本发明涉及新(硫代)环烷基并[b]吲哚化合物，它们的制备方 法及含有它们的药物组合物。

由现有技术，已知申请EP 468,785的化合物，它们被描述为消 炎剂，但是，该申请指出，在环烷基部分上的取代总是必要的。

该申请人发现强力消炎化合物不具有那些由目前市场上的环氧 合酶抑制剂所表现出的副作用(胃肠毒性)。

本发明的化合物的消炎活性使获得临床治疗剂成为可能，该治 疗剂可用来抑制某些牵涉到有消炎组分的多种病理(包括关节炎、结 肠炎和牛皮癣)的过程(尤其是5-脂肪氧合酶活化)，而不会影响 环氧合酶通道。

尤其，本发明的化合物能够由抗FLAP机理(“5-脂肪氧合酶 活化蛋白质)抑制5-脂肪氧合酶，抑制作用证明比氧化还原抑制剂 或铁螯合剂的大。

本发明尤其涉及通式(I)的化合物： 其中

R1表示Ar-(CH2)n-O-，这里，n表示0或1-4之间的整数， Ar选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻 唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶 基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，Ar不 被取代或被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基和三氟甲基的一个或多 个基取代；

R2表示氢原子或选自卤素、烷基、烷氧基和三氟甲基的基；

R3表示选自氢、烷基、羧烷基和烷氧基羰基烷基的基；和

A表示亚烷基-(CH2)m-链，这里m是3-6，或表示通式 (α)的基团： 这里P是1～4；

其中术语“烷基”和“烷氧基”表示具有1-6个碳原子 的直链或支链基团，

它们的光学异构体，纯的形式或混合物形式，

以及它们与酸或碱的药理上可接受的加成盐。

优选地，式(I)中R3表示选自羧烷基和烷氧基羰基烷基的 基团。

在用于将根据本发明的化合物转化成盐类的药理上可接受的碱 当中，可以列举非限制性的例子：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二 乙胺、乙醇胺、精氨酸、赖氨酸和二乙醇胺。

在用于将根据本发明的化合物转化成盐类的药理上可接受的酸 当中，可以列举非限制性的例子：盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、苹 果酸、富马酸、草酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、樟脑酸和柠檬酸。

本发明涉及一种制备通式(I)化合物的方法，其特征在于通式 (II)的化合物： 其中R2和A具有通式(I)中的同样定义，X表示卤素原子和R4表 示烷氧基或四氢吡喃氧基， 在氨基化钠或其与醇化物的结合物(复合碱)如复合碱氨基化钠— 叔丁氧基钠(NaNH2-tBu ONa)的存在下进行缩合，得到：

或者，通式(III)的化合物： 其中R2，R4和A如上所定义，

或者，在水解之后，通式(IV)的化合物； 其中R2，R4和A如上所定义，

该通式(III)的化合物，或者通式(IV)的化合物以其碱金属盐 的形式，在吲哚氮上被R’3基取代，这里R’3具有与通式(I)的定 义中的R3同样的意义，只是氢除外，得到通式(V)的化合物： 其中R2，R4和R’3如上所定义，

该通式(IV)或(V)的化合物进行脱烷基化作用，例如经过通 式(VI)的混合物的作用：

         AlHal′3，R5-SH            (VI) 其中Hal’表示卤素原子和R5表示具有1-6个碳原子的直链或支链 烷基，芳基或芳基-(C1-C4)烷基，该芳基例如是苯基，

得到通式(VII)的化合物： 其中R2，R3和A如上所定义，

该通式(VII)的化合物与通式(VIII)的化合物：

           Ar-(CH2)n-Hal″           (VIII) 其中Ar和n与通式(I)中的定义一样，和Hal”表示卤素原子，

进行反应，得到(还可以在从存在于R3的酯皂化制得羧基化化 合物之后得到)通式(I)的化合物： 其中R1，R2，R3和A如上所定义，

该通式(I)的化合物还可以：

—由选自结晶、硅胶柱上色谱分离、萃取、过滤和流经活性炭 或树脂的一种或多种方法提纯，

—以纯的形式或混合物形式分离成它们可能有的光学异构体，

—和被转化成与碱或酸的药理上可接受的盐类。

本发明还涉及制备通式(I)的化合物的方法，其特征在于通式 (II’)的化合物： 其中R1，R2和A与通式(I)中的定义一样，X表示卤素原子，

在氨基化钠或其与醇化物的结合物(复合碱)如复合碱氨基化 钠—叔丁氧基钠(NaNH2-tBuONa)的存在下进行缩合，得到：

或者，通式(III”)的化合物： 其中R1，R2和A如上定义， 或者，在水解之后，通式(I/a)的化合物： 其中R1，R2和A如上定义，

该通式(III’)的化合物，或通式(I/a)的化合物以其碱金属盐 的形式，在吲哚氮上被R’3基取代，这里R’3具有与通式(I)的定 义中的R3同样的意义，只是氢除外，得到通式(I/b)的化合物： 其中R1，R2，A和R3’如上定义，

选择性地，在该反应之后，从存在于R3的酯皂化制得羧基化化 合物，

通式(I/a)和(I/b)的化合物构成全部的通式(I)的化合物，

该通式(I)的化合物还可以：

—由选自结晶、硅胶柱上色谱分离，萃取，过滤和流经活性炭 或树脂的一种或多种方法提纯，

—以纯的形式或以混合物的形式分离成它们可能的光学异构 体，

—和被转化成与碱或酸的药理上可接受的盐类。

如上所定义的通式(III)或(IV)(或(III’)或(I/a))的化合 物被-R3’的取代(该取代反应是在上面的合成过程中进行的)可以 这样进行：让通式(III)的化合物或通式(IV)(或(III’)或(I/ a)，分别地)的碱金属盐与通式R3’-X”，Cl-COO-R3”， (R’3-O)2SO2，X-(CH2)n-COOR3”或(R3’-O-CO)2O的化合物进行 反应，其中R3’如上定义，R3”表示(C1-C6)烷基和X”表示卤素 原子，当R3表示烷氧基羰基烷基时，还可以在该反应之后进行水解 或皂化步骤，以从酯得到酸官能团。

例如，本发明涉及：

复合碱的制备：

在室温下向7当量(eq.)氨基化钠(包括用来制备醇化物的2 当量和用来制备亚胺或烯醇化烯胺的1当量)在四氢呋喃(70mmol 氨基化钠需7cm3)中的悬浮液滴加2当量2-甲基丙烷-2-醇。加 完料之后，混合物在45℃下加热2小时(NaNH2/tBuONa比率接着 在环化步骤进行时是2/1)。

亚胺的环化

1当量欲缩合的亚胺在四氢呋喃中的溶液(1mmol需3cm3四氢 呋喃)在0℃下加入到以上制备的碱性介质。该混合物在室温下或在 40～45℃下磁力搅拌。由气相色谱法控制反应。

在氮上没被取代的(硫代)环烷基并[b]吲哚的制备(水解)：

当所有的起始原料消失时，在0℃下进行水解。在用醚萃取之 后，有机相经硫酸镁干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。(硫代)环烷基 并[b]吲哚然后由液相色谱分离来提纯。

就地N-甲基化，即N-甲基化(硫代)环烷基并[b]吲哚的制 备：

当所有的起始原料消失时，反应混合物倾出并随后将液体部分 转移至马瑞奥特(Mariotte)烧瓶中，然后在0℃下滴加到3当量硫酸 二甲酯在四氢呋喃中的溶液中。当加料结束时，让反应混合物升温 至室温。2小时后，该混合物用32％氢氧化铵水溶液水解，然后用 二氯甲烷萃取。随后用水洗涤有机相，经过硫酸镁干燥，并在减压 下蒸发掉溶剂。该N-甲基化(硫代)环烷基并[b]吲哚然后由液相 色谱分离来提纯。

就地N-乙酯基甲基化，即N-乙酯基甲基化(硫代)环烷基 并[b]吲哚的制备：

反应混合物的液体部分被转移至加料烧瓶中并滴加到溴代乙酸 乙酯(3当量)在二甲基甲酰胺(1mmol需6cm3，在室温下)中的溶 液中。2小时后，用醚萃取，用水洗涤有机相并经硫酸镁干燥，然后 在减压下蒸发掉溶剂。如此得到的(硫代)环烷基并[b]吲哚然后由 液相色谱分离来提纯。

皂化，即N-(羧甲基)-(硫代)环烷基并[b]吲哚的形成：

上面制得的N-(乙酯基甲基)-(硫代)环烷基并[b]吲哚被 放入氢氧化钾在乙醇中的10％溶液中进行回流。由薄层色谱法 (TLC)控制反应。

当所有的起始原料消失时，该反应混合物被倾到冰上并用乙醚 萃取。将水相酸化，再次用醚萃取。有机相经硫酸镁干燥，然后在 减压下蒸发掉溶剂。由液相色谱法提纯N-(羧甲基)-(硫代)环 烷基并[b]吲哚。

脱甲基化，即羟基(硫代)环烷基并[b]吲哚的形成：

在0℃下将1.5当量氯化铵与20当量苯基甲烷硫醇混合。(硫 代)环烷基并[b]吲哚(1当量)在二氯甲烷中的溶液(1mmol需 5cm3)被加进去。在反应半小时之后，再次向该反应混合物添加同等 的氯化铝/苯基甲烷硫醇混合物。反应由薄层色谱法控制。当所有的 起始原料消失时，进行酸水解，随后用二氯甲烷萃取。有机相经硫 酸钠干燥，然后在减压下蒸发掉溶剂。由液相色谱法分离酚系(Phe- nolic)吲哚。

5-苄氧基(硫代)环烷基并[b]吲哚的形成：

在室温下将1.8当量碳酸钾、3当量苯基甲烷硫醇和0.2当量 氯化三乙基苄基铵加入到1当量5-羟基吲哚在二甲基甲酰胺中的 溶液(1mmol需10cm3)中。反应混合物被升温至35-40℃。当所有 的起始原料消失时(由TLC调控)，将反应混合物倾到冰上，用二氯 甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，然后在减压下蒸发掉溶剂。所得 5-苄氧基(硫代)环烷基并[b]吲哚由液相色谱法提纯。

5-(2-喹啉氧基甲基)(硫代)环烷基并[b]吲哚的形成：

操作步骤与上述的相同，但使用3.6当量碳酸钾，1.5当量盐酸 2-氯代甲基喹啉和0.4当量氯化三乙基苄基铵。

通过让通式(IIa)的苯胺：   其中R2与通式(I)中的定义一样，R4表示具有1-4个碳原子的直 链或支链烷氧基，和X表示卤素原子，

与通式(IX)的酮： 其中A与通式(I)中的定义一样，

进行反应，较容易地得到通式(II)的化合物。

通过让通式(IIb)的苯胺： 其中R1和R2与通式(I)中的定义一样，和X表示卤素原子，

与通式(IX)的酮： 其中A如通式(I)中所述，

进行反应，较容易地得到通式(II)的化合物。

更特殊地是，通过让1当量卤代胺和1当量酮在苯中进行共沸 蒸馏可制备亚胺。(该反应可由对甲苯磺酸，氯化锌，溴化锌或乙醚 /三氟化硼复合物催化，视情况而定)。当已回收适当量的水时，在 减压下蒸馏出亚胺。

在上述制备方法中使用的起始原料既可以从商业途径获得，又 可以由本技术领域的熟练人员按照文献介绍很容易地制得。

借助于它们的作用，本发明的化合物因而是用来治疗和预防发 炎疾病和病理上的炎症的新型临床侯选物。

本发明的化合物是强力脂肪氧合酶抑制剂(药理研究：实施例 A)并具有强的消炎活性(药理研究：实施例B)

所以，本发明的化合物可用来治疗和预防慢性或急性的关节炎、 肺炎、皮炎或肾炎，尤其用来预防和治疗关节炎、(类)风湿性多关 节炎、骨关节炎、牛皮癣、过敏性疾病、气喘、肠炎、胃肠溃疡、局 部缺血、动脉粥样硬化、呼吸道感染和败血性休克。

本发明的化合物具有非常显著的抗氧化剂性质。尤其是药理研 究表明，该化合物对脂质过氧化，尤其对低密度脂蛋白(LDL)的过 氧化具有明显的和特定的保护作用。

本发明还涉及药物组合物其含有通式(I)化合物，或其与 酸或酸的药理上可接受的加成盐，以及一种或多种非毒性赋形 剂的结合物。

在根据本发明的药物组合物中，尤其可以列举适合口服、经皮 肤给药、皮下给药、肠胃外给药、鼻腔给药、直肠给药、经舌给药、 经眼或肺给药的那些，尤其是可注射的或可饮的制剂、气溶胶、滴 眼或滴鼻药、药片、薄膜包衣片、糖衣药丸、明胶胶囊、胶囊、乳 剂、膏药和栓剂。

剂量将根据年龄、病人的体重和性别、给药方式、病的性质和 轻重以及根据任何相关的治疗而变化。剂量范围在0.5mg-2g/每 天，尤其0.5mg-100mg/每天，例如5mg-50mg/每天。

制备过程1：N-亚环辛基-3-氯-4-甲氧基苯胺

1当量3-氯-对甲氧基苯胺和1当量环辛酮在甲苯中进行共 沸蒸馏(50mmol需100cm3)。反应由气相色谱调控，在48小时后停 止。由蒸馏方法提纯并以液体形式得到亚胺，收率68％。 1H-NMR，δ(ppm)：6.2-6.9(3H，m，H arom.)；3.8(3H，s，MeO)；1.3-2.8(14H，m，7× CH2) I.R.：2930-2857(C-H)；1644(N＝C)

制备过程2：N-亚环庚基-3-氯-4-甲氧基苯胺

通过将对甲苯磺酸作为催化剂和苯作为溶剂，从3-氯-4-甲 氧基苯胺和环庚酮进行共沸蒸馏得到标题化合物。

由气相色谱调控反应。当反应结束时，将混合物调回到室温，用 饱和碳酸氢钠溶液处理，用醚萃取并经硫酸镁干燥。真空下除去溶 剂。该亚胺可由蒸馏提纯或本身可以使用。

制备过程3：N-(硫代亚吡喃-3-基)-3-氯-4-甲氧基苯 胺

1当量3-氯对甲氧基苯胺和1当量硫代吡喃-3-酮在苯中 (50mmol需100cm3)进行共沸蒸馏。反应由气相色谱调控并在5小 时后停止。亚胺由蒸馏提纯。

收率：40％ 1H-NMR，δ(ppm)：6.3-7.0(3H，m，H arom.)；3.9(3H，s，OMe)；3.3(1H，s，C-H)；3.1 (1H，s，C-H)；2.0-3.0(m，6H，3×CH2)

实施例1：2-(3-苄氧基-5，6，7，8，9，10，11-七氢环 辛并[b]吲哚-11-基)乙酸乙酯

步骤A：

3-甲氧基-5，6，7，8，9，10，11-七氢环辛并[b]吲哚

复合碱的制备：

在室温下向7当量氨基化钠在四氢呋喃(70mmol氨基化物需 7cm3)中的悬浮液中滴加2当量2-甲基丙烷-2-醇。加完料之后， 混合物在45℃下加热2小时。

缩合：

在四氢呋喃中的1当量N-亚环辛基-3-氯-4-甲氧基苯胺 (制备过程1)(10mmol需30cm3)四氢呋喃)在0℃下被加入到上面 制备的复合碱中。混合物在室温下搅拌24小时。反应由气相色谱调 控。在反应结束时，混合物倾到冰上并用醚萃取。在经硫酸镁干燥 和在减压下蒸除溶剂之后，由快速色谱色离法分离出吲哚(洗脱液： 乙酸乙酯/石油醚，10∶90)。

收率：77％

熔点：102℃

I.R.：3405(NH)；2922，2848(C-H)

元素分析(C15H19ON分子量：229.32)：

          C      H      N％计算值    78.56    8.35    6.10 ％实测值    78.65    8.43    6.10

步骤B：2-(3-甲氧基-5，6，7，8，9，10，11-七氢环辛 并[b]吲哚-11-基)乙酸乙酯

操作过程A：

步骤A合成的化合物在二甲基甲酰胺(1mmol需5cm3)中的溶 液，在℃下加入到1.2当量氢化钠中。当加料结束时，反应混合物 在室温下搅拌5分钟。然后滴加2当量溴化乙酸乙酯，反应混合物 在室温下进行搅拌。反应由薄层色谱法(TLC)调控。当反应结束时， 反应混合物倾到冰上，并用二氯甲烷萃取。在经硫酸镁、干燥和在 减压下蒸除溶剂之后，由快速色谱法分离出标题化合物(洗脱液：丙 酮/己烷，10∶90)。

收率： 72％

熔点：50℃

I.R.：2982，2928，2850(C-H)；1753(C＝O)

元素分析(C19H25O3N分子量：315.41)： ％计算值    72.35     7.98     4.44 ％实测值    71.78     8.10     4.36

操作过程B：

在步骤A中进行的缩合反应结束后，反应混合物在氮气流下倾 出。在室温下将上层清液转移到4当量溴化乙酸乙酯在二甲基甲酰 胺(在加料之后使得四氢呋喃/二甲基甲酰胺混合物＝1/2)中的溶 液中。当反应结束时(由TLC调控)，接着进行上述操作过程(操作 过程A)。

收率：42％

步骤C：2-(3-羟基-5，6，7，8，9，10，11-七氢环辛 并[b]吲哚-11-基)乙酸乙酯

在0℃下将1当量步骤B中获得的化合物在干燥二氯甲烷 (1mmol需5cm3)中的溶液加入到1.5当量氯化铝和20当量苯基甲 烷硫醇的悬浮液中。反应混合物磁力搅拌1/2小时，接着再加入1.5 当量氯化铝和20当量苯基甲烷硫醇。反应混合物在0℃下进一步搅 拌1.5小时。在0℃下酸水解之后(1N盐酸)，用二氯甲烷进行萃取， 随后用水和用饱和氯化钠溶液洗涤。在经硫酸钠干燥和蒸除溶剂之 后，由快速色谱分离法分离出2-(3-羟基-5，6，7，8，9，10， 11-七氢环辛并[b]吲哚-11-基)乙酸乙酯(洗脱液：乙酸乙酯/石 油醚，20∶80)。

收率：60％

熔点：100℃

I.R.：3406(OH)；2980，2927，2850(C-H)；1753(C＝O)

元素分析(C18H23O3N分子量：301.39)：

            C       H      N ％计算值    71.73    7.69    4.64 ％实测值    71.49    7.67    4.77

步骤D：2-(3-苄氧基-5，6，7，8，9，10，11-七氢环辛 并[b]吲哚-11-基)乙酸乙酯

在室温下向步骤C中得到的化合物在二甲基甲酰胺(1mmol需 10cm3)中的溶液中加入1.8当量碳酸钾，然后加入1.2当量苄基氯， 最后加入0.2当量氯化三乙基苄基铵。反应混合物在35-40℃下加 热5小时，反应由TLC调控。当反应结束时，在冰上进行水解，随 后用二氯甲烷萃取。在用水洗涤、经硫酸镁干燥和减压下蒸除溶剂 之后，由快速色谱分离法分离出标题化合物(洗脱液：乙酸乙酯/石 油醚，15∶85)。

收率：77％

熔点：油

I.R.： 2927，2850(C-H)；1753(C＝O)

元素分析(C25H29O3N分子量：391.51)：

        C     H     N％计算值    76.69    7.46    3.57 ％实测值    76.76    7.51    3.61

实施例2：2-{3-[(喹啉-2-基)甲氧基]-5，6，7，8， 9，10，11-七氢环辛并[b]吲哚-11-基}乙酸乙酯

在室温下向实施例1步骤C中获得的化合物在二甲基甲酰胺 (1mmol需10cm3)中的溶液中加入1.8当量(X2)碳酸钾，然后加 入1.5当量 和最后加入0.2当量(X2)氯化三乙基苄基铵。反应混合物在40℃ 下加热20小时，反应由TLC调控。当反应结束时，在冰上进行水解， 随后用二氯甲烷萃取。在用水洗涤、经硫酸镁干燥和减压下蒸除溶 剂之后，由快速色谱分离法分离出标题化合物(洗脱液：乙酸乙酯 /石油醚，15∶85)。

收率：86％

熔点：60℃

I.R.：2925，2852(C-H)；1753(C＝O)

实施例3：2-(3-苄氧基-5，6，7，8，9，10，11-七氢环 辛并[b]吲哚-11-基)乙酸

实施例1(步骤D)中得到的化合物被加入到氢氧化钾在乙醇中 的10％溶液中，并回流3小时。用醚萃取该溶液，然后将水相酸化， 再次用醚萃取。在用水洗涤、经硫酸镁干燥和蒸除溶剂之后，由快 速色谱分离法分离出标题化合物(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，50∶ 50)。

收率：65％

熔点：105℃

I.R.：3700～2200(OH)  2923，2849(C-H)；1720(C＝O)

元素分析(C23H25O3N分子量：399.49)：

        C     H     N   ％计算值    76.00    6.93    3.85 ％实测值    75.99    7.23    3.94

I.R.：3600-2200(OH)  1750(C＝O)

熔点(氯化氢)：135℃

实施例4：2-{3-[(喹啉-2-基)甲氧基]-5，6，7，8， 9，10，11-七氢环辛并[b]吲哚}乙酸

按照实施例3的操作过程，但从实施例2的化合物开始，可得 到标题化合物。

熔点(氯化氢)：135℃

I.R.3600-2200(OH)；1750(C＝O)

实施例5：2-(3-苄氧基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚 并[b]吲哚-10-基)乙酸乙酯

步骤A：3-甲氧基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚并[b]吲哚

复合碱的制备：

在室温下向7当量氨基化钠在四氢呋喃(70mmol氨基化钠需 7cm3)中的悬浮液滴加2当量2-甲基丙烷-2-醇。在加完料之后， 混合物在45℃下加热2小时。

缩合：

在0℃将1当量N-亚环庚基-3-氯-4-甲氧基苯胺(制备过 程2)加入到上面制备的复合碱中。混合物在室温下进行搅拌，直到 反应结束为止。反应由气相色谱调控。由液相色谱法分离出3-甲氧 基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚并[b]吲哚。

然后，按照实施例1的步骤B-D的操作过程，但从步骤A中得 到的化合物开始，得到以下步骤的化合物：

步骤B：2-(3-甲氧基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚并[b] 吲哚-10-基)乙酸乙酯

步骤C：2-(3-羟基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚并[b]吲 哚-10-基)乙酸乙酯

步骤D：2-(3-苄氧基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚并[b] 吲哚-10-基)乙酸乙酯

实施例6：2-{3-[喹啉-2-基)甲氢基]-5，6，7，8，9， 10-六氢环庚并[b]吲哚-10-基}乙酸乙酯

熔点：66℃

实施例7：2-(3-苄氧基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚 并[b]吲哚-10-基)乙酸

实施例8：2-{3-[(喹啉-2-基)甲氧基]-5，6，7，8， 9，10-六氢环庚并[b]吲哚-10-基}乙酸

实施例9：2-{8-[(喹啉-2-基)甲氧基]硫代吡喃并- [3，2-b]吲哚-5-基}乙酸乙酯

第一种方法

步骤A：2-(8-羟基硫代吡喃并-[3，2-b]吲哚-5-基)乙 酸乙酯

在回流的甲苯(50mmol需100ml)中将1当量3-氯-4-(四 氢呋喃-2-基氧基)苯基胺和1当量二氢硫代吡喃-3-酮与 0.035当量乙酸混合。由气相色谱鉴测反应的进行。在31小时后，反 应混合物用碳酸钾中和。在过滤之后，经硫酸镁干燥，在减压下蒸 除溶剂。在0℃下将如此获得的亚胺在四氢呋喃(10mmol需30ml)中 的溶液加入到复合碱氨基化钠/叔丁基钠。反应由气相色谱鉴测。在 缩合结束(24小时之后)时，反应混合物在氮气流下倾出。上层清 液在室温下转移至4当量溴化乙酸乙酯在二甲基甲酰胺(在加料结 束时使得THF/DVVF混合物＝1/2)中的溶液中。当反应结束时(由 TLC鉴测)，蒸发掉甲醇。得到的残余物用醚稀释，并用5％碳酸氢 钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥。在减压下蒸发掉溶剂。得到粗 形式的标题化合物，然后由快速色谱法提纯(洗脱液：丙酮/己烷， 20∶80)。

收率：25％ I.R.：3449(OH)；1741(C＝O) 1H-NMR，δ(ppm)：7.00-6.70(m，3H，Harom.)；4.80(s，1H，OH)；4.70(s，2H， CH2CO2Et)；4.15(q，2H，CO2CH2CH3)；3.00-2.20(m，6H，3×CH2)；1.20(t，3H， CO2CH2CH3)

步骤B：2-{8-[(喹啉-2-基)甲基氧基]硫代吡喃并- [3，2-b]吲哚-5-基}乙酸乙酯

在室温下向1当量前述步骤中得到的化合物在二甲基甲酰胺 (1mmol需10ml)中的溶液加入2当量(X2)碳酸钾，然后加入1.5 当量盐酸2-氯甲基喹啉，最后加入0.2当量(X2)硫酸氢四丁基铵。 反应混合物在40℃加热27小时。由TLC鉴测反应。当起始产物消失 时，将反应物倾到冰上并用醚萃取。在用水洗涤、经硫酸镁干燥和 减压下蒸除溶剂之后，以粗形式得到的标题化合物由快速色谱分离 法提纯(洗脱液：甲醇/二氯甲烷，2∶998)。

收率：50％

第二种方法

步骤A：8-甲氧基硫代吡喃并[3，2-b]吲哚

复合碱的制备：

在室温下向7当量氨基化钠在四氢呋喃(70mmol氨基化钠需 7cm3)的悬浮液滴加2当量2-甲基丙烷-2-醇。在加完料之后，混 合物在45℃下加热2小时。

缩合：

操作过程1：

1当量N-(亚硫代吡喃-3-基)-3-氯-4-甲氧基苯胺 (制备过程3)在四氢呋喃(10mmol需30cm3)中的溶液在0℃下加 入到上面制备的复合碱中。

混合物在室温下搅拌12小时。反应由气相色谱鉴测。在反应结 束时，反应混合物被倾到冰上并用醚萃取。

在经硫酸镁干燥和减压下蒸除溶剂之后，由快速色谱分离方法 分离出标题化合物(Kieselgel 40～63mesh(筛目))(洗脱液：乙酸乙 酯/石油醚，5∶95)。    

收率：53％

熔点：123℃

I.R.：3390(NH)，2999，2938，2922，2834(C-H)

元素分析(C12H13ONS分子量：219.30)：

        C      H      N      S％计算值    65.72    5.97    6.38    14.62 ％实测值    65.95    6.03    6.53    14.93

操作过程2：

在制备过程3中从1当量酮和1当量胺得到的粗亚胺，无须提 纯，在0℃下加入到上面制得的复合碱中。反应按照操作过程1那样 进行。

收率：36.5％，以酮为基础。

步骤B：2-(8-甲氧基硫代吡喃并[3，2-b]吲哚-5-基)乙 酸乙酯

操作过程1：

在前述步骤获得的粗反应混合物在氮气流下倾出。在室温下将 获得的上层清液转移至4当量溴化乙酸乙酯在二甲基甲酰胺(在加 料结束时使得THF/DMF混合物＝1/2)中的溶液中。

当反应结束时，将反应混合物倾到冰上，然后用醚萃取。用常 规方法处理有机相得到粗化合物，它由快速色谱法提纯(洗脱液：丙 酮/己烷，15∶85)。

收率：46％

熔点：98℃

I.R.：2933(CH)，1750(C＝O)

元素分析(C16H13O3NS分子量：299.34)：

        C      H      N      S％计算值    62.92    6.27    4.58    10.49 ％实测值    62.58    6.32    4.69    10.36

操作过程2：

步骤A获得的吲哚在二甲基甲酰胺(1mmol需5cm3)中的溶液 还可在0℃下加入到1.2当量氢化钠中。当加料结束时，反应混合物 在室温下搅拌5分钟。然后滴加2当量的溴化乙酸乙酯，反应混合 物在室温下搅拌。

当反应结束时，将反应混合物倾到冰上，然后用醚萃取。用常 规方法处理有机相得到粗化合物，它由快速色谱法提纯(洗脱液：丙 酮/己烷，15∶85)。

步骤C：2-(8-羟基硫代吡喃并[3，2-b]吲哚-5-基)乙酸 乙酯

按照实施例2的操作过程，得到标题化合物。

步骤D：2-{8-[(喹啉-2-基)甲基氧基]硫代吡喃并[3， 2-b]吲哚-5-基}乙酸乙酯

按照实施例2的操作过程，得到标题化合物。

实施例10：2-{8-[(喹啉-2-基)甲氧基]硫代吡喃并[3， 2-b]吲哚-5-基}乙酸

将实施例9中得到的化合物放入氢氧化钾在乙醇中的10％溶 液中，并回流3小时。反应混合物用醚萃取，然后将水相酸化，再 次用醚萃取。

在用常规方法处理有机相之后，所需要的粗化合物通过从二甲 基甲酰胺中重结晶而提纯。

熔点：215℃

I.R.：3463(OH)，1724(C＝O)

元素分析(C23H20O3N2S分子量：404.48)：

       C     H     N     S ％计算值    68.30    4.98    6.92    7.93 ％实测值    68.42    5.07    6.85    7.67

实施例11-26：

用上述方法，但从适当试剂开始，得到下面实施例的化合物，它 们是本发明的典型代表：

实施例11：2-{3-[(噻唑-2-基)甲氧基]-5，6，7，8， 9，10，11-七氢环辛并[b]吲哚-11-基}乙酸乙酯

实施例12：2-{3-[(噻唑-2-基)甲氧基]-5，6，7，8， 9，10，11-七氢环辛并[b]吲哚-11-基}乙酸

实施例13：2-{3-{[4-(丙-2-基)噻唑-2-基]甲氧 基}-5，6，7，8，9，10，11-七氢环辛并[b]吲哚-11-基}乙酸 乙酯

实施例14：2-{3-[(5-氯噁唑-2-基)甲氧基]-5，6， 7，8，9，10，11-七氢环辛并[b]吲哚-11-基}乙酸乙酯

实施例15：2-{3-[(1，2，5-噻二唑-3-基)甲氧基]- 5，6，7，8，9，10，11-七氢环辛并[b]吲哚-11-基}乙酸乙酯

实施例16：2-{3-[(噻唑-4-基)甲氧基]-5，6，7，8， 9，10，11-七氢环辛并[b]吲哚-11-基}乙酸乙酯

实施例17：2-{3-[(噻唑-4-基)甲氧基]-5，6，7，8， 9，10，11-七氢环辛并[b]吲哚-11-基}乙酸

实施例18：2-{3-[(噻吩-2-基)甲氧基]-5，6，7，8， 9，10，11-七氢环辛并[b]吲哚-11-基}乙酸乙酯

实施例19：2-{3-[(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基]-5， 6，7，8，9，10，11-七氢环辛并[b]吲哚-11-基}乙酸乙酯

实施例20：2-{3-[(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基]-5， 6，7，8，9，10，11-七氢环辛并[b]吲哚-11-基}乙酸

实施例21：2-{3-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5，6， 7，8，9，10，11-七氢环辛并[b]吲哚-11-基}乙酸乙酯

实施例22：2-{3-[(吡啶-3-基)甲氧基]-5，6，7，8， 9，10，11-七氢环辛并[b]吲哚-11-基}乙酸乙酯

实施例23：2-{3-[(萘-2-基)甲氧基]-5，6，7，8， 9，10，11-七氢环辛并[b]吲哚-11-基}乙酸乙酯

实施例24：2-{3-[(4，6-二甲基吡啶-2-基)甲氧 基]-5，6，7，8，9，10，11-七氢环辛并[b]吲哚-11-基}乙酸 乙酯

实施例25：2-{3-[(噻唑-2-基)甲氧基]-5，6，7，8， 9，10-六氢环庚并[b]吲哚-10-基}乙酸乙酯

实施例26：2-{3-[(4，6-二甲基吡啶-2-基)甲氧 基]-5，6，7，8，9，10-六氢环庚并[b]吲哚-10-基}乙酸乙酯

                      药理研究

实施例A：本发明化合物与兔的粒细胞的脂肪氧合酶和环氧合 酶活性的相互作用的研究

研究目的：    

这一研究的目的是检测本发明化合物对由A23187在玻璃试管 内刺激的免粒细胞的脂肪氧合酶和环氧合酶活性的影响，途径是通 过测量如此由酶免疫测定所释放出的PGE2和LTB4水平。

设备和方法：

获得粒细胞

根据Trush等人(1978)描述的方法，从兔血(从耳的主动脉收 集而来)中分离出粒细胞。

它们以106个细胞/cm3的密度悬浮在磷酸盐缓冲液(mM)：Na- Cl：137，KCl：2.68；Na2HPO4：8.1；KH2PO4：1.47；CaCl2：0.9； MgCl2：0.5

细胞的刺激

在试验产物存在下将新获得的粒细胞在37℃下预培养15分 钟。

所使用的产物 Kit EIALTB4                             Amersham Kit TIA PGE2                            Amersham A23187                                   Sigma NDGA                                     Sigma 消炎痛制剂(indomethacine)                Sigma 标准产物                                 Sigma

结果的分析

结果表达为正对照(Positive Control)的百分数。该数值表达为： 对于“筛选”研究，同一天进行的三次测量结果的平均值±s.e.m， 而对于IC50研究，在三个不同天数进行的三次测量结果的平均值± s.e.m。

使用Hill方程进行模型设计，来测定IC50值和Hill数值(Hn)。

结果：

本发明的化合物证明是5-脂脂氧合酶通道的强有力的抑制 剂。这种作用是选择性的，并不干扰环氧合酶通道。

因此，在10-7M水平的实施例2，3和6的化合物能完全抑制 LTB4的产生，而不会减少PGE2的产生

实施例B：消炎活性的研究：体内研究

根据以WINTER，TISLEY和NUSS，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.， 111，554，(1962)和WINEGAR等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，166， 96，(1969)的方法为基础的技术，通过将角叉菜胶的乳胶悬浮液经 皮下注射入大鼠后爪的趾面内而诱发急性炎症，使用该炎症模型测 定化合物的消炎潜力。

雄性WISTAR EOPS鼠随机分配成10组，在将0.15cm3的1％ 角叉菜胶悬浮液注射入左后爪之后一小时经口服接受试验物质。5 小时后通过称量爪的重量来检测发炎程度，计算发炎百分数和消炎 活性(AIA)的百分数。

结果：

结果表明，当以10mg/kg的剂量口服给药时，本发明的化合物 能够非常显著地减少所诱发水肿的体积。

实施例C：急性毒性的研究

在三只鼠(20±2g)的各组当中经口服施用逐渐加大剂量(0.1- 0.25-0.50-0.75-1g/kg)的本发明化合物之后，分析急性毒性。在 第一天中以有规律的间隔观察这些动物，然后，在治疗之后每天观 察达两星期之久。结果表明，本发明的化合物完全无毒。在施用1g/ kg的剂量之后没有观察到死亡现象。在施用该剂量之后没有病害。

实施例D：本发明化合物在鼠急性皮炎的模型中的研究(佛波醇 12-肉豆莞酸酯-13-乙酸酯试验)

在下面试验中，对五只鼠的各组进行检测。按照对已接受试验 化合物的鼠的各组所进行的那些试验方法，同时对对照鼠的各组进 行测试。

将在20μl乙醇/水混合物(8∶2)中的5μg佛波醇12-肉豆莞酸 酯-13-乙酸酯涂在鼠右耳的前后表面上，30分钟后以同样方式涂 上试验化合物或涂上载体(Vehicle)(2×20μl，在绝对乙醇中以5分 钟间隔)。6小时后借助于Dyer micrometer测量耳的肿胀。该测量值 用作发炎指数。

所得结果示于下表： 化合物     IC50(μM) 实施例2     20 实施例3     170 实施例4     15 实施例6     10

实施例E：药物组合物：片剂

1000药片的制备配方，每一片含50mg的剂量。

2-{3-[(喹啉-2-基)甲氧基]-5，6，7，8，9，10，11- 七氢环辛并[b]吲哚-11-基}乙酸乙酯………………………50g 小麦淀粉………………………………………………………15g 玉米淀粉………………………………………………………15g 乳糖……………………………………………………………65g 硬脂酸镁………………………………………………………2g 硅石……………………………………………………………1g 羟丙基纤维素…………………………………………………2g