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用于阴道干涩症的重组人源胶原蛋白阴道凝胶及制备方法

阅读：888发布：2021-02-25

IPRDB可以提供用于阴道干涩症的重组人源胶原蛋白阴道凝胶及制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及阴道干涩的治疗常用药物，具体为一种重组人源胶原蛋白阴道凝胶，包括以下质量浓度的各组分：重组人源胶原蛋白0.05～1%；泊洛沙姆407 10～30%；泊洛沙姆188 0.5～6%；透明质酸钠0.1～2%；甘油1～4%；抑菌防腐剂：苯氧乙醇0.1～1%，尼泊金甲酯钠0.05～3%，尼泊金丙酯钠0.01～2%；水余量。该产品可增加阴道弹性、改善阴道萎缩；减轻性交疼痛、提高性满意度；通过增加分泌物、提高阴道湿润度，改善阴道的干燥状态，可修复干燥引起的瘙痒、灼热、皮肤皲裂；减轻外阴阴道干涩刺痛症状。同时，产品应用于阴道不会对阴道pH造成影响，无不良反应，值得在临床推广应用。，下面是用于阴道干涩症的重组人源胶原蛋白阴道凝胶及制备方法专利的具体信息内容。

1.一种用于阴道干涩症的重组人源胶原蛋白阴道凝胶，其特征在于：包括以下质量浓度的各组分：重组人源胶原蛋白 0.05～1%；

泊洛沙姆407 10～30%；

泊洛沙姆188 0.5～6%；

透明质酸钠 0.1～2%；

甘油 1～4%；

抑菌防腐剂：苯氧乙醇 0.1～1%，尼泊金甲酯钠 0.05～3%，尼泊金丙酯钠 0.01～2%；

水 余量。

2.一种权利要求1所述的用于阴道干涩症的重组人源胶原蛋白阴道凝胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：先将泊洛沙姆、透明质酸钠、甘油溶解到纯水中，搅拌均匀，然后加入用0.22μm的膜过滤过的重组人源胶原蛋白，继续搅拌，得到均匀体系，再加入抑菌防腐剂，然后用纯水将余量补足，搅拌均匀，最后将得到的敷料调节pH值至3.8到4.5之间，即得成品。

说明书全文

用于阴道干涩症的重组人源胶原蛋白阴道凝胶及制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及阴道干涩的治疗常用药物，具体为一种重组人源胶原蛋白阴道凝胶及制备方法。

背景技术

[0002] 阴道是女性重要的生殖器官，连接子宫和外生殖器，不仅是月经排出和胎儿娩出的管道，也是性交器官；其结构由粘膜、肌层和外膜组成，富伸展性。女性阴道正常生理功能维持与阴道正常微生态状况密切有关；而卵巢功能、阴道正常结构、阴道微生态环境如阴道pH值（正常为3.8～4.4）、微生物分布状况、局部细胞因子和免疫功能都是影响阴道生理功能的重要因素。
[0003] 女性卵巢功能正常时，由于雌激素作用于阴道和宫颈上皮细胞，使其具有良好的分泌功能，使阴道处于一个湿润和良好微生态环境（微酸环境和正常微生态），减少局部感染机会，利于良好的性生活质量。当卵巢功能减退引起的低雌激素状态或阴道局部结构损伤可使阴道壁黏膜变薄，阴道酸度减弱，阴唇的皮下脂肪减少，阴道粘膜变苍白、光滑、阴道逐渐缩小，容易致使阴道润滑度下降，局部感染机会增加和性生活质量降低；阴道干涩是此类患者最主要的临床症状，此外还可表现为外阴阴道干燥、性交困难、反复发生阴道炎等一系列症状，严重影响女性生活质量。造成女性阴道干涩的原因除内分泌因素以外，还与性兴奋不足、阴道炎、心理压力过大、过度清洁、饮食不均衡以及长期服用避孕药有关。有关阴道干涩治疗方法较少，目前对于阴道干涩的治疗常用药物有：外用雌激素软膏、透明质酸钠凝胶、聚乙烯吡咯烷酮等，但都存在各自不同的优缺点。

发明内容

[0004] 本发明为了解决女性阴道干涩症方面产品缺乏的问题，提供了一种重组人源胶原蛋白阴道凝胶，本发明还提供了该产品的制备方法。
[0005] 本发明是采用如下技术方案实现的：一种用于阴道干涩症的重组人源胶原蛋白阴道凝胶，包括以下质量浓度的各组分：
重组人源胶原蛋白 0.05～1%；
泊洛沙姆407 10～30%；
泊洛沙姆188 0.5～6%；
透明质酸钠 0.1～2%；
甘油 1～4%；
抑菌防腐剂：苯氧乙醇 0.1～1%，
尼泊金甲酯钠 0.05～3%，
尼泊金丙酯钠 0.01～2%；
水 余量。
[0006] 上述阴道凝胶的制备方法如下：先将泊洛沙姆（407和188）、透明质酸钠、甘油溶解到纯水中，搅拌均匀，然后加入用
0.22μm的膜过滤过的重组人源胶原蛋白，继续搅拌，得到均匀体系，再加入抑菌防腐剂，然后用纯水将余量补足，搅拌均匀，最后将得到的敷料调节pH值至3.8到4.5之间，即得成品。
[0007] 上述成分中：1、重组人源胶原蛋白：主要为重组人源胶原蛋白Ⅱ型和Ⅲ型，关于重组人源胶原蛋白的制备方法，本申请人已申请国家发明专利，并获得专利证书，专利名称：一种重组人源胶原蛋白及其生产方法，专利号：ZL201210482543.2。该重组人源胶原蛋白其氨基酸组成与天然胶原蛋白氨基酸序列相应部分100%相同。应用于人体不产生免疫排斥，过敏反应几率极低，经生物学活性检测，具有达到甚至超过人体天然胶原蛋白的生物学活性，是目前报道的最优化的胶原蛋白设计方案，可以在人体中行使天然胶原蛋白的功能。经动物实验研究表明，重组人源胶原蛋白应用于卵巢去势后的大鼠阴道，可恢复其上皮细胞正常形态，使细胞饱满，富有弹性。因此，研究重组人源胶原蛋白制剂对阴道干涩治疗可提供一种临床新思路。
[0008] 2、透明质酸钠：透明质酸钠也是细胞外基质的重要成分，与胶原蛋白共同作用在可改善细胞外环境，为细胞生存提供必要的营养支持及环境保证，从而促进新生细胞生成及促进细胞新城代谢，加速创面愈合。此外，透明质酸钠还可在体内发挥保水、维持细胞外空间、调节渗透压、润滑的重要功能，具有缓解阴道干涩的功能。
[0009] 3、泊洛沙姆：泊洛沙姆为聚氧乙烯、聚氧丙烯醚嵌段共聚物，是一个理想的缓释控释材料，这是一类新型的高分子生物材料，其毒性低，刺激性小，生物相容性好，是一个理想的缓释控释材料。在该产品中，泊洛沙姆接触创面体温后，能够自然成胶，使其均匀弥散于创面，并在创面上形成一层保护膜，且能够使重组人源胶原蛋白充分发挥其生物利用度，能够持久接触创面，达到创面修复、止血效果。
[0010] 4、抑菌防腐剂：尼泊金酯类和苯氧乙醇为常用的抑菌防腐剂，广谱抗菌，稳定性强，在酸性和碱性情况下都能抗菌，与人体具有很好的生物相容性。
[0011] 为了进一步证明本申请所述产品的疗效，申请人还分别进行了以下临床试验及分析：1.方法与资料
本试验为两中心、随机、对照临床试验研究，入选患者均为妇产科门诊患者，40～65岁有性生活女性存在阴道干涩、性交疼痛为主的临床症状，和（或）阴道分泌物减少、阴道粘膜弹性减低等阴道萎缩表现。两中心共入组80例患者，随机分为2组，试验组40例，对照组
40例。本试验共完成试验75例，中心1完成36例，中心2完成39例。
[0012] 2.试验结果2.1主要评价指标——阴道干燥状况比较
由表1、表2可知，FAS、PPS集分析结果一致，治疗前两组阴道干燥指数无统计学差异，具有可比性，治疗后也无统计学差异；但干燥指数变化量、变化率与有效率均有统计学差异，试验组治疗后干燥指数增加3分、增加了33.3%、有效率63.2%，对照组增加2分、增加了
27.3%、有效率39.5%。说明重组人源胶原蛋白阴道凝胶能改善阴道的干燥状态、有效率为
62.3%。、较对照高22.8%。
[0013] 表1 阴道干燥指数、变化量、变化率及比较表2 治疗阴道干燥有效率（%）比较
由表3 Fisher确切概率可知，FAS、PPS集分析结果一致，治疗前两组患者阴道弹性具有可比性（P治疗前=0.292），42.1%患者缺乏弹性、32.9%患者弹性中等、22.4%患者弹性减退、
2.6%患者弹性同性成熟女性；治疗后两组有统计学差异（P治疗后=0.013），试验组治疗前缺乏弹性的比例为47.4%，治疗后降低到2.6%，治疗前弹性正常者占0%、治疗后提高到21.1%；
对照组治疗前缺乏弹性的比例为36.8%，治疗后降低到21.1%，治疗前弹性正常者占5.3%、治疗后提高到10.5%；试验组治疗前、后有统计学差异（P试验<0.001）、对照组治疗前、后无统计学差异（P对照=0.249）；说明重组人源胶原蛋白阴道凝胶（止血材料）能增加阴道弹性、效果优于对照组。
[0014] 表3 治疗前后、不同疗法间阴道弹性状况及比较由表4 Fisher确切概率可知，FAS、PPS集分析结果一致，治疗前两组患者阴道湿润度具有可比性（P治疗前=0.967），6.6%患者干燥、31.6%患者需要较多的润滑剂、34.2%患者需要较少的润滑剂、26.3%患者不需要润滑剂、1.3%患者湿润度同性成熟女性；治疗后两组虽无统计学差异（P治疗后=0.423），但阴道干燥全部消失、湿润度同性成熟女性的比例由
1.3%提高到17.1%，近一半的患者可用较少的润滑剂；试验组治疗前、后有统计学差异（P试验<0.001）、对照治疗前、后也有统计学差异（P对照=0.048）；说明重组人源胶原蛋白阴道凝胶（止血材料）与海罗芬均能提高阴道湿润度、且重组人源胶原蛋白阴道凝胶（止血材料）效果优于对照。
[0015] 表4 治疗前后、不同疗法间阴道湿润度及比较由表5 Fisher确切概率可知，FAS、PPS集分析结果一致，治疗前两组患者阴道分泌物具有可比性（P治疗前=0.968），21.1%患者无分泌物、34.2%患者缺乏、21.1%患者有少量分泌物、23.7%患者的量为中等、分泌物无正常者；治疗后两组虽无统计学差异（P治疗后=0.508），但阴道无分泌物者由21.1%下降为1.3%、14.5%的患者分泌物为正常、42.1%的患者有少量分泌物；试验组治疗前、后有统计学差异（P试验<0.001）、对照治疗前、后也有统计学差异（P对照=0.002）；说明重组人源胶原蛋白阴道凝胶（止血材料）与海罗芬均能增加阴道分泌物、且重组人源胶原蛋白阴道凝胶（止血材料）效果好于对照。
[0016] 表5 治疗前后、不同疗法间阴道分泌物及比较2.2次要评价指标比较
（1）阴道pH值比较
由表6秩和检验可知，FAS、PPS集分析结果一致，治疗前两组pH值具有可比性（T治疗前=1306.5、P=0.098），平均水平4.8，变异度为0.7、最小值4.1、最大值5.4；治疗后无统计学差异（T治疗后=1376.5、P=0.357），平均水平仍为4.8、变异不为0.7，最小值3.8、最大值5.4；
试验组治疗前后（T试验=1334.0、P试验=0.171）和对照组治疗前后（T对照=1415.5、P对照=0.614）均无统计学差异，说明治疗对pH值无影响。
[0017] 表6 不同疗法间、治疗前后pH值水平及比较（2）外阴、阴道干涩刺痛比较
由表7 Fisher确切概率可知，FAS、PPS集分析结果一致，治疗前两组患者外阴、阴道干涩刺痛及对日常生活的影响具有可比性（P治疗前>0.999），9.2%患者症状严重、无法正常进行日常生活、半数患者经常有症状、但不影响日常生活、1/3患者偶有干涩刺痛症状、5.3%患者无此症状；治疗后两组虽无统计学差异（P治疗后=0.882），但患者症状严重、无法正常进行日常生活的患者由9.2%降为2.6%、经常有症状、但不影响日常生活的患者由51.3%降为
13.2%、无此症状者由5.3%提高到31.6%；试验组和对照组的治疗前、后均有统计学差异（P试验<0.001、P对照<0.001）；说明重组人源胶原蛋白阴道凝胶（止血材料）与海罗芬均能减轻外阴、阴道干涩刺痛症状、且重组人源胶原蛋白阴道凝胶（止血材料）效果好于对照。
[0018] 表7 不同疗法间、治疗前后外阴、阴道干涩刺痛及对日常生活的影响（3）性交疼痛程度比较
治疗后FAS、PPS集中试验组3例、对照组3例患者在治疗期间无性生活，对该结果不能做出评价。由表8 Fisher确切概率可知，FAS、PPS集分析结果一致，治疗前两组患者性交疼痛程度具有可比性（P治疗前=0.710），13.2%患者无法进行性交、36.8%患者疼痛明显且持续整个性交过程、44.7%疼痛较轻仅于性交开始时有、5.3%患者无此现象；治疗后两组虽无统计学差异（P治疗后=0.648），但无法进行性交的患者由13.2%降为1.4%、疼痛明显且持续整个性交过程的患者由36.8%降为15.7%、无此现象的患者由5.3%上升到20.0%；试验组和对照组的治疗前、后均有统计学差异（P试验=0.006、P对照=0.008）；说明重组人源胶原蛋白阴道凝胶（止血材料）与海罗芬均能减轻性交疼痛程度、且重组人源胶原蛋白阴道凝胶（止血材料）效果好于对照。
[0019] 表8 不同疗法间、治疗前后性交疼痛状况及比较（4）症状缓解时间比较
由表9 Fisher确切概率可知，FAS、PPS集分析结果一致，两组缓解时间无统计学差异，一半的患者在7天以上缓解、1/3的患者5～6天缓解、不缓解占3.9%；说明重组人源胶原蛋白阴道凝胶（止血材料）与海罗芬均有缓解症状的效果、且效果相近，一半的患者需要7天以上缓解。
[0020] 表9 症状缓解时间及比较（5）疗效满意度的主观评价
由表10 Fisher确切概率可知，FAS、PPS集分析结果一致，两组疗效满意度的主观评价有统计学差异，试验组满意率为18.4%、对照组为2.6%，试验组满意占44.7%、对照组为
21.1%，试验组无不满意和无法评价者、对照组分别占15.8%、5.3%；说明患者对重组人源胶原蛋白阴道凝胶（止血材料）的满意度比海罗芬高，满意及非常满意的比例为63.1%、较对照高了38.4%。
[0021] 表10 满意度主观评价结果及比较2.3、安全性评价
所有患者进行了临床试验后的安全性检查，未见异常现象发生，均无严重不良事件。
[0022] 3、临床试验结论：该产品可增加阴道弹性、改善阴道萎缩；减轻性交疼痛、提高性满意度；通过增加分泌物、提高阴道湿润度，改善阴道的干燥状态，可修复干燥引起的瘙痒、灼热、皮肤皲裂；减轻外阴阴道干涩刺痛症状。同时，产品应用于阴道不会对阴道pH造成影响，无不良反应，值得在临床推广应用。

具体实施方式

[0023] 以下结合具体实施例对本发明做进一步说明。
[0024] 实施例1一种重组人源胶原蛋白阴道凝胶，成分包括重组人源胶原蛋白0.05%，泊洛沙姆407
10%，泊洛沙姆188 0.5%，透明质酸钠0.5%，甘油1%，抑菌防腐剂：苯氧乙醇0.1%，尼泊金甲酯钠1.5%，尼泊金丙酯钠0.01%；余量为水。
[0025] 以制备1kg凝胶为例，重组人源胶原蛋白浓度为0.05%，即每1kg敷料中含0.5g重组人源胶原蛋白，其它成分以此计算。具体制备方法是先将泊洛沙姆、透明质酸钠、甘油溶解到纯水中，搅拌均匀，然后加入用0.22μm的膜过滤过的重组人源胶原蛋白，继续搅拌，得到均匀体系，再加入抑菌防腐剂，然后用纯水将余量补足，搅拌均匀，最后将得到的一千克凝胶调节pH值至3.8，即得成品。
[0026] 实施例2一种重组人源胶原蛋白阴道凝胶，成分包括重组人源胶原蛋白0.1%，泊洛沙姆407
22.5%，泊洛沙姆188 2.3%，透明质酸钠0.23%，甘油2%，抑菌防腐剂：苯氧乙醇0.57%，尼泊金甲酯钠0.1%，尼泊金丙酯钠0.05%；余量为水。
[0027] 以制备1kg凝胶为例，重组人源胶原蛋白浓度为0.1%，即每1kg敷料中含1g重组人源胶原蛋白，其它成分以此计算。具体制备方法是先将泊洛沙姆、透明质酸钠、甘油溶解到纯水中，搅拌均匀，然后加入用0.22μm的膜过滤过的重组人源胶原蛋白，继续搅拌，得到均匀体系，再加入抑菌防腐剂，然后用纯水将余量补足，搅拌均匀，最后将得到的一千克凝胶调节pH值至3.9，即得成品。
[0028] 实施例3一种重组人源胶原蛋白阴道凝胶，成分包括重组人源胶原蛋白1%，泊洛沙姆407 25%，泊洛沙姆188 6%，透明质酸钠2%，甘油4%，抑菌防腐剂：苯氧乙醇0.1%，尼泊金甲酯钠3%，尼泊金丙酯钠2%，余量为水。
[0029] 以制备1kg凝胶为例，重组人源胶原蛋白浓度为1%，即每1kg敷料中含10g重组人源胶原蛋白，其它成分以此计算。具体制备方法是先将泊洛沙姆、透明质酸钠、甘油溶解到纯水中，搅拌均匀，然后加入用0.22μm的膜过滤过的重组人源胶原蛋白，继续搅拌，得到均匀体系，再加入抑菌防腐剂，然后用纯水将余量补足，搅拌均匀，最后将得到的一千克凝胶调节pH值至3.8，即得成品。
[0030] 实施例4一种重组人源胶原蛋白阴道凝胶，成分包括重组人源胶原蛋白0.08%，泊洛沙姆407
12%，泊洛沙姆188 1.5%，透明质酸钠1.5%，甘油3.5%，抑菌防腐剂：苯氧乙醇0.6%，尼泊金甲酯钠0.05%，尼泊金丙酯钠1%，余量为水。
[0031] 以制备1kg凝胶为例，重组人源胶原蛋白浓度为0.08%，即每1kg敷料中含0.8g重组人源胶原蛋白，其它成分以此计算。具体制备方法是先将泊洛沙姆、透明质酸钠、甘油溶解到纯水中，搅拌均匀，然后加入用0.22μm的膜过滤过的重组人源胶原蛋白，继续搅拌，得到均匀体系，再加入抑菌防腐剂，然后用纯水将余量补足，搅拌均匀，最后将得到的一千克凝胶调节pH值至4.3，即得成品。
[0032] 实施例5一种重组人源胶原蛋白阴道凝胶，成分包括重组人源胶原蛋白0.7%，泊洛沙姆407
30%，泊洛沙姆188 4%，透明质酸钠1.8%，甘油3%，抑菌防腐剂：苯氧乙醇0.1%，尼泊金甲酯钠0.15%，尼泊金丙酯钠1.5%，余量为水。
[0033] 以制备1kg凝胶为例，重组人源胶原蛋白浓度为0.7%，即每1kg敷料中含7g重组人源胶原蛋白，其它成分以此计算。具体制备方法是先将泊洛沙姆、透明质酸钠、甘油溶解到纯水中，搅拌均匀，然后加入用0.22μm的膜过滤过的重组人源胶原蛋白，继续搅拌，得到均匀体系，再加入抑菌防腐剂，然后用纯水将余量补足，搅拌均匀，最后将得到的一千克凝胶调节pH值至4.4，即得成品。
[0034] 实施例6一种重组人源胶原蛋白阴道凝胶，成分包括重组人源胶原蛋白0.3%，泊洛沙姆407
27%，泊洛沙姆188 5%，透明质酸钠1%，甘油2.5%，抑菌防腐剂：苯氧乙醇1%，尼泊金甲酯钠
0.08%，尼泊金丙酯钠1.2%，余量为水。
[0035] 以制备1kg凝胶为例，重组人源胶原蛋白浓度为0.3%，即每1kg敷料中含3g重组人源胶原蛋白，其它成分以此计算。具体制备方法是先将泊洛沙姆、透明质酸钠、甘油溶解到纯水中，搅拌均匀，然后加入用0.22μm的膜过滤过的重组人源胶原蛋白，继续搅拌，得到均匀体系，再加入抑菌防腐剂，然后用纯水将余量补足，搅拌均匀，最后将得到的一千克凝胶调节pH值至4.5，即得成品。
[0036] 实施例7一种重组人源胶原蛋白阴道凝胶，成分包括重组人源胶原蛋白1%，泊洛沙姆407 18%，泊洛沙姆188 3.5%，透明质酸钠0.7%，甘油1.5%，抑菌防腐剂：苯氧乙醇0.5%，尼泊金甲酯钠0.8%，尼泊金丙酯钠0.5%，余量为水。
[0037] 以制备1kg凝胶为例，重组人源胶原蛋白浓度为1%，即每1kg敷料中含10g重组人源胶原蛋白，其它成分以此计算。具体制备方法是先将泊洛沙姆、透明质酸钠、甘油溶解到
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阴道透塞-专利编号CN1203065A 2020-05-13 918
阴道窥镜-专利编号CN101217911B 2020-05-12 644
阴道窥镜-专利编号CN101217911A 2020-05-13 854
阴道窥镜-专利编号CN105310643A 2020-05-11 653
阴道窥器-专利编号CN101406388A 2020-05-12 120
阴道窥镜-专利编号CN102934984A 2020-05-11 96
阴道窥镜-专利编号CN105310643B 2020-05-11 798
阴道窥镜-专利编号CN102934984B 2020-05-13 270
阴道窥器-专利编号CN100488441C 2020-05-12 321
阴道窥镜-专利编号CN110381809A 2020-05-11 319
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