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首页 / 专利库 / 专利权 / 第I章 / 受理局 / 形式要求 / 氨基取代的异噻唑

氨基取代的异噻唑

阅读：1020发布：2021-01-15

IPRDB可以提供氨基取代的异噻唑专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及抑制有丝分裂检查点的通式(I)的异噻唑类：其中A,R1和R2如权利要求中定义，涉及制备所述化合物的方法，涉及用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合产品，和涉及所述化合物一单独试剂或与其他活性成分组合的形式用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防疾病，特别是赘生物。，下面是氨基取代的异噻唑专利的具体信息内容。

1.式(I)化合物

其中： A代表选自如下的杂芳基：

1 2 3 1 2 3

其中X, X和X 之一代表作为环原子的N, O或S并且其他的X , X和X 代表作为环原子的碳，和

4 5 6 7 4 5 6 7

其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他

4 5 6 7

的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和

1 2 2 3 4 5 5 6 6 7其中X和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分, 其任选含有一个选自O, N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和或部分饱和的, 和其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, C3-C6-环烷基, C3-C6-环烷基氧基,

3 4 5 4 5

羟基, 卤素原子, 氰基, 苯基, 5-元杂芳基, COOR, CONRR, NRR,所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:卤素原子,或C1-C3-烷基-,或C1-C3-烷氧基,1

R代表C1-C3-烷基,

2

R代表选自如下的基团:

苯基或吡啶基,

所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, C1-C6-卤代烷氧基, C3-C6-环烷基, C3-C6-环烷基氧基, 羟基, 卤素原子, 苯基, 苯氧基,所述苯基和苯氧基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:卤素原子,或C1-C3-烷基-,或C1-C3-烷氧基,3

R代表：

氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，4

R代表：

氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，5

R代表：

氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，或,

4 5

R和R 与它们所连接的氮一起代表:

5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子,或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。

2.根据权利要求1所述的化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:

1 2 3 1 2 3

其中X, X和X 之一代表作为环原子的N、O或S，其他的X , X和X 代表作为环原子的碳, 和

4 5 6 7 4 5 6 7

其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他

4 5 6 7

的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和

1 2 2 3 4 5 5 6 6 7其中X和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子, 该环为不饱和或部分饱和的, 和其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点,所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, C3-C6-环烷基, C3-C6-环烷基氧基,

3 4 5 4 5

羟基, 卤素原子, 氰基, 苯基, 5-元杂芳基, COOR, CONRR, NRR,所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:卤素原子,或C1-C3-烷基-,或C1-C3-烷氧基,1

R代表甲基,

2

R代表选自如下的基团:

苯基或吡啶基,

所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, C1-C6-卤代烷氧基, C3-C6-环烷基, C3-C6-环烷基氧基, 羟基, 卤素原子, 苯基, 苯氧基,所述苯基和苯氧基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:卤素原子,或C1-C3-烷基-,或C1-C3-烷氧基,3

R代表：

氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，4

R代表：

氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，5

R代表：

氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，或,

4 5

R和R 与它们所连接的氮一起代表:

5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子,或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。

3.根据权利要求1或2所述的化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:

1 2 3 1 2 3

其中X, X和X 之一代表作为环原子的N、O或S，其他的X , X和X 代表作为环原子的碳, 和

4 5 6 7 4 5 6 7

其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他

4 5 6 7

的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和

1 2 2 3 4 5 5 6 6 7其中X和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子, 该环为不饱和或部分饱和的, 和其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, C3-C6-环烷基, C3-C6-环烷基氧基,

3 4 5 4 5

羟基, 卤素原子, 氰基, 苯基, 5-元杂芳基, COOR, CONRR, NRR,所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:卤素原子,或C1-C3-烷基-,或C1-C3-烷氧基,1

R代表甲基,

2

R代表选自如下的基团:

苯基或吡啶基,

所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:C1-C6-烷基， C1-C6-烷氧基, C3-C6-环烷基氧基, 卤素原子, 苯氧基,所述苯氧基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:卤素原子,或C1-C3-烷氧基,3

R代表：

氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，4

R代表：

氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，5

R代表：

氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，或,

4 5

R和R 与它们所连接的氮一起代表:

5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子,或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。

4.根据权利要求1, 2或3任一项所述的化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:

1 2 3 1 2 3

其中X, X和X 之一代表作为环原子的N、O或S，其他的X , X和X 代表作为环原子的碳, 和

4 5 6 7 4 5 6 7

其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他

4 5 6 7

的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和

1 2 2 3 4 5 5 6 6 7其中X和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子, 该环为不饱和或部分饱和的, 和其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, 卤素原子, 氰基, 苯基, 5-元杂芳

3 4 5 4 5

基, COOR, CONRR, NRR,1

R代表甲基,

2

R代表选自如下的基团:

苯基或吡啶基,

所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:C1-C6-烷基， C1-C6-烷氧基, C3-C6-环烷基氧基, 卤素原子, 苯氧基,所述苯氧基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:卤素原子,或C1-C3-烷氧基,3

R代表：

选自C1-C6-烷基的基团，

4

R代表：

氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，5

R代表：

氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，或,

4 5

R和R 与它们所连接的氮一起代表:

5-至6-元杂环烷基，该6-元杂环烷基含有一个为O的另外的杂原子,或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。

5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:

1 2 3

其中X代表作为环原子的O或S，X 和X 代表作为环原子的碳, 和

4 5 6 7 4 5 6 7

其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他

4 5 6 7

的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和

2 3 4 5 6 7

其中X和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，所述5-元环任选含有一个选自N和S的另外的杂原子并且为不饱和的，并且所述6-元环任选含有一个为N的另外的杂原子并且为不饱和的,其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:氯, 氟或溴原子,或甲基, 乙基, 三氟甲基, 甲氧基, 氰基, 苯基, 咪唑-1-基,

3 4 5 4 5

1,3-噁唑-2-基, 吡唑-1-基, COOR, CONRR, NRR基团,1

R代表甲基,

2

R代表选自如下的基团:

苯基或吡啶-3-基,

所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:甲基, 乙基, 甲氧基, 乙氧基, 异丙氧基, 环己基氧基, 氯或氟原子, 苯氧基,所述苯氧基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:氟原子,或甲氧基,

3

R代表选自如下的基团:

甲基或乙基,

4

R代表：

氢原子,或甲基,

5

R代表：

氢原子,或甲基,或乙基,

或,

4 5

R和R 与它们所连接的氮一起代表:吡咯烷环,或吗啉环,

或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。

6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物, 其选自:N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(4-苯基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(2-氰基嘧啶-4-基)氨基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(3-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(2-乙基苯基)-5-{[6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(喹唑啉-4-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-(1,3-苯并噁唑-2-基氨基)-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-{[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(2-乙基苯基)-5-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(2-乙基苯基)-5-[(4-乙基嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(2-乙基苯基)-5-[(6-氟喹喔啉-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(3-甲基喹喔啉-2-基)氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-[(8-甲基喹喔啉-2-基)氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(6-氯喹喔啉-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(3-氰基吡嗪-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

2-({4-[(2-乙基苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 ;

5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

2-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 ;

2-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 ;

6-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-烟酸甲酯 ;

5-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯 ;N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(8-甲基喹喔啉-2-基)氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(3-氰基吡嗪-2-基)氨基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-4-基)氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(3-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(6-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(7-氯喹喔啉-2-基)氨基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(7-氯喹喔啉-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(5,6-二氟喹喔啉-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(7-氟喹喔啉-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-5-[(6-氟喹喔啉-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基] 氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-5-{[5-(二甲基氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基] 氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(4-氯-3-氟苯基)-5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(4-氯-3-氟苯基)-5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯 ;N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[7-(三氟甲基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基) 吡嗪-2-甲酸甲酯 ;N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

6-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯 ;N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-[(6-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

6-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-N-甲基 吡嗪-2-甲酰胺 ;

5-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-5-[(6-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

6-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-N-乙基 吡嗪-2-甲酰胺 ;

5-[(5-氯吡嗪-2-基)氨基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-5-[(6-乙基吡嗪-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(5-溴吡嗪-2-基)氨基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-5-{[6-(乙基氨基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-5-[(5-乙基吡嗪-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

6-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-N-甲基 哒嗪-3-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(6-氯喹喔啉-2-基)氨基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-[(6-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

2-({4-[(2-乙基苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲酯 ;

2-({4-[(2-乙基苯基)-氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 ;N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[5-(吗啉-4-基羰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

2-({4-[(4-氯-3-氟-苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 ;

2-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯 ;

2-({4-[(3,4-二氟-苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯 ;

2-({4-[(3,4-二氟-苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯 ;N-(3,4-二氟苯基)-5-{[4-(乙基氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

2-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯 ;

6-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基) 吡嗪-2-甲酸甲酯 ;N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基] 氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[7-(三氟甲基)[1,3]噻唑并[5,4-b] 吡啶-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

6-({4-[(3,4-二氟苯基)-氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-5-{[6-(二甲基氨基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(吡咯烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(吗啉-4-基羰基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

2-({4-[(3,4-二氟苯基)-氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-N-甲基 异烟酰胺 ;

5-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺 ;

5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

3-甲基-N-(6-苯氧基吡啶-3-基)-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-[6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-[6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-[6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-[6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ; 和N-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺。

7.根据权利要求1所述的化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:

其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,所述杂芳基被选自如下的取代基取代:

4 5

三氟甲基, 氰基,或CONRR –基团,1

R代表甲基,

2

R代表选自如下的基团:

苯基或吡啶-3-基,

所述苯基和吡啶基被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:甲氧基, 氯或氟原子,

4

R代表：

氢原子,

5

R代表：

甲基,

或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。

8.根据权利要求1和7所述的化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:

其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点,所述杂芳基被选自如下的取代基取代:

4 5

三氟甲基, 或CONRR –基团,或,

A代表:

基团,

其中* 表示所述基团与该分子的其余部分的连接点,所述基团被氰基取代,

1

R代表甲基,

2

R代表选自如下的基团:

苯基或吡啶-3-基,

所述苯基被选自如下的取代基相同或不同地取代两次:氯或氟原子,

和,

所述吡啶基被选自如下的取代基取代:甲氧基,

4

R代表：

氢原子,

5

R代表：

甲基,

或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。

9.根据权利要求1, 7和8任一项所述的化合物, 其选自: N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;

5-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ;N-(4-氯-3-氟苯基)-5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 ; 和N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺 。

10.制备根据权利要求1至9任一项的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使通式(II)的中间体化合物与通式(III)的化合物反应的步骤:其中R1和R2如根据权利要求1至9任一项所述的通式(I)的化合物定义,其中A如根据权利要求1至9任一项所述的通式(I)的化合物的定义，并且X代表卤素原子, 例如氯, 溴或碘原子,或全氟烷基磺酸酯基, 例如三氟甲基磺酸酯基或九氟丁基磺酸酯基,或硼酸,从而提供通式(I)的化合物:

其中A, R1和R2如根据权利要求1至9任一项所述的通式(I)的化合物定义。

11.根据权利要求1至9任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。

12.药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项的通式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，和药学上可接受的稀释剂或者载体。

13.药物组合产品，其包含

- 一种或者多种第一活性成分，其选自根据权利要求1至9中任一项的通式(I)的化合物，和- 一种或者多种第二活性成分，其选自化疗抗癌剂。

14.根据权利要求1至9中任一项的通式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物用于预防或者治疗疾病的用途。

15.根据权利要求1至9中任一项的通式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物用于制备用于预防或治疗疾病的药物的用途。

16.根据权利要求11、14或者15的用途，其中所述的疾病是不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，特别是其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。

17.通式(II)的化合物:

其中R1和R2如根据权利要求1至9任一项所述的通式(I)的化合物定义。

18.根据权利要求17的通式(II)的化合物用于制备根据权利要求1至9任一项的通式(I)的化合物的用途。

说明书全文

氨基取代的异噻唑

[0001] 本发明涉及如本文描述和定义的通式(I)的氨基取代的异噻唑化合物、涉及制备所述化合物的方法、涉及用于制备所述化合物的中间体化合物、涉及包含所述化合物的药
物组合物和组合产品、和涉及所述化合物以单独试剂或者与其它活性成分的组合的形式用
于制备治疗或者预防疾病，特别是赘生物的药物组合物的用途。
[0002] 发明背景本发明涉及抑制有丝分裂检查点(也称为纺锤体检查点, 纺锤体组装检查点)的化
合物。所述有丝分裂检查点为确保有丝分裂期间合适的染色体分离的监察机制。每个分
裂细胞必须确保复制的染色体相等的分离成两个子细胞。在进入有丝分裂之后，染色体在
它们的动粒上连接至纺锤体装置的微管。有丝分裂检查点是活性的，只要存在未连接动粒
并防止有丝分裂细胞进入后期并从而采用未连接染色体完成细胞分裂[Suijkerbuijk and
Kops, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio and Salmon,
Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]。缺少连接导致产生后期促进复合体/细胞
周期体 (APC/C)的分子抑制剂, 标记细胞周期素B和分离酶抑制蛋白（用于蛋白酶体降
解）的E3泛素连接酶 [Pines J. Cubism and the cell cycle: the many faces of the
APC/C. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12, 427-438, 2012]。一旦全部动粒以正确的两性，
即两极，方式与有丝分裂纺锤体连接，则满足检查点，APC/C激活，并且细胞进入后期并继续
有丝分裂。在分子基础上，APC/C的抑制剂，有丝分裂检查点复合体(MCC)代表有丝分裂停
滞缺陷(Mad)-2、不受苯并咪唑抑制的萌发(Bub)-相关的-1 (BubR-1)/Mad-3和直接结合
并钝化必要APC/C刺激辅因子Cdc20的Bub3的复合体。蛋白激酶单极纺锤体-1 (Mps1)
通过Mad1刺激MCC组装，并因此代表纺锤体组装检查点的关键活化剂 [近期在Vleugel等
人. Evolution and function of the mitotic checkpoint. Dev. Cell 23, 239-250,
2012中阅读]。此外，蛋白激酶Bub1通过Cdc20的磷酸化有助于APC/C抑制。
[0003] 存在关于具有非整倍性和肿瘤发生的降低但不完全的有丝分裂检查点功能的充分证 据[Weaver and Cleveland, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King,
Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]。相比之下，已经意识到例如通
过检查点的蛋白组分的敲除导致的有丝分裂检查点的完全抑制导致肿瘤细胞中严重的染
色体误分离(missegregation)和细胞凋亡感应[Kops等人, Nature Reviews Cancer,
2005, 5, 773-85; Schmidt and Medema, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt and
Bastians, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]。
[0004] 已经意识到由化学物质干扰细胞周期调控作为用于治疗增殖性障碍包括实体瘤例如癌和肉瘤和白血病和淋巴恶性肿瘤或与不受控细胞增殖相关的其他障碍的治疗策略
很长时间了。典型方式专注于抑制有丝分裂进展（例如采用抗微管蛋白药物、抗代谢物或
CDK-抑制剂）。近期，新方式已经聚焦于抑制有丝分裂检查点[Manchado等人, Cell Death
and Differentiation, 2012, 19, 369-377; Colombo and Moll, Expert Opin. Ther.
Targets, 2011, 15(5), 595-608; Janssen and Medema, Oncogene, 2011, 30(25),
2799-809]。预期有丝分裂检查点的终止增加癌细胞中错误的染色体分离，其导致严重的非
整倍性和细胞死亡。已经公布了Mps1激酶活性的化学抑制剂[Lan和Cleveland, J Cell
Biol, 2010, 190, 21-24; Colombo等人, Cancer Res., 2010, 70, 10255-64 ; Tardif
等人. Characterization of the cellular and antitumor effects of MPI-0479605,
a small-molecule inhibitor of the mitotic kinase Mps1. Mol. Cancer Ther. 10,
2267-2275, 2011]。WO2011/063908 (Bayer Intellectual Property GmbH)涉及三唑
并吡啶化合物，其为单极纺锤体1激酶(MPS-1或TTK)抑制剂。WO 2012/080230 (Bayer
Intellectual Property GmbH)涉及取代的咪唑并吡嗪化合物，其为单极纺锤体1激酶
(MPS-1或TTK)抑制剂。
[0005] 这些Mps1-激酶涉及的化合物示出细胞分析中诺考达唑诱导的有丝分裂检查点活性的快速抑制、染色体分离缺陷和抗增殖活性，以及异种移植物模型中肿瘤生长抑制效
果。
[0006] 本发明涉及抑制细胞分析中有丝分裂检查点而不直接干扰Mps1激酶活性或报道参与有丝分裂检查点Bub1, BubR1, Aurora A-C, 或CDK1的任何其他激酶的化合物。因
此，本发明公开了化学干扰有丝分裂检查点功能的新方式。
[0007] WO 2011/003793 (BASF SE)涉及用于控制无脊椎虫的哒嗪化合物，涉及控制无脊椎虫的方法，涉及保护植物繁殖材料和/或从其生长的植物的方法，涉及包含至少一种此
类化合物的植物繁殖材料，涉及处理或保护动物免于受寄生虫感染或传染的方法，和涉及
包含至少一种此类化合物的农用组合物。
[0008] WO 2002/068406 (Amgen Inc.)涉及用于预防和治疗疾病，例如血管生成介导疾病的取代的胺衍生物。
[0009] 然而，上述技术状况没有描述具体的本文中定义的本发明的通式(I)的取代的异噻唑化合物，即异噻唑部分，其具有：
- 在其3-位, C1-C3-烷基, 和
- 在其4-位, 以下结构的基团:
其中:
- * 表示所述基团与该分子其余部分的连接点，和
2
- R代表苯基或吡啶基，其任选如本文定义取代，
和
- 在其5-位, 以下结构的基团:
其中:
- * 表示所述基团与该分子其余部分的连接点，和
- A代表杂芳基
-
- 其中*表示所述杂芳基的连接点，其如本文定义并且其任选如本文中定义被取代；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐、或它们的混合物，如
本文描述和定义的和如下文称为“本发明化合物”的，或者它们的药理学活性。
[0010] 如今已发现，本发明的所述化合物具有令人惊奇和有利的性能，并且这构成本发明的基础。
[0011] 特别地，令人惊奇地已发现本发明的所述化合物有效地抑制纺锤体组装检查点，并且可以因此用于治疗或者预防不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫
反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，或者伴随着不受控的细胞生长、增殖和/或存活、
不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或
它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑
转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和
其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/
或它们的转移。
[0012] 发明描述根据第一方面，本发明覆盖通式(I)的化合物:
其中: A代表选自如下的杂芳基:
1 2 3 1 2 3
其中X, X和X 之一代表作为环原子的N、O或S，其他的X , X和X 代表作为环原子
的碳, 和
4 5 6 7 4 5 6 7
其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他
4 5 6 7
的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和
1 2 2 3 4 5 5 6 6 7
其中X和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元
环的一部分，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子, 该环为不饱和或部分饱和
的, 和
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, C3-C6-环烷基, C3-C6-环烷基氧基,
3 4 5 4 5
羟基, 卤素原子, 氰基, 苯基, 5-元杂芳基, COOR, CONRR, NRR,
所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
卤素原子,或C1-C3-烷基-,或C1-C3-烷氧基,
1
R代表C1-C3-烷基,
2
R代表选自如下的基团:
苯基或吡啶基,
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, C1-C6-卤代烷氧基, C3-C6-环烷基,
C3-C6-环烷基氧基, 羟基, 卤素原子, 苯基, 苯氧基,
所述苯基和苯氧基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
卤素原子,或C1-C3-烷基-,或C1-C3-烷氧基,
3
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，
4
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，
5
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，
或,
4 5
R和R 与它们所连接的氮一起代表:
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。
[0013] 本文中所述的术语优选具有以下含义:术语“卤素原子”, “卤素-”或“卤代-”理解为是指氟, 氯, 溴或碘原子。
[0014] 术语“C1-C6-烷基”理解为优选是指具有1, 2, 3, 4, 5,或6个碳原子的直链或支链的、饱和的、单价烃基，例如甲基, 乙基, 丙基, 丁基, 戊基, 己基, 异丙基, 异丁
基, 仲丁基, 叔丁基, 异戊基, 2-甲基丁基, 1-甲基丁基, 1-乙基丙基, 1,2-二甲
基丙基, 新戊基, 1,1-二甲基丙基, 4-甲基戊基, 3-甲基戊基, 2-甲基戊基, 1-甲
基戊基, 2-乙基丁基, 1-乙基丁基, 3,3-二甲基丁基, 2,2-二甲基丁基, 1,1-二甲
基丁基, 2,3-二甲基丁基, 1,3-二甲基丁基,或1,2-二甲基丁基, 或其异构体。具体
地，所述基团具有1, 2, 3或4个碳原子 (“C1-C4-烷基”), 例如甲基, 乙基, 丙基,
丁基, 异丙基, 异丁基, 仲丁基, 叔丁基, 更特别是1, 2或3个碳原子(“C1-C3-烷
基”), 例如甲基, 乙基, 正丙基-或异丙基。
[0015] 术语“C1-C6-卤代烷基”理解为优选地表示直链或者支化的饱和的单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如前定义，并且其中一个或者多个氢原子被卤素原子替换，相同或者不
同地（即一个卤素原子独立于另一个）。特别地，所述卤素原子为F。所述的C1-C6-卤代烷基
例如是–CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或者-CH2CF3。
[0016] 术语“C1-C6-烷氧基”理解为优选地表示式-O-烷基的直链或者支化的饱和的单价烃基，其中术语“烷基”如前定义，例如是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁
氧基、异-丁氧基、叔丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基、异-戊氧基、或者正-己氧基或者它们的
异构体。
[0017] 术语“C1-C6-卤代烷氧基”理解为优选地表示如前定义的直链或者支化的饱和的单价C1-C6-烷氧基，其中一个或者多个氢原子相同或者不同地被卤素原子替换。特别地，
所述卤素原子为F。所述C1-C6-卤代烷氧基例如是–OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或
者-OCH2CF3。
[0018] 术语“C3-C6-环烷基”理解为是指含有3、4、5或6个碳原子的饱和的、单价的、单环烃环(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基例如为单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊
基或环己基环。
[0019] 术语“C3-C6-环烷基氧基”理解为是指式–O-环烷基的饱和的、单价的、单环烃基，其中术语“环烷基”如上定义，例如环丙基氧基, 环丁基氧基, 环戊基氧基或环己基氧基。
[0020] 术语“杂芳基”理解为是指具有5或6个环原子的单环-、芳环体系(“5-或6-元杂芳基”基团), 其含有一个氮原子, 所述“5- 元杂芳基”含有一个另外的杂原子，为例如
氧、氮或硫，所述“6- 元杂芳基”任选含有一个另外的氮原子, 所述“5-或6-元杂芳基”
任选缩合成第二个5-或6-元环, 该环任选含有一个另外的杂原子，为例如氧、氮或硫，该
第二个环为不饱和或部分饱和的，从而形成二环环系。具体地，“杂芳基”, 其为如上定义
的“5-或6-元杂芳基”, 其缩合成另一如上定义的5-或6-元环, 从而形成二环环系，选
自咪唑基, 噁唑基, 噻唑基, 吡唑基, 异噁唑基, 异噻唑基, 吡啶基, 嘧啶基, 哒嗪
基, 吡嗪基, 和其环状衍生物, 例如苯并噁唑基, 苯并异噁唑基, 苯并咪唑基, 苯并
噻唑基, 吲唑基, 喹啉基, 喹唑啉基, 异喹啉基, 喹喔啉基, 噌啉基, 噻吩并嘧啶基
等。
[0021] 术语“5-至6-元杂环烷基”, 理解为是指含有一个氮原子和4或5个碳原子的饱和的、单价的单环环, 其中一个碳原子任选被选自N、O和S的另外的杂原子替代或被含
a
有杂原子的基团S(=O), S(=O)2, NRa替代，其中R代表氢原子或C1-C6-烷基。所述5-至
6-元杂环烷基为例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、或哌嗪基。
[0022] 通常，除非另外述及，否则杂芳基包括其全部可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些示例性的非限制实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基, 吡啶-3-基和吡
啶-4-基。
[0023] 本文通篇使用的术语“C1-C6”，例如在定义“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的上下文中，理解为表示具有限定数目的1至6
个碳原子，即1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基。进一步理解，所述术语“C1-C6”解读为包
含于其中的任何的子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特别是C1-C2、
C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的
情况中，甚至更特别是C1-C2。
[0024] 类似地，如本文使用的，本文通篇使用的术语“C2-C6”，例如在定义“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的上下文中，理解为表示具有限定数目的2至6个碳原子，即2、3、4、5或者6
个碳原子的烯基或者炔基。进一步理解，所述术语“C2-C6”解读为包含于其中的任何的子范
围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
[0025] 进一步地，如本文使用的，本文通篇使用的术语“C3-C6”，例如在定义 “C3-C6-环烷基”的上下文中，理解为表示具有限定数目的3至6个碳原子，即3、4、5或者6个碳原子的环
烷基。进一步理解，所述术语“C3-C6”解读为包含于其中的任何的子范围，例如C3-C6、C4-C5、
C3-C5、C3-C4 、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
[0026] 术语“取代的”表示一个或者多个在指定原子上的氢被选自指出的基团替换，条件是在存在的情况中不超过该指定的原子的正常化合价，并且该取代产生稳定的化合物。只
要这样的组合产生稳定的化合物，取代基和/或变体（variables）的组合就是可行的。
[0027] 术语“任选取代的”表示被特定的基团、基或者部分任选取代。
[0028] 环体系取代基是指连接至芳族或非芳族环体系的取代基，其例如代替在该环体系上可获得的氢。
[0029] 如本文使用的术语“一或多”，例如在本发明的通式化合物的取代基定义中，理解为表示“一、二、三、四或者五，特别是一、二、三或者四，更特别是一、二或者三，甚至更特别
是一或者二。
[0030] 本发明也包括本发明化合物的所有的合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为一个这样的变体，在其中至少一个原子被具有相同原子序数，但是原子质量不
同于通常或者主要存在于自然中的原子质量的原子替换。可以并入本发明化合物中的同位
2 3 11
素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如 H（氘）、H （氚）、C、
13 14 15 17 18 32 33 33 34 35 36 18 36 82 123 124 129 131
C、C、N、O、O、P、P、S、S、S、S、F、Cl、Br、I、 I、I和 I。本发明化合物的
3 14
某些同位素变体，例如其中含有一个或者多个放射性同位素，例如 H或者 C的那些，在药
物和/或底物组织分布研究中是有用的。由于其制备容易和可检测性，氚化的和碳-14，即
14
C同位素是特别优选的。此外，用例如氘的同位素取代可以提供源于更好的代谢稳定性的
一定的治疗优点，例如在体内增大的半衰期或者减小的剂量需求，并且因此在某些情况下
是优选的。通常可以通过由本领域技术人员已知的传统步骤，例如通过说明性的方法或者
通过描述于之后的实施例中的制备使用合适试剂的适当的同位素变体，制备本发明化合物
的同位素变体。
[0031] 本文使用单词化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式，也意于表示单个的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
[0032] “稳定的化合物”或者“稳定的结构”表示稳固的化合物，其足以承受从反应混合物中分离为有用的纯度和配制到有效的治疗剂中。
[0033] 根据所希望的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物任选包含一个或者多个不对称中心。不对称的碳原子可以以(R)或者(S)构型存在，这在单个不对称中心的情况
中导致外消旋混合物，并且在多个不对称中心的情况中导致非对映混合物。在某些实例中，
也可以由于在给定键周围的受限旋转存在不对称，例如邻接特定化合物的两个取代的芳族
环的中心键。
[0034] 本发明化合物任选含有结构上不对称的硫原子，例如不对称的亚砜：例如,
其中*表示分子的其余部分可以键合到其上的原子。
[0035] 环上的取代基也可以以顺式或者反式的形式存在。意于将所有的这样的构型（包括对映异构体和非对映异构体）包含于本发明的范围内。
[0036] 优选的化合物是产生更大的所希望的生物活性的那些。本发明化合物的经分离、纯化或者部分纯化的异构体和立体异构体或者外消旋混合物或者非对映混合物也包含于
本发明的范围内。可以通过本领域公知的标准技术，实现这样的物质的纯化和分离。
[0037] 根据传统工艺，可以通过拆分外消旋混合物，例如通过使用光学活性的酸或者碱来形成非对映异构的盐或者形成共价的非对映异构体，获得光学异构体。适当的酸的实例
是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。基于它们的物理和/或化学的
差异，可以通过本领域公知的方法，例如通过色谱法或者分级结晶，将非对映异构体的混合
物分离成它们各自的非对映异构体。然后，从分开的非对映异构的盐中，释放该光学活性的
碱或者酸。分离光学异构体的不同工艺涉及使用手性色谱法（例如手性HPLC柱），其有或者
无传统的衍生，最佳地选择以使对映异构体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Daicel
制造，尤其例如均常规可选的Chiracel OD和Chiracel OJ。有或者无衍生的酶促分离也是
有用的。同样能够使用光学活性的起始物质通过手性合成，获得本发明的光学活性的化合
物。
[0038] 为了限定彼此不同类型的异构体，参见IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem45，11-30，1976）。
[0039] 本发明包含以单独的立体异构体或者所述立体异构体的任何混合物的形式的本发明化合物的所有可能的立体异构体，例如以任何比例的R-或者S-异构体，或者E-或者
Z-异构体。可以通过本领域方法的任何合适的技术水平，例如色谱法，特别是手性色谱法实
现分离本发明化合物的单独的立体异构体，例如单独的对映异构体或者单独的非对映异构
体。
[0040] 此外，本发明化合物可以以互变异构体的形式存在。例如，含有吡唑基团作为杂芳基的任何本发明化合物例如可以以1H互变异构体、或者2H互变异构体、或者甚至任何量的
两种互变异构体的混合物的形式存在，即：
。
[0041] 本发明包含本发明化合物的所有可能的立体异构体，作为单独的立体异构体或者所述立体异构体的任何比例的任何混合物。
[0042] 此外，本发明化合物可以以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物的至少一个氮是氧化的。本发明包含所有这样的可能的N-氧化物。
[0043] 本发明也涉及本文公开的化合物的有用的形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐和共沉淀物。
[0044] 本发明化合物可以以水合物或者溶剂合物的形式存在，其中本发明化合物含有极性溶剂，特别例如是水、甲醇或者乙醇，作为该化合物的晶格的结构元素。极性溶剂，特别是
水的量可以以化学计量或者非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂合物的情况中，例
如水合物、半-、（半-）、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或者水合物分别是可行
的。本发明包含所有这样的水合物或者溶剂合物。
[0045] 此外，本发明化合物可以以游离的形式，例如以游离的碱、或者游离的酸或者两性离子的形式存在，或者可以以盐的形式存在。所述的盐可以是有机或者无机加成盐的任何
盐，特别是通常用于制药业的任何的药学上可接受的有机或者无机加成盐。
[0046] 术语“药学上可接受的盐”涉及本发明化合物的相对无毒的无机或者有机酸加成盐。例如参见S. M. Berge等人.“Pharmaceutical Salts”，J. Pharm. Sci. 1977，66，
1-19。
[0047] 本发明化合物的合适的药学上可接受的盐例如可以是例如在链中或者在环中带有氮原子的本发明化合物的酸加成盐，例如，其是足够碱性的，例如与无机酸的酸加成盐，
该无机酸例如是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、酸式硫酸（bisulfuric acid）、磷酸或者硝
酸，例如，或者与有机酸的酸加成盐，例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、
丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑
酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸（digluconic acid）、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果
胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲
磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺
酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富
马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸
（hemisulfuric acid）或者硫氰酸。
[0048] 此外，足够酸性的本发明化合物的其它的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或者钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或者镁盐、铵盐，或者与提供生理上可接受的阳
离子的有机碱的盐，例如与N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环
己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡糖、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基
丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇的盐。另外，碱性含氮基团可以被试剂季化，所述
试剂例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基
硫酸酯例如二甲基、二乙基、和二丁基硫酸酯；和二戊基硫酸酯，长链卤化物例如癸基、月桂
基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。
[0049] 本领域技术人员将进一步认可，可以经由一系列已知方法的任何一种，通过使该化合物与适当的无机或者有机酸反应来制备要求保护的化合物的酸加成盐。替代地，经由
多种已知的方法，通过使本发明化合物与适当的碱反应来制备酸性的本发明化合物的碱金
属盐和碱土金属盐。
[0050] 本发明包含本发明化合物的所有可能的盐，作为单独的盐或者所述盐的任何比例的任何混合物。
[0051] 如本文使用的术语“在体内可水解的酯”理解为表示包含羧基或者羟基的本发明化合物的在体内可水解的酯，例如在人体或者动物体中水解以产生母体酸（parent acid）
或者醇的药学上可接受的酯。合适的药学上可接受的酯对于羧基而言例如包含烷基酯、环
烷基酯和任选地取代的苯基烷基酯，特别是苄酯、C1-C6 烷氧基甲酯例如甲氧基甲酯、C1-C6
烷酰基氧基甲酯例如新戊酰基氧基甲酯、酞酸酯（phthalidyl esters），C3-C8环烷基氧
基-羰基氧基-C1-C6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲
酯，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯；和C1-C6-烷氧基羰基氧基乙酯，例如
1-甲氧基羰基氧基乙酯，并且可以在本发明化合物的任何羧基处形成。
[0052] 含有羟基的本发明化合物的在体内可水解的酯包括无机酯，例如磷酸酯和[α]-酰基氧基烷基醚，和源于体内的酯分解水解而得到母体羟基的相关化合物。[α]-酰
基氧基烷基 醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰基氧基甲氧基。形成羟
基的基团的在体内可水解的酯的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰
基和苯基乙酰基、烷氧基羰基（得到碳酸烷基酯）、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙
基)-N-烷基氨基甲酰基（得到氨基甲酸酯）、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明涵盖
所有这样的酯。
[0053] 此外，本发明涵盖本发明化合物的所有可能的晶形或多晶型物，或者作为单独的多晶型物或者作为多于一种多晶型物的任何比例的混合物。
[0054] 根据第一方面的第二实施方案，本发明覆盖上文的通式(I)的化合物，其中:A代表选自如下的杂芳基:
1 2 3 1 2 3
其中X, X和X 之一代表作为环原子的N、O或S，其他的X , X和X 代表作为环原子
的碳, 和
4 5 6 7 4 5 6 7
其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他
4 5 6 7
的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和
1 2 2 3 4 5 5 6 6 7
其中X和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元
环的一部分，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子, 该环为不饱和或部分饱和
的, 和
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, C3-C6-环烷基, C3-C6-环烷基氧基,
3 4 5 4 5
羟基, 卤素原子, 氰基, 苯基, 5-元杂芳基, COOR, CONRR, NRR,
所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
卤素原子,或C1-C3-烷基-,或C1-C3-烷氧基,
1
R代表甲基,
2
R代表选自如下的基团:
苯基或吡啶基,
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, C1-C6-卤代烷氧基, C3-C6-环烷基,
C3-C6-环烷基氧基, 羟基, 卤素原子, 苯基, 苯氧基,
所述苯基和苯氧基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
卤素原子,或C1-C3-烷基-,或C1-C3-烷氧基,
3
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，
4
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，
5
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，
或,
4 5
R和R 与它们所连接的氮一起代表:
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。
[0055] 根据第一方面的第三实施方案，本发明覆盖上文通式(I)的化合物，其中:A代表选自如下的杂芳基:
1 2 3 1 2 3
其中X, X和X 之一代表作为环原子的N、O或S，其他的X , X和X 代表作为环原子
的碳, 和
4 5 6 7 4 5 6 7
其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他
4 5 6 7
的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和
1 2 2 3 4 5 5 6 6 7
其中X和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元
环的一部分，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子, 该环为不饱和或部分饱和
的, 和
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, C3-C6-环烷基, C3-C6-环烷基氧基,
3 4 5 4 5
羟基, 卤素原子, 氰基, 苯基, 5-元杂芳基, COOR, CONRR, NRR,
所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
卤素原子,或C1-C3-烷基-,或C1-C3-烷氧基,
1
R代表甲基,
2
R代表选自如下的基团:
苯基或吡啶基,
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
C1-C6-烷基， C1-C6-烷氧基, 卤素原子,
3
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，
4
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，
5
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，
或,
4 5
R和R 与它们所连接的氮一起代表:
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。
[0056] 根据第一方面的第三实施方案的变体，本发明覆盖上文通式(I)的化合物，其中:A代表选自如下的杂芳基:
1 2 3 1 2 3
其中X, X和X 之一代表作为环原子的N、O或S，其他的X , X和X 代表作为环原子
的碳, 和
4 5 6 7 4 5 6 7
其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他
4 5 6 7
的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和
1 2 2 3 4 5 5 6 6 7
其中X和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元
环的一部分，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子, 该环为不饱和或部分饱和
的, 和
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, C3-C6-环烷基, C3-C6-环烷基氧基,
3 4 5 4 5
羟基, 卤素原子, 氰基, 苯基, 5-元杂芳基, COOR, CONRR, NRR,
所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
卤素原子,或C1-C3-烷基-,或C1-C3-烷氧基,
1
R代表甲基,
2
R代表选自如下的基团:
苯基或吡啶基,
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
C1-C6-烷基， C1-C6-烷氧基, C3-C6-环烷基氧基, 卤素原子, 苯氧基,
所述苯氧基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
卤素原子,或C1-C3-烷氧基,
3
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，
4
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，
5
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，
或,
4 5
R和R 与它们所连接的氮一起代表:
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。
[0057] 根据第一方面的第四实施方案，本发明覆盖上文通式(I)的化合物，其中:A代表选自如下的杂芳基:
1 2 3 1 2 3
其中X, X和X 之一代表作为环原子的N、O或S，其他的X , X和X 代表作为环原子
的碳, 和
4 5 6 7 4 5 6 7
其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他
4 5 6 7
的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和
1 2 2 3 4 5 5 6 6 7
其中X和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元
环的一部分，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子, 该环为不饱和或部分饱和
的, 和
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, 卤素原子, 氰基, 苯基, 5-元杂芳
3 4 5 4 5
基, COOR, CONRR, NRR,
1
R代表甲基,
2
R代表选自如下的基团:
苯基或吡啶基,
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
C1-C6-烷基， C1-C6-烷氧基, 卤素原子,
3
R代表：
选自C1-C6-烷基的基团，
4
R代表：
氢原子,
5
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。
[0058] 根据第一方面的第四实施方案的变体，本发明覆盖上文通式(I)的化合物，其中:A代表选自如下的杂芳基:
1 2 3 1 2 3
其中X, X和X 之一代表作为环原子的N、O或S，其他的X , X和X 代表作为环原子
的碳, 和
4 5 6 7 4 5 6 7
其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他
4 5 6 7
的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和
1 2 2 3 4 5 5 6 6 7
其中X和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元
环的一部分，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子, 该环为不饱和或部分饱和
的, 和
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, 卤素原子, 氰基, 苯基, 5-元杂芳
3 4 5 4 5
基, COOR, CONRR, NRR,
1
R代表甲基,
2
R代表选自如下的基团:
苯基或吡啶基,
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
C1-C6-烷基， C1-C6-烷氧基, C3-C6-环烷基氧基, 卤素原子, 苯氧基,
所述苯氧基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
卤素原子,或C1-C3-烷氧基,
3
R代表：
选自C1-C6-烷基的基团，
4
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，
5
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，
或,
4 5
R和R 与它们所连接的氮一起代表:
5-至6-元杂环烷基，该6-元杂环烷基含有一个为O的另外的杂原子,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。
[0059] 根据第一方面的第五实施方案，本发明覆盖上文通式(I)的化合物，其中:A代表选自如下的杂芳基:
1 2 3
其中X代表作为环原子的O或S，X 和X 代表作为环原子的碳, 和
4 5 6 7 4 5 6 4
其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X和X 之一代表N原子, 其他的X ,
5 6 7
X, X和X 代表作为环原子的碳, 和
2 3 4 5 6 7
其中X和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，所述5-元
环任选含有一个为S的另外的杂原子并为不饱和的，所述6-元环为不饱和的,
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
氯或氟原子, 或甲基, 乙基, 三氟甲基, 甲氧基,氰基, 苯基, 咪唑-1-基,
3 4 5 4 5
COOR, CONRR, NRR –基团,
1
R代表甲基,
2
R代表选自如下的基团:
苯基或吡啶-3-基,
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
乙基, 甲氧基, 氟原子,
3
R代表选自如下的基团:
甲基或乙基,
4
R代表：
氢原子,
5
R代表：
氢原子,或甲基,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。
[0060] 根据第一方面的第五实施方案的变体，本发明覆盖上文通式(I)的化合物，其中:A代表选自如下的杂芳基:
1 2 3
其中X代表作为环原子的O或S，X 和X 代表作为环原子的碳, 和
4 5 6 7 4 5 6 7
其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他
4 5 6 7
的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和
2 3 4 5 6 7
其中X和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，所述5-元
环任选含有一个选自N和S的另外的杂原子并且为不饱和的，并且所述6-元环任选含有一
个为N的另外的杂原子并且为不饱和的,
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
氯, 氟或溴原子,或甲基, 乙基, 三氟甲基, 甲氧基, 氰基, 苯基, 咪唑-1-基,
3 4 5 4 5
1,3-噁唑-2-基, 吡唑-1-基, COOR, CONRR, NRR –基团,
1
R代表甲基,
2
R代表选自如下的基团:
苯基或吡啶-3-基,
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
甲基, 乙基, 甲氧基, 乙氧基, 异丙氧基, 环己基氧基, 氯或氟原子, 苯氧基,
所述苯氧基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
氟原子,或甲氧基,
3
R代表选自如下的基团:
甲基或乙基,
4
R代表：
氢原子,或甲基,
5
R代表：
氢原子,或甲基,或乙基,
或,
4 5
R和R 与它们所连接的氮一起代表:
吡咯烷环,或吗啉环,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。
[0061] 根据第一方面的第六实施方案，本发明覆盖上文通式(I)的化合物，其中:A代表选自如下的杂芳基:
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基被选自如下的取代基取代:
4 5
三氟甲基, 氰基, 或CONRR –基团,
1
R代表甲基,
2
R代表选自如下的基团:
苯基或吡啶-3-基,
所述苯基和吡啶基被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
甲氧基, 氯或氟原子,
4
R代表：
氢原子,
5
R代表：
甲基,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。
[0062] 根据第一方面的第七实施方案，本发明覆盖上文通式(I)的化合物，其中:A代表选自如下的杂芳基:
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基被选自如下的取代基取代:
三氟甲基, 或CONR4R5 –基团,
或,
A代表:
基团,
其中* 表示所述基团与该分子的其余部分的连接点,
所述基团被氰基取代,
R1代表甲基,
R2代表选自如下的基团:
苯基或吡啶-3-基,
所述苯基被选自如下的取代基相同或不同地取代两次:
氯或氟原子,
和,
所述吡啶基被选自如下的取代基取代:
甲氧基,
R4代表：
氢原子,
R5代表：
甲基,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物。
[0063] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:
1 2 3 1 2 3
其中X, X和X 之一代表作为环原子的N、O或S，其他的X , X和X 代表作为环原子
的碳, 和
4 5 6 7 4 5 6 7
其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他
4 5 6 7
的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和
1 2 2 3 4 5 5 6 6 7
其中X和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元
环的一部分，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子, 该环为不饱和或部分饱和
的, 和
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, C3-C6-环烷基, C3-C6-环烷基氧基,
3 4 5 4 5
羟基, 卤素原子, 氰基, 苯基, 5-元杂芳基, COOR, CONRR, NRR,
所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
卤素原子,或C1-C3-烷基-,或C1-C3-烷氧基。
[0064] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:
1 2 3 1 2 3
其中X, X和X 之一代表作为环原子的N、O或S，其他的X , X和X 代表作为环原子
的碳, 和
1 2 2 3
其中X和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，其任选含有一个选
自O、N和S的另外的杂原子, 该环为不饱和或部分饱和的, 和
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, C3-C6-环烷基, C3-C6-环烷基氧基,
3 4 5 4 5
羟基, 卤素原子, 氰基, 苯基, 5-元杂芳基, COOR, CONRR, NRR,
所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
卤素原子,或C1-C3-烷基-,或C1-C3-烷氧基。
[0065] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:
4 5 6 7 4 5 6 7
其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他
4 5 6 7
的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和
4 5 5 6 6 7
其中X和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，其任选含
有一个选自O、N和S的另外的杂原子, 该环为不饱和或部分饱和的, 和
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, C3-C6-环烷基, C3-C6-环烷基氧基,
3 4 5 4 5
羟基, 卤素原子, 氰基, 苯基, 5-元杂芳基, COOR, CONRR, NRR,
所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
卤素原子,或C1-C3-烷基-,或C1-C3-烷氧基。
[0066] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:1
R代表C1-C3-烷基。
[0067] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:2
R代表选自如下的基团:
苯基或吡啶基,
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, C1-C6-卤代烷氧基, C3-C6-环烷基,
C3-C6-环烷基氧基, 羟基, 卤素原子, 苯基, 苯氧基,
所述苯基和苯氧基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
卤素原子,或C1-C3-烷基-,或C1-C3-烷氧基。
[0068] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:3
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团。
[0069] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:4
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团。
[0070] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:5
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团，
或,
4 5
R和R 与它们所连接的氮一起代表:
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子。
[0071] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:5
R代表：
氢原子, 或选自C1-C6-烷基的基团。
[0072] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:4 5
R和R 与它们所连接的氮一起代表:
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子。
[0073] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:1
R代表甲基。
[0074] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:2
R代表选自如下的基团:
苯基或吡啶基,
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
C1-C6-烷基， C1-C6-烷氧基, 卤素原子。
[0075] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:
1 2 3 1 2 3
其中X, X和X 之一代表作为环原子的N、O或S，其他的X , X和X 代表作为环原子
的碳, 和
4 5 6 7 4 5 6 7
其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他
4 5 6 7
的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和
1 2 2 3 4 5 5 6 6 7
其中X和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元
环的一部分，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子, 该环为不饱和或部分饱和
的, 和
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, 卤素原子, 氰基, 苯基, 5-元杂芳
3 4 5 4 5
基, COOR, CONRR, NRR。
[0076] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:
其中X1, X2和X3之一代表作为环原子的N、O或S，其他的X1, X2和X3代表作为环原子
的碳, 和
其中X1和X2或X2和X3任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，其任选含有一个选
自O、N和S的另外的杂原子, 该环为不饱和或部分饱和的, 和
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, 卤素原子, 氰基, 苯基, 5-元杂芳
基, COOR3, CONR4R5, NR4R5。
[0077] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:
4 5 6 7 4 5 6 7
其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他
4 5 6 7
的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和
4 5 5 6 6 7
其中X和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，其任选含
有一个选自O、N和S的另外的杂原子, 该环为不饱和或部分饱和的, 和
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基, C1-C6-烷氧基, 卤素原子, 氰基, 苯基, 5-元杂芳
3 4 5 4 5
基, COOR, CONRR, NRR。
[0078] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:
1 2 3
其中X代表作为环原子的O或S，X 和X 代表作为环原子的碳, 和
4 5 6 7 4 5 6 4
其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X和X 之一代表N原子, 其他的X ,
5 6 7
X, X和X 代表作为环原子的碳, 和
2 3 4 5 6 7
其中X和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，所述5-元
环任选含有一个为S的另外的杂原子并且为不饱和的，所述6-元环为不饱和的,
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
氯或氟原子,或 甲基, 乙基, 三氟甲基, 甲氧基,氰基, 苯基, 咪唑-1-基,
3 4 5 4 5
COOR, CONRR, NRR –基团。
[0079] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:
1 2 3
其中X代表作为环原子的O或S，X 和X 代表作为环原子的碳, 和
2 3
其中X和X 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，所述5-元环任选含有一个为
S的另外的杂原子并且为不饱和的，所述6-元环为不饱和的,
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
氯或氟原子, 或甲基, 乙基, 三氟甲基, 甲氧基,氰基, 苯基, 咪唑-1-基,
3 4 5 4 5
COOR, CONRR, NRR –基团。
[0080] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:
4 5 6 7 4 5 6 4
其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X和X 之一代表N原子, 其他的X ,
5 6 7
X, X和X 代表作为环原子的碳, 和
4 5 6 7
其中 X和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，所述5-元环任选
含有一个为S的另外的杂原子并且为不饱和的，所述6-元环为不饱和的,
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
氯或氟原子,或 甲基, 乙基, 三氟甲基, 甲氧基,氰基, 苯基, 咪唑-1-基,
3 4 5 4 5
COOR, CONRR, NRR基团。
[0081] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:1
R代表甲基。
[0082] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:2
R代表选自如下的基团:
苯基或吡啶-3-基,
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
乙基, 甲氧基, 氟原子。
[0083] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:3
R代表选自如下的基团:
甲基或乙基。
[0084] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:4
R代表：
氢原子。
[0085] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:5
R代表：
氢原子,或甲基。
[0086] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:1
R代表C1-C3-烷基。
[0087] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:2
R代表选自如下的基团:
苯基或吡啶基。
[0088] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:2
R代表苯基。
[0089] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:2
R代表吡啶-3-基。
[0090] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:2
R代表选自如下的基团:
苯基或吡啶基,
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
C1-C6-烷基， C1-C6-烷氧基, C3-C6-环烷基氧基, 卤素原子, 苯氧基,
所述苯氧基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
卤素原子, 或C1-C3-烷氧基。
[0091] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:2
R代表选自如下的基团:
苯基 ,
所述苯基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
C1-C6-烷基， C1-C6-烷氧基, C3-C6-环烷基氧基, 卤素原子, 苯氧基,
所述苯氧基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
卤素原子, 或C1-C3-烷氧基。
[0092] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:2
R代表选自如下的基团:
吡啶基 ,
所述吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
C1-C6-烷基， C1-C6-烷氧基, C3-C6-环烷基氧基, 卤素原子, 苯氧基,
所述苯氧基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
卤素原子,或C1-C3-烷氧基。
[0093] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:
1 2 3
其中X代表作为环原子的O或S，X 和X 代表作为环原子的碳, 和
4 5 6 7 4 5 6 7
其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他
4 5 6 7
的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和
2 3 4 5 6 7
其中X和X 或X 和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，所述5-元
环任选含有一个选自N和S的另外的杂原子并且为不饱和的，并且所述6-元环任选含有一
个为N的另外的杂原子并且为不饱和的,
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
氯, 氟或溴原子,或甲基, 乙基, 三氟甲基, 甲氧基, 氰基, 苯基, 咪唑-1-基,
3 4 5 4 5
1,3-噁唑-2-基, 吡唑-1-基, COOR, CONRR, NRR基团。
[0094] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:
1 2 3
其中X代表作为环原子的O或S，X 和X 代表作为环原子的碳, 和
2 3
其中X和X 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，所述5-元环任选含有一个选
自N和S的另外的杂原子并且为不饱和的，并且所述6-元环任选含有一个为N的另外的杂
原子并且为不饱和的,
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
氯, 氟或溴原子,或甲基, 乙基, 三氟甲基, 甲氧基, 氰基, 苯基, 咪唑-1-基,
3 4 5 4 5
1,3-噁唑-2-基, 吡唑-1-基, COOR, CONRR, NRR –基团。
[0095] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:
4 5 6 7 4 5 6 7
其中X, X, X和X 代表作为环原子的碳或X , X, X和X 之一代表N原子, 其他
4 5 6 7
的X, X, X和X 代表作为环原子的碳, 和
4 5 6 7
其中X和X 或X 和X 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，所述5-元环任选含
有一个选自N和S的另外的杂原子并且为不饱和的，并且所述6-元环任选含有一个为N的
另外的杂原子并且为不饱和的,
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基, 其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两
次:
氯, 氟或溴原子,或甲基, 乙基, 三氟甲基, 甲氧基, 氰基, 苯基, 咪唑-1-基,
3 4 5 4 5
1,3-噁唑-2-基, 吡唑-1-基, COOR, CONRR, NRR –基团。
[0096] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:2
R代表选自如下的基团:
苯基或吡啶-3-基,
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
甲基, 乙基, 甲氧基, 乙氧基, 异丙氧基, 环己基氧基, 氯或氟原子, 苯氧基,
所述苯氧基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
氟原子,或甲氧基。
[0097] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:2
R代表选自如下的基团:
苯基 ,
所述苯基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
甲基, 乙基, 甲氧基, 乙氧基, 异丙氧基, 环己基氧基, 氯或氟原子, 苯氧基,
所述苯氧基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
氟原子,或甲氧基。
[0098] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:2
R代表选自如下的基团:
吡啶-3-基 ,
所述苯基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
甲基, 乙基, 甲氧基, 乙氧基, 异丙氧基, 环己基氧基, 氯或氟原子, 苯氧基,
所述苯氧基任选被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
氟原子,或甲氧基。
[0099] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基被选自如下的取代基取代:
4 5
三氟甲基, 氰基,或CONRR –基团。
[0100] 根据第一方面的第六实施方案，本发明覆盖上文的通式(I)的化合物，其中:2
R代表选自如下的基团:
苯基或吡啶-3-基,
所述苯基和吡啶基被选自如下的取代基相同或不同地取代一次或两次:
甲氧基, 氯或氟原子。
[0101] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:5
R代表：
甲基。
[0102] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基被选自如下的取代基取代:
三氟甲基, 或CONR4R5 –基团,
或,
A代表:
基团,
其中* 表示所述基团与该分子的其余部分的连接点,
所述基团被氰基取代。
[0103] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:A代表选自如下的杂芳基:
其中* 表示所述基团与该分子其余部分的连接点 ,
所述杂芳基被选自如下的取代基取代:
4 5
三氟甲基, 或CONRR –基团。
[0104] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:A代表:
基团,
其中* 表示所述基团与该分子的其余部分的连接点,
所述基团被氰基取代。
[0105] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:2
R代表选自如下的基团:
苯基或吡啶-3-基,
所述苯基被选自如下的取代基相同或不同地取代两次:
氯或氟原子,
和,
所述吡啶基被选自如下的取代基取代:
甲氧基。
[0106] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:2
R代表选自如下的基团:
苯基 ,
所述苯基被选自如下的取代基相同或不同地取代两次:
氯或氟原子。
[0107] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物, 其中:2
R代表选自选自如下的基团:
吡啶-3-基,
所述吡啶基被选自如下的取代基取代:
甲氧基。
[0108] 在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案任一个的式(I)化合物, 或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物
的形式。
[0109] 理解为本发明涉及上文的通式(I)的化合物的本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。
[0110] 还更具体地，本发明覆盖下文的本文实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
[0111] 根据另一方面，本发明覆盖制备本发明化合物的方法，所述方法包括本文中实验部分中所述的步骤。
[0112] 根据另一方面，本发明覆盖可用于特别是在本文中所述的方法中制备通式(I)的本发明化合物的中间体化合物。具体地，本发明覆盖通式(II)的化合物:
其中R1和R2如上文通式(I)的化合物定义。
[0113] 根据又另一方面，本发明覆盖通式(II)的中间体化合物用于制备上文定义的通式(I)的化合物的用途:
其中R1和R2如上文的通式(I)的化合物定义。
[0114] 实验部分就没有在文本中解释而言，下表列出在本段中和中间体实施例和实施例部分中使用的
缩写。NMR峰形式随着它们在谱图中出现而被述及，尚未考虑可能更高级别的效果。使用
ACD labs 的ICS命名工具生成化学名称。在一些情况下，使用可商购试剂的通常接受的名
称代替ICS命名工具生成的名称。
除非另外指明。
校准化学位移，
2.50 ppm
[CAS RN: 148893-10-1]
信号至
DMSO
三氧化物 [CAS RN: 68957-94-8]
联苯 [CAS RN: 213697-53-1]) 四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (δ)。通过设定 以分钟计 2,4,6- (CAS-RN: 22131-51-7)
)，
)-1,1,3,3- 测试
二甲基氨基 基 计的化学位移 三氧杂三膦烷 二甲基呫吨
-1- ppm UPLC
-(N,N- 或 )-9,9-
联咪唑 [CAS RN: 530-62-1]- -2′ 电离 苯并三唑-1H- 质谱 : 提供以 HPLC如采用 (NMR) -1,3,5,2,4,6-
羰基 二异丙基乙基胺 [CAS RN: 7087-68-5] 二甲基甲酰胺 (ES) 氮杂 - ( , 宽峰 三丙基 二苯基膦基(双
含义 宽峰 1,1'- 化学电离 双峰 双峰的双峰 五重峰的双峰 二极管阵列检测器 二环己基膦基2- 二氯甲烷 -N,N -N,N 乙酸乙酯 当量 电喷雾 一个或多个小时 2-(7- 高效液相色谱 液相色谱 多重峰 一或多分钟 中效液相色谱 质谱 甲基叔丁基醚 核磁共振波谱法 四重峰 室温 保留时间 单峰 单峰 三峰 三峰的三峰 2,4,6- 四氢呋喃 超效液相色谱 4,5-
缩写 br CDI CI d dd dquint DAD DavePhos DCM DIPEA DMF EtOAc Eq. ESI h HATU HPLC LC-MS m min MPLC MS MTBE NMR q rt Rt s s br t tt T3P THF UPLC Xantphos
[0115] 其他缩写具有它们本身被技术人员习惯的含义。
[0116] 通过并非意在以任何方式限制本发明的以下实施例示例本申请中所述的本发明的各个方面。
[0117] 化合物合成(综述):可以如以下部分中所述制备本发明化合物。以下所述的方案1和程序示例本发明的通
式(I)的化合物的一般合成路径而并非意在限制。本领域技术人员很清楚，方案1中示例的
转变次序可以各种方式变化。因此，方案1中示例的转变次序并非意在限制。另外任何取代
基的互变现象，A和R2可以在示例性转变之前和/或之后完成。这些改变可以为例如引入
保护基、保护基断裂、交换、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已
知的其他反应。这些转变包括引入允许取代基的进一步互变现象的官能团的那些。合适的
保护基和它们的引入和裂解是本领域技术人员熟知的（参见例如T.W. Greene and P.G.M.
Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999）。在随后的
段落中描述具体实施例。此外，可以进行两个或更多个连续步骤，而不在所述步骤之间进行
操作，例如“一锅”反应，如本领域技术人员熟知的。
[0118] 方案1:其中A, R1和R2如上文定义, 和X 代表卤素原子, 例如氯, 溴或碘原子,或全氟
烷基磺酸酯基, 例如三氟甲基磺酸酯基或九氟丁基磺酸酯基,或硼酸。
[0119] 在第一步骤中，式(I)的羧酸，其在文献[CAS-RN: 22131-51-7, 对于合成, 请参见: J. Goerdeler, H. Horn, Chem. Ber. (1963), 96, 1551-1560.]中记载，或其可以
类似于文献中记载的程序制备，可以与亚硫酰氯在升高的温度例如80℃下反应以在除去挥
发性组分之后提供式(2)的相应羧酰氯。
[0120] 在第二步骤中，式(2)化合物与式(3)胺反应，其可以商购或为已知的[CAS-RN:578-54-1, CAS-RN: 6628-77-9, CAS-RN: 3863-11-4]或其可以在叔胺例如三乙胺存在下
通过本领域中技术人员熟知的方法制备以提供通式(II)的化合物。
[0121] 在第三步骤中，通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应，其可以商购或为已知的或可以在钯催化的偶联反应中使用例如乙酸钯(II)在合适的配体存在下使用例如
Xantphos在碳酸铈存在下在溶剂例如二氧杂环己烷或DMF或其混合物中在升高的温度下
优选使用微波炉通过本领域技术人员熟知的方法制备，其导致获得通式(I)的化合物。或
者，本发明化合物可以通过文献[对于用于合成生物活性化合物的N-芳基成键的综述文
章，请参见, C. Fischer, B. Koenig, Beilstein J. Org. Chem. (2011), 7, 59–74]
中示例的其他钯-或铜-催化的N-芳基化条件或策略获得。
[0122] 通式(II)的化合物充当引入各种杂芳基A的中心中间体，其导致获得通式(I)的化合物。取决于A和R2的性质，可能需要引入在官能团（其可能干扰期望的反应）上承载合
适官能团的A。也可能需要使用R2官能团上的保护基，其可能干扰期望的反应。
[0123] 根据一种实施方案，本发明还涉及制备上文定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式(II)的中间体化合物与通式(III)的化合物反应的步骤:
其中R1和R2如上文的通式(I)的化合物定义,
其中A如上文的通式(I)的化合物定义, X代表卤素原子, 例如氯, 溴或碘原子,
或全氟烷基磺酸酯基, 例如三氟甲基磺酸酯基或九氟丁基磺酸酯基,或硼酸,
从而提供通式(I)的化合物 :
其中A, R1和R2如上文的通式(I)的化合物定义。
[0124] 通用部分UPLC-MS标准程序
使用UPLC-MS方法1进行分析UPLC-MS，除非另外指明。从正模式电喷雾离子化报道质
量(m/z)，除非指出负模式(ES-)。
[0125] 方法1:仪器: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; 柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7
50x2.1mm; 洗脱液A: 水 + 0.1% 甲酸, 洗脱液B: 乙腈; 梯度: 0-1.6 min 1-99% B,
1.6-2.0 min 99% B; 流速0.8 mL/min; 温度: 60℃; 注射量: 2 µL; DAD扫描: 210-400
nm; ELSD
方法2:
仪器: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; 柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7
50x2.1mm; 洗脱液A: 水 + 0.2% 氨, 洗脱液B: 乙腈; 梯度: 0-1.6 min 1-99% B,
1.6-2.0 min 99% B; 流速0.8 mL/min; 温度: 60℃; 注射量: 2 µL; DAD扫描: 210-400
nm; ELSD
方法3:
仪器: Waters Acquity UPLC-MS SQD; 柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;
洗脱液A: 水 + 0.05% 甲酸 (98%), 洗脱液B: 乙腈 + 0.05% 甲酸 (98%); 梯度: 0-1.6
min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; 流速0.8 ml/min; 温度: 60℃; 注射量: 2 µl; DAD
扫描: 210-400 nm; ELSD
方法4:
仪器: Waters Acquity UPLC-MS SQD; 柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;
洗脱液A: 水 + 0.1% Vol. 甲酸 (99%), 洗脱液B: 乙腈; 梯度: 0-1.6 min 1-99% B,
1.6-2.0 min 99% B; 流速0.8 ml/min; 温度: 60℃; 注射量: 2 µl; DAD扫描: 210-400
nm; ELSD
方法5:
仪器: Waters Acquity UPLC-MS SQD; 柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;
洗脱液A: Wasser + 0.1% Vol. 甲酸 (99%), 洗脱液B: 乙腈; 梯度: 0-1.6 min 1-99%
B, 1.6-2.0 min 99% B; 流速0.8 ml/min; 温度: 60℃; 注射量: 2 µl; DAD扫描:
210-400 nm; ELSD
制备型HPLC标准程序
方法A:
仪 器 : Waters Autopurificationsystem SQD; 柱 : Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm; 洗脱液A: 水 + 0.1% Vol. 甲酸 (99%), 洗脱液B: 乙腈; 梯度: 1-100% B
(梯度按照分开的样品的需要个别调节)。
[0126] 中间体中间体1
5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸 [CAS-RN: 22131-51-7, 对于合成, 请参见:
J. Goerdeler, H. Horn, Chem. Ber. (1963), 96, 1551-1560.] (13.2 g, 56.6 mmol,
1.0 eq)和亚硫酰氯 (41.5 mL, 569 mmol, 9.0 eq)的混合物在80℃下搅拌2 h。在冷
却之后，在真空下除去挥发性组分。采用甲苯稀释粗酰氯并在旋转蒸发仪上浓缩。该过程
再重复一次。采用THF (100 mL)稀释以这种方式观察到的酰氯。然后，添加2-乙基苯胺
[CAS-RN: 578-54-1] (14.0 mL, 113 mmol, 2.0 eq)和三乙胺 (15.8 mL, 113 mmol, 2.0
eq)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在添加水之后，采用1M盐酸酸化粗反应混合物并用
EtOAc萃取。采用盐水洗涤有机相并采用硫酸钠干燥。在通过使用旋转蒸发仪除去挥发性
组分之后，观察到>90 %纯度的标题化合物(UPLC-MS: 面积-%)(14.2 g, ~90% 理论收率)
其不经进一步纯化而被使用。
[0127] 中间体25-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸 [CAS-RN: 22131-51-7, 对于合成, 请参见:
J. Goerdeler, H. Horn, Chem. Ber. (1963), 96, 1551-1560.] (7.50 g, 47.4 mmol,
1.0 eq) 和亚硫酰氯 (38.0 mL, 522 mmol, 11.0 eq)的混合物在90℃下搅拌5 h。在冷
却之后，在真空下除去挥发性组分。采用甲苯稀释粗酰氯并在旋转蒸发仪上浓缩。该过程再
重复两次。采用THF (240 mL)稀释以这种方式观察到的酰氯[11.0 g, ~80%纯度(LC-MS
面积-%), ~40 mmol]。然后，添加6-甲氧基吡啶-3-胺[CAS-RN: 6628-77-9] (6.62 g,
50.7 mmol, 1.2 eq)和三乙胺 (17.7 mL, 127 mmol, 3.0 eq)。在室温下搅拌反应混合物
过夜。在添加水之后，采用二氯甲烷萃取粗反应混合物(2x)。采用硫酸钠干燥合并的有机
相。在通过使用旋转蒸发仪除去挥发性组分之后，通过制备型MPLC纯化粗物质(Biotage
Isolera; 100 g SNAP药筒: 己烷/乙酸乙酯 6/4 -> 乙酸乙酯)以提供6.80 g (~61%
理论收率, 基于中间体酰氯)的标题化合物。
[0128] 中间体35-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸 [CAS-RN: 22131-51-7, 对于合成, 请参见:
J. Goerdeler, H. Horn, Chem. Ber. (1963), 96, 1551-1560.] (15. 0 g, 94.8 mmol,
1.0 eq)和亚硫酰氯 (62.3 mL, 522 mmol, 9.0 eq)的混合物在100℃下搅拌2 h。在冷却
之后，在真空下除去挥发性组分。采用甲苯稀释粗酰氯并在旋转蒸发仪上浓缩。该过程再重
复两次。采用THF (140 mL)稀释以这种方式观察到的酰氯(21.9 g)。然后，添加3,4-二
氟苯胺 [CAS-RN: 3863-11-4] (9.33 mL, 94.1 mmol, 1.5 eq)和三乙胺 (21.9 mL, 157
mmol, 2.5 eq)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在添加1 L水之后，采用乙酸乙酯萃取粗
反应混合物(3x)。采用半浓缩氯化钠溶液洗涤有机相并采用硫酸镁干燥。在除去挥发性组
分之后，采用200 mL 甲基叔丁基醚稀释粗产物并加热至50℃持续20 min。通过过滤除去
其余固体。然后，在真空下除去溶剂以提供10.0 g (55 % 理论收率, 基于中间体酰氯)
的约90%-纯度的标题化合物(H-NMR)。
[0129] 中间体45-氨基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸 [CAS-RN: 22131-51-7, 对于合成, 请参见:
J. Goerdeler, H. Horn, Chem. Ber. (1963), 96, 1551-1560.] (5.00 g, 9.93 mmol,
1.0 eq)和亚硫酰氯 (20.7 mL, 284 mmol, 9.0 eq)的混合物在80℃下搅拌2 h。在冷却
之后，在真空下除去挥发性组分。采用甲苯稀释粗酰氯并在旋转蒸发仪上浓缩。该过程再重
复一次。将以这种方式观察到的酰氯(1.75 g, 9.93 mmol, 1.0 eq)溶解在THF (15 mL)
中。然后，添加4-氯-3-氟苯胺 [CAS-RN: 367-22-6] (2.89 mL, 19.9 mmol, 2.0 eq)和
三乙胺 (2.01 mL, 19.9 mmol, 2.0 eq)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在添加水之后，
采用1M盐酸酸化粗反应混合物并用EtOAc萃取。采用盐水洗涤有机相并采用硫酸钠干燥。
在除去挥发性组分之后，将产物从二氯甲烷和甲醇中结晶。通过过滤分离沉淀物并在高真
空下干燥以提供标题化合物 (600 mg, ~21% 理论收率 基于中间体酰氯)。
[0130] 中间体55-氨基-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸 [CAS-RN: 22131-51-7, 对于合成, 请参见:
J. Goerdeler, H. Horn, Chem. Ber. (1963), 96, 1551-1560.] (1.00 g, 6.32 mmol,
1.0 eq) 和亚硫酰氯 (4.15 mL, 56.8 mmol, 9.0 eq)的混合物在80℃下搅拌2 h。在冷
却之后，在真空下除去挥发性组分。采用甲苯稀释粗酰氯并在旋转蒸发仪上浓缩。该过程
再重复一次。将以这种方式观察到的酰氯(650 mg, 3.68 mmol, 1.0 eq)溶解在THF (18
mL)中。然后，添加3-氟-4-甲氧基苯胺 [CAS-RN: 366-99-4] (1.06 g, 7.36 mmol, 2.0
eq)和三乙胺 (0.75 mL, 7.36 mmol, 2.0 eq)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在添加
水之后，采用1M盐酸酸化粗反应混合物并用EtOAc萃取。采用盐水洗涤有机相。在通过
Whatman-过滤器相分离之后，除去挥发性组分。通过制备型MPLC 纯化粗物质 (Biotage
Isolera; 50 g NH2-SNAP药筒: 己烷 -> 己烷/乙酸乙酯 1/1)以提供650 mg (~37% 理
论收率, 基于中间体酰氯)约30%纯度的标题化合物。在不经进一步纯化的情况下使用以
这种方式观察到的物质。
[0131] 中间体62-氯-N,N-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
将2-氯-1,3-噻唑-5-甲酸 [CAS-RN: 5198-87-8] (1.00 g, 6.11 mmol, 1.0 eq),
二甲胺 [CAS-RN: 124-40-3] (3.67 mL, 2M在THF中的溶液, 7.34 mmol, 1.2 eq), HATU
(2.79 g, 7.34 mmol, 1.2 eq)和DIPEA(3.19 mL, 18.3 mmol, 3.0 eq)的混合物溶解在
28 mL DMF中并在室温下搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。采用盐水洗涤
有机相并通过使用Whatman过滤器分离。在真空下除去挥发性组分并通过制备型MPLC纯化
获得的粗物质(Biotage Isolera; 50 g NH2-SNAP药筒: 己烷 -> 己烷/乙酸乙酯 1/1)
以提供800 mg (56% 理论收率)标题化合物。
[0132] 中间体75-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸 [CAS-RN: 22131-51-7, 对于合成, 请参见:
J. Goerdeler, H. Horn, Chem. Ber. (1963), 96, 1551-1560.] (11.0 g, 69.5 mmol,
1.0 eq)和亚硫酰氯 (45.7 mL, 626 mmol, 9.0 eq)的混合物在80℃下搅拌2 h。在冷却
之后，在真空下除去挥发性组分。采用甲苯稀释粗酰氯并在旋转蒸发仪上浓缩。该过程重
复两次。将以这种方式观察到的酰氯(11.0 g, 62.3 mmol, 1.0 eq)溶解在THF (400 mL)
中。然后，添加3,4-二氯苯胺 [CAS-RN: 95-76-1] (20.2 g, 125 mmol, 2.0 eq)和三乙
胺 (17.4 mL, 125 mmol, 2.0 eq)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在添加水之后，采用
EtOAc萃取粗反应混合物。采用盐水洗涤有机相。通过使用Whatman过滤器分离各相。在
该过程期间，白色沉淀物保留在过滤器上。在高真空下干燥该固体以提供93%纯度的标题
化合物(6.69 g, 26%收率)(基于UPLC-MS面积-%)。
[0133] 中间体86-氯-N-乙基吡嗪-2-甲酰胺
将6-氯吡嗪-2-羰基氯 [CAS-RN: 148673-71-6, 对于合成, 请参见: M. J. C.
Scanio等人, J. Med. Chem. (2011), 54, 7678-7692.] (400 mg, 2.26 mmol, 1.0 eq),
三乙胺 (0.79 mL, 5.65 mmol, 2.5 eq)和乙胺 [CAS-RN: 75-04-7] (2.26 mL, 2M在THF
中的溶液, 4.52 mmol, 2.0 eq)在15 mL THF中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合
物在乙酸乙酯和水之间分配。采用盐水洗涤有机相并通过使用Whatman过滤器分离。在真
空下除去挥发性组分并通过制备型MPLC纯化获得的粗物质(Biotage Isolera; 25 g SNAP
药筒: 己烷/乙酸乙酯 8/2 -> 己烷/乙酸乙酯 1/1)以提供90 mg (19% 理论收率)标
题化合物。
[0134] 中间体95-氯-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
采用亚硫酰氯 (3.90 mL, 53.5 mmol, 15 eq)和0.04 mL DMF 处理5-羟基吡嗪-2-甲
酸 [CAS RN: 34604-60-9] (500 mg, 3.57 mmol, 1.0 eq)。然后，将反应混合物加热至回
流温度持续4h。在冷却之后，在真空下除去挥发性组分。采用甲苯稀释剩余的粗物质并通
过使用旋转蒸发仪浓缩所得溶液。该程序再重复两次。然后，采用4 ml DMF并采用2-甲
氧基-N-甲基乙胺 [CAS-RN: 38256-93-8] (795 mg, 8.92 mmol, 2.5 eq)处理剩余物质。
在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空下除去挥发性组分并通过制备型MPLC纯化粗物质
(Biotage Isolera; 25 g SNAP药筒: 己烷 -> 己烷/乙酸乙酯 2/1 -> 乙酸乙酯 )以提
供300 mg (49% 理论收率)标题化合物。
[0135] 中间体106-溴-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
将6-溴哒嗪-3-甲酸 [CAS RN: 65202-51-9] (250 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq)溶解
在9.3 mL THF中并添加CDI (200 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq)。然后，将反应混合物加热至
70℃持续1 h。然后，添加甲胺 [CAS RN: 74-89-5] (2M 在THF中, 0.63 mL, 1.27 mmol,
1.03 eq)并将反应混合物加热至70℃持续2 h。在真空下除去挥发性组分并通过制备型
MPLC纯化粗物质(Biotage Isolera; 25 g SNAP药筒: 己烷 -> 己烷/乙酸乙酯 2/1)以
提供94 mg (34% 理论收率)标题化合物。
[0136] 中间体11(2-氯-1,3-噻唑-5-基)(吗啉-4-基)甲酮
将2-氯-1,3-噻唑-5-甲酸 [CAS-RN: 101012-12-8] (500 mg, 3.06 mmol, 1.0
eq), 吗啉 [CAS-RN: 110-91-8] (270 µL, 3.06 mmol, 1.0 eq), HATU (1.40 g, 3.67
mmol, 1.2 eq) 和DIPEA(1.60 mL, 9.17 mmol, 3.0 eq)的混合物溶解在14 mL DMF中
并在室温下搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。采用盐水洗涤有机相并通
过Whatman过滤器过滤。在真空下除去挥发性组分并通过制备型MPLC纯化获得的粗物质
(Biotage Isolera; 25 g SNAP药筒: 己烷/乙酸乙酯 8/2 -> 己烷/乙酸乙酯 4/6)以
提供600 mg (84% 理论收率)标题化合物。
[0137] 中间体122-氯-N-乙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺
将2-氯-1,3-噻唑-4-甲酸 [CAS-RN: 5198-87-8] (500 mg, 3.06 mmol, 1.0 eq),
乙胺 [CAS-RN: 75-04-7] (2M在THF中的溶液, 1.83 mL, 3.67 mmol, 1.2 eq), HATU
(1.40 g, 3.67 mmol, 1.2 eq)和DIPEA(1.60 mL, 9.17 mmol, 3.0 eq)的混合物溶解在
14 mL DMF中并在室温下搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。采用盐水洗涤
有机相并通过Whatman过滤器过滤。在真空下除去所得有机相的挥发性组分并通过制备型
MPLC纯化获得的粗物质(Biotage Isolera; 25 g SNAP药筒: 己烷 -> 己烷/乙酸乙酯
2/1)以提供380 mg (59% 理论收率) 90 %纯度的标题化合物(UPLC-MS 面积-%), 其用
于下一步骤而不经进一步纯化。
[0138] 中间体136-氯-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺
将6-氯吡嗪-2-甲酸 [CAS-RN: 23688-89-3] (510 mg, 3.22 mmol, 1.0 eq), 二
甲胺 [CAS-RN: 124-40-3] (1.61 mL, 2M在THF中的溶液, 3.22 mmol, 1.0 eq), HATU
(1.47 g, 3.86 mmol, 1.2 eq)和DIPEA(1.78 mL, 9.65 mmol, 3.0 eq)的混合物溶解在
15 mL DMF中并在室温下搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。采用盐水洗涤
有机相并通过使用Whatman过滤器分离。在真空下除去挥发性组分并通过制备型MPLC纯
化获得的粗物质(Biotage Isolera; 25 g SNAP药筒: 己烷/乙酸乙酯 8/2 -> 己烷/乙
酸乙酯 4/6)以提供330 mg (50% 理论收率)标题化合物。
[0139] 中间体145-氨基-3-甲基-N-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸 [CAS-RN: 22131-51-7, 对于合成, 请参见:
J. Goerdeler, H. Horn, Chem. Ber. (1963), 96, 1551-1560.] (3 g, 19 mmol, 1.0
eq)和亚硫酰氯 (15 mL, 209 mmol, 11.0 eq)的混合物在80℃下搅拌5 h。在冷却之后，
在真空下除去挥发性组分。采用甲苯稀释粗酰氯并在旋转蒸发仪上浓缩。该过程再重复两
次。采用THF (54 mL)稀释以这种方式观察到的酰氯[4 g, ~80%纯度(LC-MS 面积-%),
~18 mmol]并使9 mL该酰氯溶液与6-苯氧基吡啶-3-胺 [CAS-RN: 25194-67-6] (692 mg,
3.7 mmol, 1.2 eq)反应并添加三乙胺 (1.3 mL, 9.3 mmol, 3.0 eq)。该反应混合物在
室温下搅拌2h。在通过使用旋转蒸发仪除去挥发性组分之后，通过制备型MPLC 纯化粗物
质 (Biotage Isolera; 100 g SNAP药筒: 二氯甲烷/甲醇 95/5)并通过制备型MPLC再
次纯化(Biotage Isolera; 100 g SNAP药筒: 己烷/乙酸乙酯 70/30 → 50/50)以获得
155 mg (15% 理论收率)标题化合物。
[0140] 中间体155-氨基-N-[6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸 [CAS-RN: 22131-51-7, 对于合成, 请参
见: J. Goerdeler, H. Horn, Chem. Ber. (1963), 96, 1551-1560.] (3 g, 19 mmol,
1.0 eq)和亚硫酰氯 (15 mL, 209 mmol, 11.0 eq)的混合物在80℃下搅拌5 h。在冷却
之后，在真空下除去挥发性组分。采用甲苯稀释粗酰氯并在旋转蒸发仪上浓缩。该过程再
重复两次。采用THF (54 mL)稀释以这种方式观察到的酰氯[4 g, ~80%纯度(LC-MS 面
积-%), ~18 mmol]并使9 mL这种酰氯溶液与6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-胺 [CAS-RN:
219865-86-8] (806 mg, 3.6 mmol, 1.2 eq)反应并添加三乙胺 (1.3 mL, 9.1 mmol, 3.0
eq)。使反应混合物在室温下搅拌2小时并添加3 mL酰氯溶液，在室温下再搅拌该反应混
合物45 min。在通过使用旋转蒸发仪除去挥发性组分之后，通过制备型MPLC 纯化粗物质
(Biotage Isolera; 100 g SNAP药筒: 己烷/乙酸乙酯 70/30 → 50/50)以获得170 mg
(16% 理论收率)标题化合物。
[0141] 中间体165-氨基-N-[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸 [CAS-RN: 22131-51-7, 对于合成, 请参
见: J. Goerdeler, H. Horn, Chem. Ber. (1963), 96, 1551-1560.] (5 g, 31.6 mmol,
1.0 eq) 和亚硫酰氯 (25 mL, 348 mmol, 11.0 eq)的混合物在80℃下搅拌5 h。在冷却
之后，在真空下除去挥发性组分。采用甲苯稀释粗酰氯并在旋转蒸发仪上浓缩。该过程再
重复两次。采用THF (48 mL)稀释以这种方式观察到的酰氯[6.6 g, ~80%纯度(LC-MS 面
积-%), ~31 mmol]并使6 mL该酰氯溶液与6-(环己基氧基)吡啶-3-胺 (对于合成,
请参见: H. L. Friedmann等人, JACS. (1947), 69, 1204-1206.] (740 mg, 3.9 mmol,
1.0 eq)反应，并添加三乙胺 (1.6 mL, 11.6 mmol, 3.0 eq)。将反应混合物在室温下搅拌
2.5 h。在通过使用旋转蒸发仪除去挥发性组分之后，通过制备型MPLC纯化粗物质(Biotage
Isolera; 100 g SNAP药筒: 己烷/乙酸乙酯 70/30 → 50/50)以获得560 mg (44% 理
论收率)标题化合物。
[0142] 中间体175-氨基-N-[6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸 [CAS-RN: 22131-51-7, 对于合成, 请参见:
J. Goerdeler, H. Horn, Chem. Ber. (1963), 96, 1551-1560.] (3.5 g, 22.1 mmol,
1.0 eq) 和亚硫酰氯 (17.8 mL, 243 mmol, 11.0 eq)的混合物在80℃下搅拌5 h。在冷却
之后，在真空下除去挥发性组分。采用甲苯稀释粗酰氯并在旋转蒸发仪上浓缩。该过程再重
复两次。采用酰氯THF (35 mL)稀释以这种方式观察到的酰氯[3.6 g, ~80%纯度(LC-MS
面积-%), ~31 mmol]，使5 mL这种酰氯溶液与6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-胺 [CAS-RN:
219865-99-3] (609 mg, 2.8 mmol, 1.2 eq)反应，并添加三乙胺 (1 mL, 7 mmol, 3.0
eq)。使反应混合物在室温下搅拌2.5h。在通过使用旋转蒸发仪除去挥发性组分之后，通过
制备型MPLC纯化粗物质(Biotage Isolera; 100 g SNAP药筒: 己烷/乙酸乙酯 70/30
→ 50/50 → 100/0)以获得340 mg (41% 理论收率)标题化合物。
[0143] 中间体185-氨基-N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸 [CAS-RN: 22131-51-7, 对于合成, 请参
见: J. Goerdeler, H. Horn, Chem. Ber. (1963), 96, 1551-1560.] (2 g, 12.6 mmol,
1.0 eq) 和亚硫酰氯 (10.1 mL, 139.1 mmol, 11.0 eq)的混合物在80℃下搅拌4.5 h。
在冷却之后，在真空下除去挥发性组分。采用甲苯稀释粗酰氯并在旋转蒸发仪上浓缩。该
过程再重复两次。采用THF (40 mL)稀释以这种方式观察到的酰氯[2.6 g, ~80%纯度
(LC-MS 面积-%), ~12 mmol]，并使8 mL这种酰氯溶液与6-乙氧基吡啶-3-胺 [CAS-RN:
52025-34-0] (405 mg, 2.9 mmol, 1.2 eq)反应，并添加三乙胺 (1 mL, 7.3 mmol, 3.0
eq)。使反应混合物在室温下搅拌2.5h。在通过使用旋转蒸发仪除去挥发性组分之后，通过
制备型MPLC纯化粗物质(Biotage Isolera; 100 g SNAP药筒: 己烷/乙酸乙酯 1/1 )
并随后通过制备型HPLC纯化(方法A)以获得120 mg (18% 理论收率)标题化合物。
[0144] 中间体195-氨基-N-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸 [CAS-RN: 22131-51-7, 对于合成, 请参见:
J. Goerdeler, H. Horn, Chem. Ber. (1963), 96, 1551-1560.] (2 g, 12.6 mmol, 1.0
eq) 和亚硫酰氯 (10.1 mL, 139.1 mmol, 11.0 eq)的混合物在80℃下搅拌4.5 h。在冷
却之后，在真空下除去挥发性组分。采用甲苯稀释粗酰氯并在旋转蒸发仪上浓缩。该过程
再重复两次。采用THF (40 mL)稀释以这种方式观察到的酰氯[2.6 g, ~80%纯度(LC-MS
面积-%), ~12 mmol]，使8 mL这种酰氯溶液与6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-胺 [CAS-RN:
867012-70-2] (405 mg, 2.9 mmol, 1.2 eq)反应，添加三乙胺 (1 mL, 7.3 mmol, 3.0
eq)。使反应混合物在室温下搅拌2.5h。在通过使用旋转蒸发仪除去挥发性组分之后，通过
制备型MPLC纯化粗物质(Biotage Isolera; 100 g SNAP药筒: 二氯甲烷/甲醇 95/5)
以获得270 mg (40% 理论收率)标题化合物。
[0145] 中间体205-氨基-N-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸 [CAS-RN: 22131-51-7, 对于合成, 请参
见: J. Goerdeler, H. Horn, Chem. Ber. (1963), 96, 1551-1560.] (2 g, 12.6 mmol,
1.0 eq) 和亚硫酰氯 (10.1 mL, 139.1 mmol, 11.0 eq)的混合物在80℃下搅拌4.5 h。
在冷却之后，在真空下除去挥发性组分。采用甲苯稀释粗酰氯并在旋转蒸发仪上浓缩。该
过程再重复两次。采用THF (40 mL)稀释以这种方式观察到的酰氯[2.6 g, ~80%纯度
(LC-MS 面积-%), ~12 mmol]，使8 mL这种酰氯溶液与6-异丙氧基吡啶-3-胺 [CAS-RN:
52025-36-2] (446 mg, 2.9 mmol, 1.2 eq)反应，并添加三乙胺 (1 mL, 7.3 mmol, 3.0
eq)。使反应混合物在室温下搅拌2.5h。在通过使用旋转蒸发仪除去挥发性组分之后，通过
制备型MPLC纯化粗物质(Biotage Isolera; 100 g SNAP药筒: 二氯甲烷/甲醇 95/5)
以获得220 mg (31% 理论收率)标题化合物。
实施例
[0146] 实施例 1N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 2-氯吡嗪[CAS-RN: 14508-49-7] (47 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)
和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在3.5 mL二氧杂环己烷中的混合物置于微波小
瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (24
mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过
夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite过滤之后，分离有机相
并在真空下浓缩。通过MPLC纯化粗产物(Biotage Isolera; 50 g SNAP药筒: 己烷/乙
酸乙酯 9/1 -> 己烷/乙酸乙酯 4/6)。从乙醚将获得的产物级分结晶以提供51 mg (26%
理论收率)标题化合物。
[0147] 实施例 2N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 4-氯嘧啶[CAS-RN: 17180-93-7] (47 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)和
碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF(7/1)中的混合物置于微
波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II) (9 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)和Xantphos
(24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅
拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite过滤之后，分离
有机相并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法A)以获得20 mg (10% 理论
收率)标题化合物。
[0148] 实施例 3N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲
酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 2-溴-3-(三氟甲基)吡啶[CAS-RN: 175205-82-0] (93 mg, 0.41
mmol, 1.0 eq) 和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)
中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。在酸性条件下通过制备型HPLC纯化粗产物 (柱：
Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/ 0.1%含水甲酸20:80 → 95:5)以提供45 mg (19% 理
论收率)标题化合物。
[0149] 实施例 45-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 2-碘代异烟腈 [CAS-RN: 114821-24-8] (94 mg, 0.41 mmol, 1.0
eq)和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混
合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)
和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的
周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。在酸性条件下通过制备型HPLC纯化粗产物(柱：
Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/ 0.1%含水甲酸20:80 → 95:5)。然后，合并所得产物
级分，在真空下浓缩并从乙醚结晶以提供83 mg (40% 理论收率)标题化合物。
[0150] 实施例 5N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(4-苯基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 2-氯-4-苯基嘧啶[CAS-RN: 13036-50-5] (78 mg, 0.41 mmol,
1.0 eq)和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的
混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)
和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的
周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。在酸性条件下通过制备型HPLC纯化粗产物(柱：
Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/ 0.1%含水甲酸20:80 → 95:5)以提供30 mg (13% 理
论收率)标题化合物。
[0151] 实施例 65-[(2-氰基嘧啶-4-基)氨基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 4-氯嘧啶-2-甲腈[CAS-RN: 898044-48-9] (57 mg, 0.41 mmol,
1.0 eq)和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的
混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)
和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的
周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。在酸性条件下通过制备型HPLC纯化粗产物(柱：
Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/ 0.1%含水甲酸20:80 → 95:5)以提供10 mg (5 % 理
论收率)标题化合物。
[0152] 实施例 75-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 6-碘代烟腈 [CAS-RN: 289470-22-0] (94 mg, 0.41 mmol, 1.0
eq)和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合
物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)和
Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围
温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite过滤之
后，分离有机相并在真空下浓缩。通过MPLC纯化粗产物(Biotage Isolera; 50 g SNAP药
筒: 己烷/乙酸乙酯 9/1 -> 己烷/乙酸乙酯 4/6)以提供66 mg (32 % yield)标题化
合物。
[0153] 实施例 85-[(3-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 2-氯烟腈 [CAS-RN: 6602-54-6] (57 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)和
碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在3.5 mL二氧杂环己烷中的混合物置于微波小瓶中
并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (24 mg,
0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。
在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite过滤之后，分离有机相并
在真空下浓缩。在酸性条件下通过制备型HPLC纯化粗产物(柱：Chromatorex C18, 洗脱
液：乙腈/ 0.1%含水甲酸20:80 → 95:5)。从乙醚将获得的产物级分结晶以提供51 mg
(26% 理论收率)标题化合物。
[0154] 实施例 9N-(2-乙基苯基)-5-{[6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-3-甲基-1,2-噻
唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶[CAS-RN: 114834-02-5] (74 mg,
0.41 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/
DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04
mmol, 0.1 eq) 和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混
合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。
在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法
A)以获得10 mg (4% 理论收率)标题化合物。
[0155] 实施例 10N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(喹唑啉-4-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 4-氯喹唑啉[CAS-RN: 5190-68-1] (67 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)
和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物
置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)和
Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周
围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite过
滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。在酸性条件下通过制备型HPLC纯化粗产物(柱：
Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/ 0.1%含水甲酸20:80 → 95:5)以提供30 mg (13% 理
论收率)标题化合物。
[0156] 实施例 115-(1,3-苯并噁唑-2-基氨基)-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 2-氯-1,3-苯并噁唑 [CAS-RN: 615-18-9] (63 mg, 0.41 mmol,
1.0 eq)和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的
混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)
和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的
周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite过
滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法A)以获得30 mg
(14% 理论收率)标题化合物。
[0157] 实施例 12N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰
胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶[CAS-RN: 14080-59-2] (70 mg, 0.41
mmol, 1.0 eq) 和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)
中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法A)以获得10
mg (3% 理论收率)标题化合物。
[0158] 实施例 13N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰
胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶[CAS-RN: 16269-66-2] (70 mg, 0.41
mmol, 1.0 eq) 和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)
中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法A)以获得20
mg (7% 理论收率)标题化合物。
[0159] 实施例 145-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 2-氯-1,3-苯并噻唑 [CAS-RN: 615-20-3] (70 mg, 0.41 mmol,
1.0 eq)和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的
混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)
和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的
周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite过
滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法A)以获得20 mg
(9% 理论收率)标题化合物。
[0160] 实施例 15N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-{[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲
酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺 [CAS-RN: 65766-32-7] (59 mg, 0.41
mmol, 1.0 eq) 和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)
中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法A)以获得10
mg (5% 理论收率)标题化合物。
[0161] 实施例 16N-(2-乙基苯基)-5-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 2-氯-4-甲氧基嘧啶[CAS-RN: 22536-63-6] (59 mg, 0.41 mmol,
1.0 eq)和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在3.5 mL二氧杂环己烷中的混合物置于
微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)和Xantphos
(24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅
拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite过滤之后，分离有
机相并在真空下浓缩。在酸性条件下通过制备型HPLC纯化粗产物(柱：Chromatorex C18,
洗脱液：乙腈/ 0.1%含水甲酸20:80 → 95:5)。从乙醚将获得的产物级分结晶以提供22
mg (10% 理论收率)标题化合物。
[0162] 实施例 17N-(2-乙基苯基)-5-[(4-乙基嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 2-氯-4-乙基嘧啶[CAS-RN: 188707-99-5] (58 mg, 0.41 mmol,
1.0 eq)和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的
混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)
和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的
周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite过
滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法A)以获得50 mg
(24% 理论收率)标题化合物。
[0163] 实施例 18N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲
酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 2-溴-4-(三氟甲基)吡啶 [CAS-RN: 175205-81-9] (93 mg, 0.41
mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)
中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法A)以获得10
mg (4% 理论收率)标题化合物。
[0164] 实施例 19N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 2-氯喹喔啉 [CAS-RN: 1448-87-9] (67 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)
和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物
置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)和
Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周
围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite过
滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。在酸性条件下通过制备型HPLC纯化粗产物(柱：
Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/ 0.1%含水甲酸20:80 → 95:5)。从乙醚将获得的产物
级分结晶以提供0.05 g (22% 理论收率)标题化合物。
[0165] 实施例 20N-(2-乙基苯基)-5-[(6-氟喹喔啉-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 2-氯-6-氟喹喔啉 [CAS-RN: 55687-33-7] (75 mg, 0.41 mmol,
1.0 eq)和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的
混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)
和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的
周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。在酸性条件下通过制备型HPLC纯化粗产物(柱：
Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/ 0.1%含水甲酸20:80 → 95:5)。从乙醚将获得的产物
级分结晶以提供40 mg (17% 理论收率)标题化合物。
[0166] 实施例 21N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(3-甲基喹喔啉-2-基)氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 2-氯-3-甲基喹喔啉 [CAS-RN: 32601-86-8] (73 mg, 0.41 mmol,
1.0 eq)和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的
混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)
和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的
周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。在酸性条件下通过制备型HPLC纯化粗产物(柱：
Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/ 0.1%含水甲酸20:80 → 95:5)。从乙醚将获得的产物
级分结晶以提供3 mg (1.3% 理论收率)标题化合物。
[0167] 实施例 22N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-[(8-甲基喹喔啉-2-基)氨基]-1,2-噻
唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体2]
(150 mg, 0.57 mmol, 1.4 eq), 2-氯-8-甲基喹喔啉 [CAS-RN: 61148-40-1] (72 mg,
0.41 mmol, 1.0 eq) 和碳酸铯(304 mg, 0.93 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/
DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04
mmol, 0.1 eq)和Xantphos (23 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混
合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。
在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。从二氯甲烷/乙酸乙酯将粗产物结晶
以提供65 mg (28 % 理论收率)99%纯度的标题化合物(LC-MS 面积-%)。
[0168] 实施例 235-[(6-氯喹喔啉-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲
酰胺
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体2]
(150 mg, 0.57 mmol, 1.4 eq), 2,6-二氯喹喔啉 [CAS-RN: 18671-97-1] (81 mg, 0.41
mmol, 1.0 eq) 和碳酸铯(304 mg, 0.93 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)
中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (23 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。从二氯甲烷/乙酸乙酯将粗产物结晶以提供70 mg
(29 % 理论收率) 99%纯度的标题化合物(LC-MS 面积-%)。
[0169] 实施例 245-[(3-氰基吡嗪-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲
酰胺
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体2]
(100 mg, 0.38 mmol, 1.2 eq), 3-氯吡嗪-2-甲腈[CAS-RN: 55557-52-3] (44 mg, 0.32
mmol, 1.0 eq) 和碳酸铯(236 mg, 0.73 mmol, 2.3 eq)在3 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)
中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(7 mg, 0.03 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (18 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。从二氯甲烷/乙酸乙酯使粗产物结晶以提供30 mg
(21 % 理论收率) 99%纯度的标题化合物(LC-MS 面积-%)。
[0170] 实施例 255-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲
酰胺
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体2]
(150 mg, 0.57 mmol, 1.4 eq), 2-碘代异烟腈 [CAS-RN: 114821-24-8] (93 mg, 0.41
mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(304 mg, 0.93 mmol, 2.3 eq)在4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)
中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。采用二氯甲烷/乙酸乙酯使粗产物结晶并然后采
用小部分乙酸乙酯洗涤以提供69 mg (33 % 理论收率)99%纯度的标题化合物(LC-MS 面
积-%)。
[0171] 实施例 262-({4-[(2-乙基苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-4-甲
基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (180 mg,
0.69 mmol, 1.0 eq), 2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 [CAS-RN: 22900-83-0]
(207 mg, 0.83 mmol, 1.2 eq)和碳酸铯(516 mg, 1.58 mmol, 2.3 eq)在5.7 mL二氧杂
环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(15
mg, 0.07 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (40 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并
使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之
间分配。在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。从乙醚将粗产物结晶，随后
采用小部分乙酸乙酯洗涤以提供116 mg (40 % 理论收率)99%纯度的标题化合物(LC-MS
面积-%)。
[0172] 实施例 275-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (150 mg,
0.56 mmol, 1.0 eq), 2-碘代异烟腈 [CAS-RN: 114821-24-8] (154 mg, 0.67 mmol, 1.2
eq) 和碳酸铯(417 mg, 1.28 mmol, 2.3 eq)在5.4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混
合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(13 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)
和Xantphos (32 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的
周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。在酸性条件下通过制备型HPLC纯化粗产物(柱：
Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/ 0.1%含水甲酸20:80 → 95:5)。从乙醚将获得的产物
级分结晶以提供32 mg (15% 理论收率)标题化合物。
[0173] 实施例 285-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (150 mg,
0.56 mmol, 1.0 eq), 6-溴烟腈 [CAS-RN: 139585-70-9] (122 mg, 0.67 mmol, 1.2 eq)
和碳酸铯(417 mg, 1.28 mmol, 2.3 eq)在5.4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物
置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(13 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)和
Xantphos (32 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围
温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite过滤之
后，分离有机相并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法A)。从乙醚将获得的
产物级分结晶以提供28 mg (13% 理论收率)标题化合物。
[0174] 实施例 292-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨
基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体2]
(180 mg, 0.68 mmol, 1.0 eq), 2-溴-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 [CAS-RN: 41731-83-3]
(193 mg, 0.82 mmol, 1.2 eq)和碳酸铯(510 mg, 1.57 mmol, 2.3 eq)在6.6 mL二氧杂
环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(15
mg, 0.07 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (39 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并
使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之
间分配。在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。从乙醚将粗产物结晶以提供
90 mg (30 % 理论收率)95%纯度的标题化合物(LC-MS 面积-%)。
[0175] 实施例 302-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-4-甲
基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体2] (180
mg, 0.68 mmol, 1.0 eq), 2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 [CAS-RN: 22900-83-0]
(204 mg, 0.82 mmol, 1.2 eq) 和碳酸铯(510 mg, 1.57 mmol, 2.3 eq)在6.6 mL二氧
杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)
(15 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (39 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶
盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和
水之间分配。在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化
粗产物(方法A)以提供16 mg (5 % 理论收率)标题化合物。
[0176] 实施例 316-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-烟
酸甲酯
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体2] (180
mg, 0.68 mmol, 1.4 eq), 6-氯烟酸甲酯 [CAS-RN: 73781-91-6] (83 mg, 0.82 mmol,
1.0 eq) 和碳酸铯(365 mg, 1.12 mmol, 2.3 eq)在4.7 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中
的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(11 mg, 0.05 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (28 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。从乙醚将粗产物结晶以提供20 mg (7 % 理论收
率)99%纯度的标题化合物(LC-MS 面积-%)。
[0177] 实施例 325-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-吡
嗪-2-甲酸甲酯
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体2]
(150 mg, 0.57 mmol, 1.4 eq), 5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯 [CAS-RN: 33332-25-1] (70 mg,
0.41 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(304 mg, 0.93 mmol, 2.3 eq)在4.0 mL二氧杂环己烷/
DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04
mmol, 0.1 eq) 和Xantphos (23 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混
合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。
在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法
A)以提供6 mg (3 % 理论收率)标题化合物。
[0178] 实施例 33N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(8-甲基喹喔啉-2-基)氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 2-氯-8-甲基喹喔啉 [CAS-RN: 61148-40-1] (73 mg, 0.41 mmol,
1.0 eq)和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4.0 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中
的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过使用二氯甲烷/乙酸乙酯将粗产物结晶。通
过过滤分离该固体并采用乙酸乙酯洗涤以提供58 mg (25 % 理论收率)标题化合物。
[0179] 实施例 345-[(3-氰基吡嗪-2-基)氨基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺[中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 3-氯吡嗪-2-甲腈[CAS-RN: 55557-52-3] (57 mg, 0.41 mmol,
1.0 eq)和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4.0 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中
的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法A)以提供47
mg (22 % 理论收率)标题化合物。
[0180] 实施例 35N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-4-基)氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 4-氯-2-甲基喹唑啉[CAS-RN: 6484-24-8] (73 mg, 0.41 mmol,
1.0 eq)和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4.0 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中
的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过使用二氯甲烷/乙酸乙酯使粗产物结晶。通
过过滤分离该固体并采用乙酸乙酯洗涤以提供100 mg (43 % 理论收率)标题化合物。
[0181] 实施例 365-[(3-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲
酰胺
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体2]
(150 mg, 0.57 mmol, 1.4 eq), 2-氯烟腈 [CAS-RN: 6602-54-6] (56 mg, 0.41 mmol,
1.0 eq)和碳酸铯(304 mg, 0.93 mmol, 2.3 eq)在3.9 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中
的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (23 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。在酸性条件下通过制备型HPLC纯化粗产物(柱：
Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/ 0.1%含水甲酸20:80 → 95:5)。从乙醚将获得的产物
级分结晶以提供3 mg (1.3 % 理论收率)标题化合物。
[0182] 实施例 375-[(6-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲
酰胺
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体2]
(150 mg, 0.57 mmol, 1.4 eq), 6-氯吡啶-2-甲腈[CAS-RN: 33252-29-8] (56 mg,
0.41 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(304 mg, 0.93 mmol, 2.3 eq)在3.9 mL二氧杂环己烷/
DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04
mmol, 0.1 eq)和Xantphos (23 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混
合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。
在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法
A)以提供47 mg (22 % 理论收率)标题化合物。
[0183] 实施例 38N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,2-噻
唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (150 mg,
0.57 mmol, 1.4 eq), 4-氯-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶[CAS-RN: 56843-79-9] (76 mg,
0.41 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(307 mg, 0.94 mmol, 2.3 eq)在4.0 mL二氧杂环己烷/
DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04
mmol, 0.1 eq) 和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混
合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。
在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过使用乙醚使粗产物结晶以提供
1.6 mg (1 % 理论收率)标题化合物。
[0184] 实施例 395-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲
酰胺
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体2]
(150 mg, 0.57 mmol, 1.4 eq), 6-溴烟腈 [CAS-RN: 139585-70-9] (74 mg, 0.41 mmol,
1.0 eq)和碳酸铯(304 mg, 0.93 mmol, 2.3 eq)在3.9 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中
的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (23 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。在酸性条件下通过制备型HPLC纯化粗产物(柱：
Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/ 0.1%含水甲酸20:80 → 95:5)。在真空下浓缩产物级
分并再次通过制备型HPLC纯化(方法A)以提供2.2 mg (1 % 理论收率)标题化合物。
[0185] 实施例 40N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体4] (150
mg, 0.50 mmol, 1.2 eq), 2-氯喹喔啉 [CAS-RN: 1448-87-9] (74 mg, 0.42 mmol, 1.0
eq)和碳酸铯(315 mg, 0.97 mmol, 2.3 eq)在3.5 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混
合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(9 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)
和Xantphos (23 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的
周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。在碱性条件下通过制备型HPLC纯化粗产物(柱：
Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/ 0.1%含水甲酸20:80 → 95:5)。在真空下浓缩产物级
分并在酸性条件下再次通过制备型HPLC纯化(柱：Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/水
(2/1) → 乙腈)以提供7.6 mg (4 % 理论收率)标题化合物。
[0186] 实施例 415-[(7-氯喹喔啉-2-基)氨基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体1] (100 mg,
0.38 mmol, 1.4 eq), 2,7-二氯喹喔啉 [CAS-RN: 59489-31-5, H. Wear, J. Am. Chem.
Soc. (1950), 72, 2393.] (54 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(204 mg, 0.63 mmol,
2.3 eq)在2.7 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。
然后，添加乙酸钯(II)(6 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (16 mg, 0.03 mmol, 0.1
eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应
混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通
过使用二氯甲烷/甲醇使粗产物结晶。采用二氯甲烷洗涤沉淀物, 通过过滤分离并在高真
空下干燥以提供70 mg的标题化合物(43 % 理论收率)。
[0187] 实施例 425-[(7-氯喹喔啉-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲
酰胺
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体2]
(100 mg, 0.38 mmol, 1.4 eq), 2,7-二氯喹喔啉 [CAS-RN: 59489-31-5, H. Wear, J.
Am. Chem. Soc. (1950), 72, 2393.] (54 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(204 mg,
0.63 mmol, 2.3 eq)在2.7 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用
氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(6 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (16 mg, 0.03
mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却
之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空
下浓缩。通过使用二氯甲烷/甲醇使粗产物结晶。采用二氯甲烷洗涤沉淀物, 通过过滤分
离并在高真空下干燥以提供59 mg的标题化合物(35 % 理论收率)。
[0188] 实施例 435-[(5,6-二氟喹喔啉-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻
唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体
2] (71 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq), 2-氯-5,6-二氟喹喔啉 [WO 2012/85857 (Actelion
Pharmaceuticals)] (60 mg, 0.30 mmol, 1.1 eq)和碳酸铯(203 mg, 0.62 mmol, 2.3
eq)在2.6 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，
添加乙酸钯(II)(6 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (16 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)。
将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物
在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过使用
乙醚使该粗产物结晶。通过过滤分离并在高真空下干燥沉淀物以提供21 mg的标题化合物
(18 % 理论收率)。
[0189] 实施例 445-[(7-氟喹喔啉-2-基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲
酰胺
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体2] (163
mg, 0.62 mmol, 1.0 eq), 2-氯-7-氟喹喔啉 [WO 2010/84152 (Basilea Pharmaceutica
AG)] (124 mg, 0.68 mmol, 1.1 eq)和碳酸铯(461 mg, 1.42 mmol, 2.3 eq)在6.0 mL
二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯
(II)(14 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (36 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖
上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯
甲烷和水之间分配。在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。在真空下浓缩产
物级分并在酸性条件下再次通过制备型HPLC纯化(柱：Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/
水(2/1) → 乙腈)。合并产物级分并除去溶剂。通过使用乙醚进行结晶。通过过滤分离
并在高真空下干燥沉淀物以提供20 mg的标题化合物(6 % 理论收率)。
[0190] 实施例 45N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]氨基}-1,2-噻
唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体2]
(100 mg, 0.38 mmol, 1.2 eq), 2-氯-6-(三氟甲基)喹喔啉 [W. Lumma, J. Med. Chem.
(1981), 24, 93-101.] (81 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(236 mg, 0.73 mmol, 2.3
eq)在2.1 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，
添加乙酸钯(II)(7 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (18 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)。
将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物
在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过使用
二氯甲烷/甲醇使粗产物结晶。通过过滤分离沉淀物, 采用二氯甲烷洗涤并在高真空下干
燥以提供64 mg的标题化合物(35 % 理论收率)。
[0191] 实施例 46N-(3,4-二氟苯基)-5-[(6-氟喹喔啉-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (150
mg, 0.56 mmol, 1.0 eq), 2-氯-6-氟喹喔啉 [W. Lumma, J. Med. Chem. (1981), 24,
93-101.] (122 mg, 0.67 mmol, 1.2 eq)和碳酸铯(417 mg, 1.28 mmol, 2.3 eq)在4.4
mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯
(II)(13 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (32 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖
上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲
烷和水之间分配。在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。在酸性条件下通过
制备型HPLC纯化粗产物(柱：Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/水(2/1) → 乙腈)以提
供24 mg (10 % 理论收率)标题化合物。
[0192] 实施例 47N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨
基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体5] (150
mg, 0.53 mmol, 1.2 eq), 2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑 [CAS-RN: 898784-15-7]
(105 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(333 mg, 1.02 mmol, 2.3 eq)在4.5 mL二氧
杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)
(10 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (26 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶
盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷
和水之间分配。在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。在酸性条件下通过制
备型HPLC纯化粗产物(柱：Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/水(2/1) → 乙腈)以提供
20 mg (7 % 理论收率)标题化合物。
[0193] 实施例 48N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基] 氨
基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体2] (100
mg, 0.38 mmol, 1.2 eq), 2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑 [CAS-RN: 898784-15-7]
(75 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(236 mg, 0.73 mmol, 2.3 eq)在4.1 mL二氧杂
环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(7
mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (18 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并
使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水
之间分配。在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过使用二氯甲烷/甲醇
使粗产物结晶。通过过滤分离沉淀物, 采用二氯甲烷洗涤并在高真空下干燥以提供74 mg
的标题化合物(42 % 理论收率)。
[0194] 实施例 49N-(3,4-二氟苯基)-5-{[5-(二甲基氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}-3-甲
基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (65 mg,
0.24 mmol, 1.2 eq), 2-氯-N,N-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺 [中间体6] (38 mg,
0.20 mmol, 1.0 eq) 和碳酸铯(151 mg, 0.46 mmol, 2.3 eq)在2.0 mL二氧杂环己烷/
DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(5 mg, 0.02
mmol, 0.1 eq)和Xantphos (12 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混
合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。
在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。在碱性条件下通过制备型HPLC 纯化
粗产物 (柱：Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/水(2/1) → 乙腈)以提供15 mg (15 %
理论收率)标题化合物。
[0195] 实施例 50N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (150 mg,
0.56 mmol, 1.0 eq), 2-氯喹喔啉 [CAS-RN: 1448-87-9] (110 mg, 0.67 mmol, 1.2 eq)
和碳酸铯(417 mg, 1.28 mmol, 2.3 eq)在5.4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物
置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(13 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)和
Xantphos (32 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围
温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。采用二氯甲烷/异
丙醇(4/1) (3x)萃取水相。采用盐水洗涤合并的有机相并在真空下除去挥发性组分以在
干燥之后提供115mg (52 % 理论收率) 的98 %纯度标题化合物 (UPLC 面积-%)。
[0196] 实施例 51N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基] 氨
基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (200 mg,
0.71 mmol, 1.2 eq), 2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑 [CAS-RN: 898784-15-7] (140
mg, 0.59 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(441 mg, 1.35 mmol, 2.3 eq)在6.1 mL二氧杂环己
烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(13 mg,
0.06 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (34 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反
应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分
配。采用二氯甲烷/异丙醇(4/1)萃取水相(3x)。采用盐水洗涤合并的有机相并在真空下
除去挥发性组分。通过在冰冷却下使用二氯甲烷和甲醇使粗化合物结晶以在干燥之后提供
154 mg (46 % 理论收率)的95 %纯度标题化合物(UPLC 面积-%)。
[0197] 实施例 52N-(4-氯-3-氟苯基)-5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰
胺
将5-氨基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体4] (200 mg,
0.70 mmol, 1.4 eq), 6-溴吡啶-3-甲腈[CAS-RN: 139585-70-9] (92 mg, 0.50 mmol,
1.0 eq) 和碳酸铯(375 mg, 1.15 mmol, 2.3 eq)在4.9 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中
的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(11 mg, 0.05 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (29 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite
过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通过制备型MPLC纯化粗产物(Biotage Isolera;
50 g SNAP药筒: 己烷-> 己烷/乙酸乙酯 1/1)以提供26.4 mg (9 % 理论收率)标题化
合物。
[0198] 实施例 53N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨
基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体4] (200
mg, 0.56 mmol, 80 %纯度, 1.2 eq), 2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑 [CAS-RN:
898784-15-7] (111 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(350 mg, 1.07 mmol, 2.3 eq)在
4.8 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙
酸钯(II)(10 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (27 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq)。将小
瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，在真空下除去挥
发性组分。采用二氯甲烷和甲醇处理粗物质并通过过滤除去该固体。通过使用旋转蒸发仪
浓缩所得溶液。然后使粗物质经历制备型HPLC(柱：Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈/水
(2/1) → 乙腈)。最后，在使用二氯甲烷和甲醇结晶之后获得69 mg (25 % 理论收率)的
98 %纯度标题化合物 (UPLC 面积-%)。
[0199] 实施例 54N-(4-氯-3-氟苯基)-5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰
胺
将5-氨基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体4] (200
mg, 0.70 mmol, 1.2 eq), 2-碘代吡啶-4-甲腈[CAS-RN: 114821-24-8] (115 mg, 0.50
mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(375 mg, 1.07 mmol, 2.3 eq)在4.8 mL二氧杂环己烷/DMF
(7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(11 mg, 0.05
mmol, 0.1 eq)和Xantphos (29 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混
合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，在真空下除去挥发性组分。采用水和少
量丙酮处理粗物质。使所得溶液通过相分离器同时形成固体。分离并干燥如那种方式获得
的固体以提供9 mg (3 % 理论收率)的95 %纯度标题化合物(UPLC 面积-%)。
[0200] 实施例 555-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基) 吡唑并
[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (150 mg,
0.56 mmol, 1.0 eq), 5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯 [CAS-RN: 1224944-77-7]
(126 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(417 mg, 1.28 mmol, 2.3 eq)在4.5 mL二氧杂
环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(13
mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (32 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并
使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，在真空下除去挥发性组分。通
过制备型MPLC纯化粗产物(Biotage Isolera; 50 g SNAP药筒: 己烷-> 己烷/乙酸乙
酯 1/1)。采用二氯甲烷/甲醇处理合并的产物级分以在高真空下干燥之后提供20 mg (8
% 理论收率)的结晶标题化合物。
[0201] 实施例 56N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体4] (150
mg, 0.53 mmol, 1.0 eq), 2-氯吡嗪[CAS-RN: 14508-49-7] (72 mg, 0.63 mmol, 1.2
eq)和碳酸铯(393 mg, 1.21 mmol, 2.3 eq)在5.1 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混
合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(12 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq)
和Xantphos (30 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的
周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，在真空下除去挥发性组分。采用水处理粗物质并通过
使用二氯甲烷/异丙醇(4/1)分配。采用盐水洗涤有机相并使其通过相分离器。除去挥发
性组分。通过使用二氯甲烷/甲醇实现结晶以在高真空下干燥之后提供92 mg (47 % 理论
收率)的固体标题化合物。
[0202] 实施例 57N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲
酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (150
mg, 0.56 mmol, 1.0 eq), 5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶[CAS-RN: 29274-24-6] (86 mg,
0.56 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(417 mg, 1.28 mmol, 2.3 eq)在4.5 mL二氧杂环己烷/
DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(13 mg, 0.06
mmol, 0.1 eq)和Xantphos (32 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混
合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，在真空下除去挥发性组分。粗产物在水
和二氯甲烷/异丙醇(4/1)之间分配。采用盐水洗涤有机相并通过使用Whatman过滤器分
离各相。通过制备型MPLC进行纯化(Biotage Isolera; 50 g SNAP药筒: 己烷-> 己烷
/乙酸乙酯 1/1)以在高真空下干燥之后提供20 mg (9 % 理论收率)的标题化合物。
[0203] 实施例 58N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[7-(三氟甲基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]
氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (150 mg,
0.56 mmol, 1.0 eq), 2-氯-7-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶 [请参见, L.
Zhu, J. Heterocycl. Chem. (2005), 42, 727-730] (166 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq)和
碳酸铯(417 mg, 1.28 mmol, 2.3 eq)在4.5 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物
置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(13 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)和
Xantphos (32 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周
围温度下搅拌过夜。在冷却之后，在真空下除去挥发性组分。通过制备型HPLC纯化粗产物
(方法A)以提供40 mg (14 % 理论收率)标题化合物。
[0204] 实施例 595-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基) 吡嗪-2-甲
酸甲酯
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (150
mg, 0.56 mmol, 1.0 eq), 5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯 [CAS-RN: 33332-25-1] (115 mg,
0.67 mmol, 1.2 eq)和碳酸铯(417 mg, 1.28 mmol, 2.3 eq)在5.4 mL二氧杂环己烷/
DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(13 mg, 0.06
mmol, 0.1 eq)和Xantphos (32 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混
合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，在真空下除去挥发性组分。粗产物在
水和二氯甲烷/异丙醇(4/1)之间分配。采用盐水洗涤有机相并通过使用Whatman过滤器
分离各相。采用二氯甲烷/甲醇处理粗产物以进行结晶。在过滤和在高真空下干燥之后,
获得80 mg (34 % 理论收率)的标题化合物。
[0205] 实施例 60N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]氨基}-1,2-噻
唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (150 mg,
0.56 mmol, 1.0 eq), 2-氯-6-(三氟甲基)-喹喔啉 [W. Lumma, J. Med. Chem. (1981),
24, 93-101.] (162 mg, 0.56 mmol, 80%纯度, 1.0 eq)和碳酸铯(417 mg, 1.28 mmol,
2.3 eq)在5.4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。
然后，添加乙酸钯(II)(7 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (18 mg, 0.03 mmol, 0.1
eq) 。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应
混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite过滤之后，分离有机相并在真空下浓缩。通
过使用冰冷的二氯甲烷/甲醇使粗产物结晶。通过过滤分离沉淀物, 采用二氯甲烷洗涤并
在高真空下干燥以提供97 mg的标题化合物(37 % 理论收率)。
[0206] 实施例 61N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]氨基}-1,2-噻
唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体7] (200 mg,
0.62 mmol, 1.0 eq), 2-氯-6-(三氟甲基)-喹喔啉 [W. Lumma, J. Med. Chem. (1981),
24, 93-101.] (162 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(461 mg, 1.42 mmol, 2.3 eq)在
6.0 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙
酸钯(II)(14 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (36 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq) 。将
小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在
二氯甲烷/异丙醇(4/1)和水之间分配。采用二氯甲烷/异丙醇(4/1)再萃取水相两次并
在真空下浓缩合并的有机相。通过使用冰冷的二氯甲烷/甲醇使粗产物结晶。通过过滤分
离沉淀物, 采用二氯甲烷洗涤并在高真空下干燥以提供152 mg的标题化合物(49 % 理论
收率)。
[0207] 实施例 625-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体7] (200 mg,
0.66 mmol, 1.4 eq), 6-溴烟腈 [CAS-RN: 139585-70-9] (87 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq)
和碳酸铯(354 mg, 1.09 mmol, 2.3 eq)在4.6 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物
置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(11 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq)和
Xantphos (27 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周
围温度下搅拌过夜。在冷却之后，在真空下使反应混合物蒸发。使粗产物经历制备型MPLC
(Biotage Isolera; 50 g SNAP药筒: 己烷 -> 己烷/乙酸乙酯 1/1 -> 乙酸乙酯)以提
供29 mg (11 % 理论收率)标题化合物。
[0208] 实施例 63N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻
唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体4] (107
mg, 0.37 mmol, 1.0 eq), 2-氯-6-(1,3-噁唑-2-基) 吡嗪[对于合成, 请参见: EP
2090570, 2009 (Kyowa Hakko Kirin Co, Ltd.)] (68 mg, 0.37 mmol, 1.0 eq)和碳酸
铯(281 mg, 0.86 mmol, 2.3 eq)在3.9 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微
波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(8 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)和Xantphos
(22 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅
拌过夜。在冷却之后，在真空下除去挥发性组分。采用水处理粗物质并通过使用二氯甲烷/
异丙醇(4/1)分配。采用盐水洗涤所得有机相并通过Whatman过滤器。除去挥发性组分。
通过制备型HPLC纯化粗产物(方法A)。合并产物级分并除去溶剂w63as。将少量乙醚和
剩余固体一起搅拌并通过使用过滤器分离剩余固体以在高真空下干燥之后提供12 mg (7
% 理论收率)的标题化合物。
[0209] 实施例 64N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻
唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (150 mg,
0.56 mmol, 1.0 eq), 2-氯-6-(1H-吡唑-1-基) 吡嗪[CAS RN: 642459-09-4; 对于合
成, 还参见: WO 2004/4730, 2004 (Astex Technology, Ltd.)] (80 mg, 0.45 mmol,
0.8 eq)和碳酸铯(417 mg, 1.28 mmol, 2.3 eq)在4.5 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中
的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(13 mg, 0.06 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (32 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，在真空下除去挥发性组分。将粗物质溶解在少量DMSO
中并过滤。通过制备型HPLC进行纯化 (方法A)以提供18 mg (7 % 理论收率)标题化合
物。
[0210] 实施例 65N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (150 mg,
0.56 mmol, 1.0 eq), 2-氯吡嗪[CAS RN: 14508-49-7] (77 mg, 0.67 mmol, 1.2 eq)
和碳酸铯(417 mg, 1.28 mmol, 2.3 eq)在5.4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合
物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(13 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)和
Xantphos (32 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周
围温度下搅拌过夜。在冷却之后，添加水。然后，采用二氯甲烷/异丙醇(4/1)萃取水相三
次。采用盐水洗涤合并的有机相，通过Whatman过滤器并在真空下浓缩。通过使用冰冷的
二氯甲烷/甲醇使粗物质结晶。过滤并干燥沉淀物以提供5 mg (3 % 理论收率)标题化合
物。
[0211] 实施例 666-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-吡嗪-2-甲
酸甲酯
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (150
mg, 0.56 mmol, 1.0 eq), 6-氯吡嗪-2-甲酸甲酯 [CAS RN: 23611-75-8] (120 mg,
0.56 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(417 mg, 1.28 mmol, 2.3 eq)在5.4 mL二氧杂环己烷/
DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(13 mg, 0.06
mmol, 0.1 eq)和Xantphos (32 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混
合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，在真空下除去挥发性组分。将粗物质溶
解在少量DMSO中并过滤。通过制备型HPLC进行纯化(方法A)以提供10 mg (4 % 理论收
率)标题化合物。
[0212] 实施例 67N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻
唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体4] (150
mg, 0.53 mmol, 1.0 eq), 2-氯-6-(1H-吡唑-1-基) 吡嗪[对于合成, 请参见: WO
20044730, 2004 (Astex Technology Ltd.)] (95 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(393
mg, 1.21 mmol, 2.3 eq)在5.4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中
并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(12 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (30 mg,
0.05 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。
在冷却之后，在真空下除去挥发性组分。采用DMSO处理粗物质并过滤。通过制备型HPLC
纯化粗物质(方法A)以提供6 mg (3 % 理论收率)标题化合物。
[0213] 实施例 68N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]氨基}-1,2-噻
唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体4] (180
mg, 0.50 mmol, ~80%纯度, 1.0 eq), 2-氯-6-(三氟甲基)喹喔啉 [W. Lumma, J. Med.
Chem. (1981), 24, 93-101.] (146 mg, 0.50 mmol, ~80%纯度, 1.0 eq)和碳酸铯(378
mg, 1.16 mmol, 2.3 eq)在5.0 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中
并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(11 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (29 mg,
0.05 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在
冷却之后，在真空下除去挥发性组分。采用DMSO处理粗物质并过滤。通过制备型MPLC 首
次纯化粗物质(Biotage Isolera; 50 g NH2-SNAP药筒: 己烷 -> 己烷/乙酸乙酯 2/1)
并通过制备型HPLC分离产物级分 (方法A)以提供4 mg (2 % 理论收率)标题化合物。
[0214] 实施例 69N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-[(6-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰
胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (150 mg,
0.56 mmol, 1.0 eq), 2-氯-6-甲基吡嗪[CAS RN: 38557-71-0] (72 mg, 0.56 mmol,
1.0 eq) 和碳酸铯(417 mg, 1.28 mmol, 2.3 eq)在5.4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中
的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(13 mg, 0.06 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (32 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，在真空下除去挥发性组分。采用水处理粗物质并采
用二氯甲烷/甲醇 (~5/1)萃取三次。采用盐水洗涤合并的有机相，通过Whatman过滤器
并在真空下浓缩。通过制备型MPLC首先纯化粗物质(Biotage Isolera; 50 g SNAP药筒:
己烷/乙酸乙酯 4/1 -> 乙酸乙酯)。在真空下浓缩产物级分并采用二氯甲烷结晶以在过
滤和随后的干燥之后提供23 mg (11 % 理论收率)的标题化合物。
[0215] 实施例 706-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-N-甲基 吡
嗪-2-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (150
mg, 0.56 mmol, 1.0 eq), 6-氯-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺 [对于合成, 请参见: WO
2008144062, 2008 (Novartis AG)] (106 mg, 0.56 mmol, 90 %纯度, 1.0 eq)和碳酸铯
(417 mg, 1.28 mmol, 2.3 eq)在5.4 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波
小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(13 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)和Xantphos
(32 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围温度下搅
拌过夜。在冷却之后，在真空下除去挥发性组分。采用水处理粗物质并采用二氯甲烷/异丙
醇(~5/1)萃取三次。采用盐水洗涤合并的有机相，通过Whatman过滤器并在真空下浓缩。
通过制备型MPLC纯化粗物质(Biotage Isolera; 50 g SNAP药筒: 己烷/乙酸乙酯 8/2
-> 乙酸乙酯)。随后，通过使用二氯甲烷使产物级分结晶以在干燥之后提供28 mg (12 %
理论收率)的标题化合物。
[0216] 实施例 715-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (3.19 g,
11.85 mmol, 1.0 eq), 2,6-二氯吡嗪[CAS RN: 4774-14-5] (3.31 g, 17.8 mmol, 1.5
eq)和碳酸铯(8.88 g, 27.3 mmol, 2.3 eq)在101 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混
合物置于反应烧瓶中并采用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(266 mg, 1.19 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (685 mg, 1.19 mmol, 0.1 eq)。在回流温度下搅拌反应混合物过夜。在
冷却之后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。采用乙酸乙酯萃取水相并采用盐水洗涤
合并的有机相。通过使用Whatman过滤器进行相分离。采用二氯甲烷/甲醇 (~5/1)使粗
物质结晶。通过过滤分离沉淀物并采用二氯甲烷洗涤。在真空下浓缩滤液并采用二氯甲烷
/甲醇 (~15/1)再次结晶。采用二氯甲烷再次洗涤所得沉淀物。合并两个样品以在干燥之
后获得1.58 g (31 % 理论收率)的标题化合物。
[0217] 实施例 72N-(3,4-二氟苯基)-5-[(6-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰
胺
将5-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰
胺 [实施例 71] (100 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq)和甲醇钠溶液 [CAS RN: 16114-47-9]
(25%-w/w 在甲醇中, 0.18 mL, 0.79 mmol, 3.0 eq)在1 mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混
合物加热至50℃持续2 h。可以通过LC/MS检测仅痕量的产物。然后，在单微波炉中加热反
应混合物至150℃持续5h。在冷却之后，粗物质在乙酸乙酯和水之间分配。采用盐水洗涤有
机相并通过使用Whatman过滤器分离各相。通过制备型HPLC进行纯化(柱：Chromatorex
C18, 洗脱液：乙腈 / 0.1 %甲酸, 40/60 → 80/20)以提供10 mg (10 % 理论收率)标
题化合物。
[0218] 实施例 736-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-N-乙基 吡
嗪-2-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (77 mg,
0.29 mmol, 1.0 eq), 6-氯-N-乙基吡嗪-2-甲酰胺 [中间体8] (53 mg, 0.29 mmol,
1.0 eq)和碳酸铯(214 mg, 0.66 mmol, 2.3 eq)在2.8 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中
的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(6 mg, 0.03 mmol, 0.1
eq)和Xantphos (13 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃
的周围温度下搅拌过夜。在冷却之后，在真空下除去挥发性组分。将粗物质溶解在2 mL的
DMSO中并通过制备型HPLC纯化(柱：X-bridge, 洗脱液：乙腈 / 0.1 % 氨水, 15/85 →
55/45)以提供7 mg (6 % 理论收率)标题化合物。
[0219] 实施例 745-[(5-氯吡嗪-2-基)氨基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (300 mg,
1.11 mmol, 1.0 eq), 2,5-二氯吡嗪[CAS RN: 19745-07-4] (166 mg, 1.11 mmol, 1.0
eq)和碳酸铯(835 mg, 2.56 mmol, 2.3 eq)在11 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合
物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(25 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq)和
Xantphos (64 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应混合物在110℃的周围
温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷/甲醇 (5/1)和水之间分配。采用
盐水洗涤有机相并通过使用Whatman过滤器分离各相。采用二氯甲烷/甲醇使粗物质结晶
并通过过滤分离沉淀物。在干燥之后，获得192 mg (6 % 理论收率)的标题化合物。
[0220] 实施例 755-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-N-甲基吡
嗪-2-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (150 mg,
0.56 mmol, 1.5 eq), 5-氯-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺 [中间体9] (83 mg, 0.37 mmol,
1.0 eq) 和磷酸钾(102 mg, 0.48 mmol, 1.3 eq)在3 mL叔丁醇中的混合物置于微波小
瓶中并用氩气清洗。然后，添加三(二苄叉基丙酮)-二钯(0) (10 mg, 0.01 mmol, 0.03
eq)和二叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷[CAS RN:
857356-94-6] (13 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并在100℃的周围温度下搅
拌反应混合物过夜。在冷却之后，在真空下除去挥发性组分并通过制备型MPLC纯化粗物质
(Biotage Isolera; 25 g SNAP药筒: 己烷 -> 己烷/乙酸乙酯 2/1 -> 乙酸乙酯)。分
离的级分都不含产物。采用乙醇洗涤柱以在除去溶剂之后提供约70%纯度的标题化合物。
通过采用二氯甲烷/甲醇结晶实现最终纯化以在过滤和干燥之后提供92 mg (40 % 理论收
率)的标题化合物。
[0221] 实施例 76N-(3,4-二氟苯基)-5-[(6-乙基吡嗪-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
[实施例 71] (1.00 g, 2.62 mmol, 1.0 eq), 三乙烯基环三硼氧烷-吡啶络合物 [CAS
RN: 95010-17-6] (423 mg, 2.62 mmol, 1.0 eq), 碳酸钾(1.09 g, 7.86 mmol, 3.0
eq), DavePhos (103 mg, 0.26 mmol, 0.1 eq)和乙酸钯(II)(29 mg, 0.13 mmol, 0.05
eq)的混合物溶解在20 mL 乙腈和15 mL水中。然后，采用氩气清洗反应容器，并在回流温
度下搅拌反应混合物5 h。以上述量添加乙酸钯(II)、DavePhos和三乙烯基环三硼氧烷-吡
啶络合物并在回流温度下再延长搅拌5 h。在冷却之后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分
配。采用乙酸乙酯萃取水相并采用盐水洗涤合并的有机相。通过使用Whatman 过滤器进行
相分离并在真空下除去有机相的挥发性组分。采用二氯甲烷稀释粗物质并分离所得固体以
提供380 mg (35 % 理论收率)的N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-[(6-乙烯基吡嗪-2-基)
氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺。通过使用旋转蒸发仪浓缩剩余母液并通过制备型MPLC 纯化
(Biotage Isolera; 25 g SNAP药筒: 己烷/乙酸乙酯 9/1 -> 己烷/乙酸乙酯 1/1)以
提供另外的340 mg (30 % 理论收率)的N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-[(6-乙烯基吡
嗪-2-基)氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺。将以这种方式观察到的N-(3,4-二氟苯基)-3-甲
基-5-[(6-乙烯基吡嗪-2-基)氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺(110 mg, 0.30 mmol, 1.0
eq)溶解在10 mL 甲醇中并添加碳载钯(10%, ~30 mg)。将反应混合物放置在氢气气氛下
(气球,1 atm)。在室温下搅拌4 h之后，经Celite 过滤除去催化剂。在采用乙醇洗涤之
后，在真空下除去挥发性组分。通过制备型HPLC进行纯化(柱：Chromatorex C18, 洗脱
液：乙腈 / 0.1 %甲酸, 15/85 → 55/45)以提供35 mg (31 % 理论收率)标题化合物。
[0222] 实施例 775-[(5-溴吡嗪-2-基)氨基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (1.00 g,
3.71 mmol, 1.0 eq), 2,5-二溴吡嗪[CAS RN: 23229-26-7] (883 mg, 3.71 mmol, 1.0
eq)和碳酸铯(2.78 g, 8.54 mmol, 2.3 eq)在35 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合
物置于反应烧瓶中并采用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(83 mg, 0.37 mmol, 0.1 eq)
和Xantphos (215 mg, 0.37 mmol, 0.1 eq)。在110℃的温度(油浴)下搅拌反应混合物
过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷/甲醇 (5/1)和水之间分配。采用盐水洗涤有
机相。通过使用Whatman过滤器分离各相。通过制备型MPLC实现纯化(Biotage Isolera;
25 g SNAP药筒: 己烷 -> 己烷/乙酸乙酯 2/1 -> 乙酸乙酯)获得312 mg (19 % 理论
收率)标题化合物。
[0223] 实施例 78N-(3,4-二氟苯基)-5-{[6-(乙基氨基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲
酰胺
将5-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
[实施例 71] (100 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq), 乙胺盐酸盐[CAS-RN: 557-66-4] (214 mg,
2.62 mmol, 10.0 eq)和DIPEA (0.43 mL, 2.62 mmol, 10.0 eq)在2.5 mL 2-丁醇中的混
合物置于采用氩气清洗的微波小瓶中。在单模式微波炉中将反应混合物加热至170℃持续5
h。在冷却之后，在真空下除去挥发性组分。通过制备型HPLC进行纯化(柱：Chromatorex
C18, 洗脱液：乙腈 / 0.1 %甲酸, 30/70 → 70/30)以提供10 mg (10 % 理论收率)标
题化合物。
[0224] 实施例 79N-(3,4-二氟苯基)-5-[(5-乙基吡嗪-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
将5-[(5-溴吡嗪-2-基)氨基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺
[实施例 77] (225 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq), 2,4,6-三乙烯基环三硼氧烷-吡啶络合物
[CAS RN: 95010-17-6] (127 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq), DavePhos (21 mg, 0.53 mmol,
0.1 eq), 乙酸钯(II)(5.9 mg, 0.26 mmol, 0.05 eq)和碳酸钾(219 mg, 1.58 mmol,
3.0 eq)在4.3 mL 乙腈中的混合物置于反应烧瓶中并采用氩气清洗。在单模式微波炉中在
150℃的温度下搅拌反应混合物2 h。在冷却之后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。采
用乙酸乙酯洗涤水相并采用盐水洗涤合并的有机相。通过使用Whatman过滤器分离各相。
通过制备型MPLC实现纯化(Biotage Isolera; 25 g SNAP药筒: 己烷 -> 己烷/乙酸乙
酯 2/1)以获得39 mg (18 % 理论收率)的N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-[(5-乙烯基
吡嗪-2-基)氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺。将N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-[(5-乙烯
基吡嗪-2-基)氨基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺, 重复实验的样品(80 mg, 167 µmol, 1.0
eq, 78%纯度)的混合物溶解在6 mL乙醇中并添加氧化铂 (IV) (7 mg, 31 µmol)。将反
应混合物置于氢气气氛下 (气球,1 atm)。在室温下搅拌72 h之后，经Celite 过滤除去
催化剂。在采用乙醇洗涤之后，在真空下除去挥发性组分。通过制备型HPLC进行纯化(方
法A)以提供8 mg (13 % 理论收率)标题化合物。
[0225] 实施例 806-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}氨基)-N-甲基 哒
嗪-3-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (113 mg,
0.42 mmol, 1.0 eq), 6-溴-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺 [中间体10] (91 mg, 0.42 mmol,
1.0 eq) 和碳酸铯(316 mg, 0.97 mmol, 2.3 eq)在4.1 mL二氧杂环己烷/DMF (7/1)中
的混合物置于采用氩气清洗的微波小瓶中。然后，添加乙酸钯(II)(9.5 mg, 0.04 mmol,
0.1 eq) 和Xantphos (24 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。之后，密封小瓶并在110℃的周围温
度下搅拌反应混合物2.5 h。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷/异丙醇(4/1)和水之间
分配。分离有机相并采用二氯甲烷/异丙醇(4/1)萃取水相三次。采用盐水洗涤合并的有
机相并通过使用Whatman过滤器分离各相。在真空下除去有机相的挥发性组分。将粗物质
溶解在甲醇中并添加二氯甲烷以在冰冷却下引发结晶。通过过滤分离观察到的沉淀物并在
高真空下干燥以提供90 mg (52 % 理论收率)标题化合物。
[0226] 实施例 81N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲
酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (100
mg, 0.37 mmol, 1.0 eq), 2-溴-5-(三氟甲基) 吡嗪[CAS-RN: 1196152-38-1] (105 mg,
0.45 mmol, 1.2 eq)和碳酸铯(242 mg, 0.74 mmol, 2.0 eq)在4.0 mL二氧杂环己烷/DMF
(7/1)中的混合物置于采用氩气清洗的微波小瓶中。然后，添加乙酸钯(II)(8 mg, 0.04
mmol, 0.1 eq)和Xantphos (21 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)。之后，密封小瓶并在110℃的
周围温度下搅拌反应混合物4 h。在冷却之后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。采
用盐水洗涤有机相并通过使用Whatman过滤器分离各相。在真空下除去有机相的挥发性组
分。通过制备型HPLC进行纯化(方法A)以提供36 mg (22 % 理论收率)标题化合物。
[0227] 实施例 82N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲
酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (120 mg,
0.45 mmol, 1.0 eq), 2-碘代-6-(三氟甲基)吡嗪[CAS-RN: 141492-94-6] (187 mg,
0.67 mmol, 1.5 eq)和碳酸铯(290 mg, 0.89 mmol, 2.0 eq)在4.9 mL二氧杂环己烷/
DMF (7/1)中的混合物置于采用氩气清洗的微波小瓶中。然后，添加乙酸钯(II)(10 mg,
0.05 mmol, 0.1 eq)和Xantphos (26 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq)。之后，密封该小瓶并在
110℃的周围温度下搅拌反应混合物5 h。在冷却之后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分
配。采用盐水洗涤有机相并通过使用Whatman过滤器分离各相。在真空下除去有机相的挥
发性组分。通过制备型HPLC进行纯化(方法A)以提供87 mg (47 % 理论收率)标题化合
物。
[0228] 实施例 83N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲
酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体3] (200 mg,
0.74 mmol, 1.0 eq), 3-氯-6-(三氟甲基)-哒嗪[CAS-RN: 258506-68-2](135 mg, 0.74
mmol, 1.1 eq)和碳酸铯(557 mg, 1.71 mmol, 2.3 eq)在7.4 mL二氧杂环己烷/DMF
(7/1)中的混合物置于采用氩气清洗的微波小瓶中。然后，添加乙酸钯(II)(17 mg, 0.07
mmol, 0.1 eq)和Xantphos (43 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq)。之后，密封该小瓶并在110℃
的周围温度下搅拌反应混合物6 h。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷/异丙醇(4/1)和
水之间分配。采用盐水洗涤有机相并通过使用Whatman过滤器分离各相。除去有机相的挥
发性组分最多至3-5 mL的体积。通过过滤分离观察到的沉淀物以在高真空下干燥之后提
供209 mg (64 % 理论收率)的标题化合物。
[0229] 实施例 84N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻
唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体2]
(100 mg, 0.38 mmol, 1.2 eq), 2-碘代-6-(三氟甲基)吡嗪[CAS-RN: 141492-94-6]
(86 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(236 mg, 0.73 mmol, 2.3 eq)在3 mL二氧杂环
己烷/DMF (5/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(7 mg,
0.03 mmol, 0.1 eq) 和Xantphos (18 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使
反应混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在真空下除去挥发性组分。通过制备型MPLC
实现该粗物质的纯化(Biotage Isolera; 25 g SNAP药筒: 二氯甲烷 -> 二氯甲烷/乙醇
100:0/97:3/94:6)。在真空下除去收集的级分的挥发性组分。通过制备型HPLC进行最终
纯化(方法A)以提供47 mg (33 % 理论收率)标题化合物。
[0230] 实施例 85N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻
唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺 [中间体2]
(100 mg, 0.38 mmol, 1.2 eq), 2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪[CAS-RN: 799557-87-2] (58
mg, 0.32 mmol, 1.0 eq)和碳酸铯(236 mg, 0.73 mmol, 2.3 eq)在3 mL二氧杂环己烷
/DMF (5/1)中的混合物置于微波小瓶中并用氩气清洗。然后，添加乙酸钯(II)(7 mg, 0.03
mmol, 0.1 eq) 和Xantphos (18 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)。将小瓶盖上瓶盖并使反应
混合物在110℃的周围温度下搅拌过夜。在真空下除去挥发性组分。通过制备型MPLC 实
现该粗物质的纯化 (Biotage Isolera; 25 g SNAP药筒: 二氯甲烷 -> 二氯甲烷/乙醇
100:0/97:3/94:6)以提供125 mg (87 % 理论收率)标题化合物。
[0231] 根据下文概述的程序从以下SM1和SM2中命名的起始原料制备表A中列出的化合物。典型的反应通常以0.5 mmol规模运行:
将SM1 (0.5 mmol, 1.0 eq), SM2 (0.8-1.2 eq)和碳酸铯(2.3 eq)在约5.5 mL二
氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物置于微波小瓶中并采用氩气清洗。然后，添加乙酸钯
(II)(0.1 eq)和Xantphos (0.1 eq)。将所述小瓶盖上瓶盖并将反应混合物在110℃的周
围温度下搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。在经Celite过滤
之后，分离有机相并在真空下浓缩。通常通过制备型HPLC或通过从合适的溶剂结晶纯化粗
产物。
[0232] 表A
[0233] 根据上文概述的程序使用上述或本领域中已知的起始原料制备表B中列出的化合物。
[0234] 表B
[0235] 进一步地，本发明的式I的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法，转化为本文描述的任何盐。类似地，本发明的式I 的化合物的任何盐可以通过本领域技术人
员已知的任何方法，转化为游离的化合物。
[0236] 本发明化合物的药物组合物本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通
过向有此需要的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明的目的而言，患者是需要治
疗具体病症或疾病的哺乳动物包括人。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含或由
下列组成(comprised of)：药学上可接受的载体和药学上有效量的本发明的化合物或其
盐。药学上可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对
患者相对无毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益
作用。化合物的药学上有效量优选是对正在治疗的具体病症产生结果或者产生影响的量。
可使用包括速释、缓释和定时释放制剂的任意有效的常规剂量单位形式，将本发明的化合
物与本领域公知的药学上可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、经鼻、经
眼(ophthalmically)、经眼(optically)、 舌下、直肠、阴道等。
[0237] 对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔体(melt)、粉剂、溶液剂、悬浮剂或乳剂，并且可根据
本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通
的硬壳明胶型或软壳明胶型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖、
磷酸钙和玉米淀粉。
[0238] 在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用常规片剂基质例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与如下组分的组合压片：粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，给予后预期帮助片
剂崩解和溶解的崩解剂例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶，预期
改善片剂颗粒流动和防止片剂材料与片剂模具和冲床表面粘附的润滑剂例如滑石、硬脂酸
或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，预期增强片剂的美学品质和使它们更容易被患者接受
的染料、着色剂和矫味剂例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的合适的赋形
剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，加入或不加入可药用
表面活性剂、助悬剂或乳化剂。各种其它材料可以作为包衣剂存在或以其他方式修饰剂量
单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
[0239] 可分散粉末和颗粒适于制备含水悬浮剂。它们提供活性成分和分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂为通过上面已经提
及的那些举例说明的。也可存在另外的赋形剂，例如上述那些甜味剂、矫味剂和着色剂。
[0240] 本发明的药物组合物也可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油，例如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶，例如阿拉伯胶和黄蓍胶，
(2)天然存在的磷脂，例如大豆和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如
失水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇
单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和矫味剂。
[0241] 可以通过将活性成分悬浮于植物油例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡中配制油性悬浮剂。油性悬浮剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡
醇。悬浮剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一
种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
[0242] 可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂也可含有缓和剂和防腐剂，例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和矫味剂和着色剂。
[0243] 本发明的化合物也可以肠胃外给予，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜间，作为优选在生理上可接受的稀释剂和药物载体中的化合物的可注射剂量给予，药物载
体可以是无菌液体或液体的混合物，例如水、盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液，醇例如乙
醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊
环-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸
甘油酯，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂例如皂或洗涤剂，助悬剂例如果胶、卡波
姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂及其它药物助剂。
[0244] 可用于本发明的肠胃外制剂的示例性油为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油
酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯为例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合
适的皂包括脂肪酸的碱金属、铵和三乙醇胺盐，和合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二
甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂，例如磺酸的烷基酯、
芳基酯和烯烃酯，硫酸的烷基酯、烯烃酯、醚和甘油单酯，和磺基琥珀酸酯；非离子洗涤剂，
例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺，和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚
物；和两性洗涤剂，例如β-氨基丙酸烷基酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐及混合物。
[0245] 本发明的肠胃外组合物的溶液通常含有约0.5重量%至约25重量%的活性成分。也可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为使注射部位刺激最小化或将其消除，这样的组合物
可含有优选具有约12至约17的亲水-亲油平衡值(HLB)的非离子表面活性剂。这样的制
剂中的表面活性剂的量优选为约5重量%至约15重量%。表面活性剂可以是具有以上HLB
的单一组分，或可以是具有需要的HLB的两种或多种组分的混合物。
[0246] 用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类表面活性剂，例如失水山梨糖醇单油酸酯，和环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，由环氧丙
烷和丙二醇缩合形成。
[0247] 药物组合物可以是无菌可注射含水悬浮液形式。可以根据已知方法，使用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、藻酸
钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，其可以为天然存在的磷脂例如
卵磷脂、环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩
合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadeca-ethyleneoxycetanol)、环氧乙烷与由脂肪酸
和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与由脂肪酸
和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯，配制这样的悬浮
液。
[0248] 无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的稀释剂和溶剂是例如水、林格氏液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄
糖溶液。另外，可方便地使用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用包括
合成甘油单酯或甘油二酯的任何非刺激性非挥发油。另外，脂肪酸例如油酸可用于制备注
射剂。
[0249] 本发明的组合物也可以栓剂形式给予以用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体因而在直肠中熔化释放药物的合适的
非刺激性赋形剂混合来制备。这样的材料为例如可可脂和聚乙二醇。
[0250] 本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供受控量的本发明化合物的连续或非连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造
和用途是本领域公知的(参见例如1991年6月11 日公开的第5,023,252号美国专利，其
通过引用并入本文)。可将此类贴剂构造成用于连续地、脉动式或按需递送药剂。
[0251] 用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
[0252] 可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和用途是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常
涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定
解剖学位置的一种此类可植入递送系统记载于1991年4月30日公开的第5,011,472号美
国专利中。
[0253] 本发明的组合物必须或视需要还可包含通常被称作载体或稀释剂的其它常规的药学上可接受的混合成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此
类成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，其各自通过引用并入本文：Powell,
M.F.等, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal
of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G
"Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United
States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology
1999, 53(6), 324-349 ; 和Nema, S.等, "Excipients and Their Use in Injectable
Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4),
166-171。
[0254] 适当时，可以用于配制组合物以用于其预定给药途径的常用药物成分包括：酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、一乙醇胺、氢氧化钾、硼酸
钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性碳)；
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼
泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯
酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次
磷酸、硫代甘油(monothioglycerol)、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫
酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅
酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二
水合物)；
载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、柑
桔糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、
FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖和氧化铁
红)；
澄清剂(实例包括但不限于皂土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇(cetomacrogol)、鲸蜡醇、单硬脂酸甘
油酯、卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
包囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)
香料(实例包括但不限于茴芹油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于落花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水性矿脂、
白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；
渗透促进剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和
或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷
脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、
纯净水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄
蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二
烷基硫酸钠和失水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙
基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝(veegum))；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖
醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤
维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维
素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲
基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾、交
联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于藻酸、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯
吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；和
湿润剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙
烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
[0255] 本发明的药物组合物可举例如下：无菌IV溶液剂 ：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5 mg/mL溶液，可视
需要调节pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2 mg/mL用于给药，并且在约60分钟
内以IV输注的形式给药。
[0256] 用于IV给药的冻干粉 ：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg Dextran 40制备无菌制剂。用无菌
注射用盐水或5%右旋糖将该制剂复溶至10-20 mg/mL的浓度，然后用盐水或5%右旋糖进
一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且IV推注或IV输注（在15-60分钟内）给药。
[0257] 肌内悬浮剂：可制备以下溶液剂或悬浮剂用于肌内注射：50mg/mL期望的水不溶性的本发明的化合物
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苯甲醇。
[0258] 硬壳胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬明胶胶囊来制备大量的单位胶囊剂。
[0259] 软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油(例如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成包含100mg活性成分的软明胶胶囊。将
胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备
水混溶性药物混合物。
[0260] 片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性
和非水性包衣以增加适口性、改善精致(elegance)和稳定性或延迟吸收。
[0261] 速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。将这些单位口服，而不用水进行药物的即刻溶出和递送。将活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果
胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或
囊片。可将药物化合物与粘弹性和热塑性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩以制备旨在不
需要水的情况下速释的多孔基质。
[0262] 组合疗法在本发明中，如同本领域技术人员已知那般使用术语“组合”，并且可以以固定组合、非
固定组合或者部件套件（kit-of-parts）的形式存在。
[0263] 在本发明中，如同本领域技术人员已知那般使用“固定组合”，并且定义为这样的组合，其中所述的第一活性成分和所述的第二活性成分共同存在于一个单位剂量中或者单
个实体中。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中所述的第一活性成分和所述的第二
活性成分存在于同时施用的混合物中，例如制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合，
其中所述的第一活性成分和所述的第二活性成分存在于一个单位中，而不是在混合物中。
[0264] 在本发明中，如同本领域技术人员已知那般使用非固定组合或者“部件套件”，并且定义为这样的组合，其中所述的第一活性成分和所述的第二活性成分存在于多于一个单
位中。非固定组合或者部件套件的一个实例是这样的组合，其中所述的第一活性成分和所
述的第二活性成分分开存在。非固定组合或者部件套件的组分可以分开、相继、同时、并行
或者按时间顺序错开施用。
[0265] 本发明的化合物可以以单独的药剂或者与一种或者多种其它药剂的组合的形式施用，其中该组合不引起不可接受的不利作用。本发明也涉及这样的组合。例如，本发明化
合物可以与已知的化疗剂或者抗癌试剂组合，其例如是抗过度增殖或者其它的适应症药剂
等以及与它们的混合物和组合进行组合。其它的适应症药剂包括但是不限于抗血管生成
剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制
剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂或者抗激素。
[0266] 术语“化疗抗癌剂”包括但是不限于131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、 阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、 氨柔比星、安吖啶、阿那曲
唑、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 1000394、贝洛替康、苯
达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消
安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来
昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉立滨、 氯屈膦酸、
氯法拉滨、copanlisib crisantaspase、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌
素D、达促红素α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2、地舒单抗、地洛
瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依屈洛
单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、促红素α、倍他依泊
汀、艾铂、艾立布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、 依维莫司、依西美坦、法罗唑、
非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、 福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、
吉非替尼、吉西他滨、 吉妥珠单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、
I-125 种子(I-125seeds)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹
莫德、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹木单抗、 伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞
肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、
洛莫司汀、氯尼达明、 马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、
甲氧沙林、甲氨基酮戊酸盐、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、
二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单
抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、 奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、
紫杉醇、 帕利夫明、钯-103种子(palladium-103seed)、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培
门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭、培干扰素α-2b、培美曲
塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚
氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-k、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高莱、氯化
镭223（radium-223 chloride）、雷洛昔芬、 雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、refametinib 、
瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、
索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、 他
索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫
司、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、
托瑞米芬、托西莫单抗、 曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲
磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长
春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏罗唑、 钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁酯、
唑来膦酸、佐柔比星。
[0267] 本发明化合物也可以与蛋白疗法组合给药。适合治疗癌症或其他血管生成障碍并与本发明组合物一起使用的此类蛋白疗法包括但不限于干扰素(例如, 干扰素α, β,
或γ) 超激动单克隆抗体, Tuebingen, TRP-1蛋白疫苗, Colostrinin, 抗-FAP抗体,
YH-16, 吉妥珠单抗, 英利昔单抗, 西妥昔单抗, 曲妥单抗, denileukin diftitox, 利
妥昔单抗, 胸腺素α1, 贝伐单抗, mecasermin, 美卡舍明, 奥普瑞白介素, 那他珠单
抗, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, ErbB2-特异性抗毒素, SGN-35, MT-103,
rinfabate, AS-1402, B43-染料木素, L-19基放射免疫疗法, AC-9301, NY-ESO-1疫苗,
IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, aviscumine, MDX-1307, Her-2疫苗,
APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, 内皮他丁, volociximab, PRO-1762, 来沙木
单抗, SGN-40, 帕妥珠单抗, EMD-273063, L19-IL-2融合蛋白, PRX-321, CNTO-328,
MDX-214, tigapotide, CAT-3888, labetuzumab, α-颗粒-释放的放射性同位素-连接
的林妥珠单抗, EM-1421, HyperAcute疫苗, tucotuzumab celmoleukin, galiximab,
HPV-16-E7, Javelin – 前列腺癌, Javelin – 黑素瘤, NY-ESO-1疫苗, EGF疫苗,
CYT-004-MelQbG10, WT1肽, 奥伐伏单抗, 奥法木单抗, zalutumumab, cintredekin
besudotox, WX-G250, Albuferon, 阿柏西普, 德尼单抗, 疫苗, CTP-37, 依芬古单抗,
或131I-chTNT-1/B。 可用作蛋白治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-CD3, 阿昔
单抗, 依决洛单抗, 达利珠单抗, gentuzumab, 阿伦单抗, 替伊莫单抗, 西妥昔单抗,
bevicizumab, 依法珠单抗, 阿达木单抗, 奥马珠单抗, muromomab-CD3, 利妥昔单抗,
达利珠单抗, 曲妥单抗, 帕里珠单抗, 巴利昔单抗, 和英利昔单抗。
[0268] 本文中定义的通式(I)的化合物可以任选与一种或多种以下物质组合给药:ARRY-162, ARRY-300, ARRY-704, AS-703026, AZD-5363, AZD-8055, BEZ-235, BGT-226,
BKM-120, BYL-719, CAL-101, CC-223, CH-5132799, 雷帕霉素, E-6201, enzastaurin
, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0623, GDC-0941, GDC-0973, GDC-0980, GSK-2110183,
GSK-2126458, GSK-2141795, MK-2206, novolimus, OSI-027, 哌立福辛, PF-04691502,
PF-05212384, PX-866, 雷帕霉素, RG-7167, RO-4987655, RO-5126766, 司美替尼,
TAK-733, 曲美替尼, 曲西立滨, UCN-01, WX-554, XL-147, XL-765, 唑他莫司,
ZSTK-474。
[0269] 一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：
(1) 与给予单独任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的
功效，
(2) 提供给予更少量的所给予的化疗剂，
(3) 提供化疗治疗，其被患者良好地耐受并且有害药理学并发症比在单一药剂化疗和
某些其它组合疗法中所观察到的少，
(4) 允许治疗更广谱的哺乳动物(特别是人)的不同癌症类型，
(5) 提供受治疗患者中更高的响应率，
(6) 与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7) 提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8) 与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂
一样好的功效和耐受性结果。
[0270] 使细胞对放射敏感的方法在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在
细胞的放射处理之前用本发明的化合物处理细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进
行任何处理的细胞相比更易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明
的化合物处理细胞。
[0271] 因此，本发明还提供杀死细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。
[0272] 本发明还提供使细胞更易发生细胞死亡的方法，其中在处理细胞前用一种或多种本发明的化合物处理所述细胞以引起或诱导细胞死亡。 在一个方面中，用一种或多种本发
明的化合物处理细胞后，用至少一种化合物、或至少一种方法或它们的组合处理所述细胞
以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀死所述细胞的目的。
[0273] 在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞将所述细胞杀死。即，用一种或多种本发明的化合物处理细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤
剂处理所述细胞以杀死所述细胞。用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如
顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。
[0274] 在另一实施方案中，通过用至少一种方法处理细胞以引起或诱导DNA 损伤将所述细胞杀死。此类方法包括但不限于：激活细胞信号转导途径(当所述途径被激活时引起DNA
损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生
物化学变化(其中所述变化引起 DNA损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修
复途径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常蓄积。
[0275] 在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞中DNA损伤的其它诱导之前给予细胞本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的
其它诱导的同时给予细胞本发明的化合物。在本发明的又一方面，在进行辐射或进行引起
细胞的DNA损伤的其它诱导开始之后立即给予细胞本发明的化合物。
[0276] 在另一方面，细胞在体外。在另一实施方案中，细胞在体内。
[0277] 如上文所述，令人惊奇地已发现本发明的所述化合物有效地抑制纺锤体组装检查点，并且可以因此用于治疗或者预防不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免
疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，或者伴随着不受控的细胞生长、增殖和/或存
活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，特别是其中不受控的细胞
生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应受纺锤体组装
检查点抑制影响的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生
异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤
和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾
肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
[0278] 因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学上可接受的盐，或
者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。
[0279] 因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学上可接受的盐，或者它们
的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
[0280] 因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。
[0281] 前两段中所提及的疾病是不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，或者伴随着不受控的细胞生长、增殖和/或存
活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/
或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和
脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤
和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/
或它们的转移。
[0282] 在本发明的上下文中，特别是在“不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应”的上下文中，如本文所使用的术语“不适当的”应理解为优选表示比正常反应更弱或更
强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的反应。
[0283] 优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
[0284] 治疗过度增殖性障碍的方法本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性障碍的方法。
可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋
亡。该方法包括向有此需要的包括人的哺乳动物给药一定量的有效治疗所述障碍的本发
明的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。
过度增殖性障碍包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生
(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道 癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、
皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述障碍还包括淋巴瘤、肉瘤
和白血病。
[0285] 乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
[0286] 呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
[0287] 脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
[0288] 雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
[0289] 消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
[0290] 泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、 尿道癌以及人乳头状肾癌。
[0291] 眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
[0292] 肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(具有或不具有羽层状变体(fibrolamellarvariant)的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌。
[0293] 皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑素瘤、Merkel细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
[0294] 头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特
淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。
[0295] 肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。
[0296] 白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病以及毛细胞白血病。
[0297] 这些障碍已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其它哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。
[0298] 本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如癌的疾病或障碍的状态等的目的来管理或护
理个体。
[0299] 治疗血管生成障碍的方法本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的障碍和疾病的方法。
[0300] 血管生成的不适当表达和异常表达对有机体可能是有害的。许多病理状态与外来(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病变、 缺血性视网膜静
脉阻塞以及早产儿视网膜病变[Aiello等，New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480；Peer
等，Lab. Invest. 1995, 72, 638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等Invest.
Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维增
生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄
等。另外， 与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转
移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为反叛细胞(renegade cells)提 供了逃脱途径，
促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提
及的血管生成障碍，例如通过抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少(等等)内
皮细胞增殖或与血管生成相关的其它类型，以及引起这些细胞类型的细胞死亡或凋亡。
[0301] 剂量和给药基于已知用来评价用于治疗过度增殖性障碍和血管生成障碍的化合物的标准实验室
技术，通过标准毒性试验和通过标准药理学试验，其用于确定对哺乳动物中上述病症的治
疗，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可以容易地确
定用于治疗每种期望适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所
给予的活性成分的量可以根据如下考量而在很大程度上变化：使用的具体化合物和剂量单
位、给药方式、疗程、治疗患者的年龄和性别、治疗病症的性质和程度。
[0302] 待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天， 并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一次至三次的给药
至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理
学效应和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性
成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮
下和肠胃外注射的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01-200 mg/kg总
体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg 总体重。平均每日阴道剂量方案优选
为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一次至四次给药0.1-200mg。
透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优
选为0.01-100mg/kg总体重。
[0303] 当然每一名患者的具体的起始剂量和持续剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、患者的年龄和整体
状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此，本发明的化合物或其药学
上可接受的盐或酯或组合物的期望的治疗方式和剂量数量可由本领域技术人员利用常规
的治疗试验来确定。
[0304] 优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
[0305] 本发明的化合物尤其可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是在接受或未接受肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤中。
[0306] 具体的药理学性质或药物性质的测试方法是本领域技术人员公知的。
[0307] 本文描述的实施例测试实验用于举例说明本发明并且本发明不限于所提供的实施例。
[0308] 生物测定：在所选的生物测定中一次或者多次地测试实施例。当测试多于一次时，以平均值或者
中位值的形式报告数据，其中
· 平均值，也称为算术平均值，表示所得值的和除以测试次数，并且
· 中位值表示当以升序或者降序排列时的数值组的中间的数。如果在数据集中数值的
数目为单数，中位值为中间的值。如果在数据集中数值的数目为偶数，中值为两个中间的值
的算术平均数。
[0309] 一次或者多次合成实施例。当多于一次合成时，来自生物测定的数据表示通过使用得自一个或者多个合成批次的测试的数据集而计算的平均值或者中位值。
[0310] 纺锤体组装检查点 (SAC)测定所述纺锤体组装检查点确保有丝分裂期间染色体的合适分离。在进入有丝分裂之后，
染色体开始缩合，其伴随丝氨酸10上组蛋白H3的磷酸化。组蛋白H3在丝氨酸10上的磷
酸化在后期开始并在末期较早阶段结束。因此，组蛋白H3在丝氨酸10上的磷酸化可以用
作有丝分裂中细胞的标记物。诺考达唑为微管减稳物质。紫杉醇为微管稳定化化合物。因
此，诺考达唑和紫杉醇干扰微管动力学并调动纺锤体组装检查点。该细胞在G2/M过渡期
在有丝分裂中停滞并展现出在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。纺锤体组装检查点的抑制
逆转(overrides)在诺考达唑或紫杉醇存在下的有丝分裂阻滞，所述细胞过早完成有丝分
裂，并且它们的核通常展现出多叶表型。所述有丝分裂突破(breakthrough)可以通过丝氨
酸10上的磷酸化组蛋白H3的细胞减少检测到。该降低用作确定本发明化合物诱导有丝分
裂突破的能力的标记物。在SAC-抑制之后可以通过支持那些发现的图像分析途径监测具
有过早完成的有丝分裂的核的典型形态学改变。
[0311] 所述诺考达唑和紫杉醇变体用于聚焦于能够抑制由微管减稳和微管稳定化诱导的SAC的化合物。当同时提供SAC诱导剂和化合物时，识别在形成或终止期间有效阻止SAC
的抑制剂。当采用SAC诱导剂孵育细胞和在限定的时间之后提供SAC干扰化合物时，抑制
剂被识别为有效阻止SAC终止。
[0312] SAC-形成–诺考达唑诱导的测定在补充有1% (v/v)谷氨酰胺、1% (v/v)盘尼西林、1% (v/v)链霉素和10% (v/v)胎牛
血清的2 μl PAA Ham’s F12介质中在1536-孔微量滴定板中以1000个细胞/孔的密度
将人宫颈肿瘤细胞系HeLa(ATCC CCL-2)的培养细胞铺板。在37℃下孵育过夜之后，将0.1
µg/ml 的最终浓度的10 µl/孔诺考达唑添加至细胞。以各种浓度(0 μM, 以及在0.005
µM – 20 μM范围内;溶剂DMSO的最终浓度为0.5% (v/v))添加二甲亚砜(DMSO)中溶
解的测试化合物。在测试化合物和诺考达唑存在下在37℃下孵育细胞24小时。之后，在
4℃下将细胞固定在4% (v/v)多聚甲醛/磷酸盐缓冲的盐水 (PBS)中过夜，然后在室温下
TM
渗透在0.1% (v/v) Triton X 100/PBS中20分钟并在室温下在0.5% (v/v)牛血清白蛋
白 (BSA)/PBS阻断15分钟。在用PBS洗涤之后，将5 µl/孔抗体溶液(抗-磷酸化-组蛋
白H3克隆3H10, FITC; Millipore, Cat# 16-222; 1:1000稀释液)添加至细胞，其在室
温下孵育2小时。之后，用PBS洗涤细胞并将5 µl/孔HOECHST 33342染料溶液(5 µg/ml)
添加至细胞并将细胞在黑暗中在室温下孵育15分钟。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆
TM
盖并在4℃下储存直到分析。采用PERKIN ELMER OPERA High-Content Analysis读数器
获取图像。采用来自Molecular devices的使用Mitotic Index应用模块的图像分析软件
TM
MetaXpress 分析图像。在该测定中，测量标签HOECHST 33342和丝氨酸10上的磷酸化组
蛋白H3。HOECHST 33342标记DNA并用于计数细胞数。丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的
着色测定有丝分裂细胞的数量。在24小时孵育之后，SAC在诺卡达唑存在下的抑制降低表
明不适当的有丝分裂进展的有丝分裂细胞的数量。否则，细胞在细胞周期进展的G2/M阶段
下停滞。通过四参数希尔方程使用Genedata测定分析仪和Condoseo软件进一步分析粗测
定数据。
[0313] 表1: SAC-形成 – 诺考达唑诱导的测定
[0314] SAC-形成–紫杉醇诱导的测定在补充有1% (v/v)谷氨酰胺、1% (v/v)盘尼西林、1% (v/v)链霉素和10% (v/v)胎牛
血清的2 μl PAA Ham’s F12介质中在1536-孔微量滴定板中以1000个细胞/孔的密度
将人宫颈肿瘤细胞系HeLa (ATCC CCL-2)的培养细胞铺板。在37℃下孵育过夜之后，将10
µl/孔的最终浓度为0.05 µM 的紫杉醇添加至细胞。以各种浓度(0 μM, 以及在0.005 µM
– 20 μM的范围; 溶剂DMSO的最终浓度为为0.5% (v/v))添加溶解在二甲亚砜(DMSO)
中的测试化合物。在测试化合物和紫杉醇存在下在37℃下孵育细胞24小时。之后，在4℃
下将细胞固定在4% (v/v)多聚甲醛/磷酸盐缓冲盐水 (PBS)中过夜，然后在室温下渗透
在0.1% (v/v) Triton XTM 100/PBS中20分钟并在室温下在0.5% (v/v)牛血清白蛋白
(BSA)/PBS中阻断15分钟。在用PBS洗涤之后，将5 µl/孔抗体溶液(抗-磷酸化-组蛋
白H3克隆3H10, FITC; Millipore, Cat# 16-222; 1:1000稀释液)添加至细胞中，其在
室温下孵育2小时。之后，用PBS洗涤细胞并将5 µl/孔HOECHST 33342染料溶液(5 µg/
ml)添加至细胞并在黑暗中将细胞在室温下孵育15分钟。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS
TM
覆盖并在4℃下储存直到分析。采用PERKIN ELMER OPERA High-Content Analysis读数
器获得图像。采用来自Molecular devices的使用Mitotic Index应用模块的图像分析软
TM
件MetaXpress 分析图像。在该测定中，测量标记HOECHST 33342和在丝氨酸10上的磷酸
化组蛋白H3。HOECHST 33342标记DNA并用于计数细胞数。在丝氨酸10上的磷酸化组蛋
白H3的着色确定有丝分裂细胞的数量。在24小时孵育之后，SAC在紫杉醇存在下的抑制
降低表示不适当有丝分裂进展的有丝分裂细胞的数量。否则，细胞在细胞周期进展的G2/M
阶段停滞。通过四参数希尔方程使用Genedata测定分析仪和Condoseo软件进一步分析粗
测定数据。
[0315] 表2: SAC-形成 – 紫杉醇诱导的测定
[0316] SAC-多叶测定在补充有1% (v/v)谷氨酰胺、1% (v/v)盘尼西林、1% (v/v)链霉素和10% (v/v)胎牛
血清的2 μl PAA Ham’s F12介质中在1536-孔微量滴定板中以1000个细胞/孔的密度
将人宫颈肿瘤细胞系HeLa (ATCC CCL-2)的培养细胞铺板。在37℃下孵育过夜之后，将10
µl/孔的最终浓度为0.1 µM 的诺考达唑添加至细胞。以各种浓度(0 μM, 以及在0.005 µM
– 20 μM的范围; 溶剂DMSO的最终浓度为为0.5% (v/v))添加溶解在二甲亚砜(DMSO)
中的测试化合物。在测试化合物和诺考达唑存在下在37℃下孵育细胞24小时。之后，在
4℃下将细胞固定在4% (v/v)多聚甲醛/磷酸盐缓冲盐水 (PBS)中过夜，然后在室温下渗
TM
透在0.1% (v/v) Triton X 100/PBS中20分钟并在室温下在0.5% (v/v)牛血清白蛋白
(BSA)/PBS中阻断15分钟。之后，用PBS洗涤细胞并将5 µl/孔HOECHST 33342染料溶液
(5 µg/ml)添加至细胞并在黑暗中将细胞在室温下孵育15分钟。用PBS洗涤细胞两次，然后
TM
用PBS覆盖并在4℃下储存直到分析。采用PERKIN ELMER OPERA High-Content Analysis
读数器获得图像。采用来自Molecular devices的使用对示出多叶形状的核的数目定量的
TM
图像分析途径的图像分析软件MetaXpress 分析图像。该数目涉及采用导致多叶指数的计
数核应用模块计数的全部核的数量。在该测定中，通过采用HOECHST 33342着色的DNA识
别核。在24小时孵育之后，SAC在诺考达唑存在下的抑制提高多叶指数，即具有多叶形状的
核的数量，其涉及表示不适当有丝分裂进展的全部核。通过四参数希尔方程使用Genedata
测定分析仪和Condoseo软件进一步分析粗测定数据。
[0317] SAC-终止测定在2 μl 生长介质中在1536孔微量滴定板中以1000个细胞/孔的密度将HeLa (宫
颈肿瘤; ATCC CCL-2)细胞铺板。在37℃下孵育过夜之后，将2 µl/孔的最终浓度为0.1
µM 的诺考达唑添加至细胞。在24小时之后，细胞在细胞周期进展的G2/M阶段停滞。以各
种浓度(0 μM, 以及在0.005 µM – 10 μM的范围; 溶剂DMSO的最终浓度为0.5% (v/
v))添加溶解在二甲亚砜(DMSO)中的测试化合物。在测试化合物存在下在37℃下孵育细
胞4小时。之后，在4℃下将细胞固定在4% (v/v)多聚甲醛/磷酸盐缓冲盐水 (PBS)中
TM
过夜，然后在室温下渗透在0.1% (v/v) Triton X 100/PBS中20分钟并在室温下在0.5%
(v/v)牛血清白蛋白 (BSA)/PBS中阻断15分钟。在用PBS洗涤之后，将5 µl/孔抗体溶液
(抗-磷酸化-组蛋白H3克隆3H10, FITC; Millipore, Cat# 16-222; 1:1000稀释液)
添加至细胞，其在室温下孵育2小时。之后，用PBS洗涤细胞并将5 µl/孔HOECHST 33342
染料溶液(5 µg/ml)添加至细胞并在黑暗中将细胞在室温下孵育15分钟。用PBS洗涤细胞
TM
两次，然后用PBS覆盖并在4℃下储存直到分析。采用PERKIN ELMER OPERA High-Content
Analysis读数器获得图像。采用来自Molecular devices的使用有丝分裂指数应用模块的
TM
图像分析软件MetaXpress 分析图像。在该测定中，测量标记HOECHST 33342和在丝蛋白
10上的磷酸化组蛋白H3。HOECHST 33342标记DNA并用于计数细胞数。在丝氨酸10上的
磷酸化组蛋白H3的着色测定有丝分裂细胞的数量。在24小时孵育之后，SAC在紫杉醇存
在下的抑制降低表示不适当的有丝分裂进展的有丝分裂细胞的数量。否则，细胞在细胞周
期进展的G2/M阶段停滞。通过四参数希尔方程使用Genedata测定分析仪和Condoseo软
件进一步分析粗测定数据。
[0318] M-停滞测定在2 μl 生长介质中在1536孔微量滴定板中以1000个细胞/孔的密度将HeLa (宫
颈肿瘤; ATCC CCL-2)细胞铺板。在37℃下孵育过夜之后，以各种浓度(0 μM, 以及在
0.005 µM – 10 μM的范围; 溶剂DMSO的最终浓度为为0.5% (v/v))添加溶解在DMSO中
的测试化合物。在测试化合物存在下在37℃下孵育细胞24小时。之后，在4℃下将细胞固
定在4% (v/v)多聚甲醛/磷酸盐缓冲盐水 (PBS)中过夜，然后在室温下渗透在0.1% (v/
TM
v) Triton X 100/PBS中20分钟并在室温下在0.5% (v/v)牛血清白蛋白 (BSA)/PBS中阻
断15分钟。在用PBS洗涤之后，将5 µl/孔抗体溶液(抗-磷酸化-组蛋白H3克隆3H10,
FITC; Millipore, Cat# 16-222; 1:1000稀释液)添加至细胞，其在室温下孵育2小时。
之后，用PBS洗涤细胞并将5 µl/孔HOECHST 33342染料溶液(5 µg/ml)添加至细胞并在黑
暗中将细胞在室温下孵育15分钟。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖并在4℃下储存
TM
直到分析。采用PERKIN ELMER OPERA High-Content Analysis读数器获得图像。采用来
TM
自Molecular devices的使用有丝分裂指数应用模块的图像分析软件MetaXpress 分析图
像。在该测定中，测试标记HOECHST 33342和在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。HOECHST
33342标记DNA并用于计数细胞数。在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的着色测定有丝分
裂细胞的数量。在24小时孵育之后，主要量的细胞已经进入有丝分裂。能够在M-阶段使
细胞停滞的化合物提高具有在丝氨酸10上磷酸化的组蛋白H3的核的数量，其通过有丝分
裂指数的提高反映。该测定用于排除导致24小时孵育之后大量G2/M-停滞的化合物。通
过四参数希尔方程使用Genedata测定分析仪和Condoseo软件进一步分析粗测定数据。
[0319] 通过SAC抑制的细胞多核化的诱导由终止有丝分裂纺锤体检查点的异常有丝分裂能够导致细胞中的多倍体和多核化。由
有效(competent)化合物导致的SAC功能的抑制有损于检查点活性并在胞质分裂期间诱导
故障。这因此与核放大、核多裂片(multilobulation)和多核细胞有关，导致如所述的具有
阻断的SAC活性的几轮细胞周期之后的末端细胞表型。在20 μl生长介质中在384孔微量
滴定板中以2500个细胞/孔的密度将骨肉瘤细胞U-2 OS (ATCC: HTB-96)铺板。在37℃
下孵育过夜之后，将20 µl/孔的不同浓度的SAC抑制剂添加至细胞中，一式三份。在测试
化合物存在下在37℃下将细胞孵育0h, 24h, 48h 和72h。
[0320] 之后，将细胞固定，然后渗透和阻断。通过DNA标签标记核，并通过抗体标记检测TM
α-微管蛋白结构。采用PERKIN ELMER OPERA High-Content Analysis读数器获取图像。
在SAC抑制之后，在测试细胞中将图像用于多核状态的定性分析。
[0321] CDK2/CycE激酶测定使用如以下段落中所述的CDK2/CycE TR-FRET测定将本发明的化合物的CDK2/CycE –
抑制活性定量。
[0322] 在昆虫细胞(Sf9)中表达并通过Glutathion-Sepharose亲和色谱法纯化的GST和人CDK2以及GST和人CycE的重组融合蛋白购自ProQinase GmbH (Freiburg, Germany)。
使用用于激酶反应生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG (酰胺形式的C-端)的底
物，其可以例如商购自公司JERINI peptide technologies(Berlin, Germany)。
[0323] 对于测定，将50 nl的测试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液吸取到黑色低容积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µl的CDK2/
CycE在含水测定缓冲剂中的溶液[50 mM Tris/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1.0 mM二硫苏
糖醇, 0.1 mM 正钒酸钠, 0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]并在22℃下孵育该混合
物15分钟以使测试化合物在激酶反应开始之前预结合至酶。然后，通过添加3 µl三磷酸
腺苷(ATP, 16.7 µM => 在测定体积中的最终浓度为10 µM)和底物(1.25 µM => 在5 µl
测定体积中的最终浓度为0.75 µM)在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，并且所得混合物
在22℃下孵育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性调节CDK2/CycE浓度并对其恰当地
选择以具有在线性范围内的测定，通常的浓度为130 ng/ml范围。通过在EDTA水溶液(100
mM EDTA, 0.2 % (w/v)的100 mM HEPES/NaOH中的牛血清白蛋白 pH 7.0)中添加5 µl的
TR-FRET检测试剂的溶液(0.2 µM streptavidine-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet,
France]和1 nM 抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体（来自BD Pharmingen）[# 558389]和1.2
nM LANCE EU-W1024 标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer, 产品号AD0077, 作为替代
品，可以使用来自Cisbio Bioassays的铽-穴合物-标记的抗小鼠IgG抗体])使反应停
止。
[0324] 在22℃下孵育所得混合物1小时以形成磷酸化生物素化肽和检测试剂之间的复合体。随后，通过测量从Eu-螯合物至链霉亲和素-XL的能量共振转移评价磷酸化底
物的量。因此，在TR-FRET读数器（例如Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg,
Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)）中测量在350 nm下激发之后在620 nm和665 nm
下的荧光发射。在665 nm下和在622 nm下的发射比率视为磷酸化底物的量的量度。归
一化该数据（没有抑制剂的酶反应= 0 %抑制，全部其他测定组分但没有酶= 100 %抑制）。
通常，在20 µM至0.1 nM范围(20 µM, 5.9 µM, 1.7 µM, 0.51 µM, 0.15 µM, 44 nM, 13
nM, 3.8 nM, 1.1 nM,0.33 nM和0.1 nM,在针对通过连续1:3.4稀释得到的在DMSO中的
100倍浓缩溶液的水平的测定之前独立地制备稀释液系列)的11种不同浓度下在同一微量
滴定板上在各浓度的重复值中对测试化合物进行测试并且通过4参数拟合计算IC50值。
[0325] Mps-1激酶测定人激酶Mps-1使生物素化底物肽磷酸化。通过从作为供体的铕-标记的抗-磷酸化-丝
氨酸/苏氨酸抗体至作为受体的采用交联别藻蓝素标记的链霉亲和素(SA-XLent)的时间
分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)实现磷酸化产物的检测。测试化合物其激酶活性的抑
制。
[0326] 使 用 N- 端GST- 标 记 的 人 全 长 重 组 Mps-1激 酶（购 自 Invitrogen,Karslruhe, Germany, cat. no PV4071）。作为激酶反应的底物，使用氨基酸序列生物
素-Ahx-PWDPDDADITEILG的生物素化肽 (酰胺形式的C-段，购自Biosyntan GmbH,
Berlin)。
[0327] 对于测定，将50 nl的测试化合物在DMSO中的100-倍浓缩溶液吸取到黑色低容积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µl的Mps-1在
测定缓冲剂中的溶液[0.1 mM 正钒酸钠, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 25 mM Hepes pH 7.7,
0.05% BSA (w/v), 0.001% Pluronic F-127]，并将该混合物在22℃下孵育15分钟以在激
酶反应开始之前使测试化合物预结合至Mps-1。然后，通过添加3 µl16.7 µM 三磷酸腺苷
(ATP, 16.7 µM => 在5 µl测定体积中的最终浓度为10 µM)和肽底物(1.67 µM => 在5
µl测定体积中的最终浓度为1 µM)在测定缓冲剂中的溶液开始激酶反应并在22℃下将所
得混合物孵育60分钟的反应时间。调节测定中的Mps-1的浓度成酶批次的活性并对其进行
恰当地选择以具有线性范围内的测定，典型的酶浓度为约0.5 nM范围 (在5 µl测定体积
中的最终浓度)。通过添加5 µl TR-FRET检测试剂溶液(100 mM Hepes pH 7.4, 0.1% BSA,
40 mM EDTA, 140 nM Streptavidin-XLent [# 61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational,
Marcoule, France], 1.5 nM 抗-磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180, PerkinElmer
LAS, Rodgau-Jügesheim, Germany]使反应停止。代替1.5 nM当磷(Ser/Thr)-铕-抗体，
可以使用2 nM未标记抗-磷酸化ser/thr-pro抗体MPM-2 [Millipore cat. # 05-368]
和1 nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer, product no. AD0077])
的混合物。
[0328] 在22℃下孵育所得混合物1小时以使磷酸化肽结合至抗-磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗体。随后，通过测量从铕-标记的抗-磷酸化(Ser/Thr)抗体至
Streptavidin-Xlent的能量共振转移评价磷酸化底物的量。因此，在Viewlux TR-FRET读
数器(PerkinElmer LAS, Rodgau-Jügesheim, Germany)中测量在350 nm下激发之后在620
nm和665 nm下的荧光发射。将“空白校正的归一化比率”（Viewlux特定读出器，类似于在
665 nm和在622 nm下的常规比率，其中在计算比率之前，从665 nm信号减去空白和Eu-供
体干扰）视为磷酸化底物的量的量度。归一化数据（没有抑制剂的酶反应= 0 %抑制，全部
其他测定组分但没有酶= 100 %抑制）。通常，在20 µM至0.1 nM范围(20 µM, 5.9 µM,
1.7 µM, 0.51 µM, 0.15 µM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM,0.33 nM和0.1 nM,在针对
通过连续1:3.4稀释得到的在DMSO中的100倍浓缩溶液的水平的测定之前独立地制备稀
释液系列)的11种不同浓度下在同一微量滴定板上在各浓度的重复值中对测试化合物进
行测试并且通过4参数拟合计算IC50值。
[0329] Bub1激酶测定使用如以下段落中所述的Bub1 TR-FRET测定对本发明化合物的Bub1 –抑制活性定
量。
[0330] 使用在昆虫细胞(Hi5)中表达并通过Ni-NTA亲和色谱法随后通过排阻色谱法纯化的N-端His6-标记的人Bub1的重组催化结构域(氨基酸704-1085)作为酶。作为激酶
反应的底物，使用生物素化肽生物素-Ahx-VLLPKKSFAEPG (酰胺形式的C-段)，其可以例如
购自Biosyntan公司 (Berlin, Germany)。
[0331] 对于测定，将50 nl的测试化合物在DMSO中的100-倍浓缩溶液吸取到黑色低容积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)，添加2 µl的Bub1在
含水测定缓冲剂中的溶液[50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM氯化镁(MgCl2), 200 mM氯化
钾(KCl), 1.0 mM二硫苏糖醇(DTT), 0.1 mM正钒酸钠, 1% (v/v)甘油, 0.01 % (w/v)
牛血清白蛋白 (BSA), 0.005% (v/v) Trition X-100 (Sigma), 1x 完全不含EDTA的蛋白
酶抑制剂混合物(Roche)]，并将该混合物在22℃下孵育15分钟以在激酶反应开始之前使
测试化合物预结合至酶。然后，通过添加3 µl三磷酸腺苷(ATP, 16.7 µM => 在5 µl测定
体积中的最终浓度为10 µM)和底物(1.67 µM => 在5 µl测定体积中的最终浓度为1 µM)
在测定缓冲剂中的溶液开始激酶反应并在22℃下将所得混合物孵育60分钟的反应时间。
根据酶批次的活性调节Bub1的浓度并对其进行恰当地选择以具有线性范围内的测定，典
型的酶浓度为约200 ng/ml范围。通过在EDTA水溶液(50 mM EDTA, 0.2 % (w/v)在100
mM HEPES中的牛血清白蛋白pH 7.5)中添加5 µl TR-FRET检测试剂溶液(0.2 µM 链霉亲
和素-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]和1 nM 抗-磷酸化-丝氨酸抗体
[Merck Millipore, cat. # 35-001]和0.4 nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体
[Perkin-Elmer, 产品号AD0077, 作为替代品，可以使用来自Cisbio Bioassays的铽-穴
合物-标记的抗小鼠IgG抗体])使反应停止。
[0332] 在22℃下孵育所得混合物1小时以形成磷酸化生物素化肽和检测试剂之间的复合体。随后，通过测量从Eu-螯合物至链霉亲和素-XL的能量共振转移评价磷酸化底物的
量。因此，在TR-FRET读数器例如Rubystar或Pherastar (都来自BMG Labtechnologies,
Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在350 nm下激发之后在620 nm
和665 nm下的荧光发射。将在665 nm和在622 nm下的发射比率视为磷酸化底物的量的
量度。归一化数据（没有抑制剂的酶反应= 0 %抑制，全部其他测定组分但没有酶= 100 %
抑制）。通常，在20 µM至0.1 nM 范围 (20 µM, 5.9 µM, 1.7 µM, 0.51 µM, 0.15 µM, 44
nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM,0.33 nM和0.1 nM,在针对通过连续1:3.4稀释得到的在
DMSO中的100倍浓缩溶液的水平的测定之前独立地制备稀释液系列)的11种不同浓度下
在同一微量滴定板上在各浓度的重复值中对测试化合物进行测试并且通过4参数拟合计
算IC50值。
[0333] 表3: Bub1, CDK2和Mps1激酶测定的IC50数据
[0334] 激酶特征(KINOMEscan™)由DiscoveRx Corporation提供的作为服务中心的KINOMEscan™筛选平台 (42501
Albrae Street, Fremont, CA 94538-3142, USA)使用活性位点定向的竞争结合测定以定
量测试测试测试化合物与多于450种人激酶和疾病相关突变体变体之间的相互作用。结合
激酶活性位点和直接(立体)或间接(变构)阻止激酶结合至固定配体的化合物会降低
在固体载体上捕获的激酶的量。相反，没有结合所述激酶的测试分子没有影响在固体载体
上捕获的激酶的量。通过借助于使用检测连接至激酶的相关DNA标记的定量、精确和超敏
qPCR方法测试在测试vs.对照样品中捕获的激酶的量识别筛选“匹配点(hits)”。以类似
方式，通过测量随测试化合物浓度变化的在固体载体上捕获的激酶的量计算用于测试化合
物/激酶相互作用的缔合常数(Kds)。使用以下程序以DiscoveRx Corporation (42501
Albrae Street, Fremont, CA 94538-3142, USA)测试本发明的化合物（还在Fabian等人.
A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat.
Biotechnol. 23, 329-336 (2005)和Karaman, M.W.等人. A quantitative analysis of
kinase inhibitor selectivity. Nat. Biotechnol. 26, 127-132 (2008)中描述）。
[0335] 对于大多数测定，激酶标记的T7噬菌体菌株在源自BL21菌株的大肠杆菌宿主中在24孔块中平行生长。大肠杆菌生长至log阶段并采用来自冻结储液的T7噬菌体感染
(感染复数 = 0.4)并在32℃下振荡孵育直到裂解（90-150分钟）。将裂解物离心(6,000
x g)并过滤(0.2μm)以除去细胞碎片。在HEK-293细胞中产生残余激酶，并随后用DNA
标记用于qPCR检测。在室温下采用生物素化小细胞配体处理链霉亲和素包覆的磁珠30分
钟以生成用于激酶测定的亲和树脂。采用过量生物素阻断连接配体的珠并用阻断缓冲剂
(SeaBlock (Pierce), 1 % BSA, 0.05 % Tween 20, 1 mM DTT) 洗涤以除去未结合的配体
并降低非特异性噬菌体结合。通过在1x结合缓冲剂(20 % SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05
% Tween 20, 6 mM DTT)中合并激酶、配体连接的亲和珠和测试化合物组装结合反应。制
备测试化合物作为100% DMSO 中的40x 储液并直接稀释到测定中。全部反应都在聚丙烯
384-孔板中在0.04 ml 的最终体积中进行。在室温下孵育测定板，同时振荡1小时，并采
用洗涤缓冲剂(1x PBS, 0.05 % Tween 20)洗涤亲和珠。然后将所述珠重新悬浮在洗脱缓
冲剂(1x PBS, 0.05 % Tween 20, 0.5 μM非生物素化亲和配体)中并在室温下孵育，同
时振荡30分钟。通过qPCR测量洗脱液中的激酶浓度。以指定浓度测试化合物，初级筛分
结合相互作用的结果报道为'% Ctrl'，其中较低数目表示较强抑制。通过以下等式：100 x
(测试化合物信号 – 阳性对照信号)/(阴性对照信号–阳性对照信号)提供%Ctrl值的
计算，其中阴极对照是DMSO，阳极对照是各激酶的对照化合物。
[0336] 表4: 实施例20的针对总共456种激酶（其中395种非突变体激酶）的特征的数据。
[0337] 增殖测定:在200 μL 的补充有10%胎牛血清的它们相应的生长介质中在96-孔微量滴定板中根
据相应细胞系的生长速率以1000-5000个细胞/孔的密度将培养的肿瘤细胞（从ATCC排序
的细胞，除了HeLa-MaTu和HeLa-MaTu-ADR，其从EPO-GmbH, Berlin排序）铺板。在24小
时后，采用结晶紫将一个板（零点板）的细胞着色（见下文），同时用新鲜培养介质(200 μl)
替代其他板的介质，向其中加入各种浓度(0 μM, 以及0.001-10 μM范围; 溶剂二甲亚
砜的最终浓度为0.5%)的测试物质。在测试物质存在下将细胞孵育4天。通过采用结晶紫
将细胞着色测定细胞增殖：在室温下通过添加20 μl/11%戊二醛溶液测试点固定细胞15
分钟。在三个采用水进行的固定细胞的洗涤周期之后，在室温下干燥所述板。通过添加100
μl/0.1%结晶紫溶液的测试点(pH 3.0)将细胞着色。在三个采用水进行的着色细胞的洗
涤周期之后，在室温下干燥所述板。通过添加100 μl/10%乙酸溶液的测试点溶解染料。通
过在595 nm波长下的光度测定确定吸收。通过将测试值对零点板的吸收值(=0%)和未处
理(0 μm)细胞(=100%)的吸收归一化计算百分比细胞数变化。通过4参数拟合测定IC50
值。
[0338] 表5: 在以下细胞系中评价化合物，其示例所列出的子迹象
[0339] 表6: 由根据本发明的化合物进行的HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145,Caco-2和B16F10细胞的增殖抑制。以[mol/L]表示全部IC50 (50%最大效果的抑制浓度)
值。
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