本发明涉及式II恩丹西酮的制备方法。 本发明还涉及新的下式咔唑酮衍生物， 其中A表示下式基团

CH2-R(V)

其中R是指羟基或2-甲基-1H-咪唑-1-基；

B表示下式基团： 其中R1是指氢或甲基或乙基；或者 A和B共同形成下式基团， 其中R2是指甲基或乙基；或者A和B共同形成下式基团，

并且，本发明还涉及制备上述化合物的方法。

式(I)的化合物是合成下式9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪 唑-1-基)-甲基〕-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮 (俗名：恩丹西酮)及其酸加成盐，优选盐酸二水合物的有价值的 中间体。

因而，本发明也涉及到制备式(II)的恩丹西酮的新方法。

由于恩丹西酮对5-HT3的选择性拮抗作用，因此它是一 种最佳止吐剂，其主要在癌症化疗期间能通过减少胃的能动性而抑 制呕吐和恶心(见英国专利2,153,821)。

对于制备恩丹西酮，已公布了好几种方法。

按照欧洲专利219,929中所描述的方法，咪唑基-烷基侧链是 通过三个步骤的合成被引入到用作起始物的1，3-环己二酮单烯醇 醚上相邻于氧代基的亚甲基上，然后，该烯醇醚基团被2-甲基-2 -苯肼基团取代并且把所得到的苯腙进行费歇尔吲哚合成。这种方 法(含有5个步骤)的缺点在于使用了危险和昂贵的试剂(丁基锂，二 甲基-亚甲基铵碘化物，1-甲基-1-苯肼)以及技术步骤得到一 个中等产量并且难于实施，在一些情况下，难于扩大工业规模(如 -70℃柱色谱层析)。恩丹西酮的总产量仅为9.57％(按1，3- 环己二酮单烯醇醚计算)。

按照已公布的欧洲专利221,629所描述的另一种方法，咪唑烷 基-1，3-环己二酮单烯醇醚与2-吲哚苯胺反应之后，把所得到的 烯胺用乙酸钯(II)环化。这样形成的产物上的吲哚-N原子在最后 一个步骤甲基化。这种方法的缺陷与上面一种方法相同。 恩丹西酮的总产量至多为11.0％，按用作起始物的1，3-环己二酮 单烯醇醚计算。

按照上述英国专利2,153,821(它与匈牙利专利193,592相同) 所述方法，把3-(二甲基胺甲基)-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H -咔唑-4-酮用作起始物，与2-甲基咪唑一起加热得到 恩丹西酮。然而，起始的叔胺与恩丹西酮有基本相似的特性，在 纯化最后的产物中很难分离。

另外这些方法的重要缺点在于其中它们自身说明书或者文献中 都找不到有关起始叔胺化合物的制备和特征。

奇怪的是，上述专利说明书都表示这种叔胺本身是已知的，此外 恩丹西酮还能以另外一种方法制备。在用碘代甲烷把该叔胺季 铵化后，经霍夫曼消除反应从所得到的N-甲基碘化物中除去三甲 基胺而得到9-甲基-3-亚甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4 -酮，这样得到的亲电子共轭烯醇与2-甲基咪唑进行加成反应(见 该说明书的实施例8)。值得注意的是该反应的产率为43.2％表明 这种简单直接的加成的重要性(起始于分离的烯醇)不应过分估计。

然而，2-甲基咪唑与所述的叔胺化合物的反应(参见实施例7) 导致了一个好恩丹西酮产率(100％粗产物，82％重结晶产 物)。这些数据表明在已知的恩丹西酮合成中最后步骤的反应 机理在其特征上明确地不是一个消除-加成反应。此外，还有另一种 类型，如，经直接取代的N，N′-氨基转移作用。

本发明目的在于改进了的制备方法，在其反应过程中纯化最终 产物是由新中间体通过选择性反应得到的，它易于实施并且容易扩 大到工业规模，且上述缺陷由此得到克服。

本发明是以这种出人意料的发现为基础的即任一新的式(Ib)烷 氧烷基化4-咔唑酮 其中R1是指甲基或乙基，或者式(Ic) 与式(IV)2-甲基咪唑N-单烷基化 反应得到式(Id)中间体 化学名称为9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕- 1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3-乙醛酸，其能经用亲核 试剂脱烷氧烷基化转化为式(II)的恩丹西酮。

这种合成方案出人意料的特点被解释如下：

众所周知，N-酰化咪唑能很容易在一种非水介质中使用强酰 化剂，如，活性酯类(Alan E.Katritzky，Charles W.Rees：“Com- prehensive Heterocyclic Chemistry”，Vol.5，P.390-393)进行。基 于这一点，人们可以预测取代的二羟乙酸酯类(Ib)或者式(Ic)的内 酯(二者都是强酰化剂)酰化式(IV)2-甲基咪唑可得到下面化合 物：

以一种完全出人意料的方式，在N-烷基化反应中把C-羟甲 基团上的亚甲基部分连接到了2-甲基咪唑的氮原子上，由于空间 上过于稠密，得到式(Id)的化合物，而不是N-酰基咪唑(“IX”)。

因此，本发明涉及下式新的化合物 其中A表示下式基团 -CH2-R          (V) 其中R表示一个羟基或2-甲基-1H-咪唑-1-基； B表示下式基团： 其中R1是指氢或甲基或乙基；或者 A和B共同形成下式基团： 其中R2是指甲基或乙基；或者 A和B共同形成下式基团：

这些新化合物如下所示：

3-乙氧草酰基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮，

3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3 -乙醛酸甲酯，

3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3 -乙醛酸乙酯，

3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮- 3-乙醛酸内酯，和

9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-1，2，3， 9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3-乙醛酸。

进一步讲，本发明还涉及到制备这些部分新合物，部分已知化合 物的方法，这些化合物通式为 其中

A表示下基团：

-CH2-R             (V) 其中R是指羟基或2-甲基-1H-咪唑-1-基；B表示氢或 下式基团： 其中R1是指氢或甲基或乙基；或者 A和B共同形成下式基团： 其中R2是指甲基或乙基；或者 A和B共同形成下式： 该方法包括：

a)在一种碱性试剂存在下将式(III)的酮 与二(C1-2烷基)草酸酯反应从而得到一新化合物，其通式为： 其中R2表示甲基或乙基；

b)在一非酸性质子惰性溶剂中且有碱性催化剂存在下将式为 (Ia)化合物，其中R2如上述步骤a)所定义，与甲醛反应得到一种新 化合物，其通式为(Ib)，其中R1是甲基或乙基；或者在非质子传递 溶剂中且有碱性催化剂存在下将式为(Ia)的化合物，其中R2如上 述步骤(a)中所定义，与甲醛反应则制得式为(Ic)的新化合物；

c)将式(Ib)化合物，其中R1如上述步骤(b)所定义，或者将式 为(Ic)的化合物与式(IV)2-甲基咪唑反应得到通式为(Id)新化合 物；

d)将式(Id)的化合物与碱，优选碱金属碳酸盐或氢氧化物反应， 得到通式(II)的恩丹西酮。

并且，如果需要的话，将式(II)的恩丹西酮转化为它的药学 上可接受的酸加成盐。

根据上述方法的b)，式(Ia)化合物，其中R2如上所定义，在不 多于0.2mole的碱性催化剂(优选碱金属碳酸盐或三烷基胺)存在 下，与1到2摩尔，优选1.2到1.6摩尔的甲醛反应。如果要制备式 (Ib)化合物，该反应优选在甲醇或乙醇中进行。如果要制备式(Ic)化 合物，则与甲醛的反应优选在一种偶极非质子传递溶剂如乙腈或 丙酮中进行。在本发明方法的c)中，式(Ib)化合物，其中R1是指甲 基或乙基，或者式(Ic)化合物用作起始物时，在有C1-4烷醇存在下， 通过醇解C-C键除去草酰基，并且把裂解的基团通过与强于2- 甲基咪唑的碱，优选三乙胺形成盐被结合。

2-甲基咪唑用量为1.0到3.0摩尔，优选1.5到2.0摩尔，按 式(Ib)化合物，其中R1是指甲基或乙基或者式(Ic)化合物计算。

在进行本发明的方法步骤c)时，将式(Ib)或(Ic)的化合物与2 -甲基咪唑在一种非质子传递溶剂中加热直到该反应趋于完全。然 后在d)中用一种亲核试剂除去草酰基得到式(II)的靶化合物。

按照本发明方法的c)的优选实施方案，将1.0到3.0摩尔，优选 1.5到2.0摩尔的2-甲基咪唑，1.0到2.0摩尔的乙醇和强于2- 甲基咪唑的碱，优选1.1到1.5摩尔的三乙胺，上述每个量均按1 摩尔式(Ib)或(Ic)化合物计，加到醚类溶剂如二恶烷，或者一种偶极 非质子传递溶剂，优选二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或环丁砜。要求加 热的反应是在70℃到200℃之间，优选100℃到150℃之间温度下 进行0.25到20小时，最好为0.25到5小时，然后用水稀释或盐的 形成来使式(II)产物沉淀，然后过滤分离。

在20℃到100℃之间使用一种含水碱金属氢氧化物或碱金属碳 酸盐溶液，优选在30到70℃之间使用氢氧化钾或碳酸钾溶液可以 由式(Id)化合物得到式(II)化合物。用本身已知方法将以游离碱形 式得到的式(II)化合物转化为它的单盐酸盐二水合物。

与现有技术中已知方法相比，本发明方法优点如下：

a)该方法是由易于实施并易于工业规模生产的反应组成的。

b)该烷氧烷基表明是对选择性引入咪唑甲基侧链的最佳辅助 基团，该咪唑甲基侧链随后在反应混合物就地以草酸盐形式(在一 些情况中自发生成)脱去。

c)该反应能得到很好的70到90％产率并导致在所有条件下好 的分离和好的特征晶体物质。

d)另一种优点也表明其中该反应过程的中间体不含任何碱基； 所以，最终产品易于纯化。

因此，由于可能的或本身的杂质不含有碱基，分离纯最终产物 变得相当简单。相反上述引用的英国专利说明书2,153,821中披露 的合成要经过中间体3-(二甲基-氨基甲基)-咔唑-4-酮，即， 经过一种特征为碱性的物质进行，因此，很难除去。

本发明由下列实施例进行详细说明。

实施例1

制备3-乙氧草酰基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4 -酮〔式(Ia)化合物，其中R2是指乙基〕

把33.0g(0.13摩尔)的金属钠分批加到含有19.93g(0.1摩尔) 的式(III)9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮，19.0g(0. 13摩尔)的草酸二乙酯，2g的乙醇和200ml的二恶烷的搅拌的混合 物中。把微热的反应混合物在40到50℃下搅拌4小时，然后在室温 下加入16g冰醋酸，最后加200ml水。在过滤该黄色结晶悬浮液后， 用水洗涤沉淀并干燥得到标题化合物，产率为24g(80.2％)，m.p. 118-120℃。

该产物的活性成分含量总计为98.4％(基于用氢氧化钠溶液的 电势滴定)。

IR光谱(KBr)，γmax OH                      3600-2000cm-1 C＝O(酯)                1727     cm-1 O＝C-C＝C               1590     cm-1

                     1578     cm-1 C-O-C(酯)               1213     cm-1 ＝C-OH(烯醇)            1185     cm-1 Ar-H(结合)               754      cm-1 1H-NMR(DMSO-d6)δppm： CH3-CH2- 1.47(3H，t) -CH2-                  2.75(2H，t) -CH2-                  3.12(2H，t) CH3-N                  3.60(3H，s) CH3-CH2-O             4.36(2H，q) Ar-H                     7.24(2H，m)

                     8.00(1H，dd)

                     8.13(1H，dd)

实施例2

制备3-乙氧草酰基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4 -酮〔式(Ia)化合物，其中R2是指乙基〕

在把7.1g(0.13摩尔)的固态甲醇钠加到含有19.93克式(III) (化学名称见实施例1)的酮，19g草酸二乙酯和200ml1，2-二甲氧 乙烷的搅拌的混合物中后，按照实施例1所述的方法获得23.1g (77.2％)标题化合物，m.p.：117-120℃。

滴定法所测得的产物中活性成份的含量为97.9％。

该产物的光谱数据与实施例1中所描述的相同。

实施例3

制备3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4- 酮-3-乙醛酸甲酯

把0.2g三乙胺滴加到已搅拌过的3.00g(0.01摩尔)式(Ia)乙氧 草酰基化合物，其中R2是乙基(化学名称：3-乙氧草酰基-9-甲基- 1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮)和0.45g的多聚甲醛的20ml 甲醇液的混悬液中之后，把该反应混合物在55到60℃加热1小时。 把冷却的反应混合物过滤后，用甲醇洗涤沉淀，然后干燥得到2.45g (78.7g％)的标题化合物，m.p.：238-242℃(分解)。

IR光谱(KBr)，Ymax： O-H                     3350cm-1(宽峰) C＝O                    1782cm-1(α-氧代+酯)

                     1628cm-1(α-氧代+酯) C-O-C                   1137cm-1(酯键) C-OH                    1056cm-1 Ar-H(弯曲)               744cm-1 1H-NMR(DMSO-d6)δppm： -CH2-                  2.1(1H，m)

                     2.55(1H，m) -CH2-                  2.98(1H，m)

                     3.20(1H，m) CH3-O-                 3.25(3H，s) CH3-N                  3.68(3H，s) -C-CH2OH               3.99(1H，d)

                     4.50(1H，d) Ar-H                     7.21(2H，m)

                     7.47(1H，dd)

                     8.00(1H，dd)

实施例4

制备3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4- 酮-3-乙醛酸乙酯。

除了甲醇用乙醇代替外，按照实施例3中所描述的方法进行。按 这种方法得到了2.65g(80.55％)标题化合物，m.p.：240-245℃ (分解)。

IR光谱：特征键与甲酯键一致。

1H-NMR(DMSO-d6)δppm： CH3CH2-               1.15(3H，t) -CH2-                  2.05(1H，m)

                     2.58(1H，m) CH2-                   2.97(1H，m)

                     3.18(1H，m) O-CH2-CH3             3.45(2H，q) CH3-N                  3.68(3H，s) -C-CH2OH               3.94(1H，d)

                     4.48(1H，d) Ar-H                     7.21(2H，m)

                     7.47(1H，dd)

                     8.00(1H，dd)

实施例5

制备3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4- 酮-3-乙醛酸内酯〔式(Ic)化合物〕

把0.1g三乙胺加到含有3.00g(0.01摩尔)的式(Ia)乙氧草酰基 化合物，其中R2指乙基(化学名称见实施例3)的20ml丙酮的搅拌 的悬浮液中之后，又把1.13g(0.015摩尔)的甲醛溶液滴加到该混合 物中。在1到2分钟内该悬浮液变清，结晶开始沉淀。在35到40℃ 再搅拌1小时后，把反应混合物冷却到室温，过滤，用50％的丙酮洗 涤沉淀并干燥得到2.10g(74.2％)的标题化合物，m.p.：242- 244℃。

IR光谱(KBr)，γmax： O-H                     1794cm-1(内酯) C＝O                    1782cm-1(α-氧代) C＝O                    1642cm-1(咔唑-4-酮键) C-O-C                   1259cm-1 Ar(骨架振动)             1579cm-1 Ar-H(弯曲)               755cm-1 1H-NMR(DMSO-d6)δppm： -CH2-              2.4(1H，m)

                 2.75(1H，m) -CH2-              3.09(1H，m)

                 3.78(1H，m) CH3-N-             3.75(3H，s) -C-CH2O            4.53(1H，d)

                 5.04(1H，d) Ar-H                 7.22(2H，m)

                 7.53(1H，dd)

                 7.92(1H，dd)

实施例6

制备3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4- 酮-3-乙醛酸内酯〔式(Ic)化合物〕

把1.0g(0.0072摩尔)的碳酸钾加到含有29.93g(0.10摩尔)的 3-乙氧草酰基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮和 10.5g(0.14摩尔)的甲醛溶液的200ml乙腈悬浮液中，在30到 35℃把该反应混合物搅拌1小时。接着，按照实施例5中所描述的 方法进行，得到22.46g(75.04％)的标题化合物，m.p.：240- 243℃。

该产物的光谱数据与实施例5中产物的相同。

实施例7

制备3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4- 酮-乙醛酸乙酯

在搅拌下把0.2g的浓硫酸滴加到含有0.85g(0.003)摩尔)的 式(Ic)3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮 -3-乙醛酸内酯和18.0g的乙醇的混合物中。把该反应混合物 煮沸回流3小时，然后冷却并过滤，用乙醇洗涤沉淀并干燥即得到 0.35g(35.43％)的标题化合物，m.p.：241-245℃(分解)。

该产物的光谱数据与实施例4的产物数据一致。

实施例8

制备 恩丹西酮 碱(化学名称：9-甲基-3-〔(2-甲基-1H -咔唑-1-基)甲基〕-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮〕

把含有2.83g(0.01mole)的式(Ic)3-羟甲基-9-甲基-1，2， 3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3-二乙醛酸内酯，15ml二噁烷， 1，32g三乙胺，1.0g乙醇和1.64g(0.02摩尔)2-甲基咪唑混合物 在搅拌回流下沸小时。然后，用45ml水稀释该反应混合物并冷却。 过滤沉淀，用含水二恶烷洗涤并干躁得到2.56g(87.3％)标题化合 物，m.p：220-223℃。

IR光谱(KBr)，γmax： C＝O                  1623cm-1 Ar(骨架)               1579cm-1 N-CH3                1483cm-1

                   1460cm-1 HetAr-H(弯曲)               781cm-1 Ar-H(弯曲)                  758cm-1 1H-NMR(DMSO-d6)δppm.1.98(1H，a，) -CH2-              1.98(1H，a，直立的)

                 2.17(1H，e，平展的) CH3-C              2.67(3H，s) -CH2-              2.94(1H，a)

                 3.11(1H，e) -CH-                3.10(1H，m) CH3-N              3.68(3H，s) -CH-CH2-N          4.30 91H，dd)

                 4.68(1H，dd) Ar-H                 7.25(2H，m) 7.50                 (1H，dd) 8.03                 (1H，dd) HetAr-H              7.57(1H，d)

                 7.67(1H，d) 实施例9 制备 恩丹西酮 碱

把含有3.29g(0.01摩尔)的式(Ib)3-羟甲基-9-甲基-1， 2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3-乙醛酸乙酯，10ml的二甲 基亚砜，1.32g的三乙胺，0.5g的乙醇和1.64g(0.02摩尔)的2-甲 基咪唑的混合物在110到120℃搅拌3小时。用40ml水稀释该反应 混合物，冷却并过滤之后，用水洗涤沉淀，然后干燥得到2.20g (75％)的标题产物，m.p.：219-223℃。

该产物的光谱数据与实施例8的产物数据相同。

实施例10

制备 恩丹西酮 碱

a)制备9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕- 1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-乙醛酸(式(Id)化合物〕

把含有2.83g(0.01摩尔)的3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9- 四氢-4H-咔唑-4-桐-3-乙醛酸内酯〔式(Ic)化合物〕和1. 64g(0.02摩尔)的2-甲基咪唑的6.0ml的环丁砜(四亚甲基砜)的 混合物在搅拌下于150到160℃的油浴中加热15分钟。冷却并用 60ml丙酮稀释后，过滤沉淀，用丙酮洗涤并干燥得到0.95g标题化 合物，m.p.：190-200℃(分解)。在冰醋酸中用高氯酸滴定法测量 该产物的活性成份含量，发现为96％。在合并的反应滤液中，可用 薄层色谱法检测恩丹西酮。该标题产品最重要的特征如下：

IR光谱(KBr)，γmax： X-H                       3440cm-1

                      2650cm-1

                      2550cm-1

                      1973cm-1

C＝O                    1628cm-1(α-氧代+咔唑-4-酮)

-COO-                   1595cm-1

Ar-H(弯曲)               763cm-1

b)制备 恩丹西酮 碱

把含有0.73g(0.002摩尔)的a)步骤中制备的式(Id)产品和0. 04g(0.0061摩尔)85％氢氧化钾20ml的水溶液的混合物在45到 50℃搅拌1小时。冷却并过滤该悬浮液后，用水彻底洗涤该沉淀，然 后干燥得到0.50g(85.32％)的标题产品，m.p.：223-225℃。

该产品的光谱数据与实施例8的产品数据相同。

以盐酸电势滴定为准测得该产品的活性成份含量为96.6％。

实施例11

制备9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕- 1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮的盐酸二水合物。

除了煮沸后把反应混合物冷却至室温后，加入20ml37％盐酸 外，按照实施例8中所描述的方法进行。然后，过滤沉淀，用异丙醇 洗涤并干燥得到2.40g(65.5％)标题的盐，m.p.：178-180℃。

以氢氧化钠溶液电势滴定为准测得该产品的活性成份含量 为100.3％。

理论上的水含量为9.85％(对C18H19N3O、HCl、2H2O的计算 得出)，测得的水含量为10.03％。