本发明涉及新的烷氧芳基化合物，其制备方法和含有它们的药 用组合物。

近十年来，很多研究已证明褪黑激素(5-甲氧基-N-乙酰色 胺)控制昼夜节律和内分泌功能的基本作用，而且已知说明并确定 了褪黑激素的受体。

除了对昼夜节律性疾病(J．Neurosurg．，1985，63，PP321-341) 和睡眠性疾病(Psychopharmacology，1990，100，pp222-226)具有有 益的作用外，褪黑激素能(melatoninergic)系统的配体对中枢神经 系统具有有利的药理学性质，尤其是抗焦虑性和抗精神活动性 (Neuropharmacology of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，PP264 -272)和止痛性(Pharmacopsychiat．，1987，20，PP222-223)，和 治疗帕金森病(J．Neurosurg．，1985，63，PP 321-341)和早老性痴 呆(Brain Research，1990，528，PP 170-174)。这些化合物也已经 显示出抗某些癌(Melatonin-Clinical Perspectives，Oxford Uni- vrsity Press，1988，Page 164-165)，抗排卵(Science，1987， 227，PP 714-720)和抗糖尿病(Clinical Endocrinalogy，1986， 24，PP 359-364)的活性。

因此，可以对褪黑激素能系统发挥作用的化合物是极好的药 物，临床医生可用它们来治疗与褪黑激素能系统有关的病变并且尤 其是以上提到的那些。

申请人公司已经发现具有新结构的新的烷氧芳基化合物，它们 显示出与褪黑激素能受体极高的亲和力并且在体外和体内都显示出 巨大的药理学和治疗学优点。

本发明尤其涉及式(I)化合物，其对映体和非对映体及其与可 药用碱的加成盐。 其中： -R1代表未取代或由选自烷基、羟基、烷氧基羰基和羧基的基团取 代的(C1-C4)亚烷基链； -R2代表氢原子或烷基； -R3代表：

或者式R31基： 其中n代表0或1-3的整数，x′代表硫或氧并且R5代表氢原子、 未取代或取代的烷基、链烯基、链炔基、未取代或取代的环烷基或者 未取代或取代的二环烷基烷基，

或者式R32基： 其中X′代表氧或硫原子， m代表0或1-3的整数 并且R6代表氢、未取代或取代的烷基、链烯基或链炔基、已知当X 为氧时，R6也可以代表未取代或取代的环烷基或未取代或取代的 二环烷基烷基； -A代表选自烷基和A基的基团，基中A′基选自取代的烷基、链 烯基和链炔基， -R代表一基团，它选自未取代或取代的烷基、链烯基、链炔基、未 取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、未取代或取代的 芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的二芳基烷基，环 烯基和环烯基烷基， -Y和与其连接的苯并环形成Y1基，它 -或者代表选自萘，苯并呋喃、苯并噻吩和吲哚的基团，此时其中 的A代表A′基， -或者代表萘基，此时其中的A代表烷基，Y′可有可无地部分氢 化， 应该理解， -与术语“烷基”有关的表达“取代的”意指该基团由一个或多个选 自卤素、羟基和烷氧基的基团取代， -与术语“环烷基”、“环烷基烷基”和“二环烷基烷基”有关的表达“ 取代的”意指这些基团在环烷基部分由一个或多个选自卤素、烷基、 烷氧基、羟基和氧的基团取代， -与术语“芳基”、“芳基烷基”和“二芳基烷基”有关的表达“取代 的”意指这些基团在芳环上由一个或多个选自卤素、烷基、由一个或 多个卤素取代的烷基，烷氧基和羟基的基团取代， -术语“烷基”和“烷氧基”指含有1-6个碳原子的直链或支链基 团， -术语“链烯基”和“链炔基”指含有2-6个碳原子的不饱和直链或 支链基团， -术语“环烷基”指含有3-8个碳原子的饱和环基， -术语“环烯基”指含有3-8个碳原子的不饱和环基， -术语“芳基”指苯基或萘基。 本发明特别涉及：

式(I)化合物，其中R1代表亚乙基链，

式(I)化合物，其中R2代表氢原子，

式(I)化合物，其中R3代表式R31基，

式(I)化合物，其中R5代表烷基，

式(I)化合物，其中R5代表环烷基，

式(I)化合物，其中R3代表R32基，

式(I)化合物，其中R6代表烷基，

式(I)化合物，其中R6代表环烷基，

式(I)化合物，其中X是氧原子，

式(I)化合物，其中X是硫原子，

式(I)化合物，其中X′是氧原子，

式(I)化合物，其中X′是硫原子，

式(I)化合物，其中A是烷基，

式(I)化合物，其中A是A′基，

式(I)化合物，其中A′是链烯基，

式(I)化合物，其中A′是链炔基，

式(I)化合物，其中R是烷基，

式(I)化合物，其中R是链烯基，

式(I)化合物，其中R是链炔基，

式(I)化合物，其中Y和与其连接的苯并环形成萘基，

式(I)化合物，其中Y和与其连接的苯并环形成四氢化萘基，

式(I)化合物，其中Y和与其连接的苯并环形成吲哚基，

式(I)化合物，其中Y和与其连接的苯并环形成苯并呋喃或苯 并噻吩基。 本发明尤其涉及： -式(I1)化合物 其中A，R，R1，R2和R3如式(I)中定义， -式(I2)化合物 其中A′，R，R1，R2和R3如式(I)定义，

和式(I3)化合物： 其中A，R，R1，R2和R3如式(I)定义。

例如，本发明涉及式(I4)化合物： 其中A，R，R2和R3如式(I)定义，

式(I5)化合物： 其中A′，R，R2和R3如式(I)定义，

和式(I6)化合物： 其中A，R，R2和R3如式(I)定义。

式(I)中的烷基尤其可选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁 基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基以及戊基和己基的骨架 异构体，

式(I)中的链烯基尤其可选自乙烯基，2-丙烯基，丙烯基，丁 烯基，戊烯基和己烯基及其双键位置引起的异构体，

式(I)中的链炔基尤其可选自乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔 基和己炔基及其由三键位置引起的异构体，

式(I)中的烷氧基尤其可选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异 丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧 基，以及戊氧基和己氧基的骨架异构体，

式(I)中的卤素尤其可选自溴，氯，氟和碘，

式(I)中的环烷基尤其可选自环丙基，环丁基，环戊基，环己 基，环庚基和环辛基。

式(I)中的环烯基尤其可选自环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基， 环己烯基，环庚烯基和环辛烯基，

并且式(I)中的亚烷基尤其可选自亚甲基，亚乙基，1，3-亚 丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基和1，6-亚己基。

作为实例并且是非限定的，所述可用来与本发明化合物形成加 成盐的可药用碱包括钠、钾、钙或铝的氢氧化物，碱金属或碱土金属 的碳酸盐以及有机碱如三乙胺、苄胺，二乙醇胺，叔丁胺，二环己胺 和精氨酸。

本发明涉及制备式(I)化合物的方法，它包括将式(II)化合物： 其中R1，R2和R3以及Y如式(I)定义， 与式(III／a)化合物反应： A-Z    (III／a) 其中A具有与式(I)相同的定义并且Z代表离去基团，例如卤原子 或甲苯磺酰基， 得到式(IV)化合物： 其中A，R1，R2，R3和Y如上定义， 该式(IV)化合物在回流下进行重排反应，得到式(V)化合物： 其中A，R1，R2，R3和Y如上定义， 然后用R如式(I)定义的式R基团将式(V)化合物烷基化，得到式 (I)化合物： 其中A，R，R1，R2，R3和Y如上定义， 如果需要，式(I)化合物可以： -按照一种或多种选自结晶、硅胶色谱法、提取、过滤和通过活性炭 或树脂的纯化方法来纯化， -如果适宜，以纯品或混合物的形式分离成它们可能的对映体或非 对映异构体， -或与可药用碱成盐。

例如，借助于式(III／b)化合物或二烃基硫酸盐，可以用R基 将式(V)化合物烷基化：

             R-Z′                   (III／b) 其中R具有与式(I)相同的定义并且Z′代表离去基团，例如卤原子 或甲苯磺酰基。

本发明也涉及制备式(I／a)化合物(式(I)化合物的特例)的方 法： 其中Y，R，R1，R2和R3如或(I)定义，且A1为烷基，该方法包括式 (I／b)化合物的氢化： 其中Y，R，R1，R2和R3如上并且A2为链烯基。

通过相应的式(I)化合物(其中Y和与其连接的苯并环形成萘 基)的氢化可得到式(I)化合物(I)(其中Y和与其连接的苯并环形 成二或四氢化萘基)。

本发明也涉及制备式(I)化合物的方法，它包括将式(VI)化合 物： 其中A，R，R1，R2和Y如，式(I)定义，

a)与式(VII)的酰基氯或与相应的酸酐(混合的或对称的)反 应： 其中n和R5如式(I)定义，

b)或者与式(VIII)的异(硫)氰酸酯反应： X=C=N-(CH2)m-R6      (VIII) 其中X，m和R6如式(I)定义， 分别得到：

a)式(I／c)化合物： 其中A，R，Y，R1，R3、R5和n如上定义，

或b)式(I／d)化合物： 其中A，R，Y，R1，R2，R6，X和m如上定义，

式(I／c)化合物可能与硫化剂如Lawesson′s剂反应，得到式 (I／e)化合物： 其中A，R，Y，R1，R2，R5和m如上定义， 式(I／c)、(I／d)和(I／e)化合物形成式(I)化合物的基团，如果需要， 可以将式(I)化合物： -按照一种或多种选自结晶、硅胶色谱法、提取、过滤和通过活性炭 或树脂的纯化方法来纯化， -如果适宜，以纯品或混合物的形式分离为其可能的对映体或非对 映异构体， -或与可药用碱成盐。

上述方法中使用的起始物质或者通过商业渠道购得，或者在本 领域内是已知的，或者对本领域技术人员而言，按照文献中公知的 方法是容易得到的。对于通式(II)化合物而言，专利EP447，285和专 利申请EP 530，087中的描述是更具体的参考，引入本文供参考。

式(I)化合物具有药理学性质，它对于临床医生是非常有益的。

本发明的化合物和含有它们的药用组合物在褪黑激素能系统的 疾病和与褪黑激素能系统有关的疾病的治疗中已证明是有用的。

事实上，本发明化合物的药理学研究表明：它们是无毒的，它 们具有极高的选择性褪黑激素受体亲和性，并且就中枢神经系统而 言，它们具有明显的活性，尤其对睡眠障碍病的治疗性，抗焦虑， 抗精神活动和止痛性，并且注意到与微循环有关的性质，这使得本 发明化合物可能用于治疗紧张，睡眠障碍病，焦虑，季节性抑郁症， 心血管病变，由于反射滞后(jet lag)引起的失眠症和疲劳症，精神 分裂症，惊恐发作，忧郁症，饮食紊乱症，肥胖，银屑病，精神病， 癫痫，帕金森病，老年性痴呆，各种与正常或病变衰老有关的疾病， 偏头痛(migrane)，记忆丧失，早老性痴呆和脑循环性疾病。在活 性的另一方面，本发明化合物显示出具有抑制排卵和免疫调节性并 且它们可用于抗癌治疗中。

优选地，本发明化合物用于治疗季节性抑郁症，睡眠障碍病， 心血管病变，由反射滞后引起的失眠症和疲劳症，饮食紊乱症和肥 胖。

例如，化合物将用于治疗季节性抑郁症和睡眠障碍症。

本发明的另一对象是药用组合物，它包括式(I)产物或一种它 们与药用碱形成的适宜的加成盐，和一种或多种可药用赋形剂。

尤其提到的是，本发明药用组合物包括适于口服，非肠道、鼻 腔、经皮或透皮，肠道，舌下(perlingual)，眼或呼吸给药的制剂， 并且尤其是单一的或糖包衣的片剂，舌下片剂，分包散剂，药包剂， 明胶胶囊剂，glossettes，锭剂，栓剂，霜剂，软膏剂，皮肤冻胶剂和 可饮用或可注射的小药瓶剂。

根据病人的年龄和体重，给药途径，治疗适应症或可能与治疗 有关的性质改变剂量并且其范围为每24小时0．1mg-1g，分1或2 次给予，并且优选1-100mg，例如1-10mg。

下列实施例用于说明本发明，但不以任何方式限定本发明。 制剂1：N-〔2-(7-羟基-萘-1-基〕乙基〕乙酰胺 步骤A：2-(7-羟基-萘-1-基〕乙胺氢溴酸盐 反应物：

2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐：58mmol(13．8g)

47％HBr水溶液：              390mmol(46cm3) 方法：

将乙胺盐酸盐和47％HBr溶液引入250cm3圆底烧瓶中。将混 合物回流5小时。冷却后过滤反应混合物。 特性：

分子量(C12H14BrNO)：268．16g

外观：白色固体

熔点：174-175℃

R1：0．72，洗脱剂：甲醇／28％氨水(4／1)

产率：80％

重结晶溶剂：乙酸乙酯／己烷(1-3)

红外光谱分析：

3240-3460    cm-1    vOH

3040-3100    cm-1    vC=C扭转

2950-3060    cm-1    vCH

2480-2720    cm-1    vNH3+

NMR光谱分析：    (80 MHz，d6-DMSO，δ)：

3．0-3．4    ppm    未溶解峰  4H    H2，H3

7．0-7．9    ppm    未溶解峰  6H    芳香H

8．1         ppm    单一峰    3H    H4

9．8         ppm    单一峰    1H    H1

元素分析：

        ％C    ％H   ％N

计算值：53．75    5．26    5．22

实测值：53．84    5．30    5．32

步骤B：N-〔2-(7-羟基-萘-1-基)乙基〕乙酰胺 反应物： 2-(7-羟基萘-1-基)乙胺氢溴酸盐：3．8mmol(1．02g) 碳酸钠：                            8．5mmol(0．90g) 乙酰氯：                            3．8mmol(0．30g) 方法：

在50cm3烧瓶中，将碳酸钠溶解在5cm3水中并在搅拌下加入 氢溴酸。将20cm3乙酸乙酯加到得到的悬浮液中并随后滴加乙酰 氯。搅拌30分钟(溶液澄清)。相继用水、1N HCl水溶液、水提取有 机相直到洗涤液为中性。用硫酸镁干燥有机相，过滤并在减压下干 燥。 特性：

分子量(C14H15NO)：229．27g

外观：白色固体

熔点：125-126℃

Rf：0．32，洗脱剂：丙酮／甲苯／环己烷(4／4／2)

产率：60％

重结晶溶剂：水

红外光谱分析：

3340                   cm-1                   vOH

2980                   cm-1                   vCH

1640                   cm-1                   vCO酰胺

NMR光谱分析        (80MHz，CDCl3，δ)：

2．0       ppm    单一峰    3H    H5

3．2       ppm    三重峰    2H    H2 J2-3=7．1Hz

3．6       ppm    多重峰    2H    H3

5．8       ppm    信号      1H    H4

7．0-7．9  ppm    未溶解峰  6H    芳香：H

9．8       ppm    单一峰    1H    H1

元素分析：

            ％C    ％H   ％N

计算值：    73．34    6．59    6．11

实测值：    72．99    6．57    6．29

制剂2-10：

用类似于制剂1所述的方法进行合成，但使用适宜的酰基氯或 适宜的酸酐，得到下列制剂： 制剂2：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕甲酰胺 制剂3：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕丙酰胺 制剂4：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕丁酰胺 制剂5：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕戊酰胺 制剂6：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕己酰胺 制剂7：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕庚酰胺 制剂8：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕环丙烷甲酰胺(cyclo- propane Carboxamide) 制剂9：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕环丁烷甲酰胺 制剂10：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕三氟乙酰胺 制剂11：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕碘乙酰胺 制剂12：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-甲脲

通过将2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐与异氰酸甲酯反 应得到标题化合物。 制剂13-30：

按照制剂12进行合成，但使用适宜的异(硫)氰酸酯，得到下列 化合物： 制剂13：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕脲 制剂14：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-乙脲 制剂15：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-丙脲 制剂16：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-丁脲 制剂17：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-戊脲 制剂18：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-己脲 制剂19：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-环丙脲 制剂20：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-环丁脲 制剂21：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-环己脲 制剂22：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-硫脲 制剂23：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-甲硫脲 制剂24：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-乙硫脲 制剂25：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-丙硫脲 制剂26：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-丁硫脲 制剂27：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-戊硫脲 制剂28：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-己硫脲 制剂29：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-异丙基硫脲 制剂30：N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-异丁基硫脲 制剂31：N-〔2-(5-羟基吲哚-3-)乙基〕乙酰胺

(J．Med．Chem．，1994，37，PP 2828-2830) 制剂32：N-〔2-(5-羟基苯并呋喃-3-基)乙基〕乙酰胺 制剂33：N-〔2-(5-羟基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺

(J．Med．Chem．，1970，13，PP 1205-1208) 实施例1：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰 胺 步骤A：N-〔2-(7-烯丙氧基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 反应物： N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕乙酰胺：  20mmol(5g) 碳酸钾：                             50mmol(6．91g) 烯丙基溴：                           30mmol(3．63g) 万法：

将制剂1得到的化合物溶解在100cm3无水丙酮中。加入碳酸 钾并在回流下将反应混合物搅拌30分钟。滴加烯丙基溴。让反应物 回流并搅拌3小时。冷却后，过滤反应混合物并在减压下干燥滤液， 通过柱层析法纯化得到的油。 特性： 分子量(C17H19NO2)：269．33g 外观：油状物 Rf：0．19，洗脱剂：丙酮／甲苯／环己烷(2／3／5) 产率：87％． 红外光谱分析：

3260        cm-1    vNH酰胺

2920-2840   cm-1    vCH酰胺

NMR光谱分析    (300MHz，CDCl3，δ)：

1．90         ppm    单一峰    3H   Hg

3．20         ppm    三重峰    2H   He      Je-d=7．0Hz

3．60         ppm    多重峰    2H   Hd

4．70         ppm    双重峰    2H   Hc      Jc-b=5．3Hz

5．30         ppm    双重峰    1H   Ha cis  Ja-b=10．5Hz

5．50         ppm    双重峰    1H   Hatrans Ja-b=17．3Hz

5．60         ppm    信号      1H   Hf

6．15         ppm    多重峰    1H   Hb

7．15         ppm    双双峰    1H   H6      J邻位＝8．9Hz；J闸位＝2．3Hz

7．18-7．22   ppm    未溶解峰  2H   H2,3

7．40         ppm    双重峰    1H   H8      J间位＝2．3Hz

7．65         ppm    多重峰    1H   H4

7．75         pp     双重峰    1H   H5      J邻位＝8．9Hz

元素分析    ：

       ％C    ％H   ％N

计算值：75．80    7．11    5．20

实测值：75．75    7．15    5．20

步骤B：N-[2-(7-羟基-8-烯丙基萘-1-基)乙基]乙酰胺

反应物：

N-[2-(7-烯丙氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺：7．4mmol(2g)

N，N-二甲苯胺：                      7．4mmol(10cm3)

方法：

将N-[2-(7-烯丙氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺溶解在N， N-二甲苯胺中并让反应混合物回流(200℃)2小时。冷却后加入 20cm3乙醚并且用10％氢氧化钠水溶液、再用水提取有机相。然后 用6N HCl水溶液酸化水相并搅拌几分钟。滤出得到的沉淀。 特性：

分子量(N17H19NO2)：269．33g

外观：淡黄色固体

熔点：157-159℃

Rf：0．38，洗脱剂：丙酮／甲苯／环己烷(4／4／2)

产率：84％

重结晶溶剂：环己烷

红外光谱分析：

3280        cm-1    vNH酰胺

2860-3000   cm-1    vCH

1600        cm-1    vCO酰胺

NMR光谱分析    (300MHz，d6-DMSO，δ)：

1．83    ppm    单峰    3H   Hh

3．20    ppm    信号    2H   He

3．25    ppm    信号    2H   Hf

3．90    ppm    信号    2H   Hd

4．65    ppm    重峰     1H  Hb反式   Jb-c=17．2Hz

4．95    ppm    重峰     1H  Hb顺式   Jb-c=8．8Hz

6．05    ppm    多重峰   1H  Hc

7．14-7．23未溶解峰      3H  H2，3，6

7．64-7．68未溶解峰      2H  H4，5

8．08    ppm    信号     1H  Hg

9．60    ppm    单峰     1H  Ha，在D2O中可变

元素分析：

            ％C    ％H   ％N

计算值：    75．81    7．11    5．20

实测值：    75．72    7．09    5．31 步骤C：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 反应物： N-〔2-(7-羟基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺：4× 10-3mol(1g) 10％氢氧化钠水溶液：            0．08mol(32cm3) 硫酸二甲酯：                    0．08mol(7．6cm3) 方法：

在50℃下，将N-〔2-(7-羟基-8-烯丙基萘-1-基)乙 基〕乙酰胺溶解在氢氧化钠水溶液中。10分钟后停止加热并在搅拌 下让反应混合物冷却，然后滴加硫酸二甲酯。用3×20cm3的乙醚提 取水相并用10％碳酸钾水溶液，再用水洗涤有机相直到洗涤液为中 性。经MgSO4干燥有机相，过滤并真空蒸发。 特性：

摩尔质量(C18H21NO2)：283．37g／mol

外观：灰白色固体

熔点：98-99℃

Rf：0．38，洗脱剂：丙酮／甲苯／环己烷(4／4／2)

产率：81％

重结晶溶剂：甲苯／环己烷(1／5) 红外光谱分析： 3260和3060    cm-1    ：    vNH酰胺 3000-2820     cm-1    ：    vCH1630          cm-1    ：    vCO酰胺 1610和1590    cm-1    ：    vC=C 1250          cm-1    ：    vCH3ONMR光谱分析(300MHz，CDCl3，δ)： 1．94    ppm   单峰      3H Hh 3．37    ppm   三重峰    2H He    Je-f=7．1Hz 3．54    ppm   重峰      2H Hf 3．94    ppm   单峰      3H Ha 3．98         ppm   重峰       2H Hd       Jd-c=4．6Hz 4．73         ppm   重峰       1H Hb 反式  Jb-c=17．3Hz 5．02         ppm   重峰       1H Hb 顺式  Jb-c=10．2Hz 5．50         ppm   信号       1H Hg 6．15         ppm   多重峰     1H Hc 7．21-7．33   ppm   未溶解峰   3H H2，3，6 7．69         ppm   重峰       1H H4       J邻位=7．4Hz 7．79         ppm   重峰       1H H5       J邻位=9．0Hz 元素分析：             ％C    ％H   ％N计算值：    76．30    7．47     4．94 实测值：    76．51    7．64     5．21

实施例2-14：

按照实施例1进行合成，但用适宜的基团代替羟基官能团，得 到下列实施例化合物： 实施例2：N-〔2-(7-乙氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰 胺 实施例3：N-〔2-(7-丙氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰 胺 熔点：130-131℃ 实施例4：N-〔2-(7-丁氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰 胺 实施例5：N-〔2-(7-戊氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰 胺 实施例6：N-〔2-(7-己氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰 胺 实施例7：N-〔2-(7-环丙基甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙 基〕乙酰胺 实施例8：N-〔2-(7-环己氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙 酰胺 实施例9：N-〔2-(7-烯丙氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙 酰胺 实施例10：N-〔2-(7-乙烯氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙 酰胺 实施例11：N-〔2-(7-炔丙氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙 酰胺 实施例12：N-〔2-(7-苄氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰 胺 实施例13：N-〔2-(7-二苯甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕 乙酰胺 实施例14：N-〔2-(7-环己烯-3-基氧基-8-烯丙基萘-1- 基)乙基〕乙酰胺

实施例15-46：

按照实施例1进行合成，但用适宜的制剂，得到下列实施例化 合物： 实施例15：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕甲酰 胺 实施例16：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕丙酰 胺 熔点：90-92℃ 实施例17：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕丁酰 胺

熔点：75-77℃ 实施例18：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕戊酰 胺

熔点：60-62℃ 实施例19：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕己酰 胺 实施例20：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕庚酰 胺 实施例21：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕环丙 烷-甲酰胺

熔点：112-114℃ 实施例22：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕环丁 烷-甲酰胺

熔点：92-96℃ 实施例23：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕三氟 乙酰胺 实施例24：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕碘乙 酰胺 实施例25：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕- N′-甲脲 实施例26：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕脲 实施例27：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕- N′-乙脲 实施例28：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕- N′-丙脲 实施例29：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕- N′-丁脲 实施例30：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕- N′-戊脲 实施例31：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕- N′-己脲 实施例32：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕- N′-环丙基脲 实施例33：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕- N′-环丁基脲 实施例34：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕- N′-环己基脲 实施例35：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕硫脲 实施例36：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕- N′-甲硫脲 实施例37：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕- N′-乙硫脲 实施例38：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕- N′-丙硫脲 实施例39：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕- N′-丁硫脲 实施例40：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕- N′-戊硫脲 实施例41：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕- N′-己硫脲 实施例42：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕- N′-异丙基硫脲 实施例43：N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕- N′-异丁基硫脲 实施例44：N-〔2-(5-甲氧基-4-烯丙基吲哚-3-基)乙基〕乙 酰胺 实施例45：N-〔2-(5-甲氧基-4-烯丙基苯并呋喃-3-基)乙 基〕乙酰胺 实施例46：N-〔2-(5-甲氧基-4-烯丙基苯并噻吩-3-基)乙 基〕乙酰胺

实施例47-54：

按照实施例1进行合成，但使用适宜的式(III／a)反应物，得到 下列实施例化合物： 实施例47：N-〔2-(7-甲氧基-8-乙烯基萘-1-基)乙基〕乙酰 胺 实施例48：N-〔2-(7-甲氧基-8-(丙-1-烯-1-基)萘-1- 基)乙基〕乙酰胺 实施例49：N-〔2-(7-甲氧基-8-异丙烯基萘-1-基)乙基〕乙 酰胺 实施例50：N-〔2-(7-甲氧基-8-(丁-2-烯-1-基)萘-1- 基)乙基〕乙酰胺 实施例51：N-〔2-(7-甲氧基-8-(丁-3-烯-1-基)萘-1- 基)乙基〕乙酰胺 实施例52：N-〔2-(7-甲氧基-8-(戊-4-烯-1-基)萘-1- 基)乙基〕乙酰胺 实施例53：N-〔2-(7-甲氧基-8-(己-5-烯-1-基)萘-1- 基)乙基〕乙酰胺 实施例54：N-〔2-(7-甲氧基-8-炔丙基萘-1-基)乙基〕乙酰 胺 实施例55：N-〔2-(7-甲氧基-8-丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 反应物： N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺：0．8g (2．8×10-3mol) 98％肼：                     0．41cm3(8．4×10-3mol) 硫酸铜：                     0．05g(2．8×10-4mol) 95°乙醇：                                   20cm3 方法：

将N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 (实施例1)引入含20cm3乙醇的100cm3两颈烧瓶中并且向反应混 合物中通入空气(含O2)泡。在搅拌下和在空气中加入肼和硫酸铜。 将反应混合物搅拌48小时。将反应混合物过滤并将滤液蒸发。将残 渣溶解在20cm3乙醚中并用2N HCl水溶液，再用水洗涤有机相直 到洗涤液为中性。经CaCl2干燥有机相，过滤并蒸发。 特性：

摩尔质量(C18H23NO2)：285．39g／mol

外观：白色固体

熔点103-105℃

Rf：0．39，洗脱剂：丙酮／甲苯／环己烷(4／4／2)

产率：45％

重结晶溶剂：乙醇／水(3／1) 红外光谱分析： 3300和3030    cm-1    ：    vNH酰胺 3000-2820     cm-1    ：    vCH1660          cm-1    ：    vCO酰胺 1600和1590    cm-1    ：    vC=C 1250          cm-1    ：    vCH3O NMR光谱分析    (80MHz，CDCl3，δ)：

1．00       ppm    三重峰      3H Hb       Jb-c=6．80Hz

1．60       ppm    多重峰      2H Hc

1．95       ppm    单峰        3H Hh

3．00-3．65 ppm    未溶解峰    6H He，d，f

3．95       ppm    单峰        3H Ha

5．40       ppm    信号        1H Hg

7．20-7．35 ppm    未溶解峰    3H H2，3，6

7．60-7．80 ppm    未溶解峰    2H H4，5

元素分析：

           ％C    ％H   ％N

计算值：    75．76     8．12    4．91

实测值：    75．72     8．02    4．91

实施例56-60

按照实施例55进行合成，但由适宜的实施例化合物开始，得到

下列实施例化合物：

实施例56：N-〔2-(7-甲氧基-8-乙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺

实施例57：N-〔2-(7-甲氧基-8-异丙基萘-1-基)乙基〕乙酰

胺

实施例58：N-〔2-(7-甲氧基-8-丁基萘-1-基)乙基〕乙酰胺

实施例59：N-〔2-(7-甲氧基-8-戊基萘-1-基)乙基〕乙酰胺

实施例60：N-〔2-(7-甲氧基-8-己基萘-1-基)乙基〕乙酰胺

实施例61：N-〔2-(7-甲氧基-8-丙基-1，2，3，4-四氢化萘- 1-基)乙基〕乙酰胺 反应物： N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺：1g(3．5 ×10-3mol) Pd／C：                      1g 95°乙醇：                   20cm3 方法：

将N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 (实施例1)溶解在乙醇中，加入含钯炭(Pd／C)并在H2下，在一大 气压和室温下搅拌反应混合物。3小时后反应完成，将反应混合物 过滤并将滤液蒸发。将得到的固体重结晶。 特性：

摩尔质量(C18H27NO2)：289．42g／mol

外观：白色固体

熔点：110-112℃

Rf：0．15，洗脱剂：丙酮／甲苯／环己烷(2／3／5)

产率：87％

重结晶溶剂：乙醇／水(1／5) 红外光谱分析 3260and3080   cm-1    ：    v

NH酰胺 3000-2820     cm-1    ：    vCH1640          cm-1    ：    vCO酰胺 1250          cm-1    ：    vCH3ONMR光谱分析    (80MHz，CDCl3，δ)： 1．00        ppm   三重峰     3H Hb           Jb-c=7．30 Hz 1．20-1．90  ppm   未溶解峰   8H Hc，e，2and3 2．00        ppm   单峰       3H Hh 2．20-2．60  ppm   未溶解峰   1H H1 2．60-3．10  ppm   未溶解峰   4H Hd，4 3．20-3．55  ppm   未溶解峰   2H Hf 3．80        ppm   单峰       3H Ha 5．45        ppm   信号       1H Hg 6．65        ppm   双重峰     1H H6           J6-5=8．70Hz 6．90        ppm   重峰       3H H5           J5-6=8．70Hz 元素分析：

       ％C    ％H   ％N

计算值：74．70    9．40   4．84

实测值：74．76    9．68   4．97

药理学研究 实施例A：急性毒性的研究

试验组8只小鼠(26###2g)，口服给药后进行急性毒性评 定。在治疗后的第一天和两周内的每天，以一定的间隔观察动物。评 定LD50，即引起50％动物死亡。

试验产物的LD50大于1000mg·kg-1，表明本发明化合物是低 毒性的。 实施例B：与褪黑激素受体结合的研究 B1)羊pars tuberalis细胞的研究

按照关于羊pars tuberalis细胞的常规技术来研究本发明化合 物与褪黑激素受体的结合。事实上，哺乳动物腺垂体的pars tuber- alis的特点是具有高密度的褪黑激素受体(Journal of Neuroen- docrinology，Vol．(1)，PP 1-4(1989))。 原始记录

1)准备羊pars tuberalis膜并用作饱和剂量试验的靶组织以便 测定与2-〔125I〕碘褪黑激素的结合力和亲和力。

2)在关于2-碘褪黑激素的竞争性结合试验中，用含有各种试 验化合物的羊pars tuberalis膜作为靶组织。

每个试验重复三次并试验每种化合物不同的浓度范围。

结果经统计学处理后，可用于测定试验化合物的结合亲和力。 结果

结果表明，本发明化合物具有与褪黑激素受体很强的亲和力， 因为其结合物的离解常数为10-11M。

B2)鸡脑细胞膜的研究(Gallus Domesticus)

使用的动物为12天大的鸡(Gallus domesticus)。在出生后 1300-1700小时内将鸡杀死。迅速取出脑在-200℃冷冻，再在- 80℃下冷冻。按照Yuan和Pang描述的方法(Journal of En- docrinology，128，475-482页，1991)制备膜。在25℃下，在pH7． 4的缓冲液中，在膜存在下将2-〔125I〕碘褪黑激素孵育60分钟。在 该过程结束时，将膜悬浮液过滤(Whatman GF／C)。用Beckman ###LS 6000液相闪烁计数器测定滤液中保留的放射性。

所用产品为：

-2-〔125I〕碘褪黑激素

-褪黑激素

-通用产品

-新分子

在最初的筛选中，在2个浓度(10-7和10-5M)下对分子进行试 验。每个结果都是3个独立测定的平均值。用最初筛选后保留下的 活性分子进行其功能(IC50)的定量测定。在10种不同浓度下进行测 定。

本发明化合物具有很强的褪黑激素受体亲和力。

实施例C：四板试验

试验组小鼠10只，通过食管给予本发明产物。一组给予阿拉伯 胶糖浆。给予试验产物后30分钟后，将动物放到隔离室内，隔离室 地板包含四块金属板。当动物每次从一块金属板通过到另一块金属 板时，给予适度的电击(0．35mA)。记录每分钟内小鼠从一块金属板 到另一块金属板的转移数目。给药后，本发明化合物明显增加小鼠 从一块板到另一块板的转换数目，证明本发明化合物具有抗焦虑活 性。 实施例D：本发明化合物对小鼠运动活性昼夜节律的作用

在通过白天／夜晚交替的方式控制大数数生理、生化和行为昼夜 节律中涉及褪黑激素，这使得建立药理模型来研究褪黑激素能配体 成为可能。

试验分子对很多参数并且尤其对运动活性的昼夜节律(它代表 可信赖的内源性生物钟活性的标志)的作用。

在该研究中，评估这些分子对特定试验模型(即放在暂时隔离 室(持久性黑暗)中的小鼠)的作用。 原始记录

雄性Long Evans鼠，一个月大小，在实验室从出生开始，以 每24小时光照12小时的光照周期(LD 12：12)照射。

适应2-3周后，将它们放到与记录系统连接并安装有车轮的 笼子中，以便检测运动活性的状态并由此监测昼夜(LD)或24小时 (DD)节律。

当记录的节律证实通过光照周期LD 12：12可恒定地控制节 律时，将小鼠放在持久性黑暗中(DD)。

2-3周后，当明显建立了空白型小鼠时(节律反映内源性生物 钟)，每天给予小鼠试验分子。

通过产生明显的活动节律进行观察：

-由光照节律引起的活动节律的控制，

-在持久黑暗中节律控制的消失，

-每天给予分子的节律控制；暂时的或持久的作用。

计算机程序可用于：

-测定活动的持续时间和强度，空白型和治疗期间动物节律的 周期，

-通过光谱分析，可有选择地证明生理节律和非生理节律(例 如ultradian)部分的存在。 结果

显然，本发明化合物可能通过褪黑激素能系统，产生对昼夜节 律的强有力的作用。 实施例E：抗心律失常性 原始记录 (Ref：Lawson J．W．等人，J．Pharmacol．Expert．Therap．，160， 22-31，1968)

试验组小鼠3只，在通过暴露于氯仿中麻醉前，经腹膜给予试 验物质。然后观察动物15分钟。两只动物没有任何心律失常和心率 超过200跳／分钟的记录(空白对照鼠：400-480跳／分钟)，这至少 表明试验物质具有明显的保护作用。 实施例F：血小板聚集抑制剂 原始记录 (Ref：Bertele V等人，Science，220，517-519，1983

ibid，Eur．J．Parmacol，85，331-333，1982)

在富含血小板的兔子血浆中，测定本发明化合物(100###g／ ml)抑制由花生四烯酸钠(50###g／ml)引起的不可逆性血小板聚 集的能力。

抑制聚集的最大值大于50％表明本发明化合物具有明显的抑 制活性。

该体外试验表明，本发明化合物是治疗心血管疾病、尤其是血 栓的良好的选择药。 实施例G：延长出血时间 原始记录

(Ref：Djana E．等人，Thrombosis Research，15，191-197， 1979 Butler K．D．等人，Thromb．Haemostasis，4746-49，1982)

试验组小鼠5只，在标准化地切下每个尾巴末端(0．5mm)前1 小时，口服给予试验化合物(100mg／kg)。

立即将小鼠垂直悬挂起来，将其尾巴浸于含37℃等渗盐溶液的 试管中2cm长。

然后测定在15秒内停止出血需要的时间。

与对照组相比，出血时间延长50％以上，被认为本发明化合物 明显延长出血时间。

该体内试验证实了本发明化合物由于延长出血时间可用于治疗 心血管病变的作用。 实施例H：低压缺氧试验 原始记录 (Ref：Gotti B．和Depoortere H．Circ．Cerebrale，Congres de cir- culation Cerebrale〔Cerebral circulation congress〕，Toulouse， 105-107，1979)

试验组小鼠3只，在将其放在20cm Hg低压室之前30分钟， 经腹膜给予试验化合物(100mg／kg)。

与用溶媒治疗的对照组相比，存活时间延长100％以上并且对 中枢神经系统具有抑制作用，这表明本发明化合物具有脑保护性。 实施例I：药用组合物：片剂 1000片，剂量为含5mg N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1- 基)乙基〕乙酰胺 N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基)乙酰胺5g

小麦淀粉                            20g

玉米淀粉                            20g

乳糖                                30g

硬脂酸镁                             2g

二氧化硅                             1g

羟丙基纤维素                         2g