同，通过这个 过程获得的异噻唑酮游离碱中相对于2-甲基-3- 异噻唑酮，5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮被富集了。 当待中和的式I盐的起始混合物中存在不同碱性的 异噻唑酮时，可以使用本发明的方法进行这一富集 过程。实际上，人们可以用本发明的方法从5-氯 -2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的混 合物中得到5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮高富集的混 合物。剩留的式I化合物可再用另外的氨处理，释 放出异噻唑酮游离碱，从而得到2-甲基-3-异噻 唑酮高富集的混合物。

由前面的公开内容和以下实施例可以看到，本 发明的方法提供了一种独特的、新的、实用的和非 常有利的制备基本上无水和无盐的异噻唑酮游离碱 的方法。较好的异噻唑酮含有少于大约0.1％的水 和少于大约0.1％的(NH4)mZ，以异噻唑酮的 重量为基准。

以下实施例说明了本发明的方法，它们仅仅是 说明，并不是对本发明范围的限制。

实施例1

5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻 唑酮的3∶1混合物的制备

本实施例说明了用乙酸乙酯作为氯代/环化作 用和中和作用二步反应的溶剂并用无水氨作为中和 剂；该氯代/环化步骤根据美国专利3849430和 欧洲专利95907的方法进行。氯代/环化作用和 中和作用两步骤中使用相同溶剂。

步骤1；N-甲基-3-巯基丙酰胺(MMPA) 的氯代

将一个顶部搅拌器、温度计、氯气入口管、 28％的MMPA的乙酸乙酯溶液入口管和联有碱洗 气器的冷凝器安装到一个1升的带有底部取出装置 的套锅上。将乙酸乙酯加入到锅中，在1～3小时 的时间内向乙酸乙酯尾料中同时加入氯气和28％ 的MMPA溶液，同时保持良好的搅拌和温度控 制。将获得的异噻唑酮·HCl盐的氯代产物浆液 过滤，得到异噻唑酮·HCl滤饼，该异噻唑酮· HCl滤饼用乙酸乙酯彻底洗涤，得到高纯度的异 噻唑酮·HCl盐混合物(通过HPLC和HCl分析 为99.9％，73.5％的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮 /26.5％的2-甲基-3-异噻唑酮或2.8∶1的比 率)。

步骤2：异噻唑酮·HCl盐的中和作用

用新的乙酸乙酯将异噻唑酮·HCl盐的混合 物制成浆液(25％的固体)并在10～22℃的温度 下逐渐将无水氨通过此浆液直至在容器的顶部空间 用氨气敏感探测器能够检测到游离的氨。在顶部空 间的气体中检测出游离氨之前，异噻唑酮·HCl盐混合物吸收了22.3g的氨。然后用一真空布氏漏 斗将得到的异噻唑酮游离碱溶液中的氯化铵浆液过 滤，并用新的乙酸乙酯将滤饼彻底洗涤。

步骤3：汽提溶剂

将滤液和乙酸乙酯的洗涤液合并，并于减压 (40℃/20mmHg至50℃/2mmHg)下汽提，得 到176.8g高纯度的异噻唑酮游离碱产物：76.4％ 的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/23.4％的2-甲基 -3-异噻唑酮(比率为3.3∶1)，纯度99.8％ (＜0.1％的NH4CL)，以起始的MMPA为基准总 产率为84.2mole％。

步骤4：5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基 -3-异噻唑酮的二(1，2-亚丙基)二醇(DPG) 液的配制

将上述高纯度的异噻唑酮游离碱混合物溶解于 适当量的DPG中，得到5％的异噻唑酮(活性成 分)的DPG溶液。

然后将含有5％活性成分的配制液以 30-100ppm(活性成分)的浓度加到各种胶乳乳 剂中，只要能极好地防止生物污染而在胶乳中不引 起任何凝胶生成。

实施例2

5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻 唑酮的3∶97混合物的制备

用相似于实施例1步骤1的方法，获得纯度为 98.2％的异噻唑酮·HCl盐，5-氯-2-甲基-3-异 噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的比例为2∶98。

接着用实施例1步骤2的方法，用氨中和异噻 唑酮·HCl盐，得到纯度为98.2％的异噻唑酮游 离碱(5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异 噻唑酮的比例为3∶97，＜0.1％的NH4Cl)，总摩 尔产率为86.4％。

实施例3

5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻 唑酮的92∶8混合物制备

步骤1：MMPA的氯代

用实施例1步骤1的方法，获得纯度为 99.9％的异噻唑酮·HCl盐(91％的5-氯-2-甲基 -3-异噻唑酮/9％的2-甲基-3-异噻唑酮或比例 为10.1∶1)，用HPLC和HCl分析。

步骤2：异噻唑酮的中和

该步重复实施例1的步骤2，得到181g的异 噻唑酮游离碱(99.5％，＜0.1％的NH4CL)，比例 为：92％的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/8％的2- 甲基-3-异噻唑酮(11.4∶1)。以起始MMPA为 基准，总的异噻唑酮产率为82mole％。

实施例4

使用甲苯溶剂制备5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮 /2-甲基-3-异噻唑酮混合物

除了用甲苯代替乙酸乙酯溶剂外重复实施例1 的步骤1，得到纯度仅为89％的异噻唑酮·HCl(5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑 酮的比例为3.7∶1)。

接着用实施例1步骤2的方法，用氨中和异噻 唑酮·HCl盐，生成纯度为88％(＞0.1％的 NH4CL)的异噻唑酮游离碱，5-氯-2-甲基-3-异 噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的比例为4.4∶1。

实施例5

使用乙酸丁酯(BuOAc)溶剂制备5-氯-2- 甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮混合物

除了用BuOAc代表乙酸乙酯溶剂外，重复实 施例1的步骤1，得到纯度为99％的异噻唑酮· HCl(5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异 噻唑酮的比例为3.9∶1)。

接着用实施例1步骤2的方法，用氨中和异噻 唑酮·HCL盐，生成纯度＞99％的异噻唑酮游离 碱，5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻 唑酮的比例为4.7∶1(＜0.5％的NH4CL)。

实施例6

5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻 唑酮的4∶1混合物的制备

本实施例说明了进行本发明方法时仅在氯代/ 环化步骤中用乙酸乙酯作溶剂，而在用无水氨的中 和步骤中用二元醇和乙酸乙酯的混合物作共溶剂。

得到纯度为98.3％的异噻唑酮·HCl，5-氯 -2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的比 例为4∶1。

步骤2：异噻唑酮·HCl盐的中和作用

用126.6g乙酸乙酯和85.8g二(1，2-亚丙 基)二醇(DPG)将异噻唑酮·HCl湿滤饼 (68.4g)制成浆液。然后令氨气通过混合物将搅拌 着的浆液中和，直至在顶部空间检测到游离氨为止 (中和作用需要5.5g的氨)。然后将获得的异噻唑 酮游离碱和氯化铵浆液过滤，并用新的乙酸乙酯彻 底洗涤。

步骤3：溶剂的汽提

将滤液和乙酸乙酯洗涤液合并，并向其中加入 12.1g原甲酸三乙酯稳定剂。然后在50℃/20至 5mmHg的条件下将乙酸乙酯从该混合物中汽提 掉，得到132.3g的DPG液体混合物，其中含有 26.4％5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮，6.6％2-甲基 -3-异噻唑酮(4/1比例)，＜0.5％的NH4CL。

步骤4：5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/2-甲基 -3-异噻唑酮的DPG液的配制

加入150.5g的DPG将上述溶液进一步稀释 并过滤，得到最终为15.2％的5-氯-2-甲基-3-异 噻唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的DPG配制液。

实施例7

2-辛基-3-异噻唑酮的制备

本实施例说明了实施本发明方法时在氯代/环 化作用和中和作用两步骤中均使用乙酸丁酯作溶 剂，并使用无水氨作为中和剂。

步骤1：N-辛基-3-巯基丙酰胺(OMPA) 的氯代

将一个顶部搅拌器、温度计、氯气入口管、 28％的OMPA的乙酸丁酯溶液入口管和联有碱洗 气器的冷凝器安装到一个1升的带有底部取出装置 的套锅上。将乙酸丁酯加入锅中，在1-2小时的 时间内向乙酸丁酯尾料中同时加入氯气和28％的 OMPA溶液，同时保持良好的搅拌和温度控制。 将获得的2-辛基-3-异噻唑酮·HCl的氯代产物 浆液过滤，得到2-辛基-3-异噻唑酮·HCl滤 饼，用乙酸乙酯将该2-辛基-3-异噻唑酮·HCl滤饼彻底洗涤，得到高纯度的2-辛基-3-异噻唑 酮·HCl盐。将部分2-辛基-3-异噻唑酮·HCl干燥，并用GC(气相色谱法)对2-辛基-3-异噻 唑酮进行分析，用电势滴定法对HCl进行分析， 分别为85.3％和14.5％，总的2-辛基-3-异噻唑 酮·HCl的纯度达99.8％。

步骤2：2-辛基-3-异噻唑酮·HCl盐的中和 作用

用新的乙酸丁酯将2-辛基-3-异噻酮·HCl盐制成浆液(25％固体)并令无水氨逐渐通过该 浆液(保持在10-22℃)直至用湿润的石蕊指示试 纸或氨气敏感探测器在容器的顶部空间检测到游离 氨为止。然后用真空布氏漏斗将获得的2-辛基 -3-异噻唑酮和氯化铵的浆液过滤，并用新的乙酸 丁酯将滤饼彻底洗涤。

步骤3：溶剂的汽提

将滤液和乙酸丁酯洗涤液合并，并在减压下汽 提，得到高纯度(＞99％)的2-辛基-3-异噻唑酮 游离碱产物，＜0.5％的NH4CL。

步骤4：2-辛基-3-异噻唑酮的1，2-亚丙基 二醇液的配制

将2-辛基-3-异噻唑酮(266g)溶解于1， 2-亚丙基二醇(312g)中，得到活性成分为46％ 的溶液。将该配制液加入到商业丙烯酸胶乳涂料配 方中，这将使涂料显示出良好的贮存稳定性，能抗 御细菌的侵袭，并且还将显示良好的阻止涂于外表 面的涂料发霉的性能。

实施例8

用氨对异噻唑酮·HCl盐的部分中和

本实施例描述了获得两种异噻唑酮的混合物其 比例不同于它们存在于起始的异噻唑酮·HCl混 合物中的比例的方法。

10℃时，用完全中和5-氯-2-甲基-3-异噻唑 酮·HCl盐所需的理论氨值的95％的氨量部分中 和于400g乙酸乙酯中的95g5-氯-2-甲基-3-异噻 唑酮·HCl和2-甲基-3-异噻唑酮·HCl的混合 物(比例为75.4∶24.6)。用真空布氏漏斗过滤所 得的浆液，其中氯化铵和异噻唑酮·HCl盐混合 物是固体，异噻唑酮游离碱于溶液中，然后用乙酸 乙酯洗涤滤饼。

在真空(50℃/20mmHg)下，将合并的滤液 汽提，得到55.3g基本上是5-氯-2-甲基-3-异噻 唑酮(96.1％)的游离碱，其中仅有少量的2-甲 基-3-异噻唑酮(1.1％)。

将上述NH4CL/异噻唑酮·HCl盐混合物的 湿滤饼用275g乙酸乙酯制成浆液，并将其完全中 和，在反应器顶部空间测到NH3之前，反应物吸 收了2.8gNH3。用真空布氏漏斗将获得的浆液过 滤并洗涤。于真空(50℃/20mmHg)下将滤液汽 提，得到23.9g含有5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和 2-甲基-3-异噻唑酮的游离碱混合物(比例为 25∶75)。

对比实施例

实施例9和10

实施例9和10说明了施用现有技术方法用三 乙胺(TEA)和吡啶(PYR)作为中和剂。存在 的2％或更高的胺·HCl盐(TEA·HCl或 PYR.HCl)杂质与实施例1-7中的＜0.5％的氯化 铵杂质相比，使用这些有机胺时，最终产物的纯度 降低。

实施例9(对比例)

用三乙胺(TEA)制备5-氯-2-甲基-3-异噻 唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的4/1混合物

用383.5g乙酸乙酯将按照实施例6的步骤1 获得的异噻唑酮·HCl湿滤饼样品(83.2g)制成 浆液，并向搅拌着的异噻唑酮·HCl温滤饼的浆 液中滴加43g的TEA，同时保持温度在8-12℃。 中和结束时，使获得的浆液温热至23℃，并用布 氏漏斗过滤。用300g乙酸乙酯洗涤TEA·HCl固 体，将滤液和洗涤液合并，并于50℃、20至 5mmHg的条件下将溶剂汽提掉，得到57.0g异噻 唑酮游离碱，含有78.3％5-氯-2-甲基-3-异噻唑 酮/19.8％2-甲基-3-异噻唑酮/2.0％TEA· HCl。

实施例10(对比例)

用吡啶(PYR)制备5-氯-2-甲基-3-异噻 唑酮/2-甲基-3-异噻唑酮的4/1混合物。

用410g乙酸乙酯将按照实施例6的步骤1获 得的异噻唑酮·HCl湿滤饼样品(74.4g)制成浆 液，并向搅拌着的异噻唑酮·HCl湿滤饼浆液中 滴加29.3g的PYR，同时保持温度在10℃。中和 结束时，使获得的浆液温热至25℃并分成两等 份。然后将一份浆液(246g)用布氏漏斗过滤， 用250g的乙酸乙酯洗涤PYR·HCl固体。将滤液 和洗涤液合并，并于50℃、20至5mmHg的条件 下将溶剂汽提掉，得到26.2g的异噻唑酮游离碱， 含有77.6％5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮/19.4％2- 甲基-3-异噻唑酮/2.5％PYR·HCl。将第二份 浆液(244g)用另外的4.4gPYR处理，然后用布 氏漏斗过滤，用250g的乙酸乙酯洗涤PYR· HCL固体。将滤液和洗涤液合并，并于50℃、20 至5mmHg条件下将溶剂汽提掉，得到25.0g的异 噻唑酮游离碱，含有74.3％5-氯-2-甲基-3-异噻 唑酮/20.0％2-甲基-3-异噻唑酮/4.4％PYR· HCl。