本发明涉及新型三环酰胺、其制备方法以及含有它们的药物组 合物

本发明描述被证实为强有力的降黑素激活(melatoninergic)受 体配体的新型三环酰胺。

N-(4-甲基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺已被 披露于文献(Waite D．等人，J．Chem．Soc．1971(9)，p1607- 1609)，但是不曾报道过其药理活性。

苯并〔cd〕吲哚型特定三环酰胺衍生物属于已知内容(EP153083 与EP162695)，不过，它们仅仅作为在目的在于血清素激活用途的胺 衍生物合成过程中间体而被人们所了解。

在过去十年中，许多研究均已证实褪黑激素(5-甲氧基-N- 乙酰基色胺)在控制24小时节奏与内分泌功能方面发挥着重要作 用，此外，褪黑激素受体已被表征和定位。

除了它们对24小时节奏失调(J．Neurosurg 1985，63，p321～ 341)与睡眠失调(Psychopharmacology，1990，100，p222～226)能够 产生有益功效以外，降黑素激活系统的配体对于中枢神经系统具有 有利的药理特性，尤其是抗焦虑和抗精神病特性(Newropharma- cology of Pineal Secretion，1990，8(3～4)，p264～272)以及止痛特 性(Pharmacopsychiat，1987，20，p222～223)，而且具有治疗帕金 森氏病(J．Newrosurg．1985，63，p321～341)和Alzheimer病(《脑 研究》1990，528，p170～174)的特性。类似地，这些化合物对于特定 的癌症(褪黑激素-临床前景，牛津大学出版社，1988，P164～165) 对排卵(Sicence，1987，227，P714～720)和糖尿病(Clinical En- docrinology，1986，24，P359-364)同样表现出治疗活性。

能够对降黑素激活系统产生作用的化合物对于临床医生来说是 极好的治疗与降黑素激活系统有关的尤其是上述疾病的药物。

本发明及式(Ⅰ)化合物，其对映体和非对映体及其与药物可接受 的碱形成的加成盐， 式中A与其所连接的基团形成选自(A1)～(A4)的三环基： 式中： -R1，R2，R3，R4，R5，和R6各自独立地代表氢或选自卤素、羟基、Rn 和-O-Rn的基团；Rn代表选自烷基、被一个或多个卤素取代的烷 基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基和 被取代芳烷基的基团； -X1代表选自硫、氧、-C(R5)=C(R6)-、 -C(R5)(R5′)-C(R6)(R6′)-、-C(R5)(R5′)-C(R6)=、-C(R5)(R5′)-和N(R14)-的 基团，其中R5与R6如上所述，R5′与R6′与R1，R2，R3，R4，R5，和R6 定义相同，R14代表氢或选自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基与被取 代芳烷基的基团， -键 表示该键可以是单键或双键， -Y代表-C(R9)(R10)-，其中R9与R10各自分别代表氢、烷基或烷 氧基， -n代表整数1～3； -R7代表氢，或者R7＇选自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基与被取代 芳烷基， -R8代表 ·基团-CO-R11，其中R11代表基团R12，R12代表氢或选自烷基、 被一个或多个卤素取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、 芳基、被取代芳基、芳烷基或被取代芳烷基。

或者R11代表基团-NH-R13，R13代表氢原子或选自烷基、被一 个或多个卤素取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、 被取代芳基、芳烷基和被取代芳烷基； ·或基团-CS-R11，其中R11如上所定义，

条件是式(Ⅰ)化合物不得代表N-(4-甲基-1H-2，3-二氢 -苯嵌萘-2-基)乙酰胺，以及若X1代表-NH-或-N(CH3)-， 则R1不得为氢或卤素， 应当理解的是： -术语“烷基“与”烷氧基”代表直链或支链C1-6基， -“链烯基”“与”炔基代表不饱和直链或支链C2-6基， -“环烷基”代表C3～8环基， -“芳基”代表萘基、苯基或吡啶基， -与“芳基”与“芳烷基”有关的“被取代”一词表示这些基团被选自卤 素、烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、烷氧基与羟基取代。

本发明尤其涉及其中下列基团在适宜情况下可以连接在一起或 彼此分离的式(Ⅰ)化合物， -A代表基团A1， -A代表基团A2， -A代表基团A3， -A代表基团A4， -X1代表硫， -X1代表氧， -X1代表N-(R13)-， -X1代表-C(R5)=C(R6)-， -X1代表-C(R5)(R5′)-C(R6)(R6′)--其中适宜地，R1，R2，R3，R4，和R5，R5′，R6与R6′同时代表氢， -在适宜情况下，R1，R2，R3，R4和，R5，R5′R6与R6′中之一为选自卤 素、烷基和烷氧基的基团，例如为烷氧基，其余则代表氢， -Y代表亚甲基， -n=1， -R7代表氢， -R7代表烷基， -R8代表-CO-R11， -R8代表-CS-R11， -R11代表烷基， -R11代表环烷基， -R11代表-NH-R13， -R13代表烷基， -R13代表环烷基。

举例来说，本发明涉及对应于式(1)～(21)所示具体的化合物 其中X1，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和R8如式(Ⅰ)所定义，Ra，Rb，Rc 和Rd如R1，R2，R3，R4，R5，和R6所限定，但是不得为氢。 举例来说，Ra，Rb，Rc和Rd选自卤素、烷基和烷氧基。 举例来说，X1代表选自硫、氧、-C(R5)=C(R6)-、 -C(R5)(R5)-C(R6)(R6′)-、-C(R5)(R5′)-C(R6)=和=C(R5)(R5′)-的基团， 其中R5、R5′、R6和R6′如上所限定。

具体地讲，式(Ⅰ)中的烷基可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，而且可以选自戊基 与己基的骨架异构体。

式(Ⅰ)中存在的烷氧基可以选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异 丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

存在于式(Ⅰ)中的卤素可以选自溴、氯、氟和碘。

存在于式(Ⅰ)中的环烷基可以选自环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、环庚基和环辛基。

存在于式(Ⅰ)中的链烯基可以选自乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁 烯基、戊烯基和己烯基。

存在于式(Ⅰ)中的炔基可以选自乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁 炔基、戊炔基和己炔基，以及这些基团根据双键或三键位置不同而形 成的异构体。

在可被用于与本发明化合物形成加成盐的药物可接受的碱之 中，可以提及的非限制性实例为NaOH，KOH，Ca(OH)2和 Al(OH)3，碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐以及有机碱如三乙胺、苄 胺、二乙醇胺、叔丁胺、二环己胺和精氨酸。

本发明还涉及如式(Ⅰ)所限定的式(A1)化合物的制备方法，其 中化合物(Ⅱ)经环化生成化合物(Ⅲ)，该化合物与路易斯酸反应形 成化合物(Ⅳ)，随后该化合物被还原为式(1／a)所示化合物，该化合 物经过硫化试剂如Lawesson试剂处理产生化合物(1／b)，化合物 (1／a)或(1／b)有可能与化合物(Ⅴ)反应生成相应的化合物(1／c)， 式中R1、R2、R3、R4、R11、X1和Y如式(Ⅰ)所限定，n′代表0、1或2， 式中R1、R2、R3、R4、R11、n′，X1和Y如上所限定， 式中R1、R2、R3、R4、R11、n′、X1和Y如上所限定， 式中R1、R2、R3、R4、R11、n、X1和Y如上所限定，并且n如式(Ⅰ)所 定义， 式中R1、R2、R3、R4、R11、n、X1和Y如上所限定，

R7′-Hal(Ⅴ) 式中R7′如式(Ⅰ)所限定，Hal代表卤原子， 式中R1、R2、R3、R4、R11、R7＇、n、X1和Y如上所定义，X代表氧或硫，

式(Ⅰ)化合物可以： -按照选自结晶、色谱、萃取、过滤和通过活性炭或树脂的一种或多 种提纯方法被提纯， -由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体， -与药物可接受的碱成盐。

因此，本发明涉及式(Ⅰ-1)化合物的制备方法，其中化合物 (Ⅱ-1)经环化生成化合物(Ⅲ-1)，该化合物与路易斯酸反应形成 化合物(Ⅳ-1)，随后该化合物被还原为式(1／a-1)所示化合物，该 化合物经过硫化试剂如Lawesson试剂处理产生化合物(1／b-1)， 化合物(1／a-1)或(1／b-1)有可能与化合物(Ⅴ)反应生成相应的化 合物(1／c-1)， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n和y如式(Ⅰ)所限定， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11和Y如式(Ⅰ)所限定，n′代表0、1或2， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、n′和Y如上所限定， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、n′、Y如上所限定， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、n和Y如上所限定，并且n如式(Ⅰ) 所定义， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、n和Y如上所限定，

R7′-Hal(Ⅴ) 式中R7′如式(Ⅰ)定义，Hal代表卤原子 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R7、n和Y如上所定义，X代表 氧或硫， 化合物(1／a-1)、(1／b-1)和(1／c-)共同形成式(Ⅰ)所示化合物，

式(Ⅰ)化合物可以： -按照选自结晶、色谱、萃取、过滤和通过活性炭或树脂的一种或多 种提纯方法被提纯， -由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体， -与药物可接受的碱成盐。

举例来说，本发明涉及化合物(1／d)的制备方法，其中化合物 (Ⅱ-1)经环化生成化合物(Ⅲ-1)，该化合物与路易斯酸反应形成 化合物(Ⅳ-1)，随后该化合物被还原为式(1／d1)所示化合物，该化 合物经过硫化试剂如Lawesson试剂处理产生化合物(1／d1)，化合 物(1／d1)或(1／d2)有可能与化合物(Ⅴ)反应生成相应的化合物(1／ d3)， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、和R8如式(Ⅰ)所限定， 式中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所限定，R11如式(Ⅰ)所限定， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11如上所限定， 式中R1、R2、R3、R4，R5，R6，R11如上所限定， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11如上所限定 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11如上所限定，

R7′-Hal(Ⅴ) 式中R7′如式(Ⅰ)定义，Hal代表卤原子 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R7′如上所定义，X代表氧或硫， 化合物(1／a-1)、(1／b-1)和(1／c-1)共同形成式(Ⅰ)所示化合物，

式(Ⅰ／d)化合物可以： -按照选自结晶、色谱、萃取、过滤和通过活性炭或树脂的一种或多 种提纯方法被提纯， -由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体， -与药物可接受的碱成盐。

本发明同样涉及化合物(Ⅰ)的制备方法，其中化合物(g-Ⅴ1) -与化合物(Ⅶ)或(Ⅶa)反应生成式(g-Ⅰ／e)所示的化合物，随 后经硫化试剂如Lawesson试剂处理得到化合物(g-Ⅰ／e′) -或者与化合物(Ⅷ)反应生成化合物(g-Ⅰ／f)， 化合物(g-Ⅰ／e)、(g-Ⅰ／e′)和(g-Ⅰ／f)共同形成化合物(Ⅰ)， 式中A、R7、n和Y如式(Ⅰ)所限定， 式中R12如式(Ⅰ)所限定，式(Ⅶa)所示的酐呈混合物状态或对称 的，Hal′为卤素， 式中A、R7、R12、n和Y如上所定义， 式中A、R7、R12、n和Y如上所定义，

X=C=N-R13(Ⅷ) 式中R13如式(Ⅰ)所限定，X代表氧或硫， 式中R7、A、R13、n、X和Y如上所定义， 化合物(g-Ⅰ／e)、(g-Ⅰ／e′)和(g-Ⅰ／f)共同形成式(Ⅰ)所示化合物 式(Ⅰ)所示化合物可以： -按照选自结晶，色谱、萃取、过滤和通过活性炭或树脂的一种或多 种提纯方法被纯化， -由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体， -与药物可接受的碱成盐。

本发明尤其涉及化合(A／1)的制备方法，其中化合物(Ⅴ1) -与化合物(Ⅶ)或(Ⅶa)反应生成式(Ⅰ／e)所示的化合物，随 后经硫化试剂如Lawesson试剂处理得到化合物(Ⅰ／e′) -或者与化合物(Ⅷ)反应生成化合物(Ⅰ／f)， 式中R1、R2、R3、R4、R7、n、X1和Y如式(Ⅰ)所限定， 式中R12如式(Ⅰ)所限定，式(Ⅶa)所示的酐呈混合物状态或对称 的，Hal′为卤素， 式中R1、R2、R3、R4、R12、n、X1和Y如上所定义， 式中R1、R2、R3、R4、R7、R12、n、X1和Y如上所定义，

X=C=N-R13(Ⅷ) 式中R13如式(Ⅰ)所限定，X代表氧或硫， 式中R1、R2、R3、R4、R7、R13、n、X、X1和Y如上所定义， 式(Ⅰ)所示化合物可以： -按照选自结晶，色谱、萃取、过滤和通过活性炭或树脂的一种或多 种提纯方法被纯化， -由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体， -与药物可接受的碱成盐。

因此，本发明涉及上述化合物(Ⅰ-1)的制备方法，其中化合物 (Ⅵ-1) -与化合物(Ⅶ)或(Ⅶa)反应生成式(Ⅰ／e-1)所示的化合物，随 后经硫化试剂如Lawesson试剂处理得到化合物(Ⅰ／e′-1) -或者与化合物(Ⅷ)反应生成化合物(Ⅰ／f-1)，化合物(Ⅰ／e-1)、 (Ⅰ／e′-1)和(Ⅰ／f-1)共同形成化合物(Ⅰ-1)， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n和Y如式(Ⅰ)所限定， 式中R12如式(Ⅰ)所限定，式(Ⅶa)所示的酐呈混合物状态或对称 的，Hal′为卤素， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、n和Y如上所定义， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、n和Y如上所定义，

X=C=N-R13(Ⅷ) 式中R13如式(Ⅰ)所限定，X代表氧或硫， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、n、X和Y如上所定义， 化合物(Ⅰ／e-1)、(Ⅰ／e′-1)、(Ⅰ／f-1)共同形成式(Ⅰ-1)所示化合物 式(Ⅰ)所示化合物可以： -按照选自结晶，色谱、萃取、过滤和通过活性炭或树脂的一种或多 种提纯方法被纯化， -由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体， -与药物可接受的碱成盐。

举例来说，本发明涉及化合物(Ⅰ／d)的制备方法，其中化合物 (Ⅵ／d) -与化合物(Ⅶ)或(Ⅶa)反应生成式(Ⅰ／d4)所示的化合物，随 后经硫化试剂如Lawesson试剂处理得到化合物(Ⅰ／d4′) -或者与化合物(Ⅷ)反应生成化合物(Ⅰ／d5)，化合物(Ⅰ／d4)、 (Ⅰ／d4′)和(Ⅰ／d5)共同形成化合物(Ⅰ／d)， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式(Ⅰ)所限定， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所限定， 式中R12如式(Ⅰ)所限定，式(Ⅶa)所示的酐呈混合物状态或对称 的，Hal′为卤素， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12如上所定义， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R12如上所定义，

X=C=N-R13(Ⅷ) 式中R13如式(Ⅰ)所限定，X代表氧或硫， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、X如上所定义， 化合物(Ⅰ／d4)、(Ⅰ／d4′)和(Ⅰ／d5)共同形成式(Ⅰ／d)所示化合物 式(Ⅰ)所示化合物可以： -按照选自结晶，硅胶柱色谱、萃取、过滤和通过活性炭或树脂的一 种或多种提纯方法被纯化， -由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体。

一般情况下，其中R7不为氢的式(Ⅰ)所示化合物可以通过其中 R7为氢的相应的化合物(Ⅰ)与其中R7′如式(I)所限定而Hal代表 卤素原子的式(Ⅴ)所示化合物R7′-Hal(Ⅴ)反应而获得。

更具体地，本发明涉及化合物(Ⅰ)的制备方法，其中在适宜情况 下，R1、R2、R3、和R4、以及R5，R5＇，R6和R6′同时代表氢，或其中在适 宜情况下，这些R1、R2、R3、R4、以及R5、R5′、R6、和R6′取代基其中之 一选用卤素、烷基与烷氧基，例如烷氧基，其它取代基则为氢。

举例来说，本发明涉及化合物(Ⅰ／d)的制备方法，其中在适宜情 况下，R1、R2、R3、和R4、以及R5，R5′，R6和R6′同时代表氢，或其中在 适宜情况下，这些R1、R2、R3、R4、以及R5、R5′、R6、和R6′取代基其中 之一选用卤素、烷基与烷氧基，例如烷氧基，其它取代基则为氢。

本发明同时涉及通过将基团Ra接枝到式(Ⅰ／j)所示化合物上 制备作为化合物(Ⅰ)的特定实例的化合物(Ⅰ／i)的方法： 式中R7、R8、Ra、n、X1和Y如式(I)所定义， 式中R7、R8、X1、Y和n如上所限定， 如此获得的化合物(Ⅰ／i)可以： -按照一个或多种选自结晶、硅胶柱色谱、萃取、过滤与通过活性炭 或树脂的提纯方法被纯化， -由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体。

举例来说，本发明同时涉及通过将基团Ra接枝到式(Ⅰ／j-1) 所示化合物上制备作为上述化合物(Ⅰ-1)的特定实例的化合物 (Ⅰ／i-1)的方法： 式中R7、R8、Rn、n和Y如式(Ⅰ)所定义， 如式中R7、R8、Y和n如上所限定， 如此获得的化合物(Ⅰ／i)可以： -按照一个或多种选自结晶、硅胶柱色谱、萃取、过滤与通过活性炭 或树脂的提纯方法被纯化， -由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体。

举例来说，基团Ra可以通过化合物(Ⅸ)而被接技：

Ra-W(Ⅸ) 式中Ra如式(Ⅰ)所定义，W代表卤素或离去基。

式(Ⅰ／j)所示化合物可以通过化合物(Ⅰ／k)的脱除烷基化反应 由本领域专业人员得到： 式中R7、R8、X1、Y和n如式(Ⅰ)限定， 式中R7、R8、n、X1、和Y如上所限定，R代表C1-6烷基。

举例来说，上述化合物(Ⅰ／k)可以借助BBr3或其中X′代表卤 素而R′代表C1-6烷基的AlX＇3／R′-SH混合物而被脱除烷基化。

式(Ⅰ／j-1)所示化合物可以通过化合物(Ⅰ／k-1)的脱除烷基 化反应由本领域专业人员得到： 式中R7、R8、Y和n如式(Ⅰ)限定， 式中R7、R8、n、和Y如上所限定，R代表C1-6烷基。

举例来说，上述化合物(Ⅰ／k-1)可以借助BBr3或其中X′代表 卤素而R′代表C1-6烷基的Alx＇3／R′-SH混合物而被脱除烷基化。

必要时，借助标准提纯方法纯化所用的每一种原料或合成中间 体。

用于上述制备方法的原料为： -市售原料， -或本领域专业人员可以依据文献或上述制备实例得到的物质。

因此，化合物(Ⅱ)可以通过化合物(Ⅱ／a)与化合物(Ⅱ／b)反应 生成的化合物(Ⅱ／c)经过NaOH处理而得到： 式中R1、R2、R3、R4、X1和Y如式(Ⅰ)限定，Hal代表卤原子， 式中R11如式(Ⅰ)所限定，n′为0，1或2，R代表C1-6烷基， 式中R1、R2、R3、R4、R11、R、X1、Y和n＇如上所限定， 式中R1、R2、R3、R4、R11、X1、Y和n′如上所限定。

举例来说，因此，化合物(Ⅱ-1)可以通过化合物(Ⅱ／a-1)与化 合物(Ⅱ／b-1)反应生成的化合物(Ⅱ／c-1)经过NaOH处理而得 到： 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y如式(Ⅰ)限定，Hal代表卤原子， 式中R11如式(Ⅰ)所限定，n′为0、1或2，R代表C1-6烷基， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R、Y和n′如上所限定， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、Y和n＇如上所限定。

举例来说，因此，化合物(Ⅱ／d)可以通过化合物(Ⅱ／d1)与化合 物(Ⅱ／d2)反应生成的化合物(Ⅱ／d3)经过NaOH处理而得到： 式中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(Ⅰ)限定，Hal代表卤原子， 式中R11如式(Ⅰ)所限定，R代表C1-6烷基， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R如上所限定， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11如上所限定。

上述化合物(Ⅵ)，举例来说，可以通过作为式(Ⅰ)所示化合物特 定实例的化合物(Ⅰ／g)经脱除酰基化而得到： 式中R1、R2、R3、R4、R7、R12、n、X1和Y如式(Ⅰ)定义。

上述化合物(Ⅵ)，举例来说，可以通过作为式(Ⅰ)所示化合物特 定实例的化合物(Ⅰ／g-1)经脱除酰基化而得到： 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、n和Y如式(Ⅰ)定义。

上述化合物(Ⅵ-1)，举例来说，可以通过化合物(Ⅰ／h-1)经脱除 乙酰化而得到： 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y和n如式(Ⅰ)所限定。

式(Ⅰ)所示化合物具备对于临床医生非常有利的药理特性。

本发明化合物与含有这些化合物的药物组合物被证实适用于治 疗降黑素激活系统失调以及与降黑素激活系统相关的机能障碍。

本发明的衍生物的药理研究表明，事实上，它们不具有毒性，而 是被赋予了选择性、对褪黑激素受体具有很高的亲合性、尤其是对降 黑素激活系统具备明显的活性，引人注意的是它们对睡眠失调具备 疗效并且呈现抗焦虑、抗精神病和止痛特性，尤其是其微循环特性， 保证本发明产物适用于治疗紧张、睡眠失调和焦虑、季节性抑郁、心 血管病、由于变换时区造成的疲劳与失眠、精神分裂症、恐慌发作，忧 郁症、食欲失常、肥胖症、牛皮癣、精神失常、癫痫、帕金森氏病、老年 痴呆、与正常或病态老化相关的各种机能障碍、偏头痛、丧失记忆、 Alzheimer病和脑循环失调。在另一活性领域，本发明产物似乎对排 卵具备抑制特性并且具备免疫调节性能，此外，它们能够被用于抗癌 治疗。

这些化合物优选地被用于治疗季节性抑郁症、睡眠失调、心血管 病、由于变换时区造成的疲劳与失眠、食欲失常与肥胖症。

举例来说，这些化合物可被用于治疗季节性抑郁症与睡眠失调。

本发明的主题还在于含有与一种或多种药用可接受的赋形剂结 合的式(Ⅰ)化合物的药物组合物。

在本发明的药物组合物中，可被更具体地提及的为适用于口服、 非肠道、鼻道、经皮肤、经直肠、经舌头、眼睛或吸入给药的组合物，尤 其是单一或包衣片剂、含片、药袋、药包、胶囊、锭剂、glossette、栓剂、 乳剂、软膏、真皮凝胶和可饮用或可注射安瓿。

剂量依据患者的性别、年龄与体重、给药途径、治疗适应症的特 征、或任何可能的结合治疗法而有所不同，其取值范围为每24小时 0．1毫克～1克，更具体地为1～100毫克，例如1～10毫克。

下列实施例用于描述本发明，但不对其构成任何限制。

制备1：2-乙酰氨基-3-(1-萘基)丙酸 阶段A：2-〔(1-萘基)甲基〕-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯 步骤：

在惰性气氛中将钠(28毫摩尔，0．64克)导入50cm3无水乙醇。 在0℃，加入溶于35cm3无水乙醇的2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(28 毫摩尔，6．08克)，随后用注射器滴加(1-萘基)甲基氯(28毫摩尔， 4．1cm3)。保持回流该混合物直至原料消失为止(6小时，随后在室温 下静置过夜，然后回流2小时)。将其倾入KHSO4(0．05M；240cm3)／ 己烷(120cm3)混合物，并且剧烈地搅拌，回收为预期的丙二酸衍生 物的白色沉淀。产率79％。

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．29(t，6H，J=7．1Hz，2CH2CH3)；1．87(s，3H，COCH3)；4．13(s，

2H，CH2)；4．17-4．31(m，4H，2CH3CH2)；6．41(s，1H，NH)；7．16(d，1H，Har)；7．32-7．41(m，

3H，Har)；7．73-7．82(m，2H，Har)；7．96-8．01(m，1H，Har)． 阶段B：2-乙酰氨基-3-(1-萘基)丙酸 步骤：

将上一阶段获得的丙二酸衍生物(7毫摩尔；2．5克)溶于13cm3 乙醇。加入2NNaOH(18毫摩尔，9cm3，2．5当量)，在回流下保持该 溶液3小时30分钟。借助KHSO4溶液(1N)酸化该介质直至PH= 1为止。滤除形成的沉淀并分离标题化合物，自丙酮／石油醚混合物 中重结晶。产率：89％。

薄层色谱(TLC)(硅胶)：Rf=0．18(AcOH∶MeOH∶CH2Cl20．5∶4．5∶95)

m．p．(熔点)=171-173℃

1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：1．68(s，3H，COCH3)；3．08-3．19(q，1H，AB，CHCH2ABX

体系)；3．53-3．63(q，1H，AB，CHCH2ABX体系)；4．6-4．65(m，1H，CH)；7．19-7．38

(m，4H，Har)；7．58(t，1H，Har)；7．68(dd，1H，Har)；7．98(d，1H，J=8．3Hz，Har)． 制备2：(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)胺 步骤：

0．22克(0．97毫摩尔)N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基) 乙酰胺被加溶于2cm3二恶烷，加入9cm310％HCl。在100℃保持3 小时后，在90℃下被保持过夜。冷却后，添加10％NaOH直至pH呈 碱性为止。用CH2Cl2萃取胺。MgSO4干燥有机相并进行减压蒸发。 无需进一步提纯分离出所需要的胺。

产率：90％

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．7(bs，2H，NH2)；2．85-3．0(q，2H，AB，CHCH2ABX体系)；

3．2-3．4(q，2H，AB，CHCH2ABX体系)；3．42-3．6(m，1H，CH)；7．25(d，2H，Har)；7．35

(t，2H，Har)；7．68(d，2H，Har)． 制备3：2-乙酰氨基-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙酸 阶段A：(2-甲氧基-1-萘基)甲基氯

于0℃和氩气中向LiAlH4(96．66毫摩尔，3．69克，3当量)于无 水四氢呋喃(THF)中形成的悬浮液滴加(2-甲氧基-1-萘基)羰 基醛(carbaldehyde)(32．22毫摩尔，6克)于30cm3同样溶剂中的溶 液。室温下将其搅拌过夜，通过在0℃依次缓慢地加入4cm3水、4cm3 15％NaOH溶液和12cm3水来水解该混合物。滤除所形成的沉淀，用 MgSO4干燥滤液，蒸发。分离经过NMR提纯的2-(2-甲氧基-1 -萘基)乙醇。

如此得到的醇(30．28毫摩尔，5．7克)于吡啶(30．28毫摩尔，2． 5cm3)存在下被溶于80cm3无水甲苯。于0℃和氩气氛中滴加存在于 6cm3无水甲苯中的亚硫酰氯(72．67毫摩尔，5．3cm3，2．4当量)溶 液。室温下继续搅拌过夜，随后将反应介质倾入冰中并搅拌1小时。 用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液随后用水(1次)洗涤有机相。 用MgSO4干燥，蒸发。分离经过NMR提纯的标题化合物。

产率：82％

TLC(硅胶)：Rf=0．8(CH2Cl2：戊烷)

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：4．0(s，3H，OCH3)；5．2(s，2H，CtCH2)；7．25(d，1H，Har)；7．43(t，

1H，Har)；7．6(t，1H，Har)；7．88(2d，2H，Har)；8．08(d，1H，Har)． 阶段B：2-〔(2-甲氧基-1-萘基)甲基〕-2-乙酰氨基丙二酸二 乙酯 步骤：

乙酰氨基丙二酸二乙酯(44．5毫摩尔，9．65克，1．2当量)被溶 于60cm3经过预蒸馏的无水二甲基甲酰胺(DMF)。于0℃和氩气中 加入NaH(44．5毫摩尔，1．78克60％油悬浮液中，1．2当量)。随后 滴加于上一阶段得到的处于30cm3无水DMF中的氯化物(37毫摩 尔，7．66克)，保持该混合物回流20小时。随后蒸除DMF，将残余物 溶于二氯甲烷并且用水洗数次。MgSO4干燥有机相，并且将其减压 蒸发。得到的浅棕色粉末经乙醚洗涤、过滤，得到标题化合物。

产率：84％

TLC硅胶：Rf=0．15(CH2Cl2)

m．p．=110℃

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．22(t，6H，2xCH2CH3)；1．63(s，3H，COCH3)；3．78(s，3H，

OCH3)；4．05(s，2H，CH2)；4．16(q，4H，2xCH2CH3)；6．19(s，1H，NH)；7．16(d，1H，Har)；

7．24(t，1H，Har)；7．36(t，1H，Har)；7．69(2d，2H，Har)；7．89(d，1H，Har)． 阶段C：2-(乙酰氨基)-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙酸 步骤：

将上一阶段得到的化合物(21．38毫摩尔，8．1克)溶于44cm3乙 醇，加入2NNaOH(31cm3)。保持回流6小时，蒸除溶剂直至达到其 一半体积为止。用乙醚萃取一次，用KHSO4溶液(1N)酸化水相至 pH=1。产生棕色沉淀，用乙酸乙酯萃取。水洗有机相，用MgSO4干 燥，减压蒸发。分离出白粉状纯标题化合物。

产率：87％

m．p．=201℃

1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：1．88(s，3H，COCH3)；3．52-3．77(m，2H，AB，CHCH2ABX

体系)；4．04(s，3H，OCH3)；4．74-4．78(q，1H，CH)；7．36-7．45(m，2H，Har)；7．56(t，1H，

Har)；7．87(2d，2H，Har)；8．12(d，1H，Har)． 制备4：(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)胺 步骤：

将N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺 (5．95毫摩尔，1．52克)溶于20cm3乙醇，加入54cm310％HCl。在 90℃下保持20小时。冷却后，加入10％NaOH溶液直至pH呈碱性 为止，用CH2Cl2萃取胺。MgSO4干燥有机相，减压蒸发。无需进一步 提纯分离得到标题胺。

产率：79％

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．6(s，2H，NH2)；2．6-2．95(m，2H，AB，CHCH2ABX体系)；

3．05-3．45(m，3H，X和AB，CHCH2ABX体系)；3．93(s，3H，OCH3)；7．1-7．23(m，

3H，Har)；7．55(dd，2H，Har)；7．65(d，1H，Har)．

通过在含盐酸的乙醇存在下将乙醚加入由极少量乙醇与标题胺 组成的溶液获得对应于标题胺的盐酸盐。

产率：80％

1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：3．06-3．7(m，4H，2AB，CHCH2ABX体系)；3．83-3．9(m，

(CH2)2CH)；4．06(s，3H，OCH3)；7．36-7．39(2d，2H，Har)；7．49(d，1H，Har)；7．79(t，1H，

Har)；7．9(d，1H，Har)．

元素分析：

分子式：C14H16NOCl，M=249．77

计算值：C：67．31％    H：6．45％    N：5．60％

实测值：C：67．12％    H：6．54％    N：5．66％ 制备5-32： 如制备1进行操作，不同的是在阶段A采用被适宜取代的丙二酸二 乙酯，得到： 制备5：2-丙酰胺基-3-(1-萘基)丙酸 制备6：2-丁酰胺基-3-(1-萘基)丙酸 制备7：2-戊酰胺基-3-(1-萘基)丙酸 制备8：2-己酰胺基-3-(1-萘基)丙酸 制备9：2-庚酰胺基-3-(1-萘基)丙酸 制备10：2-(2-碘乙酰胺基)-3-(1-萘基)丙酸 制备11：2-(2-溴乙酰胺基)-3-(1-萘基)丙酸 制备12：2-三氟乙酰胺基-3-(1-萘基)丙酸 制备13：2-异戊酰胺基-3-(1-萘基)丙酸 制备14：2-异丁酰胺基-3-(1-萘基)丙酸 制备15：2-环丙基羧基酰胺基-3-(1-萘基)丙酸 制备16：2-环丁基羧基酰胺基-3-(1-萘基)丙酸 制备17：2-环己基羧基酰胺基-3-(1-萘基)丙酸 制备18：2-环丙基乙酰胺基-3-(1-萘基)丙酸 制备19：2-苄基羧基酰胺基-3-(1-萘基)丙酸 制备20：2-苯基羧基酰胺基-3-(1-萘基)丙酸 制备21：2-乙酰胺基-3-(4-吲哚基)丙酸 制备22：2-乙酰胺基-3-(5-甲氧基-4-吲哚基)丙酸 制备23：2-乙酰胺基-3-(5-溴-4-吲哚基)丙酸 制备24：2-乙酰胺基-3-(5-乙基-4-吲哚基)丙酸 制备25：2-乙酰胺基-3-(4-苯并呋喃基)丙酸 制备26：2-乙酰胺基-3-(5-甲氧基-4-苯并呋喃基)丙酸 制备27：2-乙酰胺基-3-(5-溴-4-苯并呋喃基)丙酸 制备28：2-乙酰胺基-3-(5-乙基-4-苯并呋喃基)丙酸 制备29：2-乙酰胺基-3-(4-苯并苯硫基)丙酸 制备30：2-乙酰胺基-3-(5-甲氧基-4-苯并苯硫基)丙酸 制备31：2-乙酰胺基-3-(5-溴-4-苯并苯硫基)丙酸 制备32：2-乙酰胺基-3-(5-乙基-4-苯并苯硫基)丙酸 制备33：2-乙酰胺基-3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)丙酸 阶段A：(2，7-二甲氧基-1-萘基)甲基氯5： 步骤：

将2，7-二羟基萘1(62毫摩尔，10克)与硫酸二甲酯(126毫摩 尔，11．9cm3)于无水K2CO3(304毫摩尔，42克)存在下溶于320cm3 无水丙酮中。在溶剂的回流温度下保持6小时，随后在室温下保持过 夜。添加7．4cm3水后，室温下继续搅拌2小时，滤除碳酸盐。MgSO4干燥滤液，减压蒸发。自CH2Cl2：石油醚混合物中结晶，得到10．7克 预期的有待分离的2，7-二甲氧基萘2。

将2，7-二甲氧基萘2(65毫摩尔，12．26克)在惰性气氛中溶于 150cm3无水二氯甲烷。于0℃借助注射器加入TiCl4(91毫摩尔， 10cm3)，随后用滴液漏斗滴加处于40cm3同种溶剂中的α，α-二氯 甲基甲醚(99毫摩尔，9cm3)溶液。0℃下继续搅拌1小时，室温下搅 拌4小时30分钟。将其倾入冰／3NHCl混合物(250cm3)，剧烈搅拌 后用CH2Cl2萃取。依次用水和饱和NaHCO3溶液洗涤有机相。用 MgSO4干燥有机相，蒸发。将残余物溶于乙醚，过滤溶液，将滤液蒸 干。分离得呈米色粉末状的纯2，7-二甲氧基萘醛3。

于0℃和氩气中向LAH(46毫摩尔，1．75克)于100cm3无水 THF中的悬浮液滴加2，7-二甲氧基萘醛3(1)毫摩尔，4克)于 30cm3相同溶剂中形成的溶液。室温下继续搅拌过夜。在0℃下通过 缓慢添加1．8cm3水、随后加入1．8cm315％NaOH溶液、最后加入 5．4cm3水将反应介质水解。滤除所形成的沉淀；用MgSO4干燥滤 液，随后蒸发。分离经过NMR提纯的(2，7-二甲氧基萘基)甲醇4。

在吡啶存在下(1．5cm3)，将醇4(18毫摩尔，4克)溶于80cm3无 水甲苯。于0℃在氩气氛中滴加处于相同溶剂3．8cm3中的亚硫酰氯 (45毫摩尔，3．3cm3，2．4当量)溶液。室温下继续搅拌过夜。随后倾 入冰中并搅拌1小时30分钟。分离有机相，用饱和NaHCO3水溶液 洗涤，用饱和NaCl水溶液洗涤，随后用水洗涤一次。MgSO4干燥，减 压蒸发。分离出的预期氯化物的纯度足以直接被用于反应。 物理化学数据：

2：

产率：=91％

TLC(硅胶)：Rf=0．83(CH2Cl2)

m．p．=142℃

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：3．83(s，6H，2xOCH3)；6．90(dd，2H，J=9 and 3Hz，H3和H6)；

7．00(d，2H，J=3Hz，H1和H8)；7．59(d，2H，J=9Hz，H4和H5)．

3：

产率：=76％

TLC(硅胶)：Rf=0．91(MeOH∶CH2Cl25∶95)

m．p．=98℃

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：3．91(s，3H，OCH3)；3．95(s，3H，OCH3)；6．99(dd，1H，J=9和3

Hz，H6)；7．03(d，1H，J=9Hz，H3)；7．55(d，1H，J=9Hz，H5)；7．87(d，1H，J=9Hz，H4)；8．77

(d，1H，J=3Hz，H8)；10．81(s，1H，CHO)．

4：

产率：=94％

m．p．=107℃

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．97-2．02(bs，1H，OH)；3．95(s，3H，OCH3)；3．97(s，3H，OCH3)；

5．16(s，2H，HOCH2)；7．05(dd，1H，J=11和3Hz，H6)；7．13(d，1H，J=11Hz，H3)；7．39(d，

1H，J=3Hz，H8)；7．71(d，1H，J=11Hz，H4)；7．76(d，1H，J=11Hz，H5)．

5：

产率：=94％

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：3．97(s，3H，OCH3)；3．99(s，3H，OCH3)；5．16(s，2H，ClCH2)；

7．05(dd，1H，J=9和3Hz，H6)；7．11(d，1H，J=9Hz，H3)；7．28(d，1H，J=3Hz，H8)；7．70

(d，1H，J=9Hz，H4)；7．77(d，1H，J=9Hz，H5)． 阶段B：2-〔(2，7-二甲氧基-1-萘基)甲基〕-2-乙酰胺基丙二 酸二乙酯 步骤：

将乙酰胺基丙二酸二乙酯(21毫摩尔，4．5克)溶于预先蒸馏的 无水DMF。于0℃和氩气中添加NaH(21毫摩尔，0．5克60％油悬 浮液)。随后滴加处于16cm3无水DMF中的上一阶段制得的氯化物 (17毫摩尔，4．08克)溶液。在溶剂的回流温度下保持20小时，蒸除 DMF，将残余物溶于CH2Cl2并且水洗数次，MgSO4干燥有机相并 且减压蒸发。用乙醚洗涤所得到的产物并且过滤。分离阶段B的纯 衍生物。

产率：=55％

TLC(硅胶)：Rf=0．79(MeOH∶CH2Cl22∶98)

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．29(t，6H，J=7Hz，2xCH2CH3)；1．65(s，3H，COCH3)；3．82(s，

3H，OCH3)；3．94(s，3H，OCH3)；4．07(s，2H，CH2)；4．17-4．38(m，4H，2xCH2CH3)；6．27(s，

1H，NH)；6．96(dd，1H，J=9和2．3Hz，H6)；7．04(d，1H，J=9Hz，H3)；7．27(d，1H，J=2．3

Hz，H8)；7．63(d，1H，J=9Hz，H4)；7．69(d，1H，J=9Hz，H5)． 阶段C：2-乙酰胺基-3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)丙酸 步骤：

将上一阶段获得的化合物(10毫摩尔，4．01克)溶于30cm3乙 醇，加入2NNaOH(15cm3)。在溶剂的回流温度下保持3小时，在室 温下保持过夜。用乙醚萃取一次，用KHSO4(1N)溶液酸化水相至 pH=1。用乙酸乙酯萃取所形成的沉淀。水洗有机相，MgSO4干燥， 减压蒸发。分离得到呈白粉状纯的预期化合物。

产率：=76％

1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：1．83(s，3H，COCH3)；3．40-3．67(m，2H，CH2)；3．9(s，6H，

2xOCH3)；4．63-4．71(t，1H，CH)；6．78-6．84(dd，1H，J=9Hz，Har)；7．13(d，1H，Har)；7．32(d，

1H，Har)；7．63(d，1H，Har)；7．68(d，1H，Har)． 制备34：2-丙酰胺基-3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)丙酸 制备35：2-环丙基羧基酰胺基-3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)丙 酸 制备36：N-乙基-N-(4-甲基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2- 基)胺 (J．Chem．Soc．1971，(9)，p1607-1609) 制备37：N-甲基-N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)胺 (Chim，Ther．1971 6(3)，p．196-202) 制备38：(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)胺 (Te- trahedron Lett．1988，29(16)p．1883-1886) 制备39：10-甲氧基-2-氨基-1，2，3，4-四氢菲

将2-羟基-3-萘甲酸(18．8克，100毫摩尔)、硫酸二甲酯(1 当量)和无水K2CO3(4．8当量)和500cm3无水丙酮保持回流6小 时。25cm3水被加入被冷却的混合物中，室温下搅拌2小时。过滤后， 加入乙醚，用MgSO4干燥溶液。蒸除溶剂，得到的化合物借助闪式 色谱用硅胶(洗提液：乙醚／石油醚)提纯。油状物。

产率：96％

1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8．2(s，1H)，7．6-7．65(2d，J=8．1Hz，2H)，7．2-7．35(2td，J=8．1，

6．9 and 1．1Hz，2H)，7．05(s，1H)；3．85-3．9(2s，6H)；13C NMR(200MHz，CDCl3)；δ166．4，

155．4，135．8，132．5，128．4，128．1，127．2，126．2，124．6，121．4，106．5，55．6，51．9． 阶段B：(2-甲氧基萘-3-基)甲醇

将上一阶段制得的化合物(10．8克，50毫摩尔)的溶液缓慢地加 至LiAlH4(28．9毫摩尔)于50cm3无水THF中的被搅拌悬浮液中， 用冰浴将其冷却至0℃。使其温度回升至室温，在搅拌下保持回流18 小时。向被冷却的混合物中滴加水(1cm3)、15％NaOH溶液(1cm3) 和水(3cm3)，直至不再观察到有气体产生为止。在MgSO4上过滤溶 液，真空脱除溶剂。借助闪式色谱(洗脱液：2％甲醇／CH2Cl2)提纯残 余物。

产率：85．3％

m．p．=70．5℃

1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7．55(m，3H)，7．1-7．3(m，2H)，6．9(s，1H)，4．6(s，2H)；3．7(s，

3H)；2．8(s，1H)13C NMR(200MHz，CDCl3)；δ155．7，133．9，130．5，128．6，127．6，127．1，

126．3，126．1，123．8，104．9，61．9，55．1． 阶段C：2-甲氧基-3-氯甲基萘

在冰浴中将亚硫酰氯(1．5当量)与吡啶(1当量)于无水甲苯 (360cm3)中的溶液冷却至0℃。在剧烈搅拌下缓慢加入上一阶段获 得的化合物。

室温下搅拌过夜，倾入冰中。搅拌1小时。

分离有机相，水洗2次，随后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗 涤。MgSO4干燥后，蒸除溶剂，得到预期化合物。产率：98．3％，浅黄 色粉末。

m．p．=134℃

1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7．7(m，2H)，7．6(m，2H)，7．25-7．35(m，2H)，7．0(s，1H)；4．7(s，

2H)；3．8(s，3H)13C NMR(200MHz，CDCl3)：δ155．2，134．4，129．7，128．1，127．5，127．1，

126．6，126．2，123．8，105．3，55．3，41．9． 阶段D：(2-甲氧基-3-甲基萘基)琥珀酸

将钠(265毫摩尔)分批加入乙酰基琥珀酸二乙酯(278毫摩尔) 于200cm3无水甲苯中的溶液并且将其加热至80℃。缓慢加入上一 阶段得到的化合物(316毫摩尔)，回流下保持18小时。用乙酸酸化 被冷却的溶液直至pH=7，蒸发。

加水，用乙醚萃取。合并有机相，用MgSO4干燥。脱除溶剂，得 到的残余物通过在1400cm32NNaOH中沸腾18小时被水解。用乙醚 洗涤被冷却的碱性溶液，用浓HCl酸化以便得到呈油状的标题化合 物，用乙酸乙酯萃取。MgSO4干燥有机物，蒸除溶剂。产物自丙酮／甲 苯中重结晶。

产率：16％

m．p．=159℃

1H NMR(200MHz，CD3OD)δ7．75-7．8(m，2H)，7．6(s，1H)，7．3-7．5(m，2H)；7．3(s，1H)，4．0

(s，3H)，3．2-3．4(m，2H)，3．0(m，1H)，2．4-2．75(m，2H)；13C NMR(200MHz，CD3OD)；δ

178．6，175．9，157．8，135．6，130．9，130．2，129．9，128．3，127．6，127．1，34．2，124．8，106．3，

55．9，42．9，36．4． 阶段E：10-甲氧基-2-羧基-1，2，3，4-四氢菲-4-酮

通过与乙酐(80克)回流2小时将上一阶段获得的化合物(33．6 毫摩尔)转化为酐。真空脱除溶剂，得到无需进一步提纯便可以使用 的棕色油状物。

如此得到的酐(25．5毫摩尔)被溶于60cm3硝基苯并且被缓慢 地加入由AlCl3(75．5毫摩尔)与0℃的60cm3硝基苯形成的溶液。搅 拌5分钟，加入冰与40cm3浓盐酸的溶液。静置过夜，通过蒸汽夹带 脱除硝基苯。用乙酸乙酯萃取冷却后的溶液，用MgSO4干燥有机 相。蒸除溶剂。借助闪式色谱用硅胶纯化标题产物(洗脱液：5％甲醇 ／CH2Cl2)。

产率：58％

m．p．=196℃

1H NMR(200MHz，CD3OD)δ9．1(m，1H)，7．6(m，1H)，7．35(m，2H)；7．2(s，1H)，3．8(s，

3H)，2．8-3．4(m，5H)；13C NMR(200MHz，CD3OD)；δ200．6，177．0，155．7，138．8，135．2，

129．4，128．9，128．4，127．7，127．5，127．2，112．7，56．4，43．4，40．2，27．7．

阶段F：10-甲氧基-2-羧基-1，2，3，4-四氢菲

在大气压力下采用活化Pd／活性炭作为催化剂用H2还原上一 阶段得到的化合物(11．1毫摩尔)。在70℃下于AcOH中借助10％ (重)10％Pd／c进行反应过夜。

产率：83％

m．p．=235℃

1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7．8(dd，J=7．3，2．2Hz，1H)，7．6(dd，J=7，2．2Hz，1H)，7．3(m，

2H)6．9(s，1H)，3．8(s，3H)，2．5-3．3(m，5H)，2．25(m，1H)，1．8(m，1H)；13C NMR(200MHz，

CDCl3)；δ178．4，155．6，132．8，132．0，127．4，126．9，125．3，125．2，123．3，122．5，102．5，54．9，

39．0，26．2，25．2，25．1． 阶段G：10-甲氧基-2-氨基-1-2，3，4-四氢菲

由上一阶段得到的化合物(7．5毫摩尔)、二苯基膦酰基叠氮(1 当量)、三乙胺(1．1当量)和35cm3叔丁醇组成的溶液保持回流18 小时。蒸发，加入220cm3甲苯，依次用5％柠檬酸溶液(20cm3)、水 (20cm3)、饱和NaHCO3水溶液(40cm3)和盐水(20cm3)洗涤。真空脱 除溶剂，得到无需进一步提纯便可以使用的相应的氨基甲酸酯衍生 物。

向氨基甲酸酯(1．1毫摩尔)于10cm3乙酸乙酯中的溶液添加 10cm3盐酸的乙酸乙酯于无水乙酸乙酯中的溶液。搅拌3小时后，蒸 发得到标题化合物，通过将其溶于乙醇并且自乙醚中沉淀进行提纯， 滤除沉淀并干燥，得到呈盐酸盐形式的标题化合物。产率：77％

m．p．=272℃(盐酸盐)

1H NMR(200MHz，CD3OD)δ7．6(d，J=7．3Hz，1H)，7．5(J=8．7Hz，1H)，7．2-7．1(m，2H)，

6．9(s，1H)，3．7(s，3H)，3．3(m，1H)3．2-3．0(m，2H)3．0-2．8(m，1H)，2．5(m，1H)，2．15(m，

1H)，1．8-1．7(m，1H)；13C NMR(200MHz，CD3OD)；δ156．5，134．7，132．3，128．5，128．2，

126．8，124．8，123．6，123．5，104．4，55．7，48．9，29．3，27．7，25．0． 制备40：10-甲氧基-3-氨基-1，2，3，4-四氢菲

按照制备39操作，不同的是以被适宜地取代的萘甲酸为原料。 制备41：9-甲氧基-2-氨基-1，2，3，4-四氢蒽

按照制备39操作，不同的是以1-羟基-2-萘甲酸为原料。 阶段A：1-甲氧基萘甲酸甲酯 产率：95％，油。 阶段B：1-甲氧基-2-羟甲基萘 产率：84．3％，m．p．：68℃ 阶段C：1-甲氧基-2-氯甲基萘 产率：98％，m．p．：134℃ 阶段D：(1-甲氧基-2-甲基萘基)琥珀酸 产率：17％，m．p．： 161℃ 阶段E：10-甲氧基-3-羧基-1，2，3，4-四氢蒽-1-酮，产率： 46．33％，m．p．：202℃ 阶段F：9-甲氧基-2-羧基-1，2，3，4-四氢蒽， NB：在HCl存在下于甲醇中进行还原。过滤后，通过与2NNaOH一 起沸腾30分钟将该油水解，用浓HCl酸化至pH=1，得到标题产 物。产率：61％，m．p，：192℃。 阶段G：9-甲氧基-2-氨基-1，2，3，4-四氢蒽，产率：45％，m． p．：285℃(盐酸盐) 实施例1：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺 阶段A：2-甲基-4-〔(萘-1-基)甲基〕恶唑啉-5-酮 步骤：

将制备1获得的化合物(28．76毫摩尔，7．4克)溶于10当量 Ac2O(287．6毫摩尔，27．18cm3)。保持回流40分钟，蒸发乙酸至干。 借助球式烘箱蒸馏提纯残余物以便得到对应于标题化合物的黄色油 状物。

产率：89％

TLC(硅胶)：Rf=0．85(MeOH∶CH2Cl22∶98)

b．p．=180-190℃／5mmHg

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．42(s，3H，CH3)；3．32-3．45(q，1H，AB，CHCH2ABX

体系)；3．72-3．85(q，1H，AB，CHCH2ABX体系)；3．9-4．12(m，1H，CH)；7．4-7．58(m，

5H，Har)；7．72-7．9(m，2H，Har)；8．1(d，1H，Har) 阶段B：N-(1-氧代-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺 步骤：

向AlCl3(45．75毫摩尔，6．1克，3当量)于75cm3Cl2CHCHCl2中的溶液滴加上一阶段得到的化合物(15．25毫摩尔，3．65克)于 150cm3同种溶剂中的溶液。60℃下保持2小时并且使其冷却至室 温。倾入冰(25克)／浓HCl(1．5cm3)混合物并且搅拌1小时。用氯仿 萃取水相两次，用MgSO4干燥合并的有机相，减压蒸发。硅胶柱色 谱提纯(粒径60-200微米)，洗胶液：CH2Cl2，随后CH2Cl2∶MeOH98∶2，V／V。分离得到标题化合物。

产率：54％

TLC(硅胶)：Rf=0．68(MeOH∶CH2Cl2，5∶95)

m．p．=185-186℃(CH2Cl2／石油醚)

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2．14(s，3H，COCH3)；3．09-3．23(q，1H，JAX=13Hz，JAB=-15

Hz，AB，CHCH2ABX体系)；4．02-4．13(q，1H，JBX=5．5Hz，JAB=15Hz，AB，

CHCH2ABX体系)；4．99-5．05(m，1H，CH)；6．48(bs，1H，NH)；7．5-7．65(m，3H，Har)；

7．80-7．84(m，1H，Har)；8．1-8．17(d和2H，Har)．

13C NMR(CDCl3)δ(ppm)：23．24(COCH3)；35．19(CH2)；55．47(CHNH)；125．52(Car)；

126．49(Car)；126．62(Car)；128．96(Car)；131．04(Car)；133(Car)；134．54(Car)；170．29

(COCH3)；195(CO)

元素分析：

分子式：C15H13NO2，M=239．25

计算值：C：75．29％    H：5．47％    N：5．85％

实测值：C：75．03％    H：5．73％    N：5．79％ 阶段C：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺 步骤：

将上一阶段得到的酮(2．08毫摩尔，0．5克)溶于35cm3乙酸，用 氩气吹扫数次后，加入10％Pd／C(0．25)，提供H2气氛围。室温下搅 拌5小时，在硅藻土上滤除钯。乙酸蒸发至干。用硅胶柱色谱(粒径： 60～200微米)提纯残余物，洗脱液：CH2Cl2∶MeOH98∶2V／V。分离 得到标题化合物和N-(1-羟基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2- 基)乙酰胺。 -N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺 产率：30％(同样条件下反应21小时后的产率为76％)

TLC(硅胶)：Rf=0．73(MeOH∶CH2Cl25∶95)

m．p．=180-181℃(CH2Cl2／石油醚)

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．86(s，3H，COCH3)；3．06-3．16(q，1H，JAX=6Hz，JAB=-16Hz，

AB，CHCH2ABX体系)；3．32-3．42(q，1H，JBX=3．5Hz，JAB=-15．9Hz，AB，

CHCH2ABX体系)；4．63-4．73(m，1H，CH)；5．6(bs，1H，NH)；7．24(d，2H，J=7Hz，Har)；

7．41(t，2H，J=7Hz，Har)；7．72(d，2H，J=8．3Hz，Har)．

13C NMR(CDCl3)δ(ppm)：23．28(COCH3)；36．31(2CH2)；43．95(CHNH)；125．27(Car)；

125．68(Car)；126．34(Car)；132．41(Car)；169．68(COCH3)．

元素分析：

分子式：C15H15NO，M=225．27

计算值  C：79．9％     H：6．71％    N：6．21％

实测值：C：78．54％    H：6．85％    N：6．12％

N-(1-羟基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺 产率：55％ TLC(硅胶)：Rf=0．43(MeOH∶CH2Cl25∶95) m．p．=205-206℃ 实施例2：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰 胺 阶段A：2-甲基-4-〔(2-甲氧基萘-1-基)甲基〕恶唑啉-5-酮 步骤：

将制备3得到的化合物(11．11毫摩尔，4克)溶于14cm3乙酐， 保持回流40分钟。用活动泵将过量酐蒸干以便分离出无需进一步提 纯便可以使用的标题化合物。

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2．1(s，3H，CH3)；3．55-3．60(m，2H，AB，CHCH2ABX

体系)；3．88(s，3H，OCH3)；4．42-4．51(q，1H，CH)；7．18-7．30(m，2H，Har)；7．42(t，1H，

Har)；7．72(2d，2H，Har)；7．83(d，1H，Har)． 阶段B：N-(4-甲氧基-1-氧代-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2- 基)乙酰胺 步骤：

将50cm3Cl2CHCHCl2与氯化铝(42．35毫摩尔，6克)在惰性气 氛中导入三颈烧瓶中，随后滴加上一阶段得到的被溶于90cm3同一 溶剂中的化合物。60℃下保持2小时，随后被倾入水(17克)／浓HCl(1．1cm3)混合物并且搅拌1小时。回收有机相，用CH2Cl2萃取水相 数次。MgSO4干燥合并的有机相并且蒸发。借助硅胶柱(粒径60- 200微米)色谱提纯标题化合物；洗脱剂：石油醚∶CH2Cl260∶30， CH2Cl2，随后CH2Cl2∶MeOH99∶1V／V。

总产率：25％

TLC(硅胶)：Rf=0．8(CH2Cl2∶MeOH95∶5)

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2．07(s，3H，COCH3)，2．61-2．76(q，1H，JAX=13．2Hz，JAB=16

Hz，AB，CHCH2ABX体系)；3．9(s，3H，OCH3)；4．2-4．32(q，1H，JBX=7Hz，JAB=16

Hz，AB，CHCH2ABX体系)；4．84-4．97(m，1H CH)；6．75(d，1H，NH)；7．25(d，1H，J=9

Hz，Har)；7．35(t，1H，J=8Hz，Har)；7．75(2d，2H，J=9Hz，Har)；8．02(d，1H，J=7Hz，Har)． 优选化：

将制备3的阶段C中制备的乙酰胺基酸(5．22毫摩尔，1．5克) 悬浮于无水CH2Cl2，于-10℃加入草酰氯(5．22毫摩尔， 0．455cm3)，随后加入3～4滴DMF。

产物被加溶，溶液变黄。在-10℃保持2小时。AlCl3(4当量， 0．88毫摩尔，2．78克)被迅速加入。溶液呈深红色。在-10℃下搅拌 3小时30分钟。倾入水／冰／浓HCl(0．5cm3)混合物并且剧烈搅拌。 分离后，二次用水随后用NaOH(1N)溶液洗涤有机相。用CH2Cl2洗 涤水相数次，用MgSO4干燥收集的有机相并且蒸发。将分离的橙色 粉末溶于丙酮并且过滤(可以蒸发滤液，用最少量的丙酮与乙醚溶解 以便获得最佳产率)。无需任何其它提纯步骤便可以使用标题产物。 产率：50％ 阶段C：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺 步骤：

将上一阶段得到的化合物(3．71毫摩尔，1克)溶于85cm3乙酸， 同氩气吹扫数次，加入10％Pd／C(0．74克)并且将反应介质置于H2气氛中。室温下保持搅拌28小时，用硅藻土滤除钯。将乙酸蒸干并 且用硅胶柱(粒径60～200微米)色谱提纯残余物，洗脱剂：CH2Cl2∶ MeOH99∶1V／V。分离出呈白粉状纯标题化合物。

产率：76％

TLC(硅胶)：Rf=0．74(CH2Cl2∶MeOH95∶5)

m．p．=196-197℃

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．86(s，3H，COCH3)；3．01-3．34(m，4H，2AB，CHCH2ABX

体系)；3．93(s，3H，OCH3)；4．62-4．71(m，1H，CH)；5．5(d，1H，NH)；7．19-7．3(m，3H，

Har)；7．65(dd，2H，J=7Hz，Har)；7．73(d，1H，J=9Hz，Har)．

元素分析：

分子式：C16H17NO2，M=225．3

计算值：C：75．26％    H：6．71％    N：5．48％

实测值：C：75．14％    H：6．72％    N：5．53％ 实施例3：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰 胺 步骤：

在三乙胺(0．84毫摩尔，0．118cm3，1．5当量)和丙酰氯存在下 将制备4中得到的化合物(0．56毫摩尔，0．120克)溶于5cm3 CH2Cl2。室温下保持搅拌40分钟。两次用水洗涤，用MgSO4干燥有 机相，蒸发。用硅胶柱(粒径60～200微米)色谱提纯残余物；(洗脱 剂：CH2Cl2，随后CH2Cl2∶MeOH95∶5V／V)得到纯标题化合物。

产率：66％

TLC(硅胶)：Rf=0．81(MeOH∶CH2Cl25∶95)

m．p．=184-186℃(CH2Cl2／Et2O)

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．07(t，3H，J=7．6，CH3CH2)；2．03(q，2H，J=7．6Hz，CH2CH3)；

3．03-3．35(m，4H，2AB，CHCH2ABX体系)；3．93(s，3H，OCH3)；4．65-4．68(m，1H，

CH)；5．45(d，1H，NH)；7．18-7．29(m，3H，Har)；7．65(d，1H，J=7．5Hz，Har)；7．73(d，1H，J=9

Hz，Har)．

NMR13C(CDCl3)δ(ppm)：9．79(CH3CH2)；29．66和29．74(CH2CH3和C1)36．12(C3)；

43．28(C2)；56．16(OCH3)；112．91，117．24，123．44，125．72，126．26，127．28，128．44，130．2，

131．52，153．78(Car)，177．22(CO)．

元素分析：

分子式：C17H19NO2，M=269．32

计算值：C：75．8％   H：7．11％  N：5．19％

实测值：C：75．72％  H：7．06％  N：5．14％

实施例4～19

按照实施例1操作，不同的是从制备5～20开始。 实施例4：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰胺 第二步骤：

向来自制备2的胺(0．7毫摩尔；140克)于7cm3无水CH2Cl2中 的溶液在Et3N(1毫摩尔；0．16cm3)存在下于0℃添加丙酰氯(0．8 毫摩尔，0．07cm3)。室温下搅拌1小时。水洗二次。MgSO4干燥有机 相，蒸发。用乙醚洗涤残余物，滤除沉淀，得到70毫克纯预期产物。

产率：39％

TLC(硅胶)：Rf=0．72(MeOH∶CH2Cl25∶95)

m．p．=148℃

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．06(t，3H，CH2CH3)；2．06(q，2H，CH2CH3)；3．05-3．16(dd，2H，

JAX=6Hz，JAB=-16Hz，AB，ABX体系)；3．33-3．42(dd，2H，J=8Hz，H4 et Hg)；7．39

(t，2H，J=9Hz，H8和H5)；7．71(d，2H，J=9Hz，H6和H7)．

元素分析

分子式：C16H17NO

M=239．41

            C％  H％  N％

计算值      80．29   7．16    5．85

实测值      72．17   6．88    5．53 实施例5：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)丁酰胺 实施例6：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)戊酰胺 实施例7：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)己酰胺 实施例8：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)庚酰胺 实施例9：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)-2-碘代乙酰胺 实施例10：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)-2-溴乙酰胺 实施例11：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)三氟乙酰胺 实施例12：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)异戊酰胺 实施例13：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)异丁酰胺 实施例14：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)环丙基羧基酰胺 实施例15：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)环丁基羧基酰胺

向来自制备2的胺(2毫摩尔，350毫克)于7cm3无水CH2Cl2中 的溶液在Et3N(0．4cm3，1．5当量)存在下在0℃添加环丁基甲酰氯 (2毫摩尔，0．24cm3)。室温下搅拌1小时。水洗二次。MgSO4干燥 有机物。蒸发。用硅胶柱(粒径60～200微米)色谱提纯残余物，洗脱 液为CH2Cl2∶MeOH99∶1。分离出预期的化合物，自CH2Cl2∶石油 醚混合物中重结晶得到200毫克纯预期酰胺。

产率：40％

TLC(硅胶)：Rf=0．89(MeOH∶CH2Cl25∶95)

m．p．=173℃

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．79-2．25(m，6H，3xCH2)；2．77-2．86(m，1H，CH)；3．03-3．14(dd，

2H，JAX=6Hz，JAB=-16Hz，AB，ABX体系)；3．33-3．42(dd，2H，JBX=4Hz，JAB=-1

Hz，AB，ABX体系)；4．65-4．69(m，1H CH)；5．29-5．42(s，1H，NH)；7．24(d，2H，J=7

Hz，H4和H9)；7．4(t，2H，J=9Hz，H5 and H8)；7．71(d，2H，J=9Hz，H6和H7)．

元素分析

分子式：C18H19NO

M=265．34

            C％  H％  N％

计算值      81．47    7．22    5．28

实测值      79．35    7．35    5．09 实施例16：N-(2，3-2氢-1H-苯嵌萘-2-基)环己基羧基酰胺 实施例17：N-(2，3-2氢-1H-苯嵌萘-2-基)环丙基羧基酰胺 实施例18：N-(2，3-2氢-1H-苯嵌萘-2-基)苄基羧基酰胺 实施例19：N-(2，3-2氢-1H-苯嵌萘-2-基)苯基羧基酰胺 实施例20～25 按照实施例3操作，不同的是使用适宜的酰基氯。 实施例20：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)异 丁酰胺 实施例21：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)丁 酰胺 实施例22：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)己 酰胺 实施例23：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)三 氟乙酰胺 实施例24：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)环 丁基羧基酰胺 实施例25：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)环 丙基羧基酰胺

实施例26～36 按照实施例3操作，不同的是用适宜的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替 丙酰氯： 实施例26：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)- N′-甲脲 实施例27：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)- N′-乙脲 实施例28：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)- N′-丙脲 实施例29：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)- N′-丁脲 实施例30：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)- N′-己脲 实施例31：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)- N′-环丙脲 实施例32：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)- N′-环丁脲 实施例33：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)- N′-环己脲 实施例34：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)- N′-甲硫脲 实施例35：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)- N′-丙硫脲 实施例36：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)- N′-环丙硫脲 实施例37：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰胺 (第二种方法) 按照实施例3操作，不同的是由制备2开始。

实施例38～46： 按照实施例3操作，不同的是由制备36～38开始并且采用适宜的酰 基氯。 实施例38：N-乙基-N-(4-甲基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2 -基)乙酰胺 实施例39：N-乙基-N-(4-甲基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2 -基)丙酰胺 实施例40：N-乙基-N-(4-甲基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2 -基)环丙基羧基酰胺 实施例41：N-甲基-N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰 胺 实施例42：N-甲基-N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰 胺 实施例43：N-甲基-N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)环丙 基羧基酰胺 实施例44：N-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙 酰胺 实施例45：N-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)丙 酰胺 实施例46：N-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)环 丙基羧基酰胺 实施例47：N-(4，9-二甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-

阶段A：N-(1-氧代-4，9-二甲氧基-2，3-二氢-1H-苯 嵌萘-2-基)乙酰胺

由制备33得到的化合物(5毫摩尔，1．65克)被溶于10cm3乙 酐，在溶剂的回流温度下保持40分钟。借助活动泵使过量酐蒸发至 干，以便分离出无需进一步提纯便可以使用的2-甲基-4-〔(2，7 -二甲氧基萘-1-基)甲基〕恶唑啉-5-酮。将30cm3无水CH2Cl2和AlCl3(18毫摩尔，2．37克)导入被置于惰性气氛中的三颈烧瓶， 随后滴加被溶于40cm3相同溶剂中的2-甲基-4-〔(2，7-二甲氧 基萘-1-基)甲基〕恶唑啉-5-酮(6毫摩尔，1．78克)。60℃下保持 2小时，冷却后，倾入冰／浓HCl混合物并且搅拌1小时。回收有机 相，用CH2Cl2萃取水相数次。用MgSO4干燥合并的有机相，蒸发。用 硅胶柱(粒径60～200微米)色谱提纯残余物；洗脱剂：CH2Cl2，随后 用CH2Cl2∶MeOH99∶1V／V。得到N-(1-氧代-4，9-二甲氧 基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺(α)和N-(1-氧代 -9-羟基-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺 (β)。

α：

产率10％

m．p．＞260℃

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2．11(s，3H，COCH3)；2．59-2．74(m，1H，AB，CHCH2ABX

体系)；3．94(s，3H，OCH3)；4．04(s，3H，OCH3)；4．19-4．30(dd，1H，JBX=7Hz，JAB=16

Hz，AB，CHCH2ABX体系)；4．88(m，1H，CH)；6．97(bs，1H，NH)；7．12-7．18(2d，2H，

J=9Hz，Har)；7．71(d 1H，J=9Hz，Har)；7．96(d，1H，J=9Hz，Har)．

β：

产率：12％

m．p．＞260℃

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2．15(s，3H，COCH3)；2．67-2．74(dd，1H，AB，CHCH2ABX

体系)；3．94(s，3H，OCH3)；4．17-4．22(dd，1H，JBX=8Hz，JAB=16Hz，AB，CHCH2

ABX体系)；4．94-4．97(m，1H，CH)；6．52(bs，1H，NH)，6．97(d，1H，J=9Hz，H8)；7．12(d

1H，J=9Hz，H5)；7．67(d，1H，J=9Hz，H7)；7．90(d，1H，J=9Hz，H6)；12．35(s，1H，OH)． 阶段B：N-(4，9-二甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙 酰胺 步骤：

N-(1-氧代-4，9-二甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2 -基)乙酰胺(于上一阶段中获得，0．6毫摩尔，0．17克)被溶于 25cm3乙酸，经氩气吹扫数次后，加入10％Pd／C(85毫克)并且将反 应介质置于H2气氛中。室温下搅拌28小时。在硅藻土上滤除钯。将 乙酸蒸干并且用硅胶柱(粒径60-200um)色谱提纯残余物，洗脱剂 为CH2Cl2∶MeOH99∶1V／V，得到预期产物。

产率：43％

TLC(硅胶)：Rf=0．35(CH2Cl2∶MeOH95∶5)

m．p．=254℃

1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1．83(s，3H，COCH3)；2．53-2．60(dd，2H，JAX=10Hz，

JAB=16Hz，AB，CHCH2ABX体系)；3．23-3．28(dd，2H，JBX=4Hz，JAB=16Hz，AB，

CHCH2ABX体系)；3．86(s，6H，2×OCH3)；3．89-3．95(m，1H，CH)；7．22(d，1H，J=9

Hz，H5和H8)；7．71(d，2H，J=9Hz，H6和H7)；7．99(d，1H，NH)．

13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：22．77(COCH3)；29．02(2CH2)；43．64(CHNH)；55．58(2

OCH3)；111．12(Car)；116．74(Car)；123．7(Car)；127．05(Car)；130．7(Car)；153．07(Car)；

168．83(COCH3)．

元素分析

分子式：C17H19NO3

M=255．3

              C％    H％   N％

计算值         71．55      6．71    4．91

实测值         70．59      6．79    4．80 实施例48与49 按照实施例47操作，不同的是采用适宜的酰化剂。 实施例48：N-(4，9-二甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2- 基)丙酰胺 实施例49：N-(4，9-二甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2- 基)环丙基羧基酰胺

实施例50～61： 按照实施例1操作，不同的是从制备21～32开始。 实施例50：N-(1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚-4-基)乙酰胺 实施例51：N-(1，3，4，5-四氢-6-甲氧基苯并〔cd〕吲哚-4-基) 乙酰胺 实施例52：N-(1，3，4，5-四氢-6-溴苯并〔cd〕吲哚-4-基)乙酰 胺 实施例53：N-(1，3，4，5-四氢-6-乙基苯并〔cd〕吲哚-4-基)乙 酰胺 实施例54：N-(3，4，5-三氢苯并〔cd〕苯并呋喃-4-基)乙酰胺 实施例55：N-(3，4，5-三氢-6-甲氧基苯并〔cd〕苯并呋喃-4- 基)乙酰胺 实施例56：N-(3，4，5-三氢-6-溴苯并〔cd〕苯并呋喃-4-基)乙 酰胺 实施例57：N-(3，4，5-三氢-6-乙基苯并〔cd〕苯并呋喃-4-基) 乙酰胺 实施例58：N-(3，4，5-三氢苯并〔cd〕苯并苯硫-4-基)乙酰胺 实施例59：N-(3，4，5-三氢-6-甲氧基苯并〔cd〕苯并苯硫-4- 基)乙酰胺 实施例60：N-(3，4，5-三氢-6-溴苯并〔cd〕苯并苯硫-4-基)乙 酰胺 实施例61：N-(3，4，5-三氢-6-乙基苯并〔cd〕苯并苯硫-4-基) 乙酰胺 实施例62：N-(4-甲氧基-9-羟基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘- 2-基)乙酰胺 步骤：

以实施例47中阶段A获得的0．7毫摩尔(200毫克)N-(1- 氧代-9-羟基-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙 酰胺和100毫克10％Pd／C(于12cm3乙酸中)为原料，在与实施例 47中阶段B相同的条件下得到标题化合物，由CH2Cl2中结晶提纯。

产率37％

TLC(硅胶)：Rf=0．18(CH2Cl2∶MeOH95∶5)

m．p．＞254℃

1H NMR(CD3COCD3)δ(ppm)：1．86(s，3H，COCH3)；2．67-2．79(dd，2H，AB，CHCH2

ABX体系)；2．99(bs，1H，OH)；3．33-3．41(dd，2H，AB，CHCH2ABX体系)；3．89(s，

3H，OCH3)；4．18-4．32(m，1H，CH)；7．01(d，1H，J=9Hz，H8)；7．12(d，1H，J=9Hz，H5)；7．25

(bs，1H，NH)；7．50(d，1H，J=9Hz，H7)；7．62(d，1H，J=9Hz，H6)．

13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：22．79(COCH3)；29．16(2CH2)；43．67(CHNH)；55．90

(OCH3)；109．94(Car)，111．12(Car)；113．78(Car)；116．55(Car)；123．0(Car)；126．47(Car)；

126．58(Car)；130．1(Car)；131．07(Car)；151．29(Car)；152．96(Car)；168．74(COCH3)． 实施例63：10-甲氧基-2-乙酰胺基-1，2，3，4-四氢菲

于三乙胺存在下(1．2当量)将制备39中得到的化合物(0．11g， 0．5毫摩尔)溶于CH2Cl2。于0℃加入乙酰氯，室温下搅拌1小时。用 硅胶柱色谱(洗脱剂：5％MeOH∶CH2Cl2)提纯预期的化合物。

产率：56％

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7．81(d，1H)，7．64(d，1H)，7．38-7．26(m，2H)，6．9(s，1H)，5．34

(d，1H)，4．33-4．2(m，1H)，3．83(s，3H)，3．1-3．04(m，2H)，2．67-2．44(m，2H)，2．11-2．01(m，

1H)，1．99-1．7(m，1H)，1．90(s，3H)，1．83-1．69(m，1H) 实施例64～67：

按照实施例63操作，不同的是使用适宜的酰化试剂： 实施例64：10-甲氧基-2-丙酰胺基-1，2，3，4-四氢菲 实施例65：10-甲氧基-2-三氟乙酰胺基-1，2，3，4-四氢菲 实施例66：10-甲氧基-2-环丙基羧基酰胺基-1，2，3，4-四氢菲 实施例67：10-甲氧基-2-环丁基羧基酰胺基-1，2，3，4-四氢菲 实施例68：10-甲氧基-3-乙酰胺基-1，2，3，4-四氢菲

按照实施例3操作，不同的是由制备40开始。 实施例69：9-甲氧基-2-乙酰胺基-1，2，3，4-四氢蒽

按照实施例63操作，不同的是由制备41开始。

实施例70～73：

按照实施例69操作，不同的是采用适宜的酰化剂。 实施例70：9-甲氧基-2-丙酰胺基-1，2，3，4-四氢蒽 实施例71：9-甲氧基-2-三氟基酰胺基-1，2，3，4-四氢蒽 实施例72：9-甲氧基-2-环丙基羧基酰胺基-1，2，3，4-四氢蒽 实施例73：9-甲氧基-2-环丁基羧基酰胺基-1，2，3，4-四氢蒽 实施例74：N-(1-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙 酰胺

将实施例1中阶段C获得的N-(1-羟基-2，3-二氢-1H- 苯嵌萘-2-基)乙酰胺(1毫摩尔，290毫克)溶于10cm3无水DMF。 惰性气氛下依次加入NaH(1毫摩尔，0．05克60％油悬溶液)和甲基 碘(0．09cm3，1．2当量)。环境温度下搅拌4小时30分钟，蒸除溶剂。 将残余物溶于CH2Cl2，过滤溶液。蒸发滤液，用硅胶柱(粒径60～200 微米)色谱提纯，洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH99∶1V／V。分离得到标题化 合物。无定形产物，非对映体混合物。

TLC(硅胶)Rf：0．64(MeOH∶CH2Cl25∶95)

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．78(s，3H，COCH3)；2．93-3．03(m，1H，AB，CHCH2ABX

体系)；3．42(s，3H，OCH3)；3．66-3．77(m，1H，AB，CHCH2ABX体系)；4．48(d，1H，

CHOMe)，4．78-4．90(m，1H，CH)；5．18(s，1H，NH)；7．32-7．55(m，4H，Har)；7．79(d，1H，

Har)；7．88(d，1H，Har)．

药理研究 实施例A：急性毒性的研究

对8只小鼠(26±2克)分组口服给药后，评估急性毒性。治疗后 的第一天定期观察一整天，此后二周内每天观察一次。评估导致动物 半数死亡的LD50。

对于大多数被研究的化合物而言，测试产物的LD50大于 1000mg／kg，表明本发明化合物的毒性低。 实施例B：对降黑素受体的结合力的研究 B1)在绵羊垂体结节部细胞上进行的研究

按照标准技术对本发明化合物对降黑素受体的结合力在绵羊垂 体结节部细胞上进行研究。在哺乳动物中，腺垂体的垂体结节部的特 征在于高密度的降黑素受体(Journal of Neuroendocrinology1989， 卷(1)P1～4)。 步骤 1)制备绵羊垂体结节部膜并且将其用作饱和实验中的目标组织以便 确定对于2-〔125I〕-碘代降黑素的结合能力与亲合力。 2)绵羊垂体结节部膜作为标靶组织与多种试验化合物被用于相对于 2-〔125I〕-碘代降黑素的比较结合实验。

每一实验均进行三次，对每一化合物均进行不同浓度的测试。

这些结果经统计处理后便可以确定试验化合物的结合亲和力。 结果

可以看出本发明化合物对于降黑素受体具备有力的亲和性，这 一亲和性强于对于降黑素本身的亲和性。 B2)在鸡(家养原鸡)脑细胞膜上进行的研究

所用的动物为12日龄的鸡(家养原鸡)。在它们到达之日的13： 00点至17：00点之间被屠宰。迅速摘除鸡脑并且于-200℃冷冻，随 后将其贮存于-80℃。按照Yuan和Pang所述的方法(Journal of Endocrinology1991，128，P475～482)制备膜。在pH=7．4的膜的缓 冲溶液存在下于25℃将2-〔125I〕碘代降黑素培养60分钟。此后，过 滤(Whatman GF／C)膜悬浮液。采用BeckmanR LS6000液体闪烁 计数器确定滤器上保留的放射性。 所用的产物为： -2-〔125I〕-碘代降黑素 -降黑素 -普通产物 -试验化合物。

在初次筛选中，在两种浓度(10-7和10-5M)下测试分子。每一 结果为n=3独立测量的平均值。对测试化合物的功效进行定量测定 (IC50)。它们以10种不同浓度被使用。

与亲和力数值对应的本发明优选化合物的IC50实测值表明试 验化合物具备强有力的结合力。

此外，由于本发明化合物对于绵羊垂体结节部模型(实施例B- 1)呈拮抗药而对黑素细胞集合模型(实施例B-2)呈促效药，所以它 们具有原始活性曲线。

实施例B-1： 实验步骤

该研究在绵羊垂体结节部细胞培养物上进行，可以表征试验化 合物对由毛喉素引发的cAMP的形成产生的活性(Morgan等人，J． Molecular Endocrinol．1989，3．pR5～R8)。

可以单独地测试该化合物(1．10-5M)并且与降黑素(1．10-9M) 对比以便检测它们抑制由毛喉素(1．10-6M)引发的cAMP形成的 能力，或者以与降黑素组合的方式完成上述测试过程，以便检测拮抗 活性。这些实验均进行三次。从而确定两个cAMP指数，其中之一对 应于单独存在的试验化合物(cAMP〔D〕)，另一个对应于与降黑素组 合的试验化合物(cAMP〔D／M〕)。其计算方式如下：

cAMP[D]=([F]-[F／D])／([F]-[F／M])

cAMP[D／M]=([F]-[F／D／M])／([F]-[F／M]) 式中： 〔F〕：用1μM毛喉素刺激后的细胞cAMP数量。 〔F／D〕：在试验化合物存在下(1或10nM)用1μM毛喉素刺激后的 细胞cAMP数量。 〔F／M〕：在降黑素(1或10nM)存在下用1μM毛喉素刺激后的细胞 cAMP数量。 〔F／D／M〕：在降黑素(1或10nM)与试验化合物(1或10μM)存在下 用1μM毛喉素刺激后的细胞cAMP数量。

作为纯促效药的化合物，其cAMP〔D〕与cAMP〔D／M〕等于1。 实验例B-2： 实验步骤

将20个有爪蟾蜍胚胎的神经嵴剖解并且以小聚体形式分散于 含有培养介质(用10％胎牛血清稀释的L-15)的陪替氐培养皿中。 7天后，在陪替氐培养皿内可看到与许多其它细胞(例如神经细胞与 肌肉细胞)有明显区别的黑素细胞。

静止状态下，当添加降黑素时，黑素细胞被颜料颗粒均匀地填 充，颜料颗粒凝结在核周围。被颜料占据的细胞表面的改性通过作为 被加入的降黑素的浓度的函数的图象定量说明。降黑素的EC50 (50％有效浓度)约为10pM。测试该化合物模拟或消除由降黑素 (10nM)引发的颜料凝结的能力。

实施例C：四盘试验

将本发明化合物通过食管向每组十只小鼠的动物组给药。于待 研究产物给药后30分钟后，一次性施用树胶糖浆。将动物放在其地 面设有四个金属盘的小室。每一次动物由一个盘转移至另一盘，都接 受一次中等程度充电(0．35mA)。每分钟记录通过次数。给药后，本 发明化合物明显地提高了通过次数，这表明本发明衍生物具备抗焦 虑活性。 实施例D：本发明化合物对大鼠运动活性的生理节奏的作用。

由于降黑素通过交替日／夜周期在生理、生物化学与行为生理节 奏方面的作用，导致可以建立用于寻求降黑素激活配体的药理模型。

在分子的功效试验中，测定了许多参数，尤其是运动活性的生理 节奏，它们可以作为内原生理钟活性的可靠标记。

在此研究中，这类分子对特定实验模型，即被置于暂时隔离(永 久性黑暗)状态的大鼠的功效得到估评。 实验步骤

一月龄的Long Evans雄性大鼠在到达实验室后每24小时经受 12小时照射周期(12：12LD)。

经过2～3周的适应期后，它们被置于装配有与记录系统连接的 轮子的笼子，以便检测运动活性的阶段和监测昼夜(LD)或生理 (DD)节奏。

一旦所记录的节奏证明已经在12：12LD照射周期中处于稳定 状态时，便将大鼠置于永久黑暗中(DD)。

2～3周以后，当建立起自由的非被动模式(反映内原生物钟的 节奏)之后，每日向大鼠施用试验分子。

通过对形象化的活动节奏进行观察： -借助照射节奏驱动的活动节奏， -在永久性黑暗中节奏的驱动模式消失， -借助每天给药上述分子驱动的节奏；瞬时或长期功效。

一种软件程序可以 -测量在自由、非驱动条件下与实验期间活性的持续时间与强度，动 物的节奏周期。 -通过光谱分析表明有昼夜组分和非昼夜组分存在。 结果：

很明显，本发明的化合物通过降黑素激活系统对于昼夜节奏产 生强有力的功效。 实施例E：本发明产物对于局部缺血的微循环的活性

在缚扎普通髂骨动脉之后，对雄性大鼠(Sprague-Dawley)的 睾提肌进行实验。

将肌肉置于浸有与5／95％CO2／N2气体混合物保持平衡的 碳酸氢盐缓冲液的透明室中。测定血红细胞的速度与第一次或第二 次冲洗睾提肌的小动脉直径，计算小动脉血液流量。对于四类小静脉 获得了同样资料。

同时进行相同种类的测量：

-对正常浸渍的睾提肌，

-对于缚扎的睾提肌，即于缚扎后，睾提肌局部缺血2，7，14和 21天。

对两组动物进行研究：

-未经治疗的对照组，

-口服给药本发明产物0．1mg／kg／天的一组。

在与对照组对比之后，在血液细胞速率或正常冲洗的睾提肌中 血管直径方面未观察到有任何区别。

另外，在局部缺血的睾提肌中，与对照组相比，经过治疗的动物 体内的小动脉平均直径得到改进，血红细胞速度通过21天治疗被标 准化。

事实上，在被治疗的动物中，于缚扎7天后测定血红细胞的速度 与血流量，结果表明与于非局部缺血睾提肌中获得的数值对比无明 显区别。这些结果是在对小动脉压力未作任何变动的条件下得到的。

这些结果表明借助本发明的化合物进行慢性治疗，可以改善局 部缺血部位的微循环和血液冲洗。

实施例F：免疫响应的刺激

将绵羊血红细胞注入各组(每组6只)小鼠体内。随后皮下注射 本发明的化合物，历时6天。用空白对照剂处理对照组。小鼠被单独 放置4周。此后再次注射绵羊血红细胞，但不注射本发明化合物，再 次注射3天后估评免疫响应。经过本发明化合物处理的组的统计结 果数值较高。

实施例G：抑制排卵

采用月经周期为4天的成年雌性大鼠。

每日进行阴道刮擦并且选用呈现至少二个连续四天周期的大 鼠。

每一周期包括二天间情期，一天动情前期，另一天为动情期。

动情前期的下午，黄体化激素由垂体被释放进入血液。该激素引 发排卵，其表现形式是在动情日输卵管中存在卵子。动情期中午口服 给药本发明化合物。被治疗的与对照组的大鼠于动情期被屠宰，检查 其输卵管，发现被治疗大鼠的输卵管中卵子数目明显地较少。

实施例H：抗心律不齐活性

步骤(参照：Lawson J．N等人，J．Pharmacol．Exper．Therap． 1968，160，p22-31)

在用氯仿麻醉之前向3只小鼠组会阴内给药试验化合物30分 钟。随后观察15分钟。未发现心律不齐与心跳速度高于200下／分 钟的现象。(对照组：400～480下／分钟)，这表明至少发挥了明显的 保护作用。

实施例Ⅰ：药物组合物：化合物

1000片含有5毫克剂量N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2- 基)乙酰胺

N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺      5克 小麦淀粉                                  20克 玉米淀粉                                  20克 乳糖                                      30克 硬脂酸镁                                  2克 二氧化硅                                  1克 羟丙基纤维素                              2克