本发明涉及新的羧酸衍生物，它们的制备方法和用途。

内皮缩血管肽是由21种氨基酸组成并由血管内皮合成和释放的 肽。内皮缩血管肽存在三种同型，ET-1、ET-2和ET-3。“内皮缩血管 肽”或下文的“ET”是指内皮缩血管肽的一种或全部同型。内皮缩血 管肽是有效的血管收缩药并对血管紧张具有强烈效果。人们已知血管 收缩是由于内皮缩血管肽结合其受体导致的(Nature，332(1988) 411-415；FEBS Letters，231(1988)440-444和Biochem.Biophys. Res.Commun.，154(1988)868-875)。

内皮缩血管肽的增加的或不正常释放导致末梢、肾和大脑血管的 持续血管收缩。据文献报导，在许多疾病中涉及内皮缩血管肽，这些 疾病包括：高血压、急性心肌梗死、肺动脉高压症、雷诺氏综合症、 大脑血管痉挛、休克、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和哮喘(J. Vascular Med.Biology 2(1990)207，J.Am.Med.Association 264(1990)2868，Nature 344(1990)114，N.eg..J.Med. 322(1989)205，M.eg..J.Med.328(1993)1732，Nephron 66(1994) 373，Stroke 25(1994)904，Nature 365(1993)759，J.Mol.Cell. Cardiol.27(1995)A234；Cancer Research 56(1996)663)。

目前文献描述了内皮缩血管肽受体的至少两种亚型，ETA和ETB 受体，(Nature 348(1990)730和732)。因此，抑制内皮缩血管肽与 两种受体结合的物质应对抗内皮缩血管肽的生理效果，因而代表有价 值的药物。

WO96/11914描述了羧酸衍生物，然而它以高的亲和力结合ETA 受体，以相当低的亲和力结合ETB受体(称为ETA特异拮抗药)。

当化合物对于ETA受体的亲和力经对ETB受体的亲和力高至少10 倍时，我们称其为ETA特异拮抗药。

本发明的目的是提供内皮缩血管肽受体拮抗药，它以大致相同的 亲和力结合ETA和ETB受体(称为混合拮抗药)。

对受体大致相等的亲和力是指亲和力的比率大于0.1和小于 10。

本发明涉及式I的羧酸衍生物，式I的羧酸衍生物为： 其中取代基具有如下含义： R是四唑或如下基团： R1是基团OR7其中R7是： 氢、碱金属的阳离子、碱土金属的阳离子或生理可允许的有机铵离 子； C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基， 未取代或取代的CH2-苯基， 未取代或取代的C3-C6-烯基或C3-C6-炔基，或 未取代或取代的苯基， R2是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4- 烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1- C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或CR2连接如下所示的CR10得到5-或 6-元环，或如果Het是五元环，CR2可与CR3一起形成5-或6-元未取 代或取代的烯基或亚烷基(alkylenyl)环； X是氮或次甲基； Y是氮或次甲基； W是氮或CR10，其中R10是氢或C1-C4-烷基或CR10与CR2或CR3一起形成 5-或6-元未取代或取代的亚烷基或亚烯基环，其中在每种情况下一个 或多个亚甲基可被氧、硫、-NH或-N(C1-4-烷基)代替； R3是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4- 烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1- C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或CR3连接如上所示的CR10得到5-或 6-元环； R4和R5(可相同或不同)是： 未取代或取代的苯基或萘基，或 苯基或萘基，它们通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或 硫原子或SO2、NH或N-烷基在邻位连接在一起； 未取代或取代的C3-C8-环烷基； R6是氢、C1-C8-烷基、C3-C8-烯基或C3-C8-炔基，对一每种基团中可以 被一个或多个如下取代基取代：卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氨 基、氰基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫 基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C3-8-烷基 羰基烷基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C3-C8-环烷基、5-或6- 元的含有一至三个氮原子和/或一个硫或氧原子的杂芳氧基或杂芳 基、苯氧基或苯基，对于上述芳基可被如下基团一次或多次，例如一 至三次取代：卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4- 卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、 N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基； 苯基或萘基，每个可被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、氰基、 羟基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤 代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨 基、二氧亚甲基或二氧亚乙基； 五-或六-元杂芳基体系，其含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子， 它可带有1-4个卤素原子和/或1-2个如下基团：C1-C4-烷基、C1-C4- 卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基、 苯氧基或苯基羰基，对于苯基还可带有1-5个卤素原子和/或1-3个 如下基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷 氧基和/或C1-C4-烷硫基； C3-C8-环烷基，对于这些基团可被如下基团一次或多次取代：卤素、羟 基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、 C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基； Z是硫或氧； B是C2-C4-亚烷基； Het是如下式Ia或Ib的杂环基团： T＝O、S、NR8R8是C1-C6-烷基 和生理可允许的盐和对映体纯形式。

在本文中，应用如下定义：

碱金属是例如锂、钠、钾；

碱土金属是例如钙、镁、钡；

C3-C8-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基 或环辛基；

C1-C4-卤代烷基可以是直链或支链的，例如氟甲基、二氟甲基、 三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙 基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二 氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基；

C1-C4-卤代烷氧基可以是直链或支链的，例如二氟甲氧基、三氟 甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2，2- 三氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氟-1，1，2-三氟乙氧基、2-氟乙 氧基或五氟乙氧基；

C1-C4-烷基可以是直链或支链的，例如甲基、乙基、1-丙基、2- 丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基或2-丁基；

C2-C4-烯基可以是直链或支链，例如乙烯基、1-丙烯-3-基、1- 丙烯-2-基、1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基；

C2-C4-炔基可以是直链或支链的，例如乙炔基、1-丙炔-1-基、1- 丙炔-3-基、1-丁炔-4-基或2-丁炔-4-基；

C1-C4-烷氧基可以是直链或支链的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧 基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1，1- 二甲基乙氧基；

C3-C6-烯氧基可以是直链或支链的，例如烯丙氧基、2-丁烯-1- 基氧基或3-丁烯-2-基氧基；

C3-C6-炔氧基可以是直链或支链的，例如2-丙炔-1-基氧基、2- 丁炔-1-基氧基或3-丁炔-2-基氧基；

C1-C4-烷硫基可以是直链或支链的，例如甲硫基、乙硫基、丙硫 基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1，1- 二甲基乙硫基；

C1-C4-烷基羰基可以是直链或支链的，例如乙酰基、乙基羰基或 2-丙基羰基；

C1-C4-烷氧羰基可以是直链或支链的，例如甲氧羰基、乙氧基羰 基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基或正丁氧基羰基；

C3-C8-烷基羰基烷基可以是直链或支链的，例如2-氧代-1-丙基、 3-氧代-1-丁基或3-氧代-2-丁基；

C1-C8-烷基可以是直链或支链的，例如C1-C4-烷基、戊基、己基、 庚基或辛基；

卤素是例如氟、氯、溴、碘。

本发明还涉及可释放式I化合物的化合物(称为前药)。

优选的前药是其中在身体的某些腔室，例如在胃、肠、血液、肝 中占优势的条件下发生释放的化合物。

化合物和用于制备它们的中间体，例如II、III和IV可含有一 个或多个不对称取代的化合物。这类化合物可作为纯对映体或纯非对 映体或它们的混合物存在，优选使用对映体纯化合物作为活性组分。

本发明还涉及上述羧酸衍生物作为制备前药，尤其是制备ETA和 ETB受体的抑制剂的用途。本发明的化合物尤其适用作上文定义的混 合拮抗药。

其中Z是硫或氧的式IV化合物，以及对映体纯形式如WO96/11914 所述制备。

式III的化合物是已知的或可例如通过还原相应的羧酸或其酯制 备，或通过其它通常已知的方法制备。

其中取代基具有如上式I中所述的含义的本发明的化合物可例如 通过使其中取代基具有上述含义的式IV羧酸衍生物与式V化合物反 应制备。

                    IV+R11-Het→I

                          V 式V中R11是卤素或R12-SO2-，其中R12可以是C1-C4-烷基、C1-C4-卤代 烷基或苯基。此外，环部分X或Y或Z的至少一个是氮。反应优选在 惰性溶剂或稀释剂中加入合适的碱，例如脱质子中间体IV的碱，在 室温至溶剂沸点的温度下进行。

此外，R＝COOH的类型I化合物可由R＝COOH的中间体用两当量 合适的碱脱质子，并与式V化合物反应直接制备。该反应同样在惰性 溶剂和室温至溶剂的沸点的温度下进行。

该溶剂和稀释剂的实例是脂族、脂环族和芳香烃，它们可被氯 化，例如己烷、环己烷、石油醚、石油脑、苯、甲苯、二甲苯、二氯 甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷和三氯乙烯、醚，例如异丙基醚、丁 基醚、甲基叔丁基醚、环氧丙烷、二噁烷和四氢呋喃，腈，例如乙腈 和丙腈和N-甲基吡咯烷酮，砜和亚砜，例如二甲基亚砜和环丁砜。

式V的化合物是已知的，或在某些情况下以一般已知的方法制 备。

可以使用碱金属或碱土金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾或氢化 钙，碳酸盐，例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或钾，碱金属或碱土金 属氢氧化物，例如氢氧化钠或钾、有机金属化合物，例如丁基锂或碱 金属酰胺，例如二异丙基酰胺锂或酰胺锂作为碱。

式I化合物还可由相应的羧酸，即其中R1是COOH的式I化合物， 首先用已知方法将它们转化为活化形式，例如酰卤、酐或咪唑啉，然 后将后者与合适的羟基化合物HOR7反应制备。该反应可在常规溶剂中 进行，通常需要加入碱，在该情况下上述物质是合适的。该两个步骤 例如还可通过使羧酸在脱水剂，例如碳化二亚胺存在下与羟基化合物 反应而简化。

制备式I化合物的另一种可能的方法是由合适羧酸的盐，即由其 中R1是基团COR和R是OM(其中M是碱金属阳离子或当量碱土金属阳 离子)的化合物开始制备。这些盐可与许多式R-A化合物反应，其中A 是常规离核离去基团，例如卤原子，例如氯、溴、碘或未取代或卤素 -、烷基-或卤代烷基取代的芳基或烷基磺基，例如甲苯磺酰基和甲磺 酰基，或其它等价离去基团。带有活性基团A的式R-A化合物是已知 或可容易地用一般专家知识得到。该反应可在常规溶剂中进行，有利 的是加入碱进行，在这种情况下，上述碱是合适的。

考虑到生物学效果，式I的优选羧酸衍生物，无论是纯的对映体 和纯的非对映体还是它们的混合物是其中取代基具有如下定义的物 质： R1是COOR7，其中R7是： 氢、碱金属的阳离子、碱土金属的阳离子或生理可允许的有机铵离 子； C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基， 未取代或取代的CH2-苯基， 未取代或取代的C3-C6-烯基或C3-C6-炔基，或 未取代或取代的苯基， R2是氢、羟基、卤素、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、 C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基，或CR2连接如下 所示的CR10得到5-或6-元环，或如果Het是五元环，CR2可与CR3一 起形成5-或6-元未取代或取代的烯基或亚烷基环； X是氮或次甲基； Y是氮或次甲基； W是氮或CR10，其中R10是氢或C1-C4-烷基或CR10与CR2或CR3一起形成 5-或6-元未取代或取代的亚烷基或亚烯基环，它可被一个或两个甲基 取代，其中在每种情况下一个或多个亚甲基可被氧或硫取代，例如， -CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-O-、-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、 -CH＝C(CH3)-O-、-CH(CH3)＝C(CH3)-O-或-C(CH3)＝C(CH3)-S； 环部分X、Y或W的至少一个是氮。 R3是氢、羟基、卤素、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、 C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基，或CR3连接如上 所示的CR10得到5-或6-元环；或如果Het是五元环，CR2可与CR3一 起形成5-或6-元未取代或取代的烯基或亚烷基环； R4和R5(可相同或不同)是： 未取代或取代的苯基或萘基，每种基团中可以被一个或多个如下取代 基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4- 卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、 NH(C1-C4-烷基)或N(C1-C4-烷基)2或苯基，它可被如下基团一次或多 次，例如一至三次取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代 烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或 苯基或萘基，它们通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或 硫原子或SO2、NH或N-烷基在邻位连接在一起； C3-C8-环烷基； R6是C3-C8-环烷基，对这些基团可以被一个或多个如下基团取代：卤 素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C2-C4- 烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1- C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、NH(C1-C4-烷基)、 N(C1-C4-烷基)2或苯基，它可被如下基团一次或多次，例如一至三次 取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、 C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基； 苯基或萘基，每个可被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、巯基、 羧基、氰基、羟基、氨基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6- 烯氧基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷 氧羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、 NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、二氧亚甲基或二氧亚乙基或苯基， 它可被如下基团一次或多次，例如一至三次取代：卤素、硝基、氰基、 C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4- 烷硫基； 五-或六-元杂芳基体系，其含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子， 它可带有1-4个卤素原子和/或1-2个如下基团：C1-C4-烷基、C1-C4- 卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基、 苯氧基或苯基羰基，对于苯基还可带有1-5个卤素原子和/或1-3个 如下基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷 氧基和/或C1-C4-烷硫基； Z是硫或氧； B是C2-C4-亚烷基； Het是式Ia或Ib的杂环基团，T＝O、S。

式I的尤其优选羧酸衍生物，无论是纯的对映体和纯的非对映体 还是它们的混合物是其中取代基具有如下定义的物质： R1是COOH； X，Y N； W是CR10； R2，R3是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)2、N(C1-C4-烷基)2、卤素、 C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、 C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或CR2连接如下所示的CR10得到5- 或6-元环，或如果Het是五元环，CR2可与CR3一起形成5-或6-元未 取代或取代的亚烷基或亚烷基环； R4是苯基，它可以被一个或多个如下取代基取代：卤素、硝基、氰基、 羟基、巯基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4- 卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)或N(C1-C4-烷基)2 或苯基，它可被如下基团一次或多次，例如一至三次取代：卤素、硝 基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代 烷氧基或C1-C4-烷硫基；或 R5是苯基或3，4-二甲氧基苯基； R6是C5-C7-环烷基，对这些基团可以被一个或多个如下基团取代：C1- C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、卤素、羟基、羧基、氰基、 三氟甲基、乙酰基或苯基，它可被如下基团一次或多次，例如一至三 次取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4- 卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基； 苯基或萘基，每个可被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、巯基、 羧基、氰基、羟基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、乙酰基、C1-C4- 烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫 基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、二氧亚甲基、二氧亚乙基或苯 基，它可被如下基团一次或多次，例如一至三次取代：卤素、硝基、 氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧 基或C1-C4-烷硫基； 五-或六-元杂芳基体系，其含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子， 它可带有1-4个卤素原子和/或1-2个如下基团：C1-C4-烷基、C1-C4- 卤代烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4-烷硫基、苯基或苯氧基， 对于苯基还可带有1-5个卤素原子和/或1-3个如下基团：C1-C4-烷 基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和/或C1-C4- 烷硫基； Z是硫或氧； B是C3-亚烷基； Het是R2和R3是甲基的Ia，T＝O、S。

本发明的化合物提供了新的治疗药物，它用于治疗高血压、肺动 脉高血压、心肌梗死、心胶痛、急性/慢性肾衰竭、肾机能不全、大 脑血管痉挛、大脑局部缺血、蛛网膜下出血、偏头痛、哮喘、动脉粥 样硬化、内毒素休克、内毒素引起的器官衰竭、血管内血凝固、血管 成形术后的再狭窄、良性前列腺肥大、局部缺血和醉酒引起的肾衰竭 和发育不全、间质性肿瘤的转移和生长、造影剂引起的肾衰竭、胰腺 炎、胃肠溃疡。

本发明涉及复合产物，它含有式I的内皮缩血管肽受体拮抗药和肾 素-血管紧张肽体系的抑制剂。肾素-血管紧张肽体系的抑制剂是肾素抑 制剂、血管紧张肽II拮抗药和尤其是血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂。

这些复合产物尤其适用于治疗和预防高血压和它的后发病，和用 于治疗心力衰竭。

化合物的良好效果可在如下试验中显示： 受体结合研究

克隆的人体ETA或ETB受体表达的CHO细胞用于结合研究。 膜制备

ETA或ETB受体表达的CHO细胞在含有10％胎牛血清(PAA Labora tories GmbH，Linz，No.A15-022)、1mM谷氨酰胺(Gibco No. 25030-024)、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Gibco，Sigma No. P-0781)的DMEM NUT MIX F12培养基(Gibco，No.21331-020)中生长。 48小时后，用PBS洗涤细胞，用含有0.05％胰蛋白酶的PBS在37℃ 培养5分钟。然后用介质中和，通过以300xg离心收集细胞。

为制备膜，将细胞调节至108细胞/ml缓冲液(50mM tris盐酸缓 冲液，pH7.4)的浓度，随后用超声波(Branson Sonifier 250，40- 70秒/恒定/输出20)碎裂。 结合试验

为进行ETA和ETB受体结合试验，将膜以每试验混合物50μg蛋白 质的浓度悬浮在培养缓冲液(50mM tris盐酸，pH7.4，含有 5mMMnCl2，40μg/ml杆菌肽和0.2％BSA)中，在25℃在试验物质存在或 不存在下用25pM[125I]-ET1(ETA受体试验)或25pM[125I]-ET3(ETB 受体试验)培养。用10-7MET1测定非特异性结合。30分钟后，通过在 单独的没有结合的放射配位体的Skatron细胞收集器(Skatron，Lier， Norway)中的GF/B玻璃纤维过滤器(Whatman，England)过滤，过滤 器用含有0.2％BSA的冰冷的tris盐酸缓冲液，pH7.4洗涤。用 Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量过滤器上收集的放射活性。 体内ET拮抗药试验：

体重250-300g的雄性SD鼠用异戊巴比妥麻醉，人工通风，切断 迷走神经和刺毁脑脊髓。在颈动脉和颈静脉中插入导管 (cathetized)。

向对照动物静脉内给药1μg/kgET1，引起血压明显上升，这持续 很长时间。

在ET1给药之前30分钟，试验动物体内接受试验化合物注射 (1ml/kg)，为测定ET拮抗性质，试验动物血压的改变与对照动物的 血压相比较。 混合ETA和ETB拮抗药的口腔试验：

体重250-300g的雄性正常血压鼠(Sprague Dawley，Janvier) 用试验物质口腔预处理。80分钟后，动物用尿烷麻醉，在颈动脉(用 于测量血压)和颈静脉(用于给药内皮缩血管肽/内皮缩血管肽1)中插 入导管。

在稳定时期后，静脉内给药大内皮缩血管肽(20μg/kg，按体积计 0.5ml/kg)或ET1(0.3μg/kg，按体积计0.5ml/kg)。在30分钟内连 续记录血压和心率。用曲线下的面积(AUC)计算血压的明显和长久变 化。为测定试验物质的拮抗效果，将物质处理的动物的AUC与对照动 物的AUC比较。

本发明的化合物可以常规方式口服或非肠道(皮下、静脉内、肌 内、腹膜内)给药，给药还可用蒸汽或喷雾剂通过鼻咽空间进行。

剂量取决于患者的年龄、症状和体重和给药的方式。通常活性物 质的日剂量对于口服给药为约0.5-50mg/kg体重，对于非肠道给药为 约0.1-10mg/kg体重。

新化合物可以常规固体或液体药物形式，例如未涂覆或(薄膜)涂 覆的片剂、胶囊、粉剂、粒剂、栓剂、溶剂、软膏、乳油或喷雾剂的 形式使用。它们以常规方法制备，用于此用途的活性组分可用常规治 疗辅料，例如片剂粘合剂、膨胀剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节 剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧化剂和 /或推进气体(参见H.Sucker等：pharmazeutische Technologie， Thieme-Verlag，Stutgart，1991)一起加工。以该方式得到的给药 形式通常含有按重量计0.1-90％活性组分。

合成实施例 实施例1： 2，3-环氧-3，6-二苯基己酸甲酯

将1.4g(31mmol)50％氢化钠在8小时内分批加入 4g(17.8mmol)1，4-二苯基-1-丁酮和2.7ml(31mmol)氯乙酸甲酯在 60mlTHF中的溶液中。在酮完全反应后，将反应混合物加入冷水，用 醚提取。有机相用硫酸镁干燥，在蒸馏溶剂后，可以分离出5.5g油 状物，它用于进一步反应。 实施例2： 2-羟基-3-甲氧基-3，6-二苯基己酸甲酯

将2g(6.75mmol)2，3-环氧-3，6-二苯基己酸甲酯与0.5ml甲醇加 入20ml二氯甲烷中，加入5滴三氟化硼醚合物。2小时后，浓缩混合 物，残余物用MPLC(环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化分离530mg第一种非 对映体，720mg第二种非对映体和800mg混合馏分。 实施例3： 2-羟基-3-甲氧基-3，6-二苯基己酸(一种非对映体，未知立体化学)

将第二种非对映体(720mg，2.2mmol)溶解在9ml二噁烷中，加入 4.5ml1N氢氧化钠溶液。将混合物搅拌16小时，在加入水后，用乙醚 提取，水相用柠檬酸酸化，有机相用硫酸镁干燥，蒸馏去溶剂。分离 出936mg油状物，它直接用于下一反应。 实施例4： 2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-甲氧基-3，6-二苯基己酸(一种 非对映体)

将195mg(4.4mmol)50％的氢化钠、465mg(1.5mmol)2-羟基-3- 甲氧基-3，6-二苯基己酸和291mg(1.5mmol)3，4-二甲基-2-甲基磺基 嘧啶在20mlDMF中混合，在室温下搅拌2小时。将反应混合物加入 100ml冰水中，用柠檬酸酸化，用乙醚提取。有机相用硫酸镁干燥， 蒸馏出溶剂。残余物用MPLC(环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化分离出 103mg一种非对映体。 1H-NMR(200 MHz，CDCl3)：7.1-7.5ppm(10H，m)，6.2(1H，s)，5.6 (1H，s)，3.8(3H，s)，3.3(3H，s)，2.5-2.8(3H，m)，2.3(3H， s)，2.0(1H，m)，1.5-1.8(2H，m). ESI-MS：M+＝436 实施例5： 2，3-环氧-3-苯基-6-(3，4-甲氧基苯基)己酸甲酯(非对映体混合物)：

将12.6g(44mmol)1-苯基-4-(3，4-二甲氧基)苯基-1-丁酮与 8.3g氯乙酸甲酯一起溶解在50mlDMF中，在室温下在1小时内分批 加入3.7g50％氢化钠悬浮液。在总共1.5小时后，原料的反应完成， 将反应溶液加入300ml冰水中。水相用柠檬酸酸化，用乙醚提取几次， 分离出有机相，洗涤和用硫酸镁干燥。蒸馏出溶剂分离13g油状物， 它可直接用于下一步反应。 实施例6： 2-羟基-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3-苯基-6-(3，4-二甲氧 基苯基)己酸甲酯

在冰冷却下将3.6g(10mmol)2，3-环氧-3-苯基-6-(3，4-二甲氧 基苯基)己酸甲酯、1.8g(10mmol)2-(3，4-二甲氧基)乙醇和100mg对 甲苯磺酸在50ml二氯甲烷中的混合物搅拌1小时。将反应溶液加入 饱和碳酸氢钠溶液中，分离出有机相，用硫酸镁干燥。蒸馏出溶剂， 4.7g残余物用MPLC(梯度：环己烷/乙酸乙酯)纯化分离出750mg非对 映体的混合物。 实施例7： 2-羟基-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3-苯基-6-(3，4-二甲氧 基苯基)己酸

将2.1m 1N氢氧化钠溶液加入到溶解在4.2ml二噁烷中的750mg (1.4mmol)2-羟基-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3-苯基-6- (3，4-二甲氧基苯基)己酸甲酯中，混合物在室温下搅拌16小时，混 合物中加入100ml水，用乙醚提取。它随后用盐酸中和，水相用乙醚 提取，醚相用硫酸镁干燥，蒸馏出溶剂。分离出620mg油状物，直接 用于下一反应。 实施例8： 2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基)- 3-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)己酸

将164mg(3.42mmol)氢化钠、600mg(1.14mmol)2-羟基-3-(2- (3，4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)己酸和 223mg(1.2mmol)3，4-二甲基-2-甲基磺基嘧啶在10mlDMF中混合，在 室温下搅拌6小时。将反应混合物加入100ml冰水中，用柠檬酸酸化， 用乙醚提取。有机相用硫酸镁干燥，蒸馏出溶剂。残余物用快速色谱 法(环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化得到115mg一种结晶非对映体。 非对映体I： 熔点：93-96℃ ESI-MS：M+＝630 实施例9： 2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄氧基)-3-苯基-6- (3，4-二甲氧基苯基)己酸 非对映体I： 熔点：130-133℃ ESI-MS：M+＝616 实施例10： 2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-6- (3，4-二甲氧基苯基)己酸 非对映体I： 熔点：118-122℃ ESI-MS：M+＝572 实施例11： 2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-甲氧基-3-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯 基)己酸 非对映体I： 熔点：135-138℃ ESI-MS：M+＝480 非对映体II： 熔点：128-134℃ ESI-MS：M+＝480 实施例12： 2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-甲氧基-3，6-二苯基己酸 1H-NMR (200MHz，CDCl3)：7.1-7.5ppm(10H，m)，6.7(1H，s)，5.8 (1H，s)，3.3(3H，s)，2.5-2.7(3H，m)，2.3(6H，s)，2.0-2.1 (1H.m)，1.6-1.8(2H，m). ESI-MS：M+＝420 实施例13： 2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-己-3-烯氧基-3，6-二苯基-己酸 非对映体I： 熔点：110-114℃ ESI-MS：M+＝488 非对映体II： ESI-MS：M+＝488 实施例14： 2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基)- 3，6-二苯基己酸 非对映体I： 熔点：87-88℃ ESI-MS：M+＝570 非对映体II： 熔点：87-88℃ ESI-MS：M+＝570 实施例15： 2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧 基)-3，6-二苯基己酸 非对映体I： 熔点：141-142℃ ESI-MS：M+＝586 实施例16： 2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄氧基)-3，6-二苯基 己酸 非对映体I： 1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.1-7.5ppm(10H，m)，6.9(3H，m)，6.7 (1H，s)，5.8(1H，s)，4.4(1H，d)，4.3(1H，d)，3.9(3H，s)， 3.85(3H，s)，2.5-2.7(3H，m)，2.3(6H，s)，2.0-2.3(1H，m)， 1.7-1.9(2H，m). ESI-MS：M+＝556 实施例17： 2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄氧基)-3，6- 二苯基己酸 非对映体I： 1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.1-7.5ppm(10H，m)，6.9(3H，m)，6.25 (1H，s)，5.75(1H，s)，4.45(1H，d)，4.35(1H，d)，3.9(3H， s)，3.85(6H，s)，2.4-2.7(3H，m)，2.3(6H，s)，2.0-2.2(1H， m)，1.7-1.9(2H，m). ESI-MS：M+＝572 实施例18： 2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(2-噻吩基)乙氧基)-3，6- 二苯基己酸 非对映体的3∶1混合物： 分解：85℃ ESI-MS：M+＝532 实施例19： 2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙氧 基)-3，6-二苯基己酸 非对映体I： 1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.0-7.3ppm(10H，m)，6.65(1H，m)，6.4 (2H，s)，5.75(1H，s)，3.9(3H，s)，3.85(6H，s)，3.5-3.7(2 H，m)，2.8-2.9(2H，m)，2.3-2.5(3H，m)，2.3(6H，s)，2.0-2.3 (1H，m)，1.5-1.7(2H，m). ESI-MS：M+＝600 实施例20： 2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙 氧基)-3，6-二苯基己酸 非对映体I： 熔点：153-155℃ ESI-MS：M+＝616 实施例21： 2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙氧 基)-3，6-二苯基己酸 非对映体I： 1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.0-7.4ppm(10H，m)，6.9(1H， dm)，6.6-6.75(3H，m)，5.8(1H，s)，5.5(OH)，3.9(3H，s)，3.85 (3H，s)，3.5-3.7(2H，m)，2.8-2.9(2H，tr)，2.3-2.5(3H，m)， 2.3(6H，s).2.0-2.3(1H，m)，1.5-1.7(2H，m). ESI-MS：M+＝556 非对映体II： ESI-MS：M+＝556 实施例22： 2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙 氧基)-3，6-二苯基己酸 非对映体I： 熔点：154-157℃ ESI-MS：M+＝572 实施例23： 2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(4-羧基苄氧基)-3，6-二苯基己酸 非对映体I： 1H-NMR(200MHz，CDCl3)：8.0(2H，d)，7.1-7.5ppm(12H，m)，6.8 (1H，m)，6.8(1H，s)，4.6(1H，d)，4.5(1H，d)，2.5-2.7(3H， m)，2.3(6H，s)，2.1-2.25(1H，m)，1.5-1.7(2H，m). ESI-MS：M+＝540 非对映体II： 熔点：160-167℃ ESI-MS：M+＝540 实施例24： 2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(4-羧基苄氧基)-3，6-二苯基己酸 非对映体I： 1H-NMR(200MHz，CDCl3)：8.0(2H，d)，7.1-7.5ppm(12H，m)，6.2 (1H，m)，5.6(1H，s)，4.55(1H，d)，4.45(1H，d)，3.9(3H，s)， 2.5-2.7(3H，m)，2.3(3H，s)，2.1-2.25(1H，m)，1.6-1.8(2H， m). ESI-MS：M+＝556 非对映体II： ESI-MS：M+＝556 实施例25： 2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3，6-二苯基己酸 非对映体I： 1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.1-7.5ppm(10H，m)，6.5-6.8(5H， m)，5.9(1H，s)，3.75(3H，s)，2.2-2.7(4H，m)，2.3(6H，s)， 1.5-1.7(2H，m). ESI-MS：M+＝512 非对映体II： ESI-MS：M+＝512 实施例26： 2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3，6-二苯 基己酸 非对映体I： 1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.1-7.5ppm(10H，m)，6.5-6.9(4H， m)，6.2(1H，s)，5.75(1H，s)，3.8(3H，s)，3.75(3H，s)， 2.2-2.7(4H，m)，2.3(3H，s)，1.5-1.7(2H，m). ESI-MS：M+＝528 非对映体II： ESI-MS：M+＝528 实施例27： 2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2E-丙 烯氧基)-3，6-二苯基己酸 非对映体I： 1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.1-7.4ppm(10H，m)，6.6(1H，s)， 6.55(2H，s)，6.3(1H，s)，6.2(1H，dtr)，5.9(1H，d)，4.0 4.2(1H，m)，3.85(3H，s)，3.8(3H，s)，3.75(3H，s)，3.4(1 H，m)，2.4-2.7(3H，m)，2.3(6H，s)，2.0-2.1(1H，m)，1.5-1.7 (2H，m). ESI-MS：M+＝612

表1中所示的化合物可以类似方法或如一般部分中所述制备。 Nr.  R  R4  R5 R6  Z  B R2 R3  W  X  Y  Het I-1  COOH 苯基 苯基 Me  O  CH2CH2CH2 Me Me  CH  N  N  - I-2  COOH 苯基 苯基 Me  O  CH2CH2CH2 OMe Me  CH  N  N  - I-3  COOH 苯基 苯基 Me  S  CH2CH2CH2 CF3 Me  CH  N  N  - I-4  COOH 苯基 苯基 Me  O  CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2C)  N  N  - I-5  COOH 苯基 苯基 Me  O  CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C)  N  N  - I-6  COOH 苯基 苯基 Me  O  CH2CH2CH2 - -  -  -  -  1) I-7  COOH 苯基 苯基 Me  O  CH2CH2CH2 - -  -  -  -  2)2* I-8  COOH 苯基 苯基 4-OMe-苯基  O  CH2CH2CH2 - -  -  -  -  1)1* I-9  COOH 苯基 苯基 4-OMe-苯基  O  CH2CH2CH2 Me Me  CH  N  N   - I-10  COOH 苯基 苯基 4-OMe-苯基  O  CH2CH2CH2 OMe Me  CH  N  N   - I-11  COOH 苯基 苯基 4-OMe-苯基  O  CH2CH2CH2 - -  -  -  -  2)2* I-12  COOH 苯基 苯基 4-OMe-苯基  O  CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2C)  N  N   - I-13  COOH 苯基 苯基 4-OMe-苯基  O  CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C)  N  N   - Nr.  R R4 R5 R6 Z  B R2  R3  W  X  Y  Het I-14  COOH 苯基 苯基 3，4-二-OMe-苯基 O  CH2CH2CH2 Me  Me  CH  N  N  - I-15  COOH 苯基 苯基 3，4-二-OMe-苯基 O  CH2CH2CH2 OMe  Me  CH  N  N  - I-16  COOH 苯基 苯基 3，4-二-OMe-苯基 O  CH2CH2CH2 -  -   -  -  -  1)1* I-17  COOH 苯基 苯基 3，4-二-OMe-苯基 O  CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2C)  N  N  - I-18  COOH 苯基 苯基 4-Cl-苯基 O  CH2CH2CH2 OMe  Me  CH  N  N  - I-19  COOH 苯基 苯基 4-Cl-苯基 O  CH2CH2CH2 Me  Me  CH  N  N  - I-20  COOH 苯基 苯基 4-Cl-苯基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  1) I-21  COOH 苯基 苯基 4-Cl-苯基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-22  COOH 苯基 苯基 4-Cl-苯基 O  CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C)  N  N  - I-23  COOH 苯基 苯基 4-Me-苯基 O  CH2CH2CH2 Me  Me  CH  N  N  - I-24  COOH 苯基 苯基 4-Me-苯基 O  CH2CH2CH2 OMe  Me  CH  N  N  - I-25  COOH 苯基 苯基 4-Me-苯基 O  CH2CH2CH2 -  -  -  -  -  1) I-26  COOH 苯基 苯基 4-Me-苯基 O  CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C)  N  N  - I-27  COOH 苯基 苯基 4-Me-苯基 O  CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2C)  N  N  - I-28  COOH 苯基 苯基 4-Me-苯基 O  CH2CH2CH2 -  -  -  -  -  2) I-29  COOH 苯基 苯基 4-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2 OMe  Me  CH  N  N  - I-30  COOH 苯基 苯基 4-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2 Me  Me  CH  N  N  - I-31  COOH 苯基 苯基 4-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2C)  N  N  - I-32  COOH 苯基 苯基 4-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C)  N  N  - I-33  COOEt 苯基 苯基 4-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2 -  -   -  -  -  1) I-34  COOH 苯基 苯基 4-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2 -  -   -  -  -  2) Nr.  R  R4  R5  R6 Z  B  R2  R3  W X  Y  Het I-35  COOH 苯基 苯基 3，4-二-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  Ch N  N  - I-36  COOH 苯基 苯基 3，4-二-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH N  N  - I-37  COOH 苯基 苯基 3，4-二-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe (CH2CH2CH2C) N  N  - I-38  COOH 苯基 苯基 3，4-二-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe (OCH2CH2C) N  N  - I-39  COOH 苯基 苯基 3，4-二-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2  -  -   - -  -  1) I-40  COOH 苯基 苯基 3，4-二-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2  -  -   - -  -  2) I-4l  COOH 苯基 苯基 4-Me-苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH N  N  - I-42  COOH 苯基 苯基 4-Me-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH N  N  - I-43  COOH 苯基 苯基 4-Me-苄基 O  CH2CH2CH2  -  -   - -  -  2) I-44  COOH 苯基 苯基 4-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH N  N  - I-45  COOH 苯基 苯基 4-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH N  N  - I-46  COOH 苯基 苯基 4-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe (CH2CH2CH2C) N  N  - I-47  COOH 苯基 苯基 4-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe (OCH2CH2C) N  N  - I-48  COOH 苯基 苯基 4-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  -  -   - -  -  1) I-49  COOH 苯基 苯基 4-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  -  -   - -  -  2) I-50  COOH 苯基 苯基 4-Cl-苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH N  N  - I-5l  COOH 苯基 苯基 4-Cl-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH N  N  - I-52  COOH 苯基 苯基 4-Cl-苄基 O  CH2CH2CH2  -  -   - -  -  2) I-53  COOH 苯基 苯基 4-SMe-苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH N  N  - I-54  COOH 苯基 苯基 4-SMe-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH N  N  - I-55  COOH 苯基 苯基 4-SMe-苄基 O  CH2CH2CH2  -  -   - -  -  2)  Nr.  R  R4  R5  R6 Z  B  R2  R3  W  X  Y  Het I-56  COOH 苯基 苯基 3-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-57  COOH 苯基 苯基 3-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-58  COOH 苯基 苯基 3-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-59  COOH 苯基 苯基 4-COOH-3-OMe苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-60  COOH 苯基 苯基 4-COOH-3-OMe苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-61  COOH 苯基 苯基 4-COOH-3-OMe苄基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-62  COOH 苯基 苯基 4-COOH-3-OMe苄基 O  CH2CH2CH2  乙基  Me  CH  N  N  - I-63  COOH 苯基 苯基 4-COOH-3-OMe苄基 O  CH2CH2CH2  CF3  Me  CH  N  N  - I-64  COOH 苯基 苯基 4-COOH-3-OMe苄基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  1) I-65  COOH 苯基 苯基 4-COOH-3-Me苄基 O  CHH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-66  COOH 苯基 苯基 4-COOH-3-Me苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-67  COOH 苯基 苯基 4-COOH-3-Me苄基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-68  COOH 苯基 苯基 4-COOH-3-Me苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  (CH2CH2CH2C)  N  N  - I-69  COOH 苯基 苯基 4-乙基-苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-70  COOH 苯基 苯基 4-乙基-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-71  COOH 苯基 苯基 4-乙基-苄基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-72  COOH 苯基 苯基 2-苯基-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-73  COOH 苯基 苯基 2-苯基-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-74  COOH 苯基 苯基 2-苯基-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-75  COOH 苯基 苯基 2-(4-Me-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-76  COOH 苯基 苯基 2-(4-Me-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  -  Nr.  R  R4  R5  R6 Z  B  R2  R3  W  X  Y  Het I-77  COOH 苯基 苯基 2-(4-Me-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe (OCH2CH2C)  N  N  - I-78  COOH 苯基 苯基 2-(4-Me-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe (CH2CH2CH2C)  N  N   - I-79  COOH 苯基 苯基 2-(4-Me-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  1) I-80  COOH 苯基 苯基 2-(4-Me-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-81  COOH 苯基 苯基 2-(4-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-82  COOH 苯基 苯基 2-(4-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-83  COOH 苯基 苯基 2-(4-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe (CH2CH2CH2C)  N  N  - I-84  COOH 苯基 苯基 2-(4-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe (OCH2CH2C)  N  N  - I-85  COOH 苯基 苯基 2-(4-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -   -  -  -  1) I-86  COOH 苯基 苯基 2-(4-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -   -  -  -  2) I-87  COOH 苯基 苯基 2-(4-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  CF3  Me  CH  N  N  - I-88  COOH 苯基 苯基 2-(3，4-二OMe- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-89  COOH 苯基 苯基 2-(3，4-二OMe- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-90  COOH 苯基 苯基 2-(3，4-二OMe- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe (CH2CH2CH2C)  N  N  - I-91  COOH 苯基 苯基 2-(3，4-二OMe- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe (OCH2CH2C)  N  N  - I-92  COOH 苯基 苯基 2-(3，4-二OMe- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -   -  -  -  1) I-93  COOH 苯基 苯基 2-(3，4-二OMe- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -   -  -  -  2) Nr.  R  R4  R5  R6  Z  B  R2  R3  W  X  Y  Het I-94  COOH 苯基 苯基 2-(4-COOH-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-95  COOH 苯基 苯基 2-(4-COOH-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-96  COOH 苯基 苯基 2-(4-COOH-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe (CH2CH2CH2C)  N  N  - I-97  COOH 苯基 苯基 2-(4-COOH-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe (OCH2CH2C)  N  N  - I-98  COOH 苯基 苯基 2-(4-COOH-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  1) I-99  COOH 苯基 苯基 2-(4-COOH-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-100  COOH 苯基 苯基 2-(4-SMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-101  COOH 苯基 苯基 2-(4-SMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-102  COOH 苯基 苯基 2-(4-SMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -   -  -  -  2) I-103  COOH 苯基 苯基 2-(4-Cl-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-104  COOH 苯基 苯基 2-(4-Cl-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-105  COOH 苯基 苯基 2-(4-Cl-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -   -  -  -  2) I-106  COOH 苯基 苯基 2-(3，4-二Cl- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-107  COOH 苯基 苯基 2-(3，4-二Cl- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-108  COOH 苯基 苯基 2-(3，4-二Cl- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe (OCH2CH2C)  N  N  - I-109  COOH 苯基 苯基 2-(3，4-二Cl- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-110  COOH 苯基 苯基 2-(4-COOH-3-OMe- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - Nr.  R R4 R5 R6 Z  B  R2  R3 W  X  Y Het I-111  COOH 苯基 苯基 2-(4-COOH-3-OMe- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me CH  N  N  - I-112  COOH 苯基 苯基 2-(4-COOH-3-OMe- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2   -  - -  -  -  2) I-113  COOH 苯基 苯基 3-苯基-丙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me CH  N  N  - I-114  COOH 苯基 苯基 3-苯基-丙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me CH  N  N  - I-115  COOH 苯基 苯基 3-苯基-丙基 O  CH2CH2CH2   -  - -  -  -  2) I-116  COOH 苯基 苯基 3-(3，4，5-三OMe- 苯基)丙-2E-烯基 O  CH2CH2CH2  Me  Me CH  N  N  - I-117  COOH 苯基 苯基 3-(3，4，5-三OMe- 苯基)丙-2E-烯基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me CH  N  N  - I-118  COOH 苯基 苯基 3-(3，4，5-三OMe- 苯基)丙-2E-烯基 O  CH2CH2CH2  -  - -  -  -  2) I-119  COOH 苯基 苯基 2-(3，4-亚甲二氧基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me CH  N  N  - I-120  COOH 苯基 苯基 2-(3，4-亚甲二氧基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me CH  N  N  - I-121  COOH 苯基 苯基 2-(3，4-亚甲二氧基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  - -  -  -  2) I-122  COOH 苯基 苯基 2-(4-二甲基氨基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me CH  N  N  - I-123  COOH 苯基 苯基 2-(4-二甲基氨基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me CH  N  N  - I-124  COOH 苯基 苯基 2-(4-二甲基氨基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  - -  -  -  2) Nr.  R R4 R5 R6  Z  B R2  R3  W  X  Y Het I-125  COOH 苯基 苯基 2-(4-羟基-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 Me  Me  CH  N  N  - I-126  COOH 苯基 苯基 2-(4-羟基-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 OMe  Me  CH  N  N  - I-127  COOH 苯基 苯基 2-(4-羟基-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 -  -  -  -  -  - I-128  COOH 苯基 苯基 2-(4-羟基-3-OMe- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 Me  Me  CH  N  N  - I-129  COOH 苯基 苯基 2-(4-羟基-3-OMe- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 OMe  Me  CH  N  N  - I-130  COOH 苯基 苯基 2-(4-羟基-3-OMe- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 -  -  -  -  -  2) I-131  COOH 苯基 苯基 2-(4-乙氧基-3-甲氧基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 Me  Me  CH  N  N  - I-132  COOH 苯基 苯基 2-(4-乙氧基-3-甲氧基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 OMe  Me  CH  N  N  - I-133  COOH 苯基 苯基 2-(4-乙氧基-3-甲氧基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 -  -  -  -  -  1) I-134  COOH 苯基 苯基 2-(3，5-二OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 Me  Me  CH  N  N  - I-135  COOH 苯基 苯基 2-(3，5-二OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 OMe  Me  CH  N  N   - I-136  COOH 苯基 苯基 2-(3，5-二OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 -  -  -  -  -  2) I-137  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 Me O  CH2CH2CH2 Me  Me  CH  N  N  - Nr.  R R4 R5 R6  Z  B  R2  R3  W  X Y  Het I-138  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 Me  O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N N   - I-139  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 Me  O  CH2CH2CH2  CF3  Me  CH  N N   - I-140  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 Me  O  CH2CH2CH2  OMe (CH2CH2CH2C)  N N   - I-141  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 Me  O  CH2CH2CH2  OMe (OCH2CH2C)  N N   - I-142  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 Me  O  CH2CH2CH2  -  -   -  - -  1) I-143  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 Me  O  CH2CH2CH2  -  -   -  -  -  2)2* I-144  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-OMe-苯基 O  CH2CH2CH2  -  -   -  - -  1)1* I-145  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-OMe-苯基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N N  - I-146  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-OMe-苯基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N N  - I-147  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-OMe-苯基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  - -  2)2* I-148  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-OMe-苯基 O  CH2CH2CH2  OMe (CH2CH2CH2C)  N N   - I-149  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-OMe-苯基 O  CH2CH2CH2  OMe (OCH2CH2C)  N N   - I-150  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3，4-二-OMe-苯基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N N   - Nr.  R R4 R5 R6 Z  B  R2  R3  W X  Y Het I-151  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3，4-二-OMe-苯基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH N  N  - I-152  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3，4-二-OMe-苯基 O  CH2CH2CH2  -  -   - -  - 1)1* I-153  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3，4-二-OMe-苯基 O  CH2CH2CH2  OMe (CH2CH2CH2C) N  N  - I-154  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-Cl-苯基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH N  N  - I-155  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-Cl-苯基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH N  N   - I-156  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-Cl-苯基 O  CH2CH2CH2  -  -   - -  -  1) I-157  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-Cl-苯基 O  CH2CH2CH2  -  -   - -  -  2) I-158  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-Cl-苯基 O  CH2CH2CH2  OMe  (OCH2CH2C) N  N  - I-159  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-Me-苯基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH N  N  - I-160  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-Me-苯基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH N  N  - I-161  COOH 苯基 3，4-二OMe- 4-Me-苯基 O  CH2CH2CH2  -  -  - -  -  1) I-162  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-Me-苯基 O  CH2CH2CH2  OMe (OCH2CH2C) N  N  - I-163  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-Me-苯基 O  CH2CH2CH2  OMe (CH2CH2CH2C) N  N  - Nr.  R R4 R5 R6 Z  B  R2  R3  W  X  Y  Het I-164  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-Me-苯基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  - -  2) I-165  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N N  - I-166  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N N  - I-167  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe (CH2CH2CH2C)  N N  - I-168  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe (OCH2CH2C)  N N  - I-169  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  - -  1) I-170  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  - -  2) I-171  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3，4-二-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  Ch  N N  - I-172  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3，4-二-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N N  - I-173  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3，4-二-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe (CH2CH2CH2C)  N N  - I-174  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3，4-二-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe (OCH2CH2C)  N N  - I-175  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3，4-二-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2   -  -   -  - -  1) I-176  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3，4-二-OMe-苄基 O  CH2CH2CH2   -  -   -  -  -  2) Nr.  R R4 R5 R6 Z  B  R2  R3  W  X  Y  Het I-177  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-Me-苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N N  - I-178  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-Me-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N N  - I-179  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-Me-苄基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  - -  2) I-180  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N N  - I-181  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N N  - I-182  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe (CH2CH2CH2C)  N N  - I-183  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe (OCH2CH2C)  N N  - I-184  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  - -  1) I-185  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  - -  2) I-186  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-Cl-苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N N  - I-187  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-Cl-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N N  - I-188  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-Cl-苄基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  - -  2) I-189  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-SMe-苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N N  - Nr.  R R4 R5 R6 Z  B  R2  R3 W X  Y Het I-190  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-SMe-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me CH N  N  - I-191  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-SMe-苄基 O  CH2CH2CH2  -  - - -  -  2) I-192  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me CH N  N  - I-193  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me CH N  N  - I-194  COOH 苯基 3，4-二OMe- 3-COOH-苄基 O  CH2CH2CH2  -  - - -  -  2) I-195  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-COOH-3-OMe苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me CH N  N  - I-196  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-COOH-3-OMe苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me CH N  N  - I-197  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-COOH-3-OMe苄基 O  CH2CH2CH2   -  - - -  -  2) I-198  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-COOH-3-OMe苄基 O  CH2CH2CH2  乙基  Me CH N  N  - I-199  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-COOH-3-OMe苄基 O  CH2CH2CH2  CF3  Me CH N  N  - I-200  COOH 苯基 3，4-二OMe- 4-COOH-3-OMe苄基 O  CH2CH2CH2  -   - - -  -  1) I-201  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-COOH-3-Me苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me CH N  N  - I-202  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-COOH-3-Me苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me CH N  N  - Nr.  R R4 R5 R6 Z  B  R2  R3  W X Y  Het I-203  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-COOH-3-Me苄基 O  CH2CH2CH2  -  -  - - -  2) I-204  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-COOH-3-Me苄基 O  CH2CH2CH2  OMe (CH2CH2CH2C) N N  - I-205  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-乙基-苄基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH N N  - I-206  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-乙基-苄基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH N N  - I-207  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 4-乙基-苄基 O  CH2CH2CH2  -  -  - - -  2) I-208  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-苯基-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH N N  - I-209  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-苯基-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH N N  - I-210  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-苯基-乙基 O  CH2CH2CH2   -  -  - - -  2) I-211  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-Me-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH N N  - I-212  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-Me-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH N N  - I-213  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-Me-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe (OCH2CH2C ) N N  - I-214  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-Me-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe (CH2CH2CH2C) N N  - I-215  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-Me-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -   - - -  1) Nr.  R R4 R5 R6 Z  B  R2  R3  W X Y  Het I-216  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-Me-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  - - -  2) I-217  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH N N  - I-218  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH N N  - I-219  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe (CH2CH2CH2C) N N  - I-220  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe (OCH2CH2C) N N  - I-221  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  - - -  1) I-222  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  - - -  2) I-223  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  CF3  Me  CH N N  - I-224  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH N N  - I-225  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH N N  - I-226  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  (CH2CH2CH2C) N N  - I-227  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  (OCH2CH2C) N N  - I-228  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  - - -  1) Nr.  R R4 R5 R6 Z  B  R2  R3  W  X  Y  Het I-229  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-230  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-COOH-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-231  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-COOH-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-232  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-COOH-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe (CH2CH2CH2C)  N  N  - I-233  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-COOH-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe (OCH2CH2C)  N  N  - I-234  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-COOH-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  1) I-235  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-COOH-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-236  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-SMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-237  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-SMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-238  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-SMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-239  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-Cl-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-240  COOH 苯基 3-4-二OMe- 苯基 2-(4-Cl-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-241  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-Cl-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) Nr.  R R4 R5 R6 Z  B R2  R3  W  X  Y  Het I-242  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(3，4-二Cl-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 Me  Me  CH  N  N  - I-243  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(3，4-二Cl-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 OMe  Me  CH  N  N  - I-244  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(3，4-二Cl-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C)  N  N  - I-245  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(3，4-二Cl-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 -  -  -  -  -  2) I-246  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-COOH-3-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 Me  Me  CH  N  N  - I-247  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-COOH-3-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 OMe  Me  CH  N  N  - I-248  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-COOH-3-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 -  -  -  -  -  2) I-249  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3-苯基-丙基 O  CH2CH2CH2 Me  Me  CH  N  N  - I-250  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3-苯基-丙基 O  CH2CH2CH2 OMe  Me  CH  N  N  - I-251  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3-苯基-丙基 O  CH2CH2CH2 -  -  -  -  -  2) I-252  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3-(3，4，5-三OMe- 苯基)-丙-2E-烯基 O  CH2CH2CH2 Me  Me  CH  N  N  - I-253  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3-(3，4，5-三OMe- 苯基)-丙-2E-烯基 O  CH2CH2CH2 OMe  Me  CH  N  N  - I-254  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 3-(3，4，5-三OMe- 苯基)-丙-2E-烯基 O  CH2CH2CH2 -  -  -  -  -  2) Nr.  R R4 R5 R6 Z  B  R2  R3  W  X  Y  Het I-255  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(3，4-亚甲二氧基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-256  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(3，4-亚甲二氧基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-257  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(3，4-亚甲二氧基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-258  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-二甲基氨基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-259  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-二甲基氨基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-260  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-二甲基氨基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-261  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-羟基-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-262  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-羟基-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-263  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-羟基-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  - I-264  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-羟基-3-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-265  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-羟基-3-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-266  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-羟基-3-OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) Nr.  R  R4 R5 R6 Z  B R2  R3  W  X  Y Het I-267  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-乙氧基-3-甲氧基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 Me  Me  CH  N  N  - I-268  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-乙氧基-3-甲氧基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 OMe  Me  CH  N  N  - I-269  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(4-乙氧基-3-甲氧基- 苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 -  -  -  -  -  1) I-270  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(3，5-二OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 Me  Me  CH  N  N  - I-271  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(3，5-二OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 OMe  Me  CH  N  N  - I-272  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(3，5-二OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2 -  -  -  -  -  2) I-273  COOH 苯基 苯基 Me O  CH2CH2 Me  Me  CH  N  N  - I-274  COOH 苯基 苯基 Me O  CH2CH2 OMe  Me  CH  N  N  - I-275  COOH 苯基 苯基 Me O  CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2C)  N  N  - I-276  COOH 苯基 苯基 Me O  CH2CH2 OMe (OCH2CH2C)  N  N  - I-277  COOH 苯基 苯基 Me O  CH2CH2 Ethyl  Me  CH  N  N  - I-278  COOH 苯基 苯基 Me O  CH2CH2 -  -  -  -  -  1) I-279  COOH 苯基 苯基 Me O  CH2CH2 -  -  -  -  -  2) I-280  COOH 4-OMe 苯基 苯基 Me O  CH2CH2 Me  Me  CH  N  N  - I-281  COOH 4-OMe 苯基 苯基 Me O  CH2CH2 OMe  Me  CH  N  N  - Nr.  R R4  R5 R6 Z  B  R2  R3  W  X  Y  Het I-282  COOH 4-OMe 苯基 苯基 Me O  CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-283  COOH 4-OMe 苯基 苯基 Me O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-284  COOH 4-OMe 苯基 苯基 Me O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-285  COOH 4-OMe 苯基 苯基 Me O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  1) I-286  COOH 4-OMe 苯基 苯基 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-287  COOH 4-OMe 苯基 苯基 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-288  COOH 4-OMe 苯基 苯基 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-289  COOH 苯基 苯基 2-(噻吩基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-290  COOH 苯基 苯基 2-(噻吩基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-291  COOH 苯基 苯基 2-(噻吩基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-292  COOH 苯基 苯基 2-(3，4，5-三OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-293  COOH 苯基 苯基 2-(3，4，5-三OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-294  COOH 苯基 苯基 2-(3，4，5-三OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) Nr.  R R4 R5 R6 Z  B  R2  R3  W  X  Y  Het I-295  COOH 苯基 苯基 己-3E-烯基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - I-296  COOH 苯基 苯基 己-3E-烯基 O  CH2CH2CH2  OMe  Me  CH  N  N  - I-297  COOH 苯基 苯基 己-3E-烯基 O  CH2CH2CH2  OMe  (CH2CH2CH2C)  N  N  - I-298  COOH 苯基 苯基 己-3E-烯基 O  CH2CH2CH2  OMe  (OCH2CH2C)  N  N  - I-299  COOH 苯基 苯基 己-3E-烯基 O  CH2CH2CH2  OMe  ONe  CH  N  N  - I-300  COOH 苯基 苯基 己-3E-烯基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  1) I-301  COOH 苯基 苯基 己-3E-烯基 O  CH2CH2CH2  -  -  -  -  -  2) I-302  COOH 苯基 3，4-二OMe- 苯基 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 O  CH2CH2CH2  Me  Me  CH  N  N  - 1*＝2-(4，5-二甲基噁唑基) 2*＝2-(4，5-二甲基噻唑基) 实施例12

用上述结合试验测定如下所列化合物的受体结合数据。

结果列于表2中。 表2 受体结合数据(Ki值) 化合物 ETAKi[nM] ETBKi[nM] I-2    一种非对映体 43 345 I-224  一种非对映体 33 6.8 I-171  一种非对映体 15.7 26.4 I-145  一种非对映体 1100 13.6 I-137  一种非对映体 60 11 I-1    一种非对映体 190 495 I-88   一种非对映体 50 10 I-89   一种非对映体 25 17 I-35   一种非对映体 400 250 I-36   一种非对映体 300 250 I-128  一种非对映体 46 9 I-129  一种非对映体 23 10 I-44   一种非对映体 205 365 I-45   一种非对映体 40 255 I-89   一种非对映体 35 93 I-10   一种非对映体 65 190 I-116  一种非对映体 9 43 I-290  一种非对映体 22 700 I-292  一种非对映体 1.8 170 I-293  一种非对映体 13 15 I-295  一种非对映体 215 1400