从美国专利US 5,532,241和WO 00/72832已知1-[4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪、它的生理学上可接受的 盐(US 5,532,241第7栏第30至58行)、可以制备它/它们的方法(US 5,532,241实施例4)和它们在治疗某些医学病症中的用途。US 5,532,241的实施例4描述了1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰- 苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的制备，首先使1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁 基]-4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)-哌嗪与2-氯-1-甲基吡啶_甲磺酸盐在N- 甲基吡咯烷中反应，然后与干燥的NH3反应。经过常规的后处理，得 到游离碱1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)-哌嗪。 在加热下将700mg碱溶于30ml 2-丙醇，然后用0.1n HCl的2-丙醇溶 液(Merck-Art.No.1.00326)处理，直至盐酸盐的沉淀完全。滤出沉淀， 用二乙基醚洗涤，在室温下干燥，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁 基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐，熔点269-272℃。该文 献在别处没有清楚地教导将会生成1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2- 氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型或不同晶型1-[4-(5-氰基 吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新溶剂化 物或水合物的方法的任何替代途径或改进。前面熔点为269-272℃的 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐 是无定形1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪盐酸盐、结晶的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃 -5-基)-哌嗪盐酸盐与游离碱1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰- 苯并呋喃-5-基)-哌嗪的混合物。
药物化合物的某些结晶性、即形态学形态可能有助于开发适合的 剂型，因为如果形态学形态在临床和稳定性研究中没有保持恒定，所 使用或测量的确切剂量可能在两个批次之间没有可比性。一旦制备了 有实用性的化合物，重要的是认识在每种剂型中所呈现的形态学形态， 以确保制备方法使用同一种形态，在每份剂量中包括等量药物。因此， 势在必行的是确保单一形态学形态或一些已知形态学形态的组合是存 在的。另外，某些形态学形态可能表现增强了的热力学稳定性，可能 比其他形态学形态更适合于包括在药物制剂中。
发明概述
现已发现制备1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃 -5-基)-哌嗪盐酸盐的纯晶体的方法。此外，已经惊人地发现1-[4-(5-氰 基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二盐酸盐、六种 (五种+二盐酸盐XIII)新的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲 酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐形态、三种新的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐水合物形态、六种新的 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐 溶剂化物形态和纯的无定形1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰- 苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐以及它们的制备方法。这些形态在下文中 分别被称为I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIII、 XIV、XV和XVI。在本说明书中，术语“形态”一般用作术语“变型” 或“结晶变型”的同义词。
因此，本发明提供1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基］-4-(2-氨甲酰-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐溶剂化物的结晶变型(crystalline modifications) 和它们治疗与预防抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、 与精神作用物质有关的精神障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖、纤 维肌痛、睡眠障碍、精神病样精神障碍、脑梗塞、紧张、高血压治疗 中的副作用、脑部病症、慢性疼痛、肢端肥大症、性腺机能减退、继 发性经闭、经前期综合征和不需要的产后泌乳的用途。
本发明此外提供1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基］-4-(2-氨甲酰-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪盐酸盐水合物的结晶变型和它们治疗与预防抑郁症、焦 虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、与精神作用物质有关的精神障 碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖、纤维肌痛、睡眠障碍、精神病样 精神障碍、脑梗塞、紧张、高血压治疗中的副作用、脑部病症、慢性 疼痛、肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合征和不 需要的产后泌乳的用途。
本发明还提供1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基］-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃 -5-基)-哌嗪盐酸盐脱水物的结晶变型和它们治疗与预防抑郁症、焦虑 症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、与精神作用物质有关的精神障碍、 性功能障碍、进食障碍、肥胖、纤维肌痛、睡眠障碍、精神病样精神 障碍、脑梗塞、紧张、高血压治疗中的副作用、脑部病症、慢性疼痛、 肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合征和不需要的 产后泌乳的用途。
本发明另外涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基］-4-(2-氨甲酰-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪二盐酸盐的结晶变型和它治疗与预防抑郁症、焦虑症、 双相性精神障碍、躁狂、痴呆、与精神作用物质有关的精神障碍、性 功能障碍、进食障碍、肥胖、纤维肌痛、睡眠障碍、精神病样精神障 碍、脑梗塞、紧张、高血压治疗中的副作用、脑部病症、慢性疼痛、 肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合征和不需要的 产后泌乳的用途。
本发明另外涉及纯的无定形1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨 甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐和它治疗与预防抑郁症、焦虑症、双 相性精神障碍、躁狂、痴呆、与精神作用物质有关的精神障碍、性功 能障碍、进食障碍、肥胖、纤维肌痛、睡眠障碍、精神病样精神障碍、 脑梗塞、紧张、高血压治疗中的副作用、脑部病症、慢性疼痛、肢端 肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合征和不需要的产后 泌乳的用途。
附图的简要说明
图1是I型的IR吸收光谱。
图2是II型的IR吸收光谱。
图3是XV型的IR吸收光谱。
图4是XI型的IR吸收光谱。
图5是XIV型的IR吸收光谱。
图6是V型的IR吸收光谱。
图7是VI型的IR吸收光谱。
图8是VIII型的IR吸收光谱。
图9是IV型的IR吸收光谱。
图10是III型的IR吸收光谱。
图11是VII型的IR吸收光谱。
图12是I型的X-射线衍射图。
图13是II型的X-射线衍射图。
图14是XV型的X-射线衍射图。
图15是X型的X-射线衍射图。
图16是XI型的X-射线衍射图。
图17是XIV型的X-射线衍射图。
图18是V型的X-射线衍射图。
图19是VI型的X-射线衍射图。
图20是VIII型的X-射线衍射图。
图21是IV型的X-射线衍射图。
图22是III型的X-射线衍射图。
图23是VII型的X-射线衍射图。
图24是IX型的X-射线衍射图。
图25是XIII型的X-射线衍射图。
图26是XVI型的X-射线衍射图。
图27是III、IV和VII型的能量/温度图。
图28是I型的热分析图。
图29是II型的热分析图。
图30是III型的热分析图。
图31是IV型的热分析图。
图32是V型的热分析图。
图33是VI型的热分析图。
图34是VII型的热分析图。
图35是VIII型的热分析图。
图36是IX型的热分析图。
图37是XI型的热分析图。
图38是XIV型的热分析图。
图39是XV型的热分析图。
图40是XIV型的拉曼光谱。
图41是XI型的拉曼光谱。
图42是V型的拉曼光谱。
图43是IV型的拉曼光谱。
图44是III型的拉曼光谱。
图45是II型的拉曼光谱。
图46是I型的拉曼光谱。
发明的详细说明
现已发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5- 基)-哌嗪盐酸盐能够生成溶剂化物的结晶变型。这类溶剂化物的实例 包括水的溶剂化物；醇的溶剂化物，例如甲醇、乙醇、丙-1-醇或丙-2- 醇；有机酯的溶剂化物，例如乙酸乙酯；腈的溶剂化物，例如乙腈； 酮的溶剂化物，例如丙酮和丁酮；醚的溶剂化物，例如四氢呋喃；氯 代烃的溶剂化物，例如氯仿；和烃的溶剂化物，例如正庚烷或甲苯。 优选的溶剂化物是与极性溶剂形成的，优选水、醇、有机酯、腈、酮 和醚。
优选地，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐与丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯或正庚烷生成溶剂化 物的结晶变型，这意味着所结合的溶剂与1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁 基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐一起构成晶体结构。溶剂 与1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸 盐的摩尔比可以各不相同，这是本领域技术人员已知的。优选地，摩 尔比在0.25∶1至2.5∶1之间，更优选地在0.5∶1至1∶1之间，最优选1∶1 (正庚烷溶剂化物1/15∶1)。
应当理解的是，本发明的溶剂化物可能含有未结合的水，也就是 不是结晶水的水。
优选的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐溶剂化物的形态包括：
a)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪 盐酸盐与丙酮的溶剂化物I型(如下文所定义的)；
b)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪 盐酸盐与四氢呋喃的溶剂化物II型(如下文所定义的)；
c)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪 盐酸盐与四氢呋喃的溶剂化物XV型(如下文所定义的)；
d)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪 盐酸盐与四氢呋喃的溶剂化物X型(如下文所定义的)；
e)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪 盐酸盐与甲醇的溶剂化物XI型(如下文所定义的)；
f)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪 盐酸盐与正庚烷的溶剂化物XIV型(如下文所定义的)。
一般而言，本发明的具体结晶形态具有某些优于按照US 5,532,241 所得产物的优点。其中，最重要的优点是：
降低了吸湿性，
在压片过程中具有更好的压缩性，
延长了保存期限，
具有更好的热力学稳定性，也就是对抗热和湿度的稳定性，
具有更好的对日光、即UV光的耐受性，
增加了堆积密度，
提高了溶解度，
在两个批次之间保持恒定的生物利用度特征，
在压片过程中具有更好的流动与操控性质，
提高了颜色稳定性，
在制备过程中具有更好的过滤性质。
因此，利用本发明的结晶形态，有可能得到盖仑制剂，提高了两 个批次之间的均质性、稳定性、纯度和均匀性。
根据本发明的I型具有图1所示特征性IR吸收光谱和图12所示 特征性X-射线衍射图样。XRD图样是利用X-射线粉末衍射计(Bruker AXS D5000)按透过模式(Cu Kα 1，PSD)测量的。IR吸收光谱是在 Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光谱范围内测量的。光谱分辨 率为2cm-1。样品的制备一般是进行KBr压片。光谱另外含有1709cm-1 的特异性丙酮吸收峰。
借助热分析，在30至350℃的范围内测量，可以进一步表征I 型。图28显示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TA Instruments TGA 2950)测量结果。I型在50℃与180℃之间显示去溶 剂化过程。热重量分析显示10重量％至11重量％丙酮的存在(1∶1溶 剂化物的理论值为10.82重量％)。DSC测量结果表明在200℃与 260℃之间相变为VII型。热分析表明所得VII型在280℃与290℃ 之间熔化。丙酮与1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃 -5-基)-哌嗪盐酸盐在所述结晶变型中的摩尔比为1∶1，这意味着本发明 化合物的I型结晶变型是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐一丙酮化物。
本发明还提供制备根据本发明的上述I型的方法，包含：
(1)将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分 散在丙酮中，
(2)在30℃与丙酮的沸点之间，优选在40℃与50℃之间温度下，加 入1N盐酸，转化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5- 基)-哌嗪碱为盐酸盐，
(3)在室温下沉淀出I型，
(4)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐丙酮化物，在室温真空中干燥。
作为替代选择，I型可以根据这样的方法制备，包括：
(1)将III型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐悬浮在丙酮中，III型在后面将有详细描述，
(2)在室温下搅拌几小时或几天，优选10至20天，
(3)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与四氢呋喃的溶剂化物，在室温真空中干燥。
根据本发明的II型具有图2所示特征性IR吸收光谱和图13所示 特征性X-射线衍射图样。XRD图样是利用X-射线粉末衍射计(Bruker AXS D5000)按透过模式(Cu Kα1，PSD)测量的。IR吸收光谱是在 Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光谱范围内测量的。光谱分辨 率为2cm-1。图中所示光谱是转化为透过率的。
借助热分析，在30至350℃的范围内测量，可以进一步表征II 型。图29显示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TA Instruments TGA 2950)测量结果。II型在120℃与180℃之间显示去 溶剂化过程。热重量分析显示13重量％至14重量％THF的存在(1∶1 溶剂化物的理论值为13.11重量％)。DSC测量结果表明在200℃与 260℃之间相变为VII型。热分析表明所得VII型在280℃与290℃ 之间熔化。四氢呋喃与1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在所述结晶变型中的摩尔比为1∶1，这意味着本 发明化合物的II型结晶变型是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲 酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与四氢呋喃的一溶剂化物。
本发明还提供制备根据本发明的上述II型的方法，包含：
(1)将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分 散在四氢呋喃中，
(2)加入1N盐酸，转化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪碱为盐酸盐，温度在10℃与60℃之间，优选在20℃ 与30℃之间，
(3)在-10℃与10℃之间沉淀出II型，
(4)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与四氢呋喃的溶剂化物，在室温真空中干燥。
作为替代选择，II型可以根据这样的方法制备，包括：
(1)将III型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐悬浮在四氢呋喃中，III型在后面将有详细描述，
(2)在室温下搅拌几小时或几天，优选15至30天，
(3)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐丙酮化物，在室温真空中干燥。
根据本发明的XV型具有图3所示特征性IR吸收光谱和图14所 示特征性X-射线衍射图样。XRD图样是利用X-射线粉末衍射计 (Bruker AXS D5000)按透过模式(Cu Kα1，PSD)测量的。IR吸收光谱 是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光谱范围内测量的。光谱 分辨率为2cm-1。图中所示光谱是转化为透过率的。
借助热分析，在30至350℃的范围内测量，可以进一步表征XV 型。图39显示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TA Instruments TGA 2950)测量结果。XV型在75℃与180℃之间显示去 溶剂化过程。热重量分析显示13重量％至14重量％THF的存在(1∶1 溶剂化物的理论值为13.11重量％)。DSC测量结果表明在200℃与 260℃之间相变为VII型。热分析表明VII型在280℃与290℃之间 熔化。四氢呋喃与1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃 -5-基)-哌嗪盐酸盐在所述结晶变型中的摩尔比为1∶1，这意味着本发明 化合物的XV型结晶变型是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰- 苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与四氢呋喃的一溶剂化物。
本发明还提供制备根据本发明的上述XV型的方法，包含：
(1)将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分 散在四氢呋喃中，
(2)加入1N盐酸，转化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪碱为盐酸盐，温度在-10℃与10℃之间，优选在-5℃ 与+5℃之间，
(3)在室温下沉淀出XV型，
(4)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与四氢呋喃的溶剂化物，在室温真空中干燥。
根据本发明的X型具有图15所示特征性X-射线衍射图样。XRD 图样是利用X-射线粉末衍射计(Bruker AXS D5000)按透过模式(Cu K α1，PSD)测量的。
四氢呋喃与1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5- 基)-哌嗪盐酸盐在所述结晶变型中的摩尔比为0.5∶1，这意味着本发明 化合物的X型结晶变型是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与四氢呋喃的半溶剂化物。
本发明还提供制备根据本发明的上述X型的方法，包含：
(1)将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分 散在四氢呋喃中，
(2)加入1N盐酸，转化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪碱为盐酸盐，温度在10℃与40℃之间，优选在20℃ 与30℃之间，
(3)在室温下沉淀出X型，
(4)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与四氢呋喃的溶剂化物，在最高80℃的温度 下干燥。
根据本发明的XI型具有图4所示特征性IR吸收光谱和图16所 示特征性X-射线衍射图样。XRD图样是利用X-射线粉末衍射计 (Bruker AXS D5000)按透过模式(Cu Kα1，PSD)测量的。IR吸收光谱 是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光谱范围内测量的。光谱 分辨率为2cm-1。图中所示光谱是转化为透过率的。
借助热分析，在30至350℃的范围内测量，可以进一步表征XI 型。图37显示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TA Instruments TGA 2950)测量结果。XI型在75℃与150℃之间显示去 溶剂化过程。热重量分析显示6重量％至7重量％甲醇的存在(1∶1溶 剂化物的理论值为6.28重量％)。DSC测量结果表明在200℃与260℃ 之间相变为VII型。热分析表明所得VII型在280℃与290℃之间熔 化。甲醇与1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐在所述结晶变型中的摩尔比为1∶1，这意味着本发明化合物 的XI型结晶变型是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与甲醇的一溶剂化物。
本发明还提供制备根据本发明的上述XI型的方法，包括：
(1)将VI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐悬浮在甲醇中，VI型在后面将有详细描述，温度在55℃ 与甲醇的沸点之间，
(2)冷却反应混合物至-40℃与-10℃之间的温度，优选至-30℃，
(3)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐甲醇化物，在室温真空中干燥。
根据本发明的XIV型具有图5所示特征性IR吸收光谱和图17所 示特征性X-射线衍射图样。XRD图样是利用X-射线粉末衍射计 (Bruker AXS D5000)按透过模式(Cu Kα1，PSD)测量的。IR吸收光谱 是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光谱范围内测量的。光谱 分辨率为2cm-1。图中所示光谱是转化为透过率的。
借助热分析，在30至350℃的范围内测量，可以进一步表征XIV 型。图38显示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TA Instruments TGA 2950)测量结果。XIV型在75℃与150℃之间显示 去溶剂化过程。热重量分析显示1重量％至3重量％正庚烷的存在 (15∶1溶剂化物的理论值为1.37重量％，10∶1溶剂化物的理论值为 2.05重量％)。正庚烷与1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在所述结晶变型中的摩尔比在1∶10与1∶15之 间，这意味着本发明化合物的XIV型结晶变型是1-[4-(5-氰基吲哚-3- 基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与正庚烷的溶剂化 物。DSC测量结果表明在80℃与120℃之间和200℃与260℃之间 有相变。热分析表明所得VII型在280℃与290℃之间熔化。
本发明还提供制备根据本发明的上述XIV型的方法，包括：
(1)将III型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐悬浮在正庚烷中，III型在后面将有详细描述，
(2)在室温下搅拌几小时或几天，优选15至30天，
(3)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与正庚烷的溶剂化物，在室温真空中干燥。
另外，已经发现1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪盐酸盐能够生成水合物的结晶变型。优选地，水与 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐 的摩尔比在0.25∶1至2.5∶1之间，更优选地在0.5∶1至1∶1之间，最优 选为1∶1。
应当理解，本发明的水合物可能含有未结合的水，也就是不是结 晶水的水。
优选的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐水合物的形态包括：
a)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪 盐酸盐一水合物V型(如下文所定义的)；
b)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪 盐酸盐VI型(如下文所定义的)；
c)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪 盐酸盐半水合物VIII型(如下文所定义的)。
根据本发明的V型具有图6所示特征性IR吸收光谱和图18所示 特征性X-射线衍射图样。XRD图样是利用X-射线粉末衍射计(Bruker AXS D5000)按透过模式(Cu Kα1，PSD)测量的。IR吸收光谱是在 Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光谱范围内测量的。光谱分辨 率为2cm-1。样品的制备一般是进行KBr压片。
借助热分析，在30至350℃的范围内测量，可以进一步表征V 型。图32显示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TA Instruments TGA 2950)测量结果。V型在25℃与100℃之间显示脱 水过程。热重量分析显示3重量％至4重量％水的存在(1∶1溶剂化物 的理论值为3.63重量％)。DSC测量结果表明在200℃与260℃之间 相变为VII型。热分析表明所得VII型在280℃与290℃之间熔化。
根据本发明的V型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐一水合物在其高湿度条件下的溶解度方面具有 惊人的优点。所得到的根据本发明的V型是无色固体物质，为充分确 定的晶体形式。
本发明还提供制备根据本发明的上述V型的方法，包括：
(1)将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐 酸盐分散在四氢呋喃中，
(2)向盐酸盐加入含水盐酸，转化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨 甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪碱为盐酸盐，
(3)在室温下沉淀出V型，
(4)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐一水合物，在室温真空中干燥。
作为替代选择，V型还可以根据这样的方法制备，包括：
(1)在5至10倍量水中搅拌IV型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨 甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐，IV型在后面将有详细描述，
(3)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐一水合物，在室温真空中干燥，直至V型一 水合物的生成，没有过量的水。
作为替代选择，V型还可以根据这样的方法制备，包括：
(1)在水中搅拌XIII型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪二盐酸盐，XIII型在后面将有详细描述，
(3)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐一水合物，在室温真空中干燥。
根据本发明的VI型具有图7所示特征性IR吸收光谱和图19所 示特征性X-射线衍射图样。XRD图样是利用X-射线粉末衍射计 (Bruker AXS D5000)按透过模式(Cu Kα1，PSD)测量的。IR吸收光谱 是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光谱范围内测量的。光谱 分辨率为2cm-1。样品的制备一般是进行KBr压片。
借助热分析，在30至350℃的范围内测量，可以进一步表征VI 型。图33显示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TA Instruments TGA 2950)测量结果。VI型在25℃与100℃之间显示脱 水过程。热重量分析显示6重量％至7重量％水的存在(1∶1.75溶剂 化物的理论值为6.19重量％)。DSC测量结果表明在200℃与260℃ 之间相变为VII型。热分析表明所得VII型在280℃与290℃之间熔 化。
本发明还提供制备根据本发明的上述VI型的方法，包括：
(1)在水中搅拌IV型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪盐酸盐，IV型在后面将有详细描述，其中盐与水的相对 比例在1∶5与1∶10之间，
(3)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐倍半水合物，在室温真空中干燥。
作为替代选择，VI型可以根据这样的方法制备，包括：
(1)在水中搅拌上述II型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐一小时，
(3)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐倍半水合物，在室温真空中干燥。
根据本发明的VIII型具有图8所示特征性IR吸收光谱和图20所 示特征性X-射线衍射图样。XRD图样是利用X-射线粉末衍射计 (Bruker AXS D5000)按透过模式(Cu Kα1，PSD)测量的。IR吸收光谱 是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光谱范围内测量的。光谱 分辨率为2cm-1。样品的制备一般是进行KBr压片。
借助热分析，在30至350℃的范围内测量，可以进一步表征VIII 型。图35显示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TA Instruments TGA 2950)测量结果。VIII型在25℃与125℃之间显示 脱水过程。热重量分析显示1重量％至2重量％水的存在(1∶0.5溶剂 化物的理论值为1.85重量％)。DSC测量结果表明所得IX型在268℃ 左右熔化。热分析表明所得VII型在280℃与290℃之间熔化。
本发明还提供制备根据本发明的上述VIII型的方法，包括：
(1)在水中搅拌上述VI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐达12小时以上，
(2)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐半水合物，在室温真空中干燥。
作为替代选择，VIII型可以根据这样的方法制备，包括：
(1)在水中搅拌上述II型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐12小时，
(2)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐半水合物，在室温真空中干燥。
另外，已经发现1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪盐酸盐生成脱水物(anhydrates)的结晶变型。
应当认为，本发明的脱水物可能含有未结合的水，也就是不是结 晶水的水。
优选的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐脱水物的形态包括：
a)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪 盐酸盐IV型(如下文所定义的)；
b)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪 盐酸盐III型(如下文所定义的)；
c)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪 盐酸盐VII型(如下文所定义的)；
d)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪 盐酸盐IX型(如下文所定义的)。
根据本发明的IV型具有图9所示特征性IR吸收光谱和图21所 示特征性X-射线衍射图样。XRD图样是利用X-射线粉末衍射计 (Bruker AXS D5000)按透过模式(Cu Kα1，PSD)测量的。IR吸收光谱 是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光谱范围内测量的。光谱 分辨率为2cm-1。样品的制备一般是进行KBr压片。
借助热分析，在30至350℃的范围内测量，可以进一步表征IV 型。图31显示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TA Instruments TGA 2950)测量结果。DSC测量结果表明在200℃与 260℃之间相变为VII型。热分析表明所得VII型在280℃与290℃ 之间熔化。
由于它的结晶性质，根据本发明的IV型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在其溶解度和在药学加 工成固体剂型方面具有惊人的优点。IV型在水中的溶解度为 0.328μg/ml。所得到的根据本发明的IV型是无色固体物质，为充分确 定的晶体形式。
如图27所示，在较高的温度下，例如＞100℃，IV型是最稳定的 形态。
本发明还提供制备根据本发明的上述IV型的方法，包含：
(1)将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分 散在四氢呋喃中，
(2)在20与30℃之间的温度下加入含水盐酸，转化1-[4-(5-氰基吲哚-3- 基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪碱为盐酸盐，
(3)在室温下沉淀出V型，
(4)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐一水合物V型，
(5)在85至90℃真空中干燥V型，得到IV型。
作为替代选择，IV还可以根据这样的方法制备，包括：
(1)在55与65℃之间的温度下干燥XI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁 基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐一甲醇化物，得到IV型。
这种特定的多晶型物形态(本文称为“IV型”具有优于其他结 晶形态的性质，更适合于包括在药物制剂中。
根据本发明的III型具有图10所示特征性IR吸收光谱和图22所 示特征性X-射线衍射图样。XRD图样是利用X-射线粉末衍射计 (Bruker AXS D5000)按透过模式(Cu Kα1，PSD)测量的。IR吸收光谱 是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光谱范围内测量的。光谱 分辨率为2cm-1。样品的制备一般是进行KBr压片。
借助热分析，在30至350℃的范围内测量，可以进一步表征III 型。图30显示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TA Instruments TGA 2950)测量结果。DSC测量结果表明在200℃与 260℃之间相变为VII型。热分析表明所得VII型在280℃与290℃ 之间熔化。
由于它的结晶性质，根据本发明的III型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在室温下是最稳定的形 态，这意味在室温下热力学稳定的形态(图27)。所得到的根据本发 明的III型是无色固体物质，为充分确定的晶体形式。
本发明还提供制备根据本发明的上述III型的方法，包括：
(1)将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分 散在四氢呋喃中，
(2)加入1N盐酸，转化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪碱为盐酸盐，温度在10℃与40℃之间，优选地在20℃ 与30℃之间，
(3)在室温下沉淀出II型，
(4)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与四氢呋喃的溶剂化物，
(5)在至少100℃的真空中干燥II型，得到III型。
根据本发明的VII型具有图11所示特征性IR吸收光谱和图23 所示特征性X-射线衍射图样。XRD图样是利用X-射线粉末衍射计 (Bruker AXS D5000)按透过模式(Cu Kα1，PSD)测量的。IR吸收光谱 是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光谱范围内测量的。光谱 分辨率为2cm-1。样品的制备一般是进行KBr压片。
借助热分析，在30至350℃的范围内测量，可以进一步表征VII 型。图34显示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TA Instruments TGA 2950)测量结果。DSC测量结果表明纯VII型的熔点 在288℃。
VII型是根据本发明的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰- 苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的高温形态。所得到的根据本发明的VII 型是无色固体物质，为充分确定的晶体形式。
本发明还提供制备根据本发明的上述VII型的方法，包括：
(1)在至少200℃的温度下，优选250℃，使上述IV型1-[4-(5-氰基吲 哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐回火30分钟。
根据本发明的IX型具有图24所示特征性X-射线衍射图样。XRD 图样是利用X-射线粉末衍射计(Bruker AXS D5000)按透过模式(Cu K α1，PSD)测量的。
借助热分析，在30至350℃的范围内测量，可以进一步表征IX 型。图36显示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TA Instruments TGA 2950)测量结果。DSC测量结果表明IX型在267℃ 下熔化，然后重结晶为VII型。热分析结果表明所得VII型在280℃ 与290℃之间熔化。
所得到的根据本发明的IX型是无色固体物质，为充分确定的晶体 形式。
本发明还提供制备根据本发明的上述IX型的方法，包括：
(1)在90℃与110℃之间的温度下，干燥上述VIII型1-[4-(5-氰基吲 哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐，得到IX型。
另外，已经发现1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪二盐酸盐生成结晶变型。
应当理解，本发明的二盐酸盐可能含有未结合的水，也就是不是 结晶水的水。
优选的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪二盐酸盐形态是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪二盐酸盐XIII型(如下文所定义的)。
根据本发明的XIII型(二盐酸盐)具有图25所示特征性X-射线 衍射图样。XRD图样是利用X-射线粉末衍射计(Bruker AXS D5000) 按透过模式(Cu Kα1，PSD)测量的。
所得到的根据本发明的XIII型是无色固体物质，为充分确定的晶 体形式。
本发明还提供制备根据本发明的上述XIII型的方法，包括：
(1)将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分 散在有机溶剂中，后者选自由四氢呋喃、乙醇、异丙醇或其与水的混 合物组成的组，
(2)在20与30℃之间的温度下加入2N或浓盐酸，转化1-[4-(5-氰基吲 哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪碱为盐酸盐，
(3)在室温下沉淀出XIII型，
(4)借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪二盐酸盐XIII型，
(5)在室温真空中干燥XIII型。
优选地，本发明的溶剂化物是具有致密的结晶结构的晶型，这使 活性成分原料能够被容易地加工成最终的剂型。
另外，已经发现了XVI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲 酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。
根据本发明的XVI型具有图26所示特征性X-射线衍射图样。XRD 图样是利用X-射线粉末衍射计(Bruker AXS D5000)按透过模式(Cu K α1，PSD)测量的。
本发明还提供制备根据本发明的上述XVI型的方法，包括：
(1)将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐 酸盐溶于摩尔比为1∶1的乙腈与水中，
(2)冷冻干燥或喷雾干燥过夜，得到XVI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁 基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。
类似地，可以在其他水可混溶性有机溶剂(四氢呋喃、醇、N-甲 基吡咯烷酮)与水的混合物中进行所述冷冻干燥过程。
另外，已经发现了1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的纯无定形形态。
已经发现，由于溶解度和生物利用度性质，II型和VIII型可用作 延续释放制剂的成分。II型尤其可用作延续释放制剂的成分。
这些形态的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5- 基)-哌嗪盐酸盐或二盐酸盐分别以I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、 IX、X、XI、XIII、XIV、XV和XVI型表示，它们在下文中都被称为 “本发明产物”，可以用于治疗和预防下列病症：抑郁症，包括重症抑 郁症和心境障碍亚型；青春期抑郁症，焦虑症，包括一些焦虑症亚型， 选自伴有和/或没有广场恐怖的惊恐性障碍、广场恐怖症、强迫观念与 行为系列障碍、社会恐怖症、特殊的恐怖症(包括新奇事物恐怖症)、 创伤后应激反应障碍、急性应激反应适应症或泛化性焦虑症；双相性 精神障碍；躁狂；痴呆，包括阿尔茨海默氏病和多发性梗塞；与精神 作用物质有关的精神障碍；性功能障碍，包括早泄；进食障碍，包括 神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛和/或肥胖；纤维肌痛；慢性疼痛； 睡眠障碍，包括睡眠障碍和嗜眠症；精神病样精神障碍，象精神病、 精神分裂症或分裂情感性精神障碍；脑梗塞，象中风和脑缺血；CNS 障碍，例如紧张。它们还可用于治疗高血压治疗(例如用α-甲基多巴) 中的副作用，预防和治疗脑部病症，内分泌学和妇科学疾病，例如治 疗肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合征或不需要 的产后泌乳。这些病症在本文中称为“所述病症”。
本发明进一步提供包含本发明产品的药物组合物或药物。药物组 合物可以包含另外一种或多种常规的辅料和/或载体。
因而，本发明的产物可以被配制成常规的给药剂型，包括经口和 肠胃外的给药剂型。片剂或胶囊剂是优选的制剂。它们可以借助常规 的混合过程制备，并使用常规的辅料和载体，以及粘合剂、崩解剂、 矫味剂等。剂量相当于US 5,532,241所述。
另外，本发明涉及含有至少一种本发明产物的药物组合物治疗病 症的用途。
下列组合物是优选的：
包含IV型和V型的组合物。
包含IV型和V型的组合物，二者的摩尔比为约100比1至10比1。
包含活性成分的药物制剂，活性成分基本上由IV型与V型的混合物 组成。
包含活性成分的药物制剂，活性成分基本上由IV型与V型的混合物 组成，二者的摩尔比为约100比1至10比1。
包含I型和/或III型和/或VIII型的延续释放制剂也是优选的。
此外，本发明涉及本发明产品制造药物的用途，该药物用于治疗 和预防病症，例如抑郁症、青春期抑郁、焦虑症、双相性精神障碍、 躁狂、痴呆、与精神作用物质有关的精神障碍、性功能障碍、进食障 碍、肥胖、纤维肌痛、慢性疼痛、睡眠障碍、精神病样精神障碍、脑 梗塞、紧张、高血压治疗中的副作用、脑部病症、慢性疼痛、肢端肥 大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合征和不需要的产后泌 乳。
本发明进一步提供治疗和/或预防任何一种或多种所述病症的方 法，该方法在需要时对患者给以有效和/或预防量的本发明产品。
优选地，所治疗的所述病症是抑郁、焦虑症，更优选为社会焦虑 症、惊恐性障碍、泛化性焦虑症、创伤后应激反应障碍和/或强迫观念 与行为障碍。
因此，本发明进一步涉及药物制剂，包含这种多晶型物作为活性 成分的药物制剂，还涉及这种多晶型物及其制剂在某些病症治疗中的 用途。
关于某些疾病的治疗，可能需要采用本发明的特定结晶形态以及 其它药理活性成分。将被领会到的是，本发明的化合物可以与其它治 疗剂一起构成联合制剂，同时、分开或先后使用以减轻呕吐。这类联 合制剂例如可以是双包装的形式。
毋庸赘述，相信本领域技术人员借助前面的说明能够在最完整的 程度上利用本发明。优选的具体实施方式和实施例因此被解释为仅供 例证，无论如何也不限制其余公开内容。在上下文中引用的所有申请、 专利和出版物的完整公开内容都结合在此作为参考。
实施例
实施例1：
I型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪盐酸盐的制备
方法1：
将1g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪溶于80ml丙酮。使溶液的温度达到50℃，向反应混合物加入0.5ml 1N盐酸。搅拌2至3分钟后，将反应混合物冷却至室温，有沉淀出现。 对所沉淀的晶体进行抽吸过滤。在室温真空中干燥至恒重，得到 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐 丙酮化物I型。
方法2：
将2.25g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5- 基)-哌嗪盐酸盐III型分散在200ml丙酮中。搅拌14天后，过滤回收 所沉淀的晶体，在室温真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3- 基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐丙酮化物I型，它呈 现图1的IR吸收光谱和图12的X-射线衍射光谱。
实施例2：
II型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪盐酸盐的制备
方法1：
将1g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪溶于46.6g四氢呋喃，向反应混合物加入2.2g 1N盐酸。沉淀和搅拌 30分钟后，对所沉淀的晶体进行抽吸过滤。在室温真空中干燥至恒重， 得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐 酸盐与四氢呋喃的一溶剂化物II型，它呈现图2的IR吸收光谱和图 13的X-射线衍射光谱。
方法2：
将3g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪盐酸盐III型分散在400ml四氢呋喃中。搅拌20天后，过滤回收所 沉淀的晶体。在室温真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与四氢呋喃的溶剂化物 II型。
实施例3：
XV型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐的制备
在0℃下，向1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃 -5-基)-哌嗪盐酸盐的四氢呋喃(200ml)溶液(碱与四氢呋喃的摩尔比＝ 1∶48)加入10ml 1N盐酸。搅拌30分钟后，过滤回收所沉淀的晶体。 在室温真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲 酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与四氢呋喃的溶剂化物XV型，它呈现 图3的IR吸收光谱和图14的X-射线衍射光谱。
实施例4：
X型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪盐酸盐的制备
将8.6g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪溶于四氢呋喃，在35-37℃下，在30分钟内向该溶液加入19.4ml 1N盐酸和7.4ml水。搅拌5小时后，有沉淀出现，进行抽吸过滤。在 室温真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰 -苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与四氢呋喃的溶剂化物X型，它呈现图15 的X-射线衍射光谱。
实施例5：
XI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪盐酸盐的制备
在60℃下，将3g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐IV型分散在500ml甲醇中。将反应混合物冷却 至-30℃，有沉淀出现。在室温下对所沉淀的晶体进行抽吸过滤。在真 空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐甲醇化物XI型，它呈现图4的IR吸收光谱和 图16的X-射线衍射光谱。
实施例6：
XIV型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐的制备
将3.6g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐III型分散在75ml正庚烷中。搅拌3周后，在室温下对所 沉淀的晶体进行抽吸过滤。在真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲 哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与正庚烷的溶 剂化物XIV型，它呈现图5的IR吸收光谱和图17的X-射线衍射光 谱。
实施例7：
V型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪盐酸盐的制备
方法1：
向1g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪的32.6g四氢呋喃溶液加入2.1g盐酸(37重量％)。搅拌后，对所沉 淀的晶体进行抽吸过滤。在室温真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基 吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐水合物V型， 它呈现图6的IR吸收光谱和图18的X-射线衍射光谱。
方法2：
将2.25g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5- 基)-哌嗪盐酸盐IV型分散在1 0至(bis)20g水中。搅拌24至48小时后， 过滤回收晶体，在室温真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3- 基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐水合物V型。
方法3：
将10g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪二盐酸盐XIII型分散在1L水中。搅拌48小时后，过滤回收晶体， 在室温真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲 酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐水合物V型。
实施例8：
VI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪盐酸盐的制备
方法2：
将10g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐II型分散在100ml水中。搅拌1小时后，过滤回收晶体， 在室温真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲 酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐水合物VI型。
实施例9：
VIII型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐的制备
方法1：
将1g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪盐酸盐VI型分散在10ml水中。搅拌12小时后，过滤回收晶体， 在室温真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲 酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐水合物VIII型，它呈现图8的IR吸收 光谱和图20的X-射线衍射光谱。
方法2：
将10g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐II型分散在10至20g水中。搅拌1小时以上后，过滤回 收晶体，在室温真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁 基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐水合物VIII型(搅拌约1 小时后，出现VI型，它是中间体，随后转化为VIII型)。
实施例10：
IV型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪盐酸盐的制备
方法1：
在85至90℃真空中干燥按照实施例7制备的V型至恒重，得到 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐 IV型，它呈现图9的IR吸收光谱和图21的X-射线衍射光谱。
方法2：
在60℃真空中干燥按照实施例5制备的XI型至恒重，得到 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐 IV型。
实施例11：
III型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪盐酸盐的制备
在100至110℃真空中干燥按照实施例2制备的II型至恒重，得 到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸 盐III型，它呈现图10的IR吸收光谱和图22的X-射线衍射光谱。
实施例12：
VII型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐的制备
在250℃下使按照实施例10制备的IV型回火10分钟，得到 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐 VII型，它呈现图11的IR吸收光谱和图23的X-射线衍射光谱。
实施例13：
IX型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪盐酸盐的制备
在100至110℃真空中干燥按照实施例9制备的VIII型至恒重， 得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐 酸盐IX型，它呈现图24的X-射线衍射光谱。
实施例14：
XIII型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪二盐酸盐的制备
将3g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪溶于100ml四氢呋喃和10ml 2N或浓盐酸。搅拌2至3分钟后，对 所沉淀的晶体进行抽吸过滤。在室温真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5- 氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二盐酸盐XIII 型，它呈现图25的特征X-射线衍射光谱。
实施例15：
XVI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐的制备
方法1：冷冻干燥
将500mg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5- 基)-哌嗪盐酸盐IV型、III型、VII型或IX型溶于100ml乙腈与100ml 水的混合物。将溶液冷冻干燥过夜，得到500mg白色粉末，它呈现图 26的特征X-射线衍射光谱。
优点：1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐在溶剂混合物中的溶解性好于在每种单独的溶剂中的溶解 性。类似地，可以在其他水可混溶性有机溶剂(四氢呋喃、醇、N-甲 基吡咯烷酮)与水的混合物中进行所述冷冻干燥过程。
方法2：
b)喷雾干燥
将500mg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5- 基)-哌嗪盐酸盐IV型、III型、VII型或IX型溶于100ml乙腈与100ml 水的混合物。将溶液喷雾干燥，得到XVI型。
实施例16：
按照Alex Avdeef等人，Pharm.Pharmacol.Commun.1998，4， 165-178和Alex Avdeef等人，Pharmaceutical Research 2000，17， 85-89，经由电位滴定法测量II、III、IV、V、VI和VIII型的溶解度 数据。
pSOLTM溶解度测定仪，自动收集电位滴定数据，计算pH-溶解 度曲线，每隔0.1pH单位打印数值。可以在毫克、微克和纳克水平上 测定内在溶解度。还提供了两个新概念流量因子特性(Flux Factor Profile)和剂量限度特性(Dose Limit Profile)。这两个概念与生物药学 分类方案是一致的。
表II：
溶解度数据，以μg/ml表示
  I型   II型   III型   IV型   V型   VI型   VIII型   0.08   0.03   0.12   0.33   0.18   0.23   0.10
下面给出各结晶变型IR光谱中最相关的峰：
I型
3459(m)，3335(w)，3271(m)，3252(w)，3202(m)，3180(m)，3148(m)， 3039(w)，3009(w)，2941(m)，2868(m)，2847(m)，2660(m)，2579(m)， 2487(w)，2451(m)，2212(m)，1761(w)，1711(s)，1673(s)，1617(m)，1597 (s)，1577(m)，1473(m)，1468(m)，1444(m)，1423(w)，1400(m)，1364(s)， 1319(w)，1302(w)，1279(w)，1265(m)，1244(w)，1225(s)，1197(w)，1184 (m)，1171(m)，1136(w)，1115(m)，1100(m)，1093(sh)，1034(w)，1013 (w)，973(w)，956(m)，939(m)，925(w)，881(m)，864(m)，841(w)，832(w)， 821(m)，801(m)，762(m)，738(m)，730(w)，689(sh)，673(m)，644(m)， 622(w)，607(w)，580(W)，543(w)，534(w)，508(m)，500(m)，491(m)，471 (w)，454(W).
Ⅱ型
3458(m)，3424(sh)，3348(w)，3277(w)，3204(m)，3184(m)，3036(w)， 3008(w)，2972(sh)，2938(m)，2863(m)，2659(m)，2597(m)，2579(m)， 2556(m)，2459(m)，2210(m)，1736(w)，1677(s)，1618(m)，1601(s)，1578 (m)，1552(sh)，1474(m)，1446(m)，1402(m)，1376(m)，1368(m)，1320 v(m)，1302(w)，1275(w)，1262(m)，1250(m)，1221(m)，1198(w)，1186(m)， 1169(m)，1156(w)，1131(w)，1116(w)，1101(w)，1065(m)，1034(w)， 1011(w)，974(w)，955(m)，941(m)，925(w)，913(w)，881(m)，859(w)， 833(w)，817(w)，809(w)，800(m)，762(w)，739(w)，694(w)，676(w)，640 (m)，607(w)，583(w)，542(w)，506(w)，495(w)，455(w).
III型
3460(m)，3337(w)，3269(m)，3257(m)，3177(m)，3145(m)，3061(m)， 3033(m)，3001(w)，2936(m)，2922(sh)，2865(m)，2837(w)，2787(w)， 2655(m)，2591(m)，2457(m)，2218(m)，1674(s)，1618(m)，1598(s)，1577 (m)，1473(m)，1463(m)，1453(sh)，1445(m)，1402(m)，1380(m)，1368 (m)，1356(m)，1329(m)，1320(m)，1304(w)，1284(w)，1265(m)，1256(m)， 1240(m)，1226(m)，1215(m)，1186(m)，1172(m)，1124(m)，1097(m)， 1088(sh)，1059(w)，1035(w)，987(w)，955(m)，941(m)，924(w)，918(sh)， 879(m)，853(w)，835(w)，809(m)，800(m)，784(w)，762(m)，736(w)，677 (w)，659(w)，629(m)，608(w)，581(w)，544(w)，495(w)，478(m)，454(w).
IV型
3437(m)，3328(w)，3273(w)，3030(m)，3006(m)，2987(m)，2938(m)， 2915(m)，2875(m)，2845(m)，2660(m)，2459(m)，2222(s)，1899(w)， 1670(s)，1602(s)，1577(s)，1475(m)，1444(s)，1370(s)，1320(m)，1304 (m)，1281(m)，1275(m)，1249(m)，1227(s)，1186(m)，1162(m)，1141(w)， 1131(w)，1112(m)，1099(w)，1082(w)，1032(W)，971(w)，951(m)，942 (m)，909(w)，881(m)，854(w)，822(m)，768(w)，733(w)，691(w)，660(w)， 642(w)，628(w)，607(w)，581(w)，526(m)，502(w)，493(w)，471(w)，461 (w).
V型
3483(s)，3460(s)，3222(s)，3192(m)，3007(w)，2947(m)，2864(w)，2838 (w)，2784(w)，2682(m)，2606(m)，2478(w)，2461(w)，2219(m)，1669(s)， 1604(s)，1575(m)，1474(m)，1461(m)，1444(m)，1402(m)，1382(m)， 1371(sh)，1362(m)，1321(w)，1304(w)，1271(m)，1263(sh)，1247(m)， 1226(m)，1185(m)，1160(m)，1137(w)，1113(m)，1101(w)，1091(w)， 1082(w)，1058(w)，1048(w)，1030(w)，1008(w)，972(w)，954(m)，942 (m)，917(w)，883(w)，857(w)，822(m)，815(m)，767(w)，739(w)，682(w)， 661(w)，641(w)，624(w)，591(w)，583(w)，529(m)，499(w).
VI型
3410(s)，3334(sh)，3271(s)，3217(s)，3188(s)，3172(s)，3032(sh)，2938 (m)，2915(m)，2846(m)，2675(m)，2581(m)，2539(sh)，2449(m)，2216 (s)，1670(s)，1603(s)，1593(s)，1577(s)，1470(m)，1444(s)，1397(m)， 1381(s)，1369(sh)，1350(m)，1323(m)，1304(m)，1272(m)，1247(m)， 1219(s)，1187(m)，1164(m)，1132(m)，1120(m)，1099(m)，1030(w)， 1008(w)，983(w)，960(m)，942(m)，920(w)，887(m)，854(w)，838(w)， 815(m)，776(sh)，767(w)，739(w)，727(sh)，677(w)，655(w)，635(m)， 607(w)，542(w)，530(w)，499(w)，472(w)，426(w).
VII型
3480(sh)，3459(s)，3166(m)，3146(m)，3031(m)，3007(m)，2926(m)， 2870(sh)，2853(m)，2664(m)，2570(m)，2540(sh)，2460(m)，2221(m)， 1673(s)，1613(sh)，1592(s)，1578(sh)，1552(m)，1475(m)，1445(m)， 1398(m)，1366(m)，1319(m)，1303(m)，1275(m)，1248(m)，1226(m)， 1187(m)，1177(m)，1161(m)，1133(w)，1114(w)，1101(w)，1033(w)， 1009(w)，973(w)，952(m)，942(m)，925(w)，919(w)，882(m)，855(w)， 823(m)，815(m)，769(w)，735(w)，690(w)，642(m)，627(w)，608(w)，581 (w)，571(w)，559(w)，547(w)，501(w).
VIII型
3379(m)，3342(m)，3298(m)，3234(m)，3188(s)，3141(s)，3027(w)，2938 (m)，2866(w)，2844(m)，2787(w)，2729(w)，2679(m)，2598(m)，2210(s)， 1658(s)，1611(s)，1576(w)，1556(m)，1472(m)，1464(m)，1443(s)，1404 (s)，1385(sh)，1369(m)，1331(sh)，1321(m)，1302(w)，1286(w)，1264(w)， 1249(m)，1230(s)，1177(m)，1162(m)，1128(w)，1117(w)，1099(w)，1084 (w)，1033(w)，1008(w)，971(w)，958(m)，941(m)，926(w)，917(w)，898 (w)，882(w)，870(w)，857(w)，836(w)，826(w)，803(s)，767(w)，733(w)， 687(m)，655(w)，641(m)，618(w)，599(w)，554(w)，535(w)，503(w)，493 (w)，470(w)，439(w).
XI型
3415(s)，3290(m)，3282(m)，3234(s)，3196(s)，3176(s)，3005(m)，2993 (m)，2938(m)，2849(m)，2678(m)，2629(m)，2592(m)，2473(m)，2457 (m)，2217(s)，1680(s)，1673(s)，1608(s)，1594(sh)，1576(s)，1474(m)， 1457(sh)，1440(s)，1427(sh)，1401(m)，1372(m)，1365(m)，1354(m)， 1321(m)，1304(sh)，1281(m)，1263(w)，1247(m)，1236(m)，1222(s)， 1185(m)，1175(m)，1169(m)，1160(sh)，1128(m)，1121(m)，1100(m)， 1086(m)，1032(w)，1019(w)，978(w)，958(m)，942(m)，921(w)，893(w)， 884(m)，856(m)，813(m)，775(w)，764(w)，739(w)，731(w)，699(w)，673 (m)，658(w)，634(m)，608(m)，567(m)，544(m)，535(w)，502(w)，492(w)， 476(w)，466(w)，455(w).
XIV型
3458(s)，2923(m)，2853(m)，2696(w)，2595(w)，2456(w)，2218(m)，1674 (s)，1617(m)，1598(s)，1580(sh)，1559(sh)，1472(m)，1445(m)，1401(m)， 1383(m)，1369(m)，1321(m)，1304(w)，1263(sh)，1240(m)，1226(m)， 1216(m)，1186(m)，1169(m)，1159(m)，1123(m)，1096(m)，1057(w)， 1034(w)，986(w)，956(m)，941(m)，924(w)，883(w)，864(w)，853(m)， 810(m)，801(m)，762(m)，735(m)，641(w)，629(m)，501(m).
XV型
3458(s)，3281(m)，3227(m)，3187(sh)，2935(m)，2925(sh)，2866(w)， 2701(w)，2594(w)，2455(w)，2217(m)，1675(s)，1617(m)，1598(m)，1578 (m)，1472(m)，1444(m)，1401(m)，1380(m)，1369(m)，1357(sh)，1320 (w)，1303(W)，1265(m)，1241(m)，1227(m)，1215(m)，1203(W)，1186(w)， 1172(m)，1123(W)，1097(W)，1087(W)，1032(w)，986(W)，956(W)，941 (m)，924(w)，882(w)，853(w)，835(w)，812(w)，802(w)，762(w)，736(w)， 676(w)，641(w)，630(w).
下面给出的是各结晶形式的拉曼光谱中最相关的峰，估 计的精确度为+/-5cm-1。
I型：
3128(m)，3071(m)，3044(w)，3011(w)，2993(m)，2975(m)，2956(m)， 2912(m)，2868(m)，2849(m)，2214(s)，1674(m)，1618(m)，1594(s)，1578 (s)，1553(m)，1475(w)，1446(m)，1400(w)，1367(m)，1347(m)，1337(m)， 1322(m)，1303(m)，1282(m)，1267(m)，1244(s)，1229(m)，1184(m)， 1174(m)，1138(m)，1097(m)，1052(m)，1033(m)，1014(m)，974(w)，957 (w)，940(m)，925(W)，914(w)，881(m)，836(w)，818(m)，794(w)，783(w)， 767(w)，753(w)，729(w)，693(w)，674(w)，658(w)，644(w)，625(w)，608 (w)，587(w)，581(w)，540(w)，503(w)，492(w)，477(w)，443(w)，438(w)， 407(w)，380(w)，328(w)，298(w)，268(w)，252(w)，230(w)，211(w).
II型：
3128(w)，3113(w)，3068(m)，3040(w)，3031(w)，2992(m)，2974(m)， 2957(m)，2905(m)，2865(m)，2850(m)，2222(m)，2210(s)，1679(m)， 1617(m)，1603(s)，1579(s)，1552(m)，1476(w)，1447(m)，1404(w)，1369 (m)，1358(m)，1347(m)，1323(m)，1304(m)，1277(m)，1266(m)，1245 (m)，1233(w)，1220(w)，1186(m)，1176(m)，1134(w)，1102(w)，1051(m)， 1033(m)，1010(w)，974(w)，957(w)，942(m)，927(w)，917(w)，882(m)， 862(w)，846(w)，830(m)，819(m)，786(w)，767(w)，755(w)，735(w)，695 (w)，679(w)，661(w)，641(w)，632(w)，608(w)，586(w)，541(w)，506(w)， 495(w)，477(w)，447(w)，438(w)，405(w)，379(w)，330(w)，298(w)，270 (w)，255(w)，228(w)，212(m).
III型：
3128(w)，3087(sh)，3061(m)，2995(m)，2984(m)，2966(m)，2957(m)， 2939(m)，2916(m)，2867(m)，2790(w)，2220(s)，1675(m)，1619(s)，1595 (s)，1579(s)，1554(m)，1476(w)，1446(m)，1404(w)，1376(w)，1352(m)， 1328(m)，1303(m)，1285(m)，1272(m)，1266(m)，1247(s)，1228(w)， 1215(w)，1170(m)，1137(w)，1098(m)，1058(w)，1034(w)，989(w)，957 (m)，942(m)，924(m)，884(m)，858(w)，839(m)，826(m)，783(w)，752(w)， 731(W)，702(w)，678(w)，659(w)，628(w)，609(w)，581(w)，563(w)，546 (w)，496(w)，482(w)，469(w)，444(w)，409(m)，367(w)，352(w)，328(w)， 285(w)，264(w)，249(w)，212(m).
IV型：
3160(w)，3145(w)，3109(m)，3073(m)，3008(w)，2987(m)，2973(m)，2959 (w)，2936(w)，2910(m)，2870(w)，2849(m)，2797(w)，2226(s)，1665(w)， 1622(m)，1588(s)，1549(m)，1478(m)，1445(m)，1410(w)，1355(m)， 1346(m)，1322(m)，1277(m)，1252(m)，1189(m)，1144(w)，1116(m)， 1049(w)，1034(w)，1005(w)，973(w)，943(m)，927(w)，916(w)，883(m)， 831(m)，817(w)，770(w)，757(w)，736(w)，695(w)，685(w)，661(w)，642 (w)，628(w)，610(w)，587(w)，536(w)，504(w)，493(w)，475(w)，460(w)， 439(w)，409(w)，390(w)，344(w)，317(w)，277(w)，248(w)，223(w).
V型：
3112(w)，3091(m)，3074(m)，3028(w)，3004(w)，2081(m)，2933(w)， 2919(m)，2866(w)，2841(w)，2787(w)，2222(s)，1663(w)，1618(m)，1607 (m)，1577(s)，1552(m)，1478(m)，1440(m)，1406(w)，1381(m)，1358(m)， 1342(m)，1321(m)，1307(m)，1276(m)，1252(m)，1235(m)，1189(m)， 1143(w)，1105(w)，1092(W)，1052(w)，1012(w)，974(w)，944(m)，927 (w)，918(w)，885(m)，860(w)，847(w)，830(m)，771(m)，757(W)，736(w)， 696(w)，684(w)，660(w)，642(w)，626(w)，610(w)，583(w)，541(m)，501 (w)，478(w)，441(w)，410(w)，381(w)，323(w)，302(w)，282(w)，239(w)， 226(w).
Ⅺ型：
3133(m)，3094(w)，3078(m)，3060(m)，3004(w)，2989(m)，2968(m)， 2943(m)，2923(w)，2897(m)，2871(w)，2852(w)，2835(w)，2221(s)，1676 (m)，1613(s)，1578(s)，1544(m)，1473(m)，1447(m)，1424(m)，1401(w)， 1375(m)，1353(m)，1342(m)，1325(m)，1302(m)，1279(m)，1264(m)， 1246(m)，1233(m)，1222(w)，1197(w)，1186(w)，1171(m)，1130(w)， 1102(w)，1078(m)，1049(w)，1018(W)，983(W)，959(W)，942(m)，923(m)， 886(m)，857(w)，838(m)，817(m)，765(w)，749(w)，733(w)，698(W)，673 (w)，658(w)，634(W)，627(w)，609(W)，566(W)，546(W)，535(W)，503(w)， 492(W)，481(W)，467(w)，440(w)，432(w)，406(m)，366(w)，354(w)，327 (w)，285(w)，241(w).
XIV型：
3128(w)，3061(m)，3002(m)，2995(m)，2983(w)，2966(m)，2957(m)， 2938(m)，2914(m)，2867(m)，2219(s)，1675(m)，1619(s)，1596(s)，1579 (s)，1554(m)，1475(w)，1446(m)，1404(w)，1374(W)，1352(m)，1329(w)， 1322(w)，1303(m)，1285(m)，1273(m)，1265(m)，1247(m)，1228(w)， 1216(w)，1204(w)，1187(W)，1170(m)，1137(w)，1098(m)，1058(w)， 1034(w)，989(w)，958(w)，942(m)，924(m)，884(m)，858(w)，840(m)， 825(w)，782(w)，752(W)，732(w)，701(w)，678(W)，657(w)，629(w)，609 (w)，581(w)，563(w)，546(w)，536(w)，496(w)，482(w)，469(w)，443(w)， 409(m)，397(w)，367(w)，328(w)，319(w)，286(w)，265(w)，248(w)，212 (w).
表III：
多晶型物的粉末XRD图数据
(每种多晶型物取10个特征峰进行评价。控制XRD仪器在 2θ±0.1°)
I型：
  No.   d(_)   2θ   I/I0   1   8,501   10,40   21   2   7,898   11,19   17   3   6,606   13,39   31   4   6,532   13,54   25   5   6,416   13,79   26   6   5,590   15,84   28   7   4,210   21,09   63   8   3,761   23,64   18   9   3,632   24,49   100   10   3,452   25,79   26
II型：
  No.   d(_)   2θ   I/I0   1   8,426   10,49   29   2   7,541   11,73   25   3   6,742   13,12   41   4   6,119   14,46   33   5   5,455   16,24   39   6   4,592   19,32   30   7   4,425   20,05   26   8   4,083   21,75   54
  9   3,782   23,50   100   10   3,380   26,35   37
III型：
  No.   d(_)   2θ   I/I0   1   15,165   5,82   32   2   8,034   11,00   27   3   5,944   14,89   27   4   5,224   16,96   23   5   5,089   17,41   15   6   4,932   17,97   18   7   4,195   21,16   23   8   4,029   22,05   35   9   aaaaaaaa   25,28   100   10   3,181   28,03   16
IV型：
  No.   d(_)   2θ   I/I0   1   9,732   9,08   22   2   6,885   12,85   10   3   6,102   14,50   22   4   5,246   16,89   9   5   4,695   18,89   100   6   4,344   20,43   20   7   4,088   21,72   12   8   3,615   24,61   67   9   3,258   27,35   17   10   3,164   28,18   12
V型：
  No.   d(_)   2θ   I/I0   1   9,466   9,34   14   2   8,166   10,83   15   3   6,807   13,00   20   4   6,569   13,47   12   5   4,742   18,70   16   6   4,563   19,44   100   7   4,416   20,09   32   8   4,231   20,98   12   9   3,503   25,41   64   10   3,408   26,13   14
VI型：
  No.   d(_)   2θ   I/I0   1   9,762   9,05   29   2   8,841   10,00   17   3   6,780   13,05   52   4   4,250   20,89   42   5   4,177   21,26   100   6   3,888   22,85   37   7   3,846   23,11   20   8   3,766   23,61   41   9   3,724   23,87   17   10   3,594   24,76   20
VII型：
  No.   d(_)   2θ   I/I0   1   8,472   10,43   18   2   6,336   13,97   10   3   5,476   16,17   10
  4   4,893   18,12   9   5   4,664   19,01   100   6   4,236   20,96   30   7   3,676   24,19   10   8   3,609   24,65   71   9   3,561   24,99   8   10   3,071   29,05   16
VIII型：
  No.   d(_)   2θ   I/I0   1   7,656   11,55   18   2   6,672   13,26   34   3   6,538   13,53   20   4   5,721   15,48   20   5   5,244   16,89   54   6   4,700   18,87   25   7   4,475   19,82   45   8   4,330   20,49   34   9   3,745   23,74   100   10   3,240   27,50   20
IX型：
  No.   d(_)   2θ   I/I0   1   7,044   12,56   31   2   6,712   13,18   22   3   5,487   16,14   40   4   5,218   16,98   30   5   4,897   18,10   46   6   4,714   18,81   42   7   4,445   19,96   67   8   3,554   25,04   100
  9   3,333   26,72   32   10   3,173   28,10   31
X型：
  No.   d(_)   2θ   I/I0   1   15,817   5,58   31   2   9,123   9,69   23   3   8,280   10,68   27   4   7,953   11,12   28   5   6,561   13,48   42   6   6,440   13,74   36   7   5,507   16,08   35   8   4,167   21,30   98   9   4,132   21,49   49   10   3,576   24,88   100
Ⅺ型：
  No.   d(_)   2θ   I/I0   1   10,348   8,54   39   2   7,077   12,50   25   3   6,717   13,17   28   4   4,778   18,56   23   5   4,599   19,28   34   6   4,490   19,76   100   7   4,239   20,94   51   8   4,186   21,21   18   9   3,504   25,40   66   10   3,391   26,26   69
XIII型：
  No.   d(_)   2θ   I/I0   1   6,579   13,45   85   2   6,121   14,46   63   3   5,424   16,33   28   4   5,047   17,56   47   5   4,884   18,15   21   6   4,344   20,43   64   7   4,301   20,63   25   8   4,181   21,24   100   9   3,414   26,08   45   10   3,145   28,36   23
XIV型：
  No.   d(_)   2θ   I/I0   1   15,012   5,88   29   2   7,980   11,08   20   3   5,182   17,10   24   4   4,886   18,14   100   5   4,189   21,19   20   6   3,999   22,21   24   7   3,494   25,47   64   8＊   9＊   10＊
＊其它峰表现出＜3倍噪音的强度
XV型：
  No.   d(_)   2θ   I/I0   1   16,422   5,38   27   2   9,225   9,58   55
  3   8,281   10,68   38   4   6,430   13,76   66   5   5,541   15,98   44   6   3,985   22,29   65   7   3,782   23,50   43   8   3,592   24,77   60   9   3,389   26,28   100   10   3,358   26,52   30
XVI型：
  No.   d(_)   2θ   I/I0   1   11,249   7,85   36   2   10,139   8,71   46   3   8,348   10,59   100   4   4,555   19,47   31   5   4,201   21,13   51   6   3,955   22,46   50   7   3,749   23,72   40   8   3,629   24,51   87   9   3,325   26,79   44   10   2,817   31,74   44
本申请是中国发明专利申请02812226.7的分案申请，其申请日为 2002年06月05日，优先权日为2001年06月19日。