本发明涉及新的三环肟醚，其制备方法和含它们的药物组合 物。

一些单或多环肟醚在文献中是已知的，具体可提到的有：拜尔 公司的专利EP544 168和EP544169，其要求了相应下面通式的肟 醚：

所述化合物作为逆转录酶抑制剂可用于治疗逆病毒疾病如 AIDS。

本申请人已发现了具有完全原三环结构的新肟醚，其出人意 料地特征在于：其对5HT2C和/或5HT3受体及5-羟色胺再摄取 部位有非常强的亲和性。该高亲和性与其对其它5-羟色胺受体的 主要选择性有关。

对5HT2C和/或5HT3受体强烈结合的具有潜在和治疗价值 的化合物是已知的并可参见下面文献：

有关化合物抑制5-羟色胺摄取方面的同样应用可见S.Z. LANGER和D.GRAHAM所著的“5-羟色胺摄取的抑制剂”文 献，其来自这样的工作“从细胞生物学到药理和治疗看5-羟色胺” (D. M.VANHOUTPE等人(eds)1993 Klurver Academic Publisher，the Netherlands)。

本发明化合物的价值更大，这是因为它们在不同部位强有力 且同时起作用，从而使它们在治疗上非常有价值。

本发明更具体涉及式(Ⅰ)(Ⅰα)，(Ⅰβ)和(Ⅰγ)肟醚化合物，其顺式 或反 式异构体，其对映体或非对映异体和其水合物和/或其与酸或碱形 成的药用加成盐，

其中：

R1选自：

氢，

烷基，

链烯基，

环烷基，

环烷基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原子，

羟基，

烷氧基，

任意取代的苯基，

任意取代的苯基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原 子

任意取代的苯氧基，和

任意取代的苯基烷氧基，其中直链或支链的烷基链含1-4个 碳原子，

或R1，R2与下式

一起形成含氮的5-8员环，

R2和R3分别独立选自：    

氢，

烷基，

链烯基，

环烷基，

任意取代的2,3一二氢化茚基，

环烷基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原子，

任意取代的苯基，和

任意取代的苯基烷基，其中直链或支链的烷基链含含1-4个 碳原子，

或R2和R3与氮原子一起形成选自下面的杂环：

其中

m为0,1,2,3或4的整数，

n为0,1或2的整数，

y’选自自硫和基团

R4选自：

氢，

烷基，和

任意取代的-(CH2)。苯基，其中σ为0,1,2,3或4的整数，

x和y可相同或不同且分别独立代表0,1,2,3或4的整数，

A代表：

*式(a)基团：

并可与携带它的杂环形成式(Ⅰα)的噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1, 2-a〕吡咯：

其中R1,R2,R3,x和y如前定义，R5和R6可相同或不同并分 别独立选自：

氢，

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

三氟甲基，

烷氧羰基，

任意取代的-(CH2)p-苯基，其中p为0,1,2,3或4的整数， 和

任意取代的-O-(CH2)p，-苯基，其中p’为0,1,2,3或4的 整数，

*式(β)基团：

并可与携带它的杂环系统形成式(Ⅰβ)噻吩并〔3,2-d〕吡咯并 〔1,2-a〕吡咯：

其中R1,R2,R3,R5,R6,x和y如前定义：

*式(γ)基团：

并可与携带它的杂环形成通式(Ⅰγ)的吡咯并〔1,2-a〕吲哚：

其中R,R2,R3,R5,R6,x和y如前定义。

需说明，除非特指，在本文中：

术语“烷基”和“烷氧基”代表含1-6个碳原子的直链或支链 基团，

术语“链烯基”代表含2-6个碳原子的直链或支链的不饱和 碳基团，

术语“环烷基”指3-8员碳环系统，

表达“任意取代的2,3-二氢化茚基”，“任意取代的苯基”，“任 意取代的苯氧基”，“任意取代的苯基烷基”，“任意取代的-(CH2)。 -苯基”，“任意取代的-(CH2)p-苯基，”“任意取代的-O-(CH2)p，-苯基”和“任意取代的苯基烷氧基”指苯基可被1或多个相 同或不同取代基任意取代，取代基选自：烷基，烷氧基，羟基，卤素， 三氟甲基，腈和硝基。

可用于与本发明化合物形成药用加成盐的酸举例有(但不限 于此)：盐酸，硫酸，磷酸，酒石酸，苹果酸，马来酸，琥珀酸，富马酸， 草酸，甲磺酸，乙磺酸，樟脑酸和柠檬酸。

可用于与本发明化合物形成药用加成盐的碱举例有(但不限 于此)：氢氧化钠，钾，钙和铝，碱金属和碱土金属碳酸盐，和有机 碱，如三乙胺，苄胺，二乙醇胺，叔丁胺，二环己胺和精氨酸。

本发明还涉及制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于：在有或 无溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下，将式(Ⅱ)化合物，其中A如 对式(Ⅰ)的定义， R’代表羟基，烷氧基或下式残基，其中R”和R’” 不是H，为烷基并可与氮原子一起形成选自吡咯烷，哌啶和吗啉的 环胺，用磷酰氯环化，环化后，得到式(Ⅲ)的三环酮： 其中A如前所述，然后与羟胺反应得到式(Ⅳ)肟： 其中A如前定义，如必要或需要，可先将式(Ⅳ)化合物分离成E 和Z异构体，然后与式(Ⅴ)化合 物反应，其中R1,R2,R3，x和y如对式(Ⅰ)定义，X’代表离去基团， 其可为卤素或甲苯磺酸盐，生成式(Ⅰ)化合物： 其中A,R1,R2,R3,x和y如前定义，如必要和需要，其可分离成其 Z和E异构体，及其可能的对映体或非对映体，和/或用药用酸或 碱转变为盐。

本发明还涉及制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于：在有或 没有溶剂如二甲基甲酰胺存在下，将式(Ⅱ)化合物 其中A如对式(Ⅰ)定义，R’代表羟基，烷氧基或下式残基 其中R’”和R’”不为H，可为烷基或与氮原子一起形成选自吡咯 烷，哌啶和吗啉的环胺，用磷酰氯环化，环化后，得到式(Ⅲ)的三环 酮： 其中A如前定义，然后与式(Ⅵ)胺反应，其中 R1,x和y如对式(Ⅰ)定义，X’代表离去基团，如卤素或甲苯磺酸盐， 得到式(Ⅶ)化合物： 其中A,R1,X’,x和y如前定义，式(Ⅶ)化合物可 a)与式(Ⅷ)胺反应 其中R2物R3如对式(Ⅰ)定义，生成式(Ⅰ)化合物

其中A,R1,R2,R3,x和y如前定义，如必要和需要，其可被分 离成Z和E异构体和其可能的对映体或非对映体和/或用药用酸 或碱转变成盐。

b)或与苯邻二甲酰亚胺钾反应，得到式(Ⅸ)苯邻二甲酰亚胺

其中A,R1,x和y如前定义，然后在肼存在下水解，生成式 (ⅠA)化合物， 其中A,R,x和y如前定义，其为式(合物的特例，其中R2=R3 =H，如必要和需要，其可被分离为Z和E异构体和可能的对映体 或非对映体，和/或用药用酸或碱转变为盐，

如需要，式(ⅠA)化合物可用式(Ⅹ)化合物烷基化，

X’-R5

其中X’如前定义，R5同R2，条件是R5不为氢或任意取代的 苯基，生成式(ⅠB)化合物 其中A,R1,R5,x和y如前定义，式(ⅠB)化合物为式(Ⅰ)化合物的特 例，如必要和需要，其可被分离成Z和E异构体及其可能的对映体 或非对映本和/或用药用酸或碱转变为盐。

本发明还涉及制备式(ⅠC)化合物的方法， 式(ⅠC)化合物是式(Ⅰ)化合物的特例，其中A,R2,R3如对式(Ⅰ)定 义，x=y=1,R1为羟基，该方法特征在于：在有或无溶剂如二甲基 甲酰胺存在下，将式(Ⅱ)化合物 其中A如前定义，R’代表羟基，烷氧基或下式残基 其中R”和R’”不是氢，而是烷基或与氮原子一起形成选自吡咯烷， 哌啶和吗啉的环胺，用磷酰氯环化，环化后，生成式(Ⅲ)的三环 酮， 其中A如前定义，然后与羟胺反应得到式(Ⅳ)肟，其中 A如前定义，如必要和需要，其可在用金属氢如氢化钠金属化后，分 离成E和Z异构体，然后与式(Ⅺ)表卤代醇反应，其中Hal代表 卤， 原子，将所形成的中间体与式(Ⅷ)胺，其中R2和R3如 前定义，反应，生成如前定义的式(ⅠC)化合物，如必要和需要，其可 被分离为其Z和E异构体及其可能的对映体或非对映体，和/或用 酸或碱转变为其药用盐。

如必要，式(Ⅰ),(ⅠA),(ⅠB),(ⅠC)化合物及用于上述方法的合成 中间体可用一或多种纯化方法纯化，纯化方法选自：结晶，硅胶柱 层析，手性或非手性相HPLC，提取，过滤，通过活性炭和/或树脂。

用于上述方法的起始原料既可是市购产品也可是按文献中所 述方法或本文后面所举的制备例由本领域普通技术人员很容易制 备的产品。

式(Ⅰ)化合物具有非常有价值的药理性质。

本申请人已发现本发明化合物对5HT3和/或5HT2以5-羟色 胺受体及5-羟色胺再摄取部位有非常高的选择性亲和性。

除了通过受体结合研究(亲和性测定)在体外已清楚地证明了 非常高的亲和性外，本发明化合物的活性也已通过动物行为模型 (本申请的实施例B和C)在体内建立。

因此本发明化合物可用于预防和治疗焦虑，抑郁，紧张，精神 病，精神分裂症的强迫症状，中枢神经系统疾病，偏头痛，记忆障碍， 饮食行为障碍，食物吞咽障碍，酒精中毒和痛疼，及预防和治疗呕 吐和胃排空障碍。

本发明还涉及药物组合物，其包括至少一种纯的式(Ⅰ)化合物 或其异构体的混合物或其一种与酸或碱所成的药用加成盐作为活 性成份，及一种或多种药用赋形剂或载体。

举例提到的本发明组合物(但不限于此)指适于口服，非肠道， 眼用，经皮或透皮，鼻，直肠，经舌或呼吸给药的组合物，尤其是注 射剂，气雾剂，眼或鼻滴剂，片剂，舌下片剂，软明胶胶囊，硬明胶胶 囊，锭剂，舌剂，栓剂，软膏，糊剂和凝胶剂。

所制得的制剂通常以剂量单位形式存在，并根据所治疗的疾 病，患者的体重，年龄和性别，可含0.01-100mmg活性成份，每天 约药1-3次，优选0.01-5mg活性成份，更优选0.1-5mmg，例如 1mg。

下面的实施例用于说明本发明，但不意味着任何限制。

制备剂1：3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯

于室温，将20g(0.127mol)将氨基噻吩-2-甲酸甲酯分小 批加到16.80g(0.127mol)2,5-二甲氧基四氢呋喃的100ml乙酸 溶液中。室温搅拌30分钟后，再于90℃搅拌90分钟，减压除去乙 酸，将残余物溶于100ml 2N氢氧化钠溶液中，用乙醚提取。用水洗 涤和用兽炭脱至无色后，浓缩醚相至干得标题化合物。

产率：68％

熔点：60℃

红外：γcm-1(KBr)：1700(CO)

制备例2：3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸

将20g(0.096mol)(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯于 150ml甲醇和100ml6N氢氧化钠水溶液混合物中的溶液加热回 流搅拌3小时。减压除甲醇，反应混合物用100ml酸化的水稀释， 用500ml乙醚提取。倾析醚相，干燥，真空浓缩，用乙醚重结晶标题 化合物。

产率：74％

熔点：170℃

红外：γcm-1(KBr)：1675(CO),2980和2520(OH)

制备例3：4-甲基-3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯

将43.8g(0.292mol)4-氯吡啶盐酸盐和38.59g(0.292mol) 2,5-二甲氧四氢呋喃于室温在600ml二烷中搅拌10分钟。 加入50g(0.292mol)4-甲基-3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯，然后 将悬浮液回流加热3小时。减压除去二烷，残余物溶于1升水， 用1升乙醚提取。醚相用水洗涤，倾析，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至 无色，减压浓缩，得标题化合物

产率：91％

熔点：76℃

红外：γcm-1(KBr)：1715(CO)

制备剂4-8

按制备例1同样的方式进行，但用适宜取代的噻吩甲酸甲酯， 得相应制备例4-8的化合物。

制备例9：4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-甲酸乙 酯

按制备例1的方法进行，得油状标题化合物

产率：91％

红外：γcm-1(KBr)：1720(C=O)

1H NMR：δ(ppm)(DMSO d6)：1.47三重峰(3H,CH2CH3)； 2.57单峰(3H,CH3(4))；2.67单峰(3H,CH3(5))； 4.47四重峰(2H,CH2)；6.50重合双峰(2H,H3’,H4’)； 7.20重合双峰(2H,H2’,H5’)。 制备例10：4,5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-甲酸 由制备例2方法得到标题化合物。 产率：84％ 熔点：156℃ 红外：γcm-1(KBr)：2530(OH),1670(C=O)

1H NMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.28单峰(3H,CH3(4))； 2.50单峰(3H,CH3(5))；6.13重合双峰(2H,H3’,H6’)； 6.84重合双峰(2H,H2’,H5’)。

制备11：N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕吡咯烷

将10g(0.048mol),3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯于 40ml吡咯烷中的悬浮液加热回流7小时。拌随搅拌将该溶液倾入 800ml冷水中，吸滤所形成的沉淀，用冷水洗涤，然后用乙醚重结 晶。

产率：88％

熔点：110℃(乙醚)

红外：γcm-1(KBr)：1600(C=O)

制备例12：N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕吗啉

按制备例11的同样方法，但用吗啉代替吡咯烷，得呈白色结晶 形式的标题化合物。

产率：84％

熔点：100℃(乙醚)

红外：γcm-1(KBr)：1615(C=O)

制备例13：N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕哌啶

按制备例11的同样方式进行，但用哌啶代替吡咯烷，得黄色结 晶形式的标题化合物。

产率：80％

熔点：126℃(乙醚)

红外：γcm-1(KBr)：1625(C=O)

制备例14：N-〔3-(吡咯-1-基)-4-甲基噻吩-2-基羰 基〕吡咯烷

按制备例11的同样方式进行，但使用4-甲基-3-(吡咯-1 -基)噻吩-2-甲酸甲酯，得白色结晶形式的标题化合物。

产率：83％

熔点：178℃

红外：γcm-1(KBr)：1610(C=O)

制备例15-19

按制备例11的同样方式进行，但用相应于制备例4-8的酯 代替3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯，得相应制备例15-19 的化合物。

制备例20：N-〔4,5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3- 基羰基〕吡咯烷

步骤A：4,5-二甲基-2-(吡咯-1-基)-3-碳酰氯

将4.45g(20.1mmol)4,5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩 -3-甲酸(制备例10)于10℃溶于150ml苯中，然后温和地加入 5.85g(28.1mmol)五氯化磷。于10℃搅拌1小时后，再于室温搅拌 2小时，过滤反应混合物，减压除去苯。将残余物溶于500ml正己 烷，然后过滤，减压除去正己烷。所得酰氯直接用于步骤B。

步骤B：N-〔4,5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-基 羰基〕吡咯烷

将步骤A得到的酰氯于0℃溶于25ml苯中，然后按顺序滴加 2.92ml三乙胺和13.5ml吡咯烷。搅拌该反应混合物1小时，然后 用50ml水稀释，用10N盐酸酸化，用30ml乙醚提取。用水洗涤醚 相，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，减压浓缩，得标题化合物。

产率：74％

熔点：100℃

红外：γcm-1(KBr)：1615(C=O)

1H NMR：δ(ppm)(DMSOd6)：1.70多重峰(4H,H3”, H4”)；2.00单峰(3H,CH3(4))；2.33单峰(3H,CH3(5)；3.33多重峰 (4H,H2”,H3”)；6.20三重峰(2H,H3’,H4’)；6.87三重峰(2H,H2’ H2’,H5’)。

制备例21：N-〔2-(吡咯-1-基)噻吩-3-基羰基〕吡咯烷

于室温，将50ml吡咯烷滴加到2-(吡咯-1-基)噻吩-3- 基羰基叠氮化物(杂环，(1983),20,477)的500ml二氯甲烷溶液 中。于室温搅拌该反应混合物12小时，然后用每次150ml 1N盐 酸洗3次，再用150ml水洗。有机相于氯化钙上干燥，随后浓缩至 干，生成油状的标题化合物：

产率：73％

红外：γcm-1(KBr)：1610(C=O)

1H NMR：δ(ppm)(DMSO d6)：1.66多重峰(4H)；2.80多重 峰(2H)：3.30多重峰(2H)；6.20多重峰(2H,H3’,H4’)；6.90多重 峰(2H,H2’,H5’)；7.03双峰(1H,H4)；7.31双峰(1H,H5)。

制备例22

5-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲酸

18.6ml(0.143ml)2,5-二甲氧四氢呋喃与于600ml1,4-二 烷中的21.5g(0.14 3mol)4-氯吡啶盐酸盐搅拌10分钟。加 入24.6g(0.143mol)2-氨基-4-氯苯甲酸,该混合的加热回流4 小时。减压除去二烷，残余物用1升水溶解，用800ml乙醚提取。 醚相用水洗涤，然后用500ml饱和碳酸氢钠水溶液提取。水相用 10N盐酸酸化，然后用800ml乙醚提取。醚相用水洗，倾析，用硫酸 镁干燥，用兽骨脱至无色，减压浓缩，生成呈灰色粒状的标题化合 物。

产率：95％

熔点：178℃

红外：γcm-1(KBr)：3000(COOH),1680(C=O)

制备例23

N-〔5-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲酰基吡咯烷

步骤A：5-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲酰氯于

10℃将10g(45.1mmol)5-氯-2-吡咯-1-基苯甲酸溶 于300ml苯，然后温和地加入13.15g(63.1mmol；1.4当量)五 氯化磷。于10℃搅拌1小时后，再于室温搅拌2小时。过滤反应混 合物，减压降去苯。残余物溶于500ml正己烷，然后过滤，减压除去 正己烷。得到呈红色油状的酰氯，其直接用于步骤B。

红外：γcm-1：3100(CH),1750(C=O)

步骤B：N-〔5-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲酰基〕吡咯烷

于0℃将步骤A得到的酰氯溶于50ml苯中，随后滴加6.5ml 三乙胺和30ml吡咯烷。搅拌该反应混合物1小时，然后用100ml 水稀释，用10N盐酸酸化至PH=4，用300md乙醚提取。醚相用水 洗，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，减压浓缩，生成油状标题化合 物。

产率：79％

红外：γcm-1(KBr)：3100(=CH),1620(C=O)

制备例24：5-甲基-2(吡咯-1-基)苯甲酸

按制备例22的同样方法进行，制得标题化合物，但用适宜的反 应物。

产率：77％

熔点：124℃

红外：γcm-1(KBr)：3430(OH)，1675(C=O)

制备例25：N-〔5-甲基-2-(吡咯-1-基)苯甲酰基〕吡咯 烷

按制备例23，步骤A和B的同样方式进行，制得标题化合物， 但用5-甲基-2-(吡咯-1-基)苯甲酸作起始物。

熔点：69℃

红外：γcm-1：2930-2880(=CH),1630(C=O)

制备例26：2-(吡咯-1-基)苯甲酸

方法A：

按制备例22和24的同样方法进行，得标题化合物，但用适宜 的反应物。

产率：91％

熔点：98℃

红外：γcm-1(KBr)：3460(OH),1680(C=O)

方法B：

步骤A：2-(吡咯-1-基)苯甲酸甲酯

将17.14mol2,5-二甲氧四氢呋喃和19.84g4-氯吡啶盐酸  盐于600ml1,4-二烷中于25℃搅拌10分钟，然后加入17。 12mol氨茴酸甲酯，悬浮液加热回流3小时。减压除去二烷后，残 余物溶于1升水，用乙醚提取。醚相用水洗，倾析，用硫酸镁干燥，用 兽炭脱至无色，然后减压浓缩，得油状的标题化合物。

产率：92.7％

红外：γcm-1(KBr)：2940(=CH),1710(CO2CH3)

步骤B：2-(吡咯-1-基)苯甲酸

将前步得到的24g酯溶于75ml甲醇和75ml30％氢氧化钠水 溶液的混合物中。加热回流5小时后，减压去除甲醇，残余物溶于 水，用10N盐酸酸化，过滤分离沉淀。沉淀溶于乙醚，醚相用水洗， 用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，然后减压浓缩，得产率65％的标 题化合物。

总产率：60％

制备例27：4-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲酸

按制备例22和24的同样方法进行，得标题化合物，但用适宜 反应物。

产率：88.2％

熔点：139℃

红外：γcm-1(KBr)1670(C=O)

制备例28：8H-噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯-8- 酮

将0.04mol N-〔3-吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕吡咯烷 (制备例11)于90ml磷酰氯中的悬浮液加热回流1小时。沉淀后， 过滤分离形成的亚胺(imminium)盐，用石油醚洗涤，然后用 乙醚洗，然后再溶于水。水相通过滴加2N氢氧化钠碱化，然后搅 拌1小时后，过滤分离形成的沉淀，用水洗，干燥，再用乙醚重结晶。

产率：77％

熔点：112℃

红外：γcm-1(KBr)：1670(C=O)

该化合物也可通过用N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰 基〕吗啉(制备例12)和N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰 基〕哌啶(制备例13)作起始物得到。

制备例29-34

制备例29-34的化合物按制备例28的同样方式进行得到，但 用适宜的酰胺代替N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕吡 咯烷

制备例35：8-羟亚氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯

将0.011mol8H-噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯-8- 酮(制备例28)和0.0132mol羟胺盐酸盐的50ml吡啶溶液加热回 流90分钟。冷却并减压除去吡啶后，残余物溶于150ml水，用乙醚 提取。醚相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，生成以包括70％Z型和 30％E型的混合物形式的标题化合物。

产率：82.8％

熔点：172℃

红外：γcm-1(KBr)：3360(OH)

制备例36：3-甲基-8-羟基亚氨基噻吩并〔2,3-d〕吡咯并 〔1,2-a〕吡咯

按制备例35进行，得到以包括70％Z和30％E型的混合物形 式的标题化合物。

产率：92％

熔点：198℃(70％Z,30％E混合物)

红外：γcm-1(KBr)：1635(C=N)

通过用乙腈重结晶Z和E的混合物可得到纯Z异构体的3- 甲基-8-羟亚氨基噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯。

产率：33％

熔点：204℃(纯Z异构体)

1H NMR：(DMSO d6)：δ(ppm)：2.03单峰(3H,CH3)；5.86 重合双峰(1H,H6)；6.16双峰(1H,H7)；6.96双峰(1H,H5)；7. 16单峰(1H,H2)；11.49单峰(1H,=N-OH)。

制备例37-41

制备例37-41的化合物按制备例35的方法制得，但用制备 例30-34的化合物作起始物。

制备例42：7-氯吡咯并〔1,2-a〕吲哚-9-酮

将8.5g(30.9mmol)N-〔5-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲酰 基〕吡咯烷(制备例23)的70ml磷酰氯溶液于100℃加热35小时。 冷却后，过滤分离形成的沉淀，用石油醚洗涤以除去过量的磷酰氯， 然后再溶解于30ml水。水溶液通过滴加10％氢氧化钠溶液碱化， 过滤形成的沉淀，用100ml乙酸乙酯提取。有机相用水洗，用硫酸 镁干燥，用兽炭脱至无色，减压浓缩，生成1.76g标题化合物。

产率：27％

熔点：92℃

红外：γcm-1(KBr)：3090(CH),1675(C=O)

1H NMR：δ(ppm)：(DMSO d6)：6.63重合双峰(1H,H2)；6. 80重合双峰(1H,H1)；7.53-7.47-7.40多重峰(4H,H3,H5, H6,H8)。

制备例43：7-甲基吡咯并〔1,2-a〕吲哚-9-酮

于0℃，将1.36ml(14.9mmol)磷酰氯加到1.14ml(14. 9mmol)二甲基甲酰胺中，然后加3g(14.9mmol)5-甲基-2-吡 咯-1-苯甲酸(制备例25)的30ml二甲基甲酰胺溶液。室温搅拌 一夜后，将反应混合物倾入50ml水中以进行水解，用200ml乙醚 提取，然后按顺序用水，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。用硫酸镁 干燥并用兽炭脱至无色后，浓缩醚相至干，生成标题化合物。

产率：35％

熔点：85℃

红外：γcm-1(KBr)：1670(C=O)

下面化合物按制备例43的同样方法得到：

制备例4d：吡咯并〔1,2-a〕吲哚-9-酮

产率：50％

熔点：126℃

红外：γcm-1(KBr)：1670(C=O)

制备例45：6-氯吡咯并〔1,2-a〕吲哚-9-酮

产率：35％

熔点：181℃

红外：γcm-1(KBr)：1670(C=O)

制备例46：7-氯-9-羟亚氨基吡咯并〔1,2-a〕吲哚

加3.9g(56.1mmol)羟胺盐酸盐到46.g(22.6mmol)7-氯吡 咯并〔1,2-a〕吲哚-9-酮的80ml吡啶溶液中，然后将反应混合 物加热回流3小时。冷却后，减压除去吡啶，将残余物溶于水，用 300ml乙醚提取。醚相用100ml0.5N盐酸洗，然后用水洗，用硫酸 镁干燥，用兽炭脱至无色，然后减压浓缩，得4.18g标题产物。

产率：84.6％

熔点：211℃

红外：γcm-1(KBr)：3180,3060,2880,1490。

1H NMR：δ(ppm)(DMSO d6)：6.40重合双峰(1H,H2)；6. 70重合双峰(1H,H1)；7.65-7.55多重峰(4H,H3,C6H3)；12.27 单峰(1H,OH)。

制备例47-49

制备例47-49的化合物如制备例46所述制得，但用制备例 43-45的化合物作起始物。   制备例 R5  R6      熔点    产率                        1H NMR                 δ(ppm)(DMSO d6)     47  H  CH3     187℃     77％ 2.35(s,3H)；6.33(dd,1H)；6.65 (dd,1H)；7.43- 7.25(m,4H)；11.43(s,OH)     48  H  H     186℃     80％ 6.35(dd,1H)；6.65(dd,1H)；7.50-7.23-7.13(m, 5H)；11.97(m,1H)     49  Cl  H     195℃     84％ 6.38(dd,1H)；6.67(dd,1H)；7.17(dd,1H)；7.57 (m,2H)；7.77(d.1H)；12.10(s,1H)

制备例50：1,2-二甲基-8H-噻吩并〔3,2-d〕吡咯并〔1,2 -a〕吡咯-8-酮

将7.6gN-〔4,5-二甲基-2-(吡咯-2-基)噻吩-3-基 羰基〕吡咯烷(制备例20)的50ml磷酰氯溶液于100℃加热35分 钟。冷却后，过滤分离形成的沉淀，用石油醚洗涤以除去过量磷酰 氯，然后再溶于25ml水。水相用10％氢氧化钠溶液碱化，过滤形成 的沉淀，用100ml乙酸乙酯提取。有机相用水洗，用硫酸镁干燥，用 兽炭脱至无色，减压浓缩，生成2.8g标题化合物。

产率：49.7％

熔点：95℃

红外：γcm-1(KBr)：1670(C=O)

1H NMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.03单峰(3H,CH3(1))：2. 20单峰(3H,CH3(2))；6.05重合双峰(1H,H6)；6.93重合双峰( 1H,H7)；7.20重合双峰(1H,H5)。

制备例51：8H-噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯-8- 酮

按制备例50所述制得标题化合物，但使用N-〔2-吡咯-1- 基)噻吩-3-基羰基吡咯烷(制备例21)作为起始物。

制备例52

按制备46的同样方法得到标题化合物，但用1,2-二甲基- 8H-噻吩并〔3,2-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯-8-酮作起始物。

产率：83％

熔点：180℃(分解)

1H NMR：δ(ppm)(DMSOd6)：2.17单峰(3H,CH3(1))：2. 30单峰(3H,CH3(2))；6.13重合双峰(1H,H6)；6.53重合双峰 (1H,H7)；7.15重合双峰(1H,H5)。

制备例53：8-羟亚氨基噻吩并〔3,2-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯

按制备例52的同样方法制得标题化合物，但用8H-噻吩并 〔2,3-并〕吡咯〔2,1-a〕吡咯-8-酮(制备例51)作起始物

产率：90％

熔点：250℃E异构体，

190℃Z异构体

红外：γcm-1(KBr)：1635(C=N)

1H NMR：δ(ppm)(DMSO,d6)：

E异构体：6.15(1H,H6)；6.60(1H,H7)；7.03(2H,H1,H2)； 7.27(1H,H5)

Z异构体：6.12(1H,H6)；6.37(1H,H7)；7.05(1H,H2)；7.21 (1H,H1)；2.26(1H,H5)。

实施例1

8-〔(3-异丙氨基-2-羟基-正-丙-1-基氧)亚氨基〕 噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯

步骤A：(Z)-8-〔(2,3-环氧丙-1-基)氧亚氨基〕噻吩并 〔2,3-d〕吡咯并〔2,1-a〕吡咯

加0.8g氢化钠到4g(0.021mole)8-羟基亚氨基噻吩并〔2,3 -d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯的50ml甲苯和10ml二甲基甲酰胺溶液 中。放置15分钟，然后加2.85g(0.021mole)1-溴-2,3-环氧丙 烷。室温搅拌7小时后，将反应混合物倾入水，倾析，干燥，然后减压 浓缩至干。用环己烷重结晶所得固体，生成Z异构体。

产率：35％

熔点：100℃

红外：γcm-1(KBr)：1600(C=N)

步骤B：8-〔3-异丙氨基-2-羟丙-1-基氧)亚氨基〕噻吩 并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯

将2g8-〔(2,3-环氧丙-1-基)氧亚氨基〕噻吩并〔2,3-d〕 吡咯并〔1,2-a〕吡咯(Z)加到5ml异丙胺水溶液中，然后于室温 搅拌10分钟。水解后，用乙醚提取，所得残余油于40℃溶于30ml 异丙醇。加1当量草酸后，吸滤所形成的沉淀，用乙醚洗，用异丙醇 /丙醇(60：40)混合物重结晶。

产率：65％(草酸盐)

熔点：草酸盐196℃(50/50 Z/E混合物)

红外：γcm-1(KBr)：(草酸盐)3120-2600(NH2+),1700( C=O)。

实施例2

8-〔(3-环庚氨基-2-羟丙-1-基氧)亚氨基〕噻吩并〔2,3 -d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯

按实施例1的同样方法得到标题化合物，但用环庚胺代替步 骤B中的异丙胺。

产率：51％

熔点：碱：118℃(50/50Z/E混合物)

草酸盐：186℃：(50/50Z/E混合物)。

实施例3

(Z)-8-{〔2-(N,N-二甲氨基)乙氧〕亚氨基}3-甲基噻 吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯

将1.32g水加到6.99g碳酸钠的200ml(无水丙酮中，然后加 入3.91g1-氯-2-(N,N-二甲氨基)乙烷盐酸盐和5g(Z)-8- 羟亚氨基-3-甲基噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯〔制备例 36〕。反应混合物加热回流40小时，然后除去丙酮。残余物溶于 100ml水，然后用200ml乙醚提取。醚相用水洗，倾析，用硫酸镁干 燥，随后浓缩至干，生成油状的标题产物。

产率：77％

制备草酸盐

上面得到的4g油于40℃溶于50ml异丙醇中，然后加1.68g 草酸，加热回流30分钟。冷却后，过滤分离沉淀，用乙醚洗。然后干 燥，得标题产物的草酸盐

产率：68％

熔点：200℃

红外：γcm-1(KBr)：3006,2700,2540,2500,1725,1610。

1H NMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.36单峰(3H,CH3)；2.80 单峰(6H,2×CH3)；3.43多重峰(2H,CH2)；4.60多重峰(2H, CH2)；6.20裂开的双峰(1H,H6)；6.53裂开的双峰(1H,H7)；7.30 裂开双峰(1H,H5)；7.56单峰(1H,H2)：10.40单峰(1H,NHO)。

用以70％Z/30％E混合物形式存在的8-羟亚氨基噻吩并〔 2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯作起始物，得以异构体混合物形式 的标题化合物，其中异构体间比例等于起始物中异构体间比例。

实施例4-38

按实施例3的同样方法，但用适宜的氨基卤代烷和8-羟亚氨 基噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯，得下面实施例的化合物

实施例39

3-甲基-8-{〔3-(N,N-二甲氨基)-1-苯基丙-1-基 氧〕亚氨基}噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯

方法A：

将0.75g(25mmol)氢化钠加到1g(4.89mmol)(Z)-3-甲基 -8-羟亚氨基噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯(制备例36) 的50ml苯溶液中。反应混合物加热回流1小时后，加入1.15g(4. 89mmol)N,N-二甲基-3-氯-3-苯丙胺盐酸盐，并继续回流2 小时。冷却后，过滤掉沉淀，减压浓缩滤液，然后用乙醚提取。用水 洗和干燥后，浓缩有机相至干，得到碱形式的标题化合物，其随后在 丙醇中用草酸转为盐。

产率：6％

熔点：(草酸盐)：210℃(分解)

红外：γcm-1(KBr)(草酸盐)：1710(C=O)

1H NMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.33多重峰(5H,CH2和 CH3)；2.70单峰(6H,N(CH3)2)；3.00三重峰(2H,CH2-N)；5. 30多重峰(3H,CH,OH,NH+),6.10重合双峰(1H,H6)；6.40重 合双峰(1H,H7)；7.30多重峰(6H,H9和C6H5)；7.50单峰(1H, H2)。

方法B：

将1g(Z)-3-甲基-8-羟亚氨基噻吩并〔2,3,-d〕吡咯并 〔1,2-a〕吡咯，1.15gN,N-二甲基-3-氯-3-苯基丙氨盐酸盐 和0.8g氢氧化钠于100ml甲醇中加热回流26小时。冷却后，减压 除去甲醇，用乙醚提取残余物，然后按方法A处理。

产率：15％

实施例40

(Z)-3-甲基-8-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2,3 -d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯

步骤A：(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕噻吩 并〔2,3-d〕吡咯〔1,2-a〕吡咯

按顺序将2-氨基氧-1-溴乙烷氢溴酸盐，1.5mol冰乙酸和 1.6ml吡啶加到1.43g3-甲基-8H-噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2 -a〕吡咯-2-酮(制备例29)的70ml乙醇悬浮液中。反应混合物 加热回流3小时，然后减压除去乙醇，残余物用100ml乙醚提取。 用水洗后，干燥，浓缩至干，再溶于乙醚/石油醚(1∶1)混合物中，得 粉状标题化合物。

产率：23％

熔点：92℃

红外：γcm-1(KBr)：2950,2900,1490

步骤B：(Z)-3-甲基-8-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚 氨基〕噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯

将0.98g苯邻二甲酰亚胺钾加到1.64g(Z)-8-〔(2-溴- 乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯的30ml二 甲基甲酰胺溶液中，然后将反应混合物加热回流2小时。冷却后， 将反应混合物倾入200ml水中，然后用乙酸乙酯提取。有机相用水 洗，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，然后浓缩，残余物溶于最小量 的乙醚，过滤并干燥。

产率：55％

熔点：157℃(乙腈/异丙醇，8∶2)

红外：γcm-1(KBr)：1710(C=O)

步骤C：(Z)-3-甲基-8-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕噻 吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯

加0.3ml(6.1mmol)肼水合物到0.85g(2.2mol)(Z)-3-甲 基-8-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2,3-d〕吡 咯并〔1,2-a〕吡咯的50ml乙醇/异丙醇(1∶1)混合物溶液中。加 热回流该反应混合物。回流该混合物30分钟后，加0.3ml肼水合 物，再加热回流90分钟。冷却该反应混合物后，过滤除去形成的沉 淀，减压浓缩滤液。乙醚提取残余物，醚相用水洗，用硫酸镁干燥， 用兽炭处理，浓缩，生成200mg油状标题产物(碱)。

制备草酸盐

将上面得到的油溶于40ml异丙醇，加90mg草酸，加热回流 15分钟。冷却后，过滤分离形成的沉淀，用异丙醇，然后用无水乙醚 洗涤沉淀。

产率：18％

熔点(草酸盐)：200℃：分解(乙腈)

红外：γcm-1(KBr)：17200cm-1(C=O)

1H NMR：6(ppm)(DMSO d6)：2.37单峰(3H,CH3)；3.20三重 峰(2H,CH2-N)；4.37三重峰(2H,O-CH2)；6.20三重峰(5H, H6,NH3+和OH)；6.50重合双峰(1H,H7)；7.23重合双峰(1H, H9)；7.50单峰(1H,H2)。

实施例41

(Z)-3-甲基-8-{〔2-(N-苄氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩 并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯

按顺序将1g(3.2mmol)(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙氧 基)亚氨基〕噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯，0.53g(3. 8mmol)碳酸钾和0.51g(4.8mmol)苄胺加到20ml N,N-二甲基 甲酰胺中。加热回流该反应混合物3小时，冷却后，倾入100ml水 中，用乙醚提取。醚相用水洗，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，然后 减压浓缩，生成0.7g油状标题产物(碱)。

制备草酸盐

将上面所得油溶于80ml异丙醇，然后加0.2g草酸。加热回流 该反应混合物30分钟，冷却后，过滤分离所形成的沉淀，用异丙醇 洗，再用无水乙醚冼。

产率：25％

熔点、(草酸盐)：190℃：分解(乙腈)

红外：γcm-1(KBr)：1715(C=O)

1H NMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.43单峰(3H,CH3)；3.47三重 峰(2H,CH2-NH)；4.30单峰(2H,CH2-Φ)；4.60三重峰(2H, OCH2)；6.27重合双峰(1H,H6)；6.57重合双峰(1H,H7)；6.77 多重峰(3H,NH2+,OH)；7.30重合双峰(1H,H5)；7.47多重峰 (6H,H2,C6H5)。

实施例42

(Z)-8-{(2-(N,N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩并〔3, 2-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯

按实施例3方法进行，但用8-羟亚氨基噻吩并〔3,2-d〕吡咯 并〔1,2-a〕吡咯(制备例53)代替(Z)-8-羟亚氨基-3-甲基噻 吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯，得标题化合物的草酸盐，产率： 70％。

熔点(草酸盐)：＞260℃：分解(乙腈)

红外：γcm-1(KBr)(草酸盐)：1725(C=O),1635(C=N), 1500,1090,960,900,835

1H NMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.75单峰(6H,2×CH3)；3.4 多重峰(2H,CH2)；4.6多重峰(2H,CH2)；6.12重合双峰(1H, H7)；6.35重合双峰(1H,H8)；7.05双峰(1H,H2)；7.20双峰(1H, H1)；7.25重合双峰(1H,H6)；10.4单峰(1H,OH)。

实施例43

8-{〔2-(N,N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基}-1,2-二甲基 噻吩并〔3,2-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯

按实施例42方法进行，但用1,2-二甲基-8-羟亚氨基噻吩 并〔3,2-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯(制备例52)作起始物，得标题化 合物的草酸盐，产率：38％。

熔点(草酸盐)：176℃(乙腈)

红外：γcm-1(KBr)：3380,1710

1H NMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.13单峰(3H,CH3(1))；2. 30单峰(3H,CH3(2))；2.77单峰(6H,N(CH3)2)；3.40三重峰 (2H,CH2N)：4.53三重峰(2H,OCH2)；6.20重合双峰(1H,H6)； 6.40多重峰(2H,OH,NH+)；7.67重合双峰(1H,H7)；7.27重合 双峰(1H,H5)。

实施例44-47

按实施例42方法进行，得到如下：

实施例44：8-〔(2-吗啉代-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔3,2- d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯

实施例45：8-{〔3-(N,N-二甲氨基)-1-苯基-正-丙 -1-基氧〕亚氨基}噻吩并〔3,2-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯

实施例46：8-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔3,2-d〕 吡咯并〔1,2-a〕吡咯

实施例47：1,2-二甲基8-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩 并〔3,2-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯

实施例48：8-〔(3-异丙氨基-2-羟-正-丙-1-基氧) 亚氨基〕噻吩并〔3,2-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯。

标题化合物按实施例进行得到。

实施例49：

7-氯-9-{〔2-(N,N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基吡咯并 〔1,2-a〕吲哚

按顺序将5ml水,0.94g(6.5mmol)1-氯-2-(N,N-二甲 氧基)乙烷盐酸盐和1.19g(5.4mmol)7-氯-9-羟基亚氨基吡咯 并〔1,2-a〕吲哚(制备例46)加到1.56g(1 4.7mmol)碳酸钠的 100ml丙酮溶液中，然后加热回流该反应混合物36小时。减压除去 丙酮，残余物溶于50ml水，用乙醚提取。醚相用水洗，用硫酸镁干 燥，用兽炭脱至无色，然后浓缩至干，生成油状标题产物(碱)。

制备草酸盐

将上述油溶于50ml异丙醇，加入1当量草酸，该混合物于 40℃加热15分钟。冷却后，过滤分离形成的沉淀，然后干燥，生成 标题化合物的草酸盐。

产率：23％

熔点(草酸盐)：176℃(乙腈)

红外：γcm-1(kBr)3410(OH)：3030(CH)；1710(C=O)

1H NMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.80单峰(6H,2×CH3)；3.43多 重峰(2H,CH2-N)；4.62多重峰(2H,O-CH2)；6.38重合双峰 (1H,H2)；6.82重合双峰(1H,H1)；7.55多重峰(4H,H3,C6H3)； 10.28(m,2H,CO2H)。

实施例50-57

按实施例49的同样方法进行，但用适宜的氨基卤代烷基和9 -羟亚氨基吡咯并〔1,2-a〕吲哚，得到下面的化合物。

实施例 58

6-氯-9-{〔3-(N,N-二甲氨基)-1-苯基-正-丙-1 -基氧)亚氨基}吡咯并〔1,2-a〕吲哚

按实施例39进行，但用6-氯-9-羟亚氨基吡咯并〔1,2-a〕 吲哚代替(Z)-3-甲基-8-羟亚氨基噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1, 2-a〕吡咯，得到标题化合物，按制备的其草酸盐算的话，总产率为 23％

熔点(草酸盐)：120℃分解

红外：γcm-1(KBr)：1705(C=O)

1H NMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.50三重峰(2H,CH2-N)； 2.73单峰(6H,N(CH3)2)；3.13四重峰(2H,CH2)；5.07多重峰 (2H,OH,NH+)；5.40多重峰(1H,CH)：6.63重合双峰(1H, H2)；7.87重合双峰(1H,H1)；7.60-7.33多重峰(8H,C6H3和 C6H5)；7.77重合双峰(1H,H3)。

实施例59：

9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1,2-a〕吲哚步骤 A：9-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1,2-a〕吲哚

按实施例40的步骤A进行,但吡咯并〔1,2-a〕吲哚-9-酮 代替3-甲基-8H-噻吩并〔3,2-d〕吡咯并〔2,1-a〕吡咯-2- 酮,得到9-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1,2-a〕吲哚,产 率：89％。

熔点：65℃

步骤B：9-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1,2 -a〕吲哚

按实施例40的步骤B进行，但用9-〔(2-溴-乙氧基)亚 氨基〕吡咯并〔1,2-a〕吲哚代替(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙 氧基)亚氨基〕-噻吩并〔3,2-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯，得9-〔(2 -苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1,2-a〕吲哚，产率 65％。

熔点：195℃。

步骤C：9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1,2-a〕吲哚

按实施例40的步骤C进行，但用9-〔(2-苯二酰亚氨基-乙 氧基)亚氨基〕吡咯并〔1,2-a〕吲哚代替(Z)-3-甲基-8-〔(2- 苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔3,2-d〕吡咯并〔2,1- a〕吡咯，得到标题化合物，然后制备其草酸盐。

总产率(草酸盐)：48％

熔点(草酸盐)：165℃分解(乙腈)

红外：γcm-1(KBr)：3280,3090,2940,1710,1620。

实施例60：

9-{〔2-(N-苄氨基)乙氧基〕亚氨基〕}吡咯并〔1,2-a〕吲哚

按实施例41进行反应，得标题化合物的碱，然后用草酸将其转 变为其草酸盐。

总产率(草酸盐)：16％

熔点(草酸盐)：230℃分解(乙腈)

红外：γcm-1(KBr)：3200,2830,1710,1620,1480

1H NMR：δ(ppm)(DMSOd6)：3.33多重峰(2H,CH2NH)； 4.20单峰(2H,CH2-Φ)；4.57多重峰(2H,CH2O)；6.33重合双 峰(1H,H2)；6.77重合双峰(1H,H1)；7.06多重峰(2H,NH+, OH)；7.40多重峰(10H,C6H5,H3,H5,H6,H7,H8)。

实施例61-63

按实施例59进行,得到如下：

实施例61：6-氯-9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并 〔1,2-a〕吲哚

实施例62：7-氯-9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并 〔1,2-a〕吲哚

实施例63：7-甲基-9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并 〔1,2-a〕吲哚

实施例64-67

按实施例49进行，得到如下：

实施例64：9-〔(2-吗啉代-乙氧基)亚氨基〕吡咯〔1,2-a〕 吲哚

实施例65：9-〔(2-哌啶子基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1,2 -a〕吲哚

实施例66：7-氯-9-{〔2-(N,N-二甲氨基)乙氧基〕亚 氨基}吡咯并〔1,2-a〕吲哚

实施例67：7-甲基-9-{〔3-(N,N-二甲氧基)-2-甲 基-正-丙-1-基氧〕亚氨基}吡咯并〔1,2-a〕吡哚

实施例68-69

按实施例1进行，得到如下：

实施例68：9-〔(3-异丙氨基-2-羟基-正-丙-1-基氧) 亚氨基〕吡咯并〔1,2-a〕吲哚

实施例69：7-甲基-9-〔(3-异丙氯基-2-羟基-正-1- 基氧〕亚氨基〕吡咯并〔1,2-a〕吲哚

实施例70-72

按实施例41和39进行，得到如下：

实施例70：8-{〔2-(N-2,3-二氢化茚-2-基氨基)乙氧 基〕亚氨基}噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯

实施例71：3-甲基-8-{〔3-(N-2,3-二氢茚-2-基氨 基)-1-苯丙-1-基氧〕亚氨基}噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕 吡咯

实施例72；8-{〔2-(N-甲基-N-(3-三氟甲基)苯丙-2 -基)乙氧基〕亚氨基}-3-甲基噻吩并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕 吡咯

实施例73-80

按实施例49进行，得到如下：

实施例73：9-{〔2-(N-苄氨基)-正-丙-1-基氧〕亚氨 基}吡咯并〔1,2-a〕吲哚

实施例74：9-{〔2-(N-苄氨基)-2-异丁基〕亚氨基}吡咯 并〔1,2-a〕吲哚

实施例75：9-{〔2-(N-苄氨基)-2-苯基乙氧基〕亚氨基} 吡咯并〔1,2-a〕吲哚

实施例76：9-{〔2-(N-苄基-N-甲氨基)-2-苯基乙氧 基〕亚氨基}吡咯并〔1,2-a〕吲哚

实施例77：9-{〔2-(N-苯基氨基)-2-异丁基乙氧基〕亚 氨基}吡咯并〔1,2-a〕吲哚

实施例78：9-{〔2-(N-苯乙氨基)-正-丙-1-基氧〕亚 氨基}吡咯并〔1,2-a〕吲哚

实施例79：9-{〔2-(N-甲氨基)-2-苯乙基〕亚氨基}吡咯 并〔1,2-a〕吲哚

实施例80：9-{〔2-(N-2,3-二氢茚-2-基氨基)乙氧基〕 亚氨基}吡咯并〔1,2-a〕吲哚

本发明化合物的药理研究

实施例A：本发明化合物的受体结合的研究

A-1：本发明化合物对5-HT35-羟色胺受体结合的研究

本发明化合物对5-HT3受体的结合是通过测量每个化合物 对大鼠震颤后组织匀浆区中的3H-扎在普利(5-HT3受体的专一 配位体)的取代而测定的。

原始实验：

在0.3-0.4nM3一扎在普利(83ci/mmol)存在下，将等量(50 -100μl)膜悬浮液(2.5-5.0mg蛋白质/cm3)于Tris-HCl缓冲 液(25mM,pH7.4)中，于25℃培养30分钟，总体积0.5cm3。该培 养通过将样品通过Whatman GF/B过滤器过滤，然后洗涤并干燥 而终止。通过在液体介质(Aguasol)中进行光谱测定来最终计算出 留在滤器上的放射活性。在同样条件下用含1μM奥丹亚龙(5- HT3拮抗剂)的样品评估非特异结合。通过加浓度不断增加的化合 物到培养介质中得到的取代曲线被用来分析测定试验化合物对5 -HT3受体的结合。

A-2：本发明化合物对5-羟色胺再摄取部位及5-HT1,5- HT1A,5-HT1B,5-HT1D,5-HT2,5-HT2c,5-HT4 5-羟色胺 受体的结合研究 -通过在除去小脑的大鼠大脑中取代3H-帕罗西汀，对5-羟色 胺再摄取部位的结合， -通过在猪前皮质和纹状体中取代5-OH色胺，对5-HT1受体 的结合， -通过在大鼠海马匀浆中取代8-OH-DPAT，对5-HT1A受体 的结合 -通过在大鼠皮质，纹状体和苍白球匀浆中取代5-羟色胺，对5- HT1B受体的结合， -通过在大鼠皮质，纹状体和苍白球匀浆中取代5-羟色胺，对5- HT1D的结合， -通过在大鼠前皮质匀浆中取代氨基碘代乙烯酮(aminoiodo Retane)丝氨酸，对5-HT2受体的结合， -通过在大鼠前皮质和海马匀浆中取代N-甲基关舒麦角，对5- HT2C受体的结合， -通过在豚鼠纹状体或海马中取代GR113 808，对5-HT4受体的 结合。

结论

本发明化合物对5-HT3和/或5-HT2c 5-羟色胺受体及5 -羟色胺再摄取部位显示出非常强的亲和性。这种强亲和性可通过 对其它5-羟色胺受体的高选择性来体现。本发明化合物的IC50值 见下面表1

表1 对5-羟色胺再摄取部位和5-羟色 胺受体的IC50值 实施例                                                IC50(M)     5-羟色胺     再取部位    5-HT1    5-HT1A   5-HT1B   5-HT1D   5-HT2   5-HR2C     5-HT3     3  1.2×10-7  2.2×10-6  5.8×10-6  2.7×10-6  4.8×10-7  3.1×10-6  2.1×10-6  1.1×10-10     4  8.9×10-7  5.5×10-7  4.8×10-7  6.1×10-7  4.1×10-7  5.0×10-6  8.2×10-7  3.5×10-9    13  6.0×10-7  1.6×10-5  ＞10-4  3.1×10-5  1.1×10-5  1.4×10-5  1.0×10-6  2.0×10-9    14  1.1×10-6  1.1×10-5  2.2×10-5  3.2×10-5  7.0×10-6  4.2×10-5  1.8×10-5  2.5×10-9    15  1.3×10-7  1.1×10-5  2.1×10-5  6.4×10-6  4.0×10-6  1.3×10-5  8.4×10-7  5.0×10-9    17  3.0×10-7  3.0×10-6  1.6×10-6  3.6×10-6  3.2×10-6  3.7×10-6  7.1×10-7  2.0×10-9    18  2.6×10-7  5.1×10-6  5.7×10-6  1.4×10-5  7.5×10-6  5.2×10-6  1.2×10-6  4.0×10-9    22  1.1×10-7  6.9×10-6  9.0×10-6  1.1×10-5  6.4×10-6  1.1×10-5  1.6×10-6  1.0×10-9    23  5.0×10-6  9.6×10-6  5.2×10-5  2.4×10-5  1.1×10-5  1.4×10-5  2.0×10-6  5.4×10-9    39  7.2×10-8  1.0×10-5  1.1×10-5  ＞10-4  6.7×10-6  2.2×10-6  6.1×10-8  2.0×10-7    40  5.8×10-7  9.0×10-7  3.1×10-6  9.2×10-7  2.7×10-6  1.5×10-5  1.8×10-7  2.4×10-8    41  1.1×10-7  2.7×10-6  9.2×10-6  4.4×10-6  1.1×10-5  4.1×10-6  4.13×10-7  2.9×10-8    49  1.2×10-5  2.4×10-6  2.1×10-5  1.4×10-6  3.1×10-6  7.6×10-6  1.1×10-5  8.6×10-8    52  1.3×10-5  2.0×10-6  3.3×10-6  3.8×10-6  8.1×10-7  8.4×10-6  2.3×10-6  4.4×10-8    53  2.4×10-5  8.3×10-6  1.4×10-5  3.5×10-5  5.5×10-6  2.2×10-5  6.0×10-6  3.7×10-8    54  9.3×10-7  1.4×10-7  1.1×10-6  1.1×10-6  6.9×10-7  1.4×10-5  1.4×10-6  5.7×10-9    55  3.2×10-7  2.8×10-6  3.8×10-6  4.4×10-6  1.4×10-6  1.2×10-5  4.1×10-6  5.3×10-9

实施例B：抗焦滤活性研究-在小鼠上进行亮/暗笼试验

本发明化合物的抗焦虑作用是按在小鼠上进行的亮/暗笼试验 来研究的(见Grow ley et al(1981),Pharmacol.Biochem.Behav, 15,pp695-699)。

原始试验

该试验用两个相同大的且用PVC制做的笼子(20×20× 14cm)。一个通过100W灯泡发生明亮(“冷”光)，另一个是暗的。两 个笼子通过小的不透明隔道(5×7cm)相互隔开。小鼠被单个引入 到该隔道，一旦它们首次进入暗笼，通过与计算机连接的垫记录动 物在亮笼停留的时间及暗笼和亮笼之间转移数目，5分钟为一个周 期。每个实验组包括最少15个动物。

结果

通过与对照组比较，通过腹膜内给药的本发明化合物可增加 小鼠在亮笼中停留时间及增加在暗笼和亮笼间转移数目。这两个参 数的明显增加表明了本发明化合物的优良抗焦虑活性。

表Ⅱ

抗焦虑活性研究

(亮/暗笼试验)

(结果以与对照细相比的百分比表示)

实施例22    剂量：15mg/kg腹膜内

亮笼中停留时间+92％*

转移数目    +76％*

            *：P＜0.5

实施例C：抗抑郁活性研究-小鼠强迫游泳试验

本发明化合物的抗抑郁试验是按小鼠强迫游泳试验研究的(见 Behaviourol clespoin in mice：a primary screeming test for antidepressaants porsolt R.D.el al,Arch.Int.Pharmacoelyn, (1977),229,PP.327-336)。

原始试验

动物放在含水圆柱体(它们从中不能逃逸)6分钟。在本试验的 后4分钟测量动物不动的周期。试验前给予单剂量的试验化合物 (丙咪嗪作为对照药)。

结果

水中小鼠不动反映了小鼠本身状态的处于抑郁状态(它不能 改变厌恶状态)。与对照比较，本发明化合物在试验非常明显地降低 了小鼠不动期，这表明了其抗抑郁性质。

表Ⅲ 抗抑制活性研究 (强迫游泳试验) (不动期用与对照组比较的百分比表示)       实施例                   剂量(mg/k g，腹膜内)     32     64     3     39     -39％*     -53％**     -86％***

*P＜0.5

P＜0.01

P＜0.001

实施例D：每片含5mg(Z)-3-甲基-8-{[2-(N,N-二 甲基氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩并〔3,2-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯草 酸盐的片剂

制备1000片的配方 (Z)-3-甲基-8-{〔2-(N,N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩 并〔2,3-d〕吡咯并〔1,2-a〕吡咯草酸盐 玉米淀粉        70g 小麦淀粉        70g 乳糖            300g 硬脂酸镁        1g 二氧化硅        1g 羟丙基纤维素    2g