本发明涉及新烷基化杂环化合物，涉及这类化合物的制备方 法，以及涉及含这类化合物的药物组合物。

本发明描述了一类新烷基化杂环化合物，这类化合物已被证实 是褪黑激素受体的强有力的配基。

在过去的10年里，许多研究已经证实了褪黑激素(5-甲氧基 -N-乙酰基色胺)在控制心节律和内分泌功能中的基本作用，褪黑 激素受体也已经被定性和定位。

除它们对心节律的有益作用(J.Neurosurg，1985，63，PP321- 341)和对睡眠失调的有益作用(Psychophar-macology，1990，100， PP222-226)外，作为褪黑激素系统的配基它们占有对中枢神经系 统的有利的药理性质，尤其是具有抗焦虑和抗精神病性质(Neuro -pharmacology of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，PP264 -272)和镇痛性质(pharmacopsychiat，1987，20，P222-223)，以及 占有治疗帕金森氏病(J.Neurosurg，1985，63，PP321-341)和阿尔 莎海默病(Brain Research，1990，528，PP170-174)的性质。类似 地，这类化合物已显示对某些癌症的治疗活性(Melatonin-clinical  Perspectives，Pxford Uviversity Press，1988，Page 164- 165)，显示排卵(Science 1987，227，PP714-720)和对糖尿病的治 疗作用(Clinical eudocrinology，1986，24，PP359-364)。

这类化合物使有可能作用于褪黑激素系统，因而是临床用于治 疗上述病理变化的优秀药物。

本发明涉及通式(I)的化合物以及其对映异构体和其非对映异 构体，其中 R1为选自烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，环烷基烷基和取代 环烷基烷基的基， A和与A连接的苯环形成环基，该环基选自四氢萘基，二氢萘基，萘 基，苯并噻吩基，2，3-二氢苯并噻吩基，茚满基，取代茚满基，吲哚基 和取代吲哚基， R2为氢或烷基， R3为R31基：               其中X为硫或氧，R4为氢或R41基，R41选自烷基，取代烷基，烯基， 炔基，环烷基，取代环烷基，环烷基烷基和取代环烷基烷基， 或R3为R32基：                        其中X′为硫或氧，R5为氢或选自烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷 基，环烷基烷基，取代环烷基烷基的基， 而且应当理解到，在通式(I)中，只要不另加说明，下面的术语就应 这样看待：

“烷基”和“烷氧基”是指含1至6个碳原子的直链或支链基，

“烯基”和“炔基”是指含2至6个碳原子的直链或支链基，

“环烷基”是指含3至8个碳原子的基，

“取代烷基”是指该烷基被1个或多个取代基取代，这些取代基 自卤素，“烷基”，羟基和烷氧基，

“取代环烷基”和“取代环烷基烷基”是指这些基被1个或多个 取代基取代，这些取代基选自卤素，烷基和氧，

“取代吲哚基”和“取代茚满基”是指这些基的1位氮原子上被 选自-Ra，-CORa或-COORa的基取代，其中Ra为烷基，苯基或 苯烷基。

本发明更特别地涉及通式(I)的化合物，其中： R1为烷基， R1为(C2-C6)烷基， R1为乙基， R1为丙基， R1为丁基， A与和A相连的苯环形成四氢萘环， A与和A相连的苯环形成萘环， A与和A相连的苯环形成二氢萘环， A与和A相连的苯环形成苯并噻吩环， A与和A相连的苯环形成吲哚环， A与和A相连的苯环形成取代吲哚环， R2为氢， R2为烷基， R3为通式(I)中定义的R31基， R3为通式(I)中定义的R32基， R4为氢， R4为烷基， R4为环烷基， R4为烯基， R5为氢， R5为烷基， R5为环烷基， X为氧， X为硫， X′为氧， 或X′为硫，这些条件既可以分别满足，也可以同时满足。

例如，本发明涉及分别与通式(1)至(5)对应的通式(I)的特定 化合物。

本发明特别涉及上面定义的通式(I)的化合物，例如涉及通式 (1)至(5)的特定化合物，其中R1处于

苯环的a位，

苯环的b位，

苯环的c位，

或苯环的d位。

例如，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1处于苯环的b位。

本发明特别涉及下述化合物：

N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺，

N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丁基甲酰胺，

N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙基〕乙酰胺，

M-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙基〕丁酰胺，

N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙基〕环丙基甲 酰胺，

N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙基〕戊酰胺， 和

N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙基〕三氟乙酰 胺。

通式(I)中的烷基可以特别地从甲基，乙基，正丙基，异丙基，正 丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基中选择。

通式(I)中的烷氧基可以从甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧 基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基中选 择。

通式(I)中的卤素可以从溴氯，氟和碘中选择。

通式(I)中的环烷基可以从环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环 庚基和环壬基中选择。

本发明还涉及通式(I)的化合物的制备方法，该法中用通式 (II)的化合物，其中R1和A的定义同通式(I)，进行下述反应：

或与甲酸反应，或与通式(IIIa)或通式(IIIb)的化合物反应，以便 制得通式(I/a)的化合物， 在通式(IIIa)和(IIIb)中，R41的定义同通式(I)，Hal为卤素， 在通式(I/a)中R1，R2，R4和A的定义同上 通式(I/a)的化合物再用Lawesson’s试剂处理，以便制得通式 (I/a′)的化合物，     其中R1、R2、R4和A的定义同上，

或与通式(IV)的化合物反应，以便制得通式(I/b)的化合物，

        X′＝C＝N-R5    (IV) 在通式(IV)中，X′和R5的定义同通式(I)，在通式(I/b)中，R1， R2，R5，A和X′的定义同上，通式(I/a)、(I/a′)(I/b)的化合物 构成了通式(I)的化合物族，适宜的话，通式(I)的化合物分离成它 们的各种对映异构体或非对映异构体。

例如，本发明包括制备通式(I/c)的化合物的方法，其中R1，R2 和R3的定义同通式(I)， 在该方法中通式(II/a)的化合物，其中R1和R2的 定义同上，或者与上面提到的通式(IIIa)或(IIIb)的化合物反应，以便 制备通式(I/d)的化合物， 其中R1，R2和R4的定义同上，通式(I/d)的化合物然后用 Lawesson’s试剂处理，以便制备通式(I/d′)的化合物，其中R1，R2 和R4的定义同上，

通式(II/a)的化合物或者与上面描述的通式(IV)的化合物反 应，以便制得通式(I/e)的化合物，其中R1，R2，R5和 X′的定义同上，

通式(I/d)，(I/d′)和(I/e)的化合物构成通式(I/c)的化合 物族，通式(I/c)的化合物可以分离成它们的各种对映异构体或非 对映异构体。

例如，本发明包括通式(I/f)的化合物的制备方法，其中R1，R2 和R3的定义同通式(I)，在 该方法中，通式(II/b)的化合物，其中R1和R2的定义同上，或与上 面定义的通式(IIIa)或(IIIb)的化合 物反应，以便制备通式(I/g)的化合物，其中R1 R2和R4的定义同上，通式(I/g)的化合物然后再用Lawesson’s试 剂处理，以便制备式(I/g′)的化合物，其中R1，R2和R4的定义同 上.

通式(II/b)的化合物或者与上面定义的通式(IV)的化合物反 应，以便制备通式(I/h)的化合物，其中R1，R2，R5和 X′的定义同上，

通式(I/g)、(I/g′)和(I/h)的化合物构成了通式(I/f)的化 合物族，通式(I/f)的化合物有可能分离成它们的各种对映异构体 或非对映异构体。

上面描述的制备方法中的原料，或可以买到，或按照文献和后面 给出的实施例中的方法容易制备。

例如，可以制备通式(II/a)的化合物，其中       R1和R2的定义同通式(I)，制备时用通式(V)的化合物，其中R1 的定义同上，与丁二酸酐反应，              制备通式(VI)的化合物，其中R1的定义同上，       通式(VI)的化合物还原，制备通式(VII)的化合物，其中R1的定义同 上，然后通式(VI)的化合 物环合，制得通式(Ⅷ)的化合物，其中R1的定义同上，通式(Ⅷ)的 化合物与二乙基腈甲基磷酸酯反应，制得通式(IX)的化合物，其中 R1的定                         义同上，通式(IX)的化合物然后氢化，制备通式(II/c)的化合物，其 中R1的定义同上，通式(II/c)        的化合物的氨基随意烷基化，得通式(II/d)的化合物，其中R1的定 义同上，R2为(C1-C6)烷基，       

通式(II/c)和(II/d)的化合物构成通式(II/a)的化合物族，通 式(II/a)的化合物可能分离成它们的对映异构体或非对映异构体， 并可与可以药用的酸成盐。

上面描述的四氢萘结构的化合物芳构化使有可能制得可用来制 备通式(I)的化合物的化合物，在通式(I)中A与A相连的苯环 形成萘环。

通式(II)的化合物的另一个制备实施例包括通式(II/e)化合物 的制备方法，其中R1和R2的定义同 通式(I)，G为硫或-NH基，在该方法中通式(X) 的化合物，其中R1和G的定义同上，与4-氯乙酰乙酸乙酯反应，制 备通式(XI)的化合物，其 中R1和G的定义同上，通式(XI)的化合物环合，制备通式(XII)的化 合物，其中R1和G的定义同 上，通式(XII)的化合物水解，制备通式(XIII)的化合物，其中R1的G 的定义同上，通式(XIII)的 化合物酰胺化，得到通式(XIV)的化合物，其中 R1和G的定义同上，通式(XIV)的化合物脱水生成腈，然后再还原 得到通式(II/f)的化合物，其 中R1和G的定义同上，通式(II/f)的化合物的氨基上随意烷基化， 得到通式(II/g)的化合物，其中 R1和G的定义同上，R2′为(C1-C6)烷基，

通式(II/f)和(II/g)的化合物构成了通式(II/e)的化合物族， 通式(II/e)的化合物可与可以药用的酸成盐。

更特殊地，当G为硫时，通式(II/d)的化合物容易制备。

在可以用来与通式(II)的化合成生成加合盐的可以药用的酸 中，作为非限制性实例，可以提到的有盐酸，硫酸，磷酸，酒石酸，苹果 酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，草酸，甲磺酸，乙磺酸，樟脑酸和柠檬 酸。

通式(I)的化合物具有对临床有益的药理性质。

本发明的化合物及含有这类化合物的药物组合物证明可用于治 疗褪黑激素系统疾患。

药理研究确实表明，本发明的化合物无毒，对褪黑激素受体具有 高选择性亲和力，对中枢神活系统具有显著活性，尤其是对睡眠失调 和焦虑有治疗作用，以及具有抗精神病和镇痛作用，还对微循环具有 治疗作用，这些活性使得本发明的产品可能用于治疗紧张，睡眠失 调，焦虑，季节性抑郁，心血管疾病，由于时区变化导致的失眠和疲 劳，恐慌症，忧郁症，食欲不振，肥胖，失眠，精神病，癫病，帕金森氏 病，老年痴呆，与正常或病理衰老有关的各种疾病，偏头痛，丧失记 忆，阿尔茨海默病，以及大脑循环失调。在另一活性领域里，可以看 出，本发明的产物具有免疫调节和抑制排卵的活性，而且它们可用 于治疗肿瘤。

本发明的化合物将优选用于治疗季节性抑郁，睡眠失调，心血管 疾病，由于时区变化引起的失眠和疲劳，食欲不振和肥胖。

例如，本发明的化合物将用于治疗季节性抑郁和睡眠失调。

本发明的另一个目标是含通式(I)的产物及一种或多种可以药 用的赋型剂的药物组合物。

在本发明的药物组合物中，可以更特别提到的是那些适于口 服、胃肠外、鼻腔经皮下、直肠、经舌、眼或呼吸给药的药物组合物， 特别是简单的片剂或糖衣片、舌下含片、香囊、急救包、明胶胶囊、 经舌服用剂(glassettes)、锭剂、栓剂、乳剂、油膏、皮肤凝胶、以及可饮 用或可注射的安瓿。

剂量根据患者的性别、年龄和体重，给药途径，被治疗的症状的 性质而变化，或根据可能相关的治疗而变化，并考虑每24小时的剂 量为0.1mg至1g，分1次或2次服，更特别地为1mg至100mg，例 如为1mg至10mg。

下面给出本发明的解释性实施例，这些实施例对本发明无任何 限制。

制备1

2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙胺

步骤A：4-氧代-4-(4-乙基苯基)丁酸

反应物：

乙苯    0.05mol(5ml) 三氧化铝0.02mol(2.6g) 丁二酸酐0.01mol(1g) 操作：5ml乙苯和216g三氯化铝在50ml烧瓶中混合并用电磁搅拌。 溶液在冰浴中冷却，然后加入1g丁二酸酐。反应混合物在0℃搅拌 1小时30分钟，然后室温搅拌3小时。

反应混合物倾入冰中。

该混合物用1N盐酸酸化(pH3-4)。用3倍体积乙醚萃取。有 机层用10％碳酸钾水溶液洗3次。合并水层，加浓盐酸酸化。

滤出得到的沉淀，然后重结晶。 特性： 206.23g/mol C12H14O3白色粉末 mp106-108℃ Rf＝0.36(丙酮/甲苯/环己烷，2/2/1洗脱) 重结晶溶剂：环己烷 产率：57％ IR(cm-1)：2960-2920(γCH，烷基)，1710(γC＝O，酸)，1670(γCO， 酮)，1600(γC＝C，芳环)， 1HNMR(δ，ppm，80MHz，DMSO-d6)：1，2(t，J＝6.60Hz，3H， CH3(a))，2，6(m，J＝6.60，4H，CH2(b)和CH2(d))，3.2(t，J＝6. 60，2H，Ch2(c))，7，4(d，J＝8，80，2H，H3和H5)，7，9(d，J＝8，80， 2H，H2和H6)，12.1(m，环1H，COOH)， MS(m/e)：206〔M〕+，207〔M＋1〕+，

步骤B：4-(4-乙基苯基)丁酸

反应物：

4-氧代-4-(4-乙基苯基)丁酸(来自步骤A)         0.012mol (2.5g) 三乙基硅烷                              0.028mol(3.2g) 三氟乙酸                                0.12mol(19ml) 操作：

2.5g 4-氧代-4-(4-乙基苯基)丁酸溶解到19ml三氟乙 酸中并用电磁搅拌器在100ml烧瓶中搅拌。往烧瓶中滴加3.2g三 乙基硅烷。反应混合物室温搅拌86小时

反应混合物倾入冰中。用3倍体积乙醚萃取。有机层用10％碳 酸钾水溶液洗3次。合并水层，然后加浓盐酸酸化至pH3-4。

滤出得到的沉淀，然后重结晶。 特性： 192.25g/mol，C12H16O白色粉末 mp  71-73℃ Rf＝0.67(丙酮/甲苯/环己烷，2/2/1洗脱) 重结晶溶剂：水 产率：65％ IR(cm-1)：328-2780(γCOOH)，2940-2850(γCH，烷基)，1680(γC＝O， 酸)，1510(γC＝C，芳环) 1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.14(t，J＝7.63Hz， 3H，CH3(a))，1.76(m，2H，CH2(d))，2.20(t，J＝7.65Hz，2H，CH2(e))，2.55(t，4H，CH2(c)和CH2(b)，7.11(m，6H，芳香H)，未观察 到羧基质子信号。 MS(m/e)：192〔M〕+，193〔M＋1〕+

步骤C：7-乙基-1-萘满酮

            反应物： 4-(4-乙基苯基)丁酸(来自步骤B)    0.013mol(2.5g) 聚磷酸                           25g 操作：

将25g聚磷酸倾入100ml磨口圆底烧瓶中，然后加入215g 4 -(4-乙基苯基)丁酸。混合物于45℃搅拌6小时。反应混合物倾入 冰中。用3倍体积乙醚萃取。有机层用10％碳酸钾溶液洗3次，无 水硫酸镁干燥，蒸发至干。

得到的油状物用柱层析纯化。 特性： 174.23g/mol，C12H14O2无色油状物 Rf＝0.35(甲苯/环己烷，1/2洗脱) 产率：55％ IR(cm-1)：3010(γCH，芳烃)，2980-2860(γCH烷基)，1680(γC＝O， 酮)，1605(γC＝C芳环) 1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.13(t，J＝7.68Hz， 3H，CH3(a))，2.101(m，2H，CH2(3))，2.59(m，4H，CH2(b)和 CH2(4))，2.88(t，J＝5.77Hz，2H，CH2(2))，7.25(d，J＝8.59Hz， 1H，H5)，7.39(dd，J＝8.59Hz，J＝2.14Hz，1H，H6)，7.70(d，J＝2. 14，1H，H8) MS(m/e)：174〔M〕+，175〔M＋1〕+

步骤D：

2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘叉-1-基)乙腈

E异构体(85％)    Z异构体(15％) 反应物： 7-乙基萘满酮        0.029mol(5g) 二乙基腈甲基磷酸酯  0.048mol(8.9g) 氢化钠              0.048mol(1.12g) 无水四氢呋喃        20ml 操作：

将氮气喷布到装有20ml无水四氢呋喃的100ml三颈圆底瓶 中。在电磁搅拌下加1.15g氢化钠，然后滴加二乙基氰甲基磷酸酯。

反应混合物室温搅拌1小时，直至不再释放气体。在氮气流下加 入7-乙基萘满酮，继续室温搅拌24小时。

反应混合物倾入冰中。用3倍体积乙醚萃取。有机层用水洗3 次，无水硫酸镁干燥，蒸发至干。

得到的油状物用柱层析纯化。 特性： 197.27/mol，C14H15N无色油状物 Rf＝0.60(丙酮/甲苯/环己烷，5/3/2，洗脱) 产率：60％ IR(cm-1)：3050(γCH芳烃)，2960-2820(γCH烷基)，2200(γCN)， 1585(γC＝C芳环) 1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：E异构体，1.22(t，J＝8. 04Hz，3H，CH3(a))，1.94(m，2H，CH2(3))，2.66(m，2H，CH2(2))，2.87(m，4H，CH2(b)和CH2(4))，5.73(S，1H，CH(c))，7. 08(d，J＝7.76Hz，1H，H5)，7.16(m，J＝7.76Hz，1H，H6)，7.36(m， 1H，H8)， Z异构体，1.22(t，J＝8.04Hz，3H，CH3(3))，1.94(m，2H，CH2(3))，2.66(m，2H，CH2(2))，2.87(m，4H，CH2(6)和CH2(4))，5. 23(S，1H，CH(c))，7.08(d，J＝7.76Hz，1H，H5)，7.16(m，J＝7. 76Hz，1H，H6)，8.14(m，1H，H8)

步骤E

(R，S)2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙胺

反应物：

2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘叉-1-基)乙腈(来自步骤D)

                                           0.015mol (3g) 绝对乙醇    150ml 阮瑞镍      0.5g 氢气        60磅/平方英寸

操作：

在250ml热压器中将3g 2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘叉 -1-基)乙腈溶入150ml绝对乙醇中。往里加0.5g阮瑞镍。反应混 合物在60磅/平方英寸的氢气压下，60℃搅拌6小时。反应混合物减 压过滤。滤液蒸发至干。残留物溶入小体积用氯化氢气饱和的乙醚 中。滤出生成的沉淀，然后重结晶。 特性(盐酸盐) 239.78g/mol，C14H22ClN白色粉末 mp116-118℃ Rf＝0.73(丙酮/甲苯/环己烷/三乙胺0.5/3/2/1洗脱) 产率：49％ 重结晶溶剂：乙酸乙酯 IR(cm-1)：3250-2500(γNH3+)，CN峰消失，1605(γC＝C芳环) 1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.14(t，J＝7.04Hz， 3H，CH3(a))，1.67(m，6H，CH2(c)，CH2(2)和CH2(3))，2.63(m， 7H，CH2(6)，CH(d)，CH(1)和CH2(4))，6.81-7.11(m，3H，芳香 原子)，8.00(m，3H，NH3+) 元素分析： 计算值C70.12％，H9.25％，N5.83％，Cl14.79％ 实测值C70.40％，H8.96％，N5.83％，Cl14.69％ 制备2：2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙基胺 步骤A：4-乙基苯硫醇

反应物：

4-乙基苯磺酰氯    0.024mol(5g) 氢化锂铝          0.096(3.6g) 无水四氢呋喃      20ml

操作：

电磁搅拌下将3.6g氢化锂铝加到装有20ml无水四氢呋喃的 100ml圆底烧瓶中。混合物在冰浴中冷却后再滴加5g 4-乙基苯 磺酰氯。

反应混合物倾入冰中。水层用3倍体积乙醚萃取。有机层用水 洗，无水硫酸镁干燥，然后蒸发至干。得到的油状物用柱层析纯化。

特性：

138.23g/mol，C8H10S无色油状物 Rf＝0.85(丙酮/甲苯/环己烷，2/2/1洗脱) 产率：70％ IR(cm-1)：3080(γCH，芳烃)，2960-2860(γCH，烷基)，2560(γSH)， 1490(γC＝C，芳环) 1HNMR(80MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.25(t，J＝7.80Hz， CH3(a))，2.65(q，J＝7.80，2H，CH2(b))，3.40(S，1H，SH，可被 重水交换)，7.20(m，4H，芳香原子)

步骤B：4-乙基苯硫基乙酰乙酸乙酯

反应物：

4-乙基苯硫醇(来自步骤A)    0.025mol(3.2g) 4-氯乙酰乙酸乙酯           0.026mol(4.2g) 吡啶                       0.1mol(8ml) 无水乙醚                   10ml

操作：

在电磁搅拌下于100ml圆底烧瓶中将3.2g 4-乙基苯硫醇和 8g吡啶溶入10ml无水乙醚中。往里滴加4.2g 4-氯乙酰乙酸乙 酯。得到的溶液室温搅拌2小时后倾入冰中。有机相萃取，用水洗， 无水硫酸镁干燥，然后蒸发至干。得到的油状物用柱层析纯化。

特性：

266.22g/mol，C14H18O3S无色油状物 Rf＝0.56(乙醚/己烷/石油醚，2/2/1洗脱) 产率：50％ IR(cm-1)、2960-2860(γCH，烷基)SH峰消失，1740(γC＝O酯)，1710 (γC＝O，酮)，1490(γC＝C芳烃)。 1HNMR(80MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.20(m，6H，CH3(a)和 CH3(f))，2.65(q，J＝7.90Hz，2H，CH2(b))，3.70(S，2H，CH2)c))， 3.75(S，2H，CH2(b))，4.20(q，J＝7.90，2H，CH2(e))，7.20(m， 4H，芳香原子)

步骤C：(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙酸乙酯

反应物：

4-乙基苯硫基乙酰乙酸乙酯(来自步骤B)    0.012mol(3g) 聚砷酸                                 30g 甲苯                                   25ml 五氧化二磷                             0.7g

操作：

往装有30g聚磷酸的250ml圆底烧瓶中加25ml甲苯，接着加 0.7g五氧化二磷。然后一次加入4-乙基苯硫基乙酰乙酸乙酯，反 应混合物于50℃搅拌5小时。反应混合物倾入冰中。水层用3倍体 积的乙醚萃取。合并有机层，用3倍体积水洗，无水硫酸镁干燥，然后 蒸发至干。得到的油状物用柱层析纯化。

特性：

248.33g/mol，C14H16O2S无色油状物 Rf＝0.74(乙醚/己烷/石油醚，2/2/1洗脱) 产率：55％ IR(cm-1)：2956-2860(γCH烷基)，1730(γC＝O酯)，酮的C＝O峰消 失，1580(γC＝C，芳环) 1HNMR(80MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.20(m，6H，CH3(a))和 CH3(e))，2.75(q，J＝6.95Hz，2H，CH2(b))，3.90(S，2H，CH2(c))， 4.15(q，J＝6.90，2H，CH2(d))，7.20(dd，J＝8.35Hz，J＝1.40Hz， 1H，H6)，7.60(m，2H，H2和H4)，7.90d，J＝8.35Hz，1H，H7)。

元素分析：

计算值C67.70％，H6.49％，D12.88％ 实测值C67.64％，H6.54％，D12.88％

步骤D：2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙酸

反应物： (5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙酸乙酯(来自步骤c)

                                 0.012mol(3g) 20％氢氧化钠水溶液    5ml 甲醇                  10ml

操作：

在50ml圆底烧瓶中将3g 2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基) 乙酸乙酯溶于10ml甲醇中，往里加5ml 20％氢氧化钠水溶液。反 应混合物室温搅拌14小时。反应混合物倾入50ml水中，然后用2倍 体积乙醚萃取。水层中浓盐酸酸化至pH3-4。滤出生成的沉淀，然 后重结晶。

特性：

220.28g/mol，C12H12O2S白色粉末 mp125-127℃ Rf＝0.74(乙醚/己烷/石油醚，2/2/1洗脱) 重结晶溶剂：95％乙醇/水(1/7) 产率：50％ IR(cm-1)：3200-2900(γCOOH)，2960-2840(γCH，烷基)，1705 (γC＝O，羧酸)，酯羰基峰消失 1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.18(t，J＝7.58Hz， 3H，CH3(a))，2.78(q，J＝7.58Hz，2H，CH2(b))，3.89(S，2H，CH2(c))，7.22(m，1H，H6)，7.36(S.1H，H2)，7.56(m，1H，H4)，7. 76(m，J＝8.33Hz，1H，H7)，9.50-10.50(宽峰，1H，COOH)

元素分析：

计算值C65.42％，H5.49％，S14.56％，O14.53％ 实测值C65.32％，H5.53％，S14.65％，O14.50％

步骤E：(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙酰胺

反应物

2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙酸(来自步骤D)

                                 0.006mol(1.4g) 氧化亚砜    0.24mol(2.9g) 氯仿        15ml 28％氨水    25ml

操作：

电磁搅拌下，在100ml烧瓶中将1.4g 2-(5-乙基苯并〔 b〕噻吩-3-基)乙酸溶入15ml氯仿中。往里滴加2.86g氯化亚砜。 溶液室温搅拌3小时后，减压浓缩。残留物溶入30ml乙醚，然后用滤 纸过滤。滤液用冰水冷却。一次往里加25ml 28％氨水。滤出生成 的沉淀，然后重结晶。 特性： 219.29g/mol C12H23NOS白色粉末 mp：201-203℃

Rf＝0.35(丙酮/甲苯/环己烷，5/3/2洗脱) 重结晶溶剂：己烷 产率：65％ IR(cm-1)：3340和3160(γNH2，酰胺)，2940-2840(γCH，烷基)，羧酸 C＝O峰消失，1650(γC＝O，酰胺) 1HNMR(80MHz，DNSO-d6，δ，ppm)：1.25(t，J＝7.40Hz，3H， CH3(a))，2.75(q，J＝7.40Hz，2H，CH2(b))，3.60(S，2H，CH2(c))， 7.00(m，2H，NH2)，7.20(dd，J＝8.30Hz，J＝1.40Hz，1H，H6)，7. 50(S，1H，H2)，7.65(d，J＝1.40Hz，1H，H4)，7.85(d，J＝8.30Hz， 1H，H7)

元素分析：

计算值C65.72％，H5.97％，N6.39％ 实测值C65.91％，H6.05％，N6.59％

步骤F：(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙腈

反应物：

(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙酰胺(来自步骤E)

                                 0.0011mol(0.25g) 三乙胺            0.0025mol(0.25g) 三氟乙酸酐        0.0012mol(0.27g)     无水四氢呋喃5ml

操作：

在50ml烧瓶中将0.25g 2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基) 乙酰胺溶入5ml无水四氢呋喃，然后加0.25g三乙胺。反应混合物 在冰盐浴中冷却，然后往里滴加0.27g三氟乙酸酐。反应溶液搅拌1 小时，然后减压浓缩至干。残留物溶入水中，滤出生成的沉淀，然后重 结晶。

特性：

201.28g/mol C12H11NS白色粉末 mp59-60℃ Rf＝0.82(丙酮/甲苯/环己烷，5/3/2) 产率：62％ 重结晶溶剂：95％·乙醇/水(/) IR(cm-1)：酰胺NH2峰消失，2940-2830(γCH烷基)，2230(γCN)， 酰胺C＝O峰消失， 1HNMR(80MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.25(t，J＝7.50Hz，CH3(a))，2.80(q，J＝7.50Hz，2H，CH2(b))，4.25(S，2H，CH2(c))，7. 30(dd，J＝8.30Hz，J＝1.30Hz)，7.70(m，2H，H2和H4)，7.95(d， J＝8.30Hz，1H，H7)

元素分析：

计算值C71.60％，H5.51％N6.96％ 实测值C71.78％H5.68％，N6.99％

步骤G：2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙胺

反应物：

(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙腈(来自步骤F)

                                0.004mol(0.7g) 氢化锂铝    0.01mol(0.4g) 三氯化铝    0.01mol(1.4g) 无水乙醚    25ml

操作：

电磁搅拌下，在装有25ml无水乙醚的100ml烧瓶中加入0.4g 氢化锂铝和1.4g三氯化铝，接着加0.7g(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3 -基)乙腈。30分钟后反应混合物在冰中水解，并加入20ml 20％ 氢氧化钠水溶液。 乙醚层萃取，用2倍体积水洗，无水硫酸镁干燥，用滤纸过滤。往溶液 中吹入氯化氢气体，滤出生成的沉淀。盐酸盐用环己烷研磨纯化。 特性(盐酸盐) 247.77g/mol，C12H16ClNS白色粉末 mp159-161℃ Rf＝0.15(丙酮/甲苯/环己烷/三乙胺，5/3/2/1洗脱) 产率：50％ IR(cm-1)：3240-2600(γNH3+)，CN峰消失 1HNMR(80MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.30(t，J＝7.50，3H，CH3(a))，2.75(q，J＝7.50Hz，2H，CH2(b))，3.15(m，4H，CH2(c)和 CH2(b))，7.20(m，J＝8.35Hz，1H，H6)，7.50(m，1H，H2)，7.70 (m，1H，H4)，7.95(d，J＝8.35Hz，1H，H7)，8.20(m，3H，NH3+)

元素分析：

计算值C59.61％值H6.67％，N5.79％，Cl14.66％ 实测值C59.78％，H6.78％，N5.47％，Cl14.28％

制备3：(R，S)2-(7-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙胺

按制备1的方法实施，用甲苯代替乙苯，得标准化合物。

制备4：(R，S)2-(7-丙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙胺

按制备1的方法实施，用丙苯代替乙苯，得标题化合物。

制备5：(R，S)2-(7-丁基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙胺

按制备1的方法实施，用丁苯代替乙苯，得标题化合物。

制备6：2-(5-甲基吲哚-3-基)乙胺

(按Biosci.，Biotechnol.，Biochem.1993，57(7)，PP1210-11 制备)

制备7至12：

按制备2的方法实施，用适宜的反应物，得到下列产物： 制备7：2-(5-丙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙胺 制备8：2-(5-丁基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙胺 制备9：2-(5-己基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙胺 制备10：2-(5-环丙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙胺 制备11：2-(5-环丁基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙胺 制备12：2-(5-环丙基甲基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙胺

实施例1：(R，S)N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕乙酰胺

反应物：

(R，S)2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙胺盐酸盐  0. 008mol(2g) 乙酰氯    0.009mol(0.7g) 碳酸钾    0.024mol(1.7g) 氯仿      20ml 水        10ml

将制备1中得到的(R，S)2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1 -基)乙胺盐酸盐溶解到水/氯仿混合物(10/20)中，接着加入3当量 碳酸钾。反应混合物在冰盐浴中冷却。在激烈的电磁搅拌下往里滴 加1.2当量乙酰氯。继续搅拌45分钟。氯仿萃出，用1N盐酸水溶 液洗，然后用水洗，无水硫酸镁干燥，蒸发至干。得到的残留物用色谱 纯化。

特性：

245.35g/mol C16H23NO无色油状物 Rf＝0.43(丙酮/甲苯/环己烷5/3/2洗脱) 产率：62％ IR(cm-1)：3260(γNH，酰胺)，3060(γCH芳烃)，2980-2840(γCH，烷 基)，1630(θCO酰胺)，1540(γC＝C芳环) 1HNMR(300MHz，DMSOd6，δ，ppm)：1.21(t，J＝7.60Hz，3H， CH3(a))，1.80(m，6H，CH2(2)，CH2(3)和CH2(c))，1.96(S，3H， CH3(e))，2.58(q，J＝7.60Hz，2H，CH2(b))，2.72(m，2H，CH2(4))，2.81(m，1H，CH(1))，3.37(m，2H，CH2(d))，5.63(m，1H，酰 胺NH)，6.96(m，3H，芳原子)。

元素分析：

计算值C78.32％，H9.45％，N5.71％ 实测值C77.97％，H9.43％，N5.59％

实施例2：(R，S)N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕丁酰胺

按照实施例1的相同方法实施，用丁酰氯代替乙酰氯，得标题 化合物。

反应物：

(R，S)2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙胺盐酸盐0. 008mol(2g) 丁酰氯    0.009mol(1g) 碳酸钾    0.024mol(3.3g) 氯仿      20ml 水        10ml

特性：

273.40g/mol C18H27NO白色粉末 mp54-56℃ 产率：75％ 用柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱

实施例3：(R，S)N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙

基〕环丙基甲酰胺

按实施例1相同的方法实施，用环丙基甲酰氯代替乙酰氯，得 标题化合物。

反应物：

(R，S)2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙胺盐酸盐0. 008mol(2g) 环丙基甲酰氯    0.009mol(1g) 碳酸钾          0.024mol(3.3g) 氯仿            20ml 水              10ml

特性：

271.39g/mol C18H25NO白色粉末 mp95-97℃ 产率：80％ 重结晶溶剂：己烷 实施例4：(R，S)N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕三氟乙酰胺

反应物：

(R，S)2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙胺盐酸盐  0. 008mol(2g) 三氟乙酸酐    0.009mol(2g) 吡啶          10ml

电磁搅拌下，在50ml烧瓶中将2g(R，S)2-(7-乙基-1，2，3，4 -四氢萘-1-基)乙胺盐酸盐溶到10ml吡啶中。反应混合物冰浴 冷却。往里滴加2g三氟乙酸酐。继续搅拌30分钟。反应混合物倾入 冰中。水层用3倍体积乙醚萃取。合并有机层，用3倍体积水洗，无 水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残留物用柱层析纯化后重结晶。

特性：

299.33g/mol C16H20F3NO白色粉末 mp66-69℃ 产率：60％ 用柱层析纯化(乙酸乙酯洗脱) 重结晶溶剂：己烷 IR(cm-1)：3280(γNH，酰胺)，3070(γCH，芳烃)，2960-2840(γCH，烷 基)，1630(γC＝O，酰胺)，1550(γC＝C芳环)， 1HNMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.21(t，J＝7.59Hz，3H， CH3(a))，1.85(m，6H，CH2(c)，CH2(2)和CH2(3))，2.58(q，J＝ 7.59Hz，2H，CH2(b))，2.73(m，2H，CH2(4))，2.84(m，1H，CH(1))，3.74(m，2H，CH2(d))，6.52(m，1H，NH)，6.97(m，3H，芳香 原子)

元素分析：

计算值C64.20％，H6.74％，N4.68％，F19.04％ 实测值C64.13％，H6.70％，N4.62％，F18.78％

实施例5：(R，S)N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙

基〕戊酰胺

按实施例1的相同方法实施，用戊酰氯代替乙酰氯，得标题化合 物。

反应物：

(R，S)2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙胺盐酸盐  0. 008mol(2g) 戊酰氯    0.009mol(1.1g) 碳酸钾    0.024mol(3.3g) 氯仿      20ml 水        10ml

特性：

287.43g/mol C18H29NO无色油状物 产率：65％ 柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱 IR(cm-1)：3290(γNH，酰胺)，2990-2820(γCH烷基)，1630(γC＝O，酰 胺)，1530(γC＝C芳环) 1HNMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)：0.91(t，J＝7.29Hz，3H， CH3(h))，1.21(t，J＝7.59Hz，3H，CH3(a))，1.33(m，2H，CH2(9))，1.75(m，8H，CH2(2)，CH2(3)，CH2(c)，CH2(f))，2.15(t， J＝7.57Hz，2H，CH2(e))，2.58(q，J＝7.59Hz，2H，CH2(b))，2.71 (m，2H，CH2(4))，2.80(m，1H，CH(1))，3.37(m，2H，CH2(d))，5. 71(m，1H，NH)，6.97(m，3H，芳香原子)。

实施例6至12

按实施例1的相同方法实施，使用合适的酰氯或异(硫)氰酸 酯，得到下列实施例的化合物：

实施例6：(R，S)N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕环丁基甲酰胺

实施例7：(R，S)N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕丙酰胺

实施例8：(R，S)N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕异丁酰胺

实施例9：(R，S)N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕-N′-甲基脲

实施例10：(R，S)N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕-N′-丙基脲

实施例11：(R，S)N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕-N′-环丙基脲

实施例12：(R，S)N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕-N′-环丁基脲

实施例13：(R，S)N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丁基 甲酰胺

按实施例1的相同方法实施，用2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3 -基)乙酰胺代替(2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰 胺，用环丁基甲酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。

反应物：

2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基)乙胺盐酸盐  0.001mol(0.25g) 碳酸钾        0.003mol(0.4g) 环丁基甲酰氯  0.0013mol(0.16g) 氯仿          16ml 水            8ml

特性：

286.40g/mol C17H20NOS白色粉末 mp105-107℃ Rf＝0.70(丙酮/甲苯/环己烷，5/3/2洗脱) 重结晶溶剂：己烷 产率：70％ IR(cm-1)：3275(γNH，酰胺)，3070(γCH芳烃)，2980-2840(γCH，烷 基)，1630(γC＝O，酰胺)，1550(γC＝C，芳环) HNMR(300MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.25(t，J＝7.53Hz，3H， CH3(a))，1.97(m，6H，CH2(f)，CH2(f′)和CH2(g))，2.57(q，J＝ 7.53Hz，2H，CH2(b))，2.95(m，3H，CH2(c))，3.36(m，2H，CH2(d))，7.25(m，J＝8.27Hz，1H，H6)，7.40(S，1H，H2)，7.68(m，1H， H4)，7.85(m，2H，H7和NH)

元素分析：

计算值C71.29％，H7.04％，N4.89％，Cl11.20％ 实测值C70.88％，H7.32％，N4.90％，Cl11.02％

实施例14：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺

按照合成实施例13的化合物的相同方法实施，用乙酰氯代替 环丁基甲酰氯，制得标题化合物。

特性：

247.36g/mol C14H17NOSmp：87-88℃

实施例15至24：

以N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基〕乙酰胺为原料，使用适 宜的酰氯或异氰酸酯，得到下述实施例的化合物：

实施例15：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕丁酰胺 mp62-64℃

实施例16：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕丙酰胺 mp92-93℃

实施例17：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕戊酰胺 mp61-63℃

实施例18：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丙基甲酰 胺 mp92-94℃

实施例19：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕环己基甲酰 胺

实施例20：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-丙基 脲 mp137-139℃

实施例21：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-甲基 脲 mp133-135℃

实施例22：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-乙基 脲

实施列23：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-环丙 基脲

实施例24：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-环己 基脲

实施例25：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕三氟乙酰胺

实施例26：N-〔2-(5-甲基吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺

按照实施例1的酰胺化反应的相同方法实施，用5-甲基色胺 (见制备6)和乙酰氯为反应物，制得标题化合物。

实施例27至31

用5-甲基色胺为原料，采用合适的酰氯或异氰酸酯，得到下列 实施例的化合物：

实施例27：N-〔2-(5-甲基吲哚-3-基)乙基〕环丙基甲酰胺

实施例28：N-〔2-(5-甲基吲哚-3-基)乙基〕丁酰胺

实施例29：N-〔2-(5-甲基吲哚-3-基)乙基〕三氟乙酰胺

实施例30：N-〔2-(5-甲基吲哚-3-基)乙基〕-N′-甲基脲

实施例31：N-〔2-(5-甲基吲哚-3-基)乙基〕-N′-丙基脲

实施例32：(R，S)N-〔2-(7-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕乙酰胺

按照实施例1化合物酰胺化反应的相同方法实施，用2-(7- 甲基-1，2，3，4-四氢萘基)乙胺(来自制备3)和乙酰氯为反应原 料，得到标题化合物。

实施例33至36

以(R，S)2-(7-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙胺为原 料，采用适当的酰氯和异氰酸酯，得到下列实施例的化合物：

实施例33：(R，S)N-〔2-(7-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕环丙基甲酰胺

实施例34：(R，S)N-〔2-(7-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕-N′-甲基脲

实施例35：(R，S)N-〔2-(7-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕-N′-丙基脲

实施例36：(R，S)N-〔2-(7-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕丁酰胺

实施例37：(R，S)N-〔2-(7-丙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕乙酰胺

按照实施例1化合物酰胺化的相同方法实施，和(R，S)2-(7- 丙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙胺(来自制备4)为反应物，制 得标题化合物。

实施例38至41

以(R，S)2-(7-丙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙胺为原 料，采用适当的酰氯和异氰酸酯，得到下面实施例的化合物：

实施例38：(R，S)N-〔2-(7-丙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕环丙基甲酰胺

实施例39：(R，S)N-〔2-(7-丙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕-N′-甲基脲

实施例40：(R，S)N-〔2-(7-丙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕-N′-丙基脲

实施例41：(R，S)N-〔2-(7-丙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕三氟乙酰胺    

实施例42：N-〔2-(7-丁基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺

按照实施例1化合物的酰胺化相同方法，用2-(7-丁基萘-1 -基)乙胺(来自制备5)为反应物，得到标题化合物。

实施例43至46：

用2-(7-丁基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙胺为原料，采用 适当的酰氯或异氰酸酯，得到下述实放例的化合物：

实施例43：(R，S)N-〔2-(7-丁基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕N′-甲基脲

实施例44：(R，S)N-〔2-(7-丁基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕N′-丙基脲

实施例45：(R，S)N-〔2-(7-丁基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕环丙基甲酰胺

实施例46：(R，S)N-〔2-(7-丁基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕三氟乙酰胺

实施例47至52：

用来自制备1和2的化合物为原料，采用适宜的异氰酸酯，得到 下述实施例的化合物：

实施例47：(R，S)N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕-N′-甲基硫脲

实施例48：(R，S)N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕-N′-乙基硫脲

实施例49：(R，S)N-〔2-(7-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙 基〕-N′-丙基硫脲

实施例50：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-甲基 硫脲

实施例51：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-乙基 硫脲

实施例52：N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-丙基 硫脲

实施例53至100

按照上面描述的方法实施，用来自制备7至12的化合物为原 料，得到以下实施例的化合物：

实施例53：N-〔2-(5-丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例54：N-〔2-(5-丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕丙酰胺

实施例55：N-〔2-(5-丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕丁酰胺

实施例56：N-〔2-(5-丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕戊酰胺

实施例57：N-〔2-(5-丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丙基甲酰 胺

实施例58：N-〔2-(5-丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丁基甲酰 胺

实施例59：N-〔2-(5-丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-甲基 脲

实施例60：N-〔2-(5-丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-丙基 脲

实施例61：N-〔2-(5-丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例62：N-〔2-(5-丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕丙酰胺

实施例63：N-〔2-(5-丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕丁酰胺

实施例64：N-〔2-(5-丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕戊酰胺

实施例65：N-〔2-(5-丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丙基甲酰 胺

实施例66：N-〔2-(5-丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丁基甲酰 胺

实施例67：N-〔2-(5-丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-甲基 脲

实施例68：N-〔2-(5-丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-丙基 脲

实施例69：N-〔2-(5-己基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例70：N-〔2-(5-己基苯并噻吩-3-基)乙基〕丙酰胺

实施例71：N-〔2-(5-己基苯并噻吩-3-基)乙基〕丁酰胺

实施例72：N-〔2-(5-己基苯并噻吩-3-基)乙基〕戊酰胺

实施例73：N-〔2-(5-己基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丙基甲酰 胺

实施例74：N-〔2-(5-己基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丁基甲酰 胺

实施例75：N-〔2-(5-己基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-甲基 脲

实施例76：N-〔2-(5-己基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-丙基 脲

实施例77：N-〔2-(5-环丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例78：N-〔2-(5-环丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕丙酰胺

实施例79：N-〔2-(5-环丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕丁酰胺

实施例80：N-〔2-(5-环丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕戊酰胺

实施例81：N-〔2-(5-环丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丙基甲 酰胺

实施例82：N-〔2-(5-环丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丁基甲 酰胺

实施例83：N-〔2-(5-环丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-甲 基脲

实施例84：N-〔2-(5-环丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-丙 基脲

实施例85：N-〔2-(5-环丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺

实施例86：N-〔2-(5-环丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕丙酰胺

实施例87：N-〔2-(5-环丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕丁酰胺

实施例88：N-〔2-(5-环丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕戊酰胺

实施例89：N-〔2-(5-环丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丙基甲 酰胺

实施例90：N-〔2-(5-环丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丁基甲 酰胺

实施例91：N-〔2-(5-环丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-甲 基脲

实施例92：N-〔2-(5-环丁基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′-丙 基脲

实施例93：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰 胺

实施例94：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并噻吩-3-基)乙基〕丙酰 胺

实施例95：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并噻吩-3-基)乙基〕丁酰 胺

实施例96：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并噻吩-3-基)乙基〕戊酰 胺

实施例97：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丙 基甲酰胺

实施例98：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并噻吩-3-基)乙基〕环丁 基甲酰胺

实施例99：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′ -甲基脲

实施例100：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并噻吩-3-基)乙基〕-N′ -丙基脲

实施例101：N-〔2-(7-乙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺

实施例102：N-〔2-(7-乙基萘-1-基)乙基〕环丙基甲酰胺

实施例103：N-〔2-(7-乙基萘-1-基)乙基〕环丁基甲酰胺

实施例104：N-〔2-(7-乙基萘-1-基)乙基〕三氟乙酰胺

实施例105：N-〔2-(7-乙基萘-1-基)乙基〕-N′-甲基脲

实施例106：N-〔2-(7-乙基萘-1-基)乙基〕-N′-丙基脲

实施例107：N-〔2-(7-甲基萘-1-基)乙基〕乙酰胺

实施例108：N-〔2-(7-丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺

实施例109：N-〔2-(7-丁基萘-1-基)乙基〕乙酰胺

实施例110：N-〔2-(7-己基萘-1-基)乙基〕乙酰胺

                  药理研究

实施例A：急性毒性研究

8只小鼠(26±2g)为一组的多组小鼠口服给药后评价急性毒 性。从治疗的第一天和后来的2周，每天都在固定的间隔里对动物 进行观察。评价导致50％动物死亡的LD50。

本发明的化合物的LD50大于1000mg/kg，表明本发明的化合 物为低毒化合物。

实施例B：与褪黑激素受体的结合研究 B1)羊垂体结细胞研究

按照标准技术在羊垂体结细胞上完成本发明的化合物与褪黑激 素受体的结合研究。腺(性)垂体的垂体结由于具有高密度褪黑激素 受体而确实成为哺乳动物的特征(见于Journal of Neuroen- docrinology Vol.(1)，pp1-4(1989))。

操作：

1)在饱和实验中羊垂体结膜被用作靶组织，以便测定对2-〔125I)- 碘褪黑激素的结合能力和亲和力。 2)在各种待测化合物与2-〔125I〕-褪黑激素的竞争结合实验中，羊 垂体结膜被用作靶组织。

每个实验都重复3次，每个化合物都测定不同的浓度范围。

得到的结果经统计学处理后使得有可能测定待测化合物的亲 和力。

结果：

结果表明，本发明的化合物对褪黑激素受体具有很强的亲和力，该亲 和力比褪黑激素本身还强。 B2)鸡(原属家鸡)脑细胞膜研究

采用12天的鸡(原属家鸡)。鸡取来的当天于13小时至17小时 之间处死。迅速取脑，于-200℃冻结，-80℃保存。按照Yuan和 Pang的方法制备膜(Jourual of Endocrinology 128，pp475- 482，1991)。在膜存在下，2-〔125I〕-褪黑激素在pH7.4的缓冲溶液 中于25℃孵育60分钟。该周期后，膜悬浮液过滤(见于Whatnlan GF/C)。用BeckmemR LS6000液闪计数器测定漏斗上的放射活 性。

使用的产品为：

2-〔125I〕-褪黑激素

褪黑激素

普通产品

原始分子

初筛中，分子在两种浓度(10-7M和10-5M)下测试。每个结果 都是3次独立测定的平均值。根据初筛结果保留的活性分子成为定 量测定效应(IC50)的化合物。这些化合物使用10种不同的浓度进行 试验。

这样一来，测得的本发明的优选化合物与亲和力对应的IC50值 表明，本发明的被测化合物对所述受体有很强的结合能力。

实施例C：四-板试验

10只小鼠为一组的数组小鼠经食管给予本发明的化合物。每 组都服用胶态糖浆，被研究的化合物服药30发钟后，动物置入室 中，该室的地板由四块金属构成。小鼠每由一块板走到另一块板，都 接受1次中度放电(0.35mA)。记录每分钟小鼠从一块板走到另一 块板的次数。服用本发明的化合物后，可以明显增加所述的次数，表 明本发明的化合物有抗焦虑活性。

实施例D：本发明的化合物的大鼠运动心律活性

经过昼/夜交替循环驾驶中的褪黑激素的复杂性，大多数生理 的、生化的和行为心律，使有可能建立研究褪黑激素配基的药理模 型。

在一系列参数上，尤其在运动活性的心律上测定了本发明的化 合物的效应，运动活性的心律代表了内原性心律钟的活性的可靠标 志。

在该研究中，评价了这类化合物对特殊实验模型的影响，即评价 了把大鼠置于暂时隔离状态(永久黑暗)该类化合物的影响。

实验操作：

一月龄雄性Long Evans大鼠到达实验室后，便经受每24小 时有12小时白昼的亮光循环(12：12LD)。

适应2至3周后，将动物放进一装有与记录系统相连的轮子的 笼子，以便测定运动活性二期，从而监测大鼠的亮暗(LD)节律或心 (DD)律。

一旦记录的节律提供了12：12LD亮/暗循环的稳定驱驶模型 的证据，那么大鼠就被放进永久的黑暗(DD)。

2周至3周后，当自由的非驱驶模型(节律反映内原性钟)明确 建立时，大鼠每天服用本发明的化合物。

通过可以看见的节律活性进行下述观察：

由亮节律观察驱驶的活性节律，

在永久黑暗中观察节律驱驶模型的消失，

每日服用本发明化合物的驱驶节律；短暂或长期的影响。 一软件使得可能进行下述测定：

测定活性的持续时间和强度，测定动物在自由环境下，非驱驶条 件下和治疗的节律周期，

通过光谱解析有可能解释心律和非心律组分的存在(例如次昼 夜组分)。

结果：

可以明显看到，本发明的化合物使得有可能对经过褪黑激素系 统的心律产生强大的影响。

实施例E：抗心律失常活性

操作：

(参考Lawson J.W.et al.，J.Pharmacol.Expert，Therap.160： 22-31，1968)

3只一组小鼠用氯仿麻醉前30分钟腹膜内注射被测化合物。然 后动物观察15分钟。至少有2只小鼠观察不到心律失常和心跳不 超过200次/分(对照组心跳为400-480次/分)表明显著的保护作 用。 实施例F：抗血小板聚集活性 操作： (参考：Bertele V.et al.，Seience，220，517-519，1983，Bertele V.et al，J.Pharmacol，85，331-333，1982)。

本发明的化合物(100μg/ml)用于测定对花生四烯酸钠(50μg/ ml)引起的富血小板免血浆的可逆性血小板聚集的抑制作用。

对极大聚集可以产生50％以上的抑制作用表明本发明的化合 物有显著的活性。

这种体外试验表明，本发明的化合物是治疗心血管疾病，尤其 是治疗血栓的优秀候选药物。

实施例G：延长出血时间

操作：

(参考Djana E.et al.，Thrombosis Research.15，191-197， 1979Butler K.D.et al.，Thromb，Haemostasis，47，46-49， 1982)

5只小鼠一组口服本发明的化合物(100mg/kg)1小时后，剪去 尾尖(0.5mm)。

小鼠立即垂直悬浮，小鼠的尾巴在装有37℃等渗盐水的试管 中浸入2cm深。

测得需要止血的时间为15秒。

使出血时间比对照组动物延长50％以上被认为本发明的化合 物具有显著作用。

由于本发明的化合物可以延长出血时间，故该体内试验证实它 们具有治疗心血管疾病的优点。

实施例H：低压氧试验

操作：

(参考Gotti B.，Depoortere H.，Circ，Cerebrale，Congness on Cerebral Circrlation，Touloused，105-107，1979)

在一组3只小鼠腹膜内给药(100mg/kg)前30分钟，放入氧 压为20cmHg柱的笼子里。

在对中枢神经系统无抑制作用的情况下服用本发明的化合物 的动物的存活时间比服用赋型剂的动物的存活时间延长100％，表 明本发明的化合物具有大脑保护活性。

实施例I：药物组合物：片剂

每片含5mg N-〔2-(5-乙基苯并〔b〕噻吩-3-基〕乙酰胺 片剂的1000片的配方： N-〔2-(5-乙基苯并噻吩-3-基〕乙酰胺5g 小麦淀粉    20g 玉米淀粉    20g 乳糖        30g 硬脂酸镁    2g 硅胶        1g 羟基纤维素  2g