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靶向木质素基纳米载药粒子

阅读：561发布：2021-02-26

IPRDB可以提供靶向木质素基纳米载药粒子专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且靶向木质素基药物大分子偶联物(图1)，其中，L为木质素或其衍生物；D为脂溶性药物；T为靶向分子；X、Y为连接基团。该大分子自组装制备得到靶向木质素基纳米载药粒子。该纳米药物提高了脂溶性药物的分散性，降低其毒性并延长了其在生物体中的循环半衰期。提高了木质素资源的应用价值。，下面是靶向木质素基纳米载药粒子专利的具体信息内容。

权利要求

1.通式靶向木质素基药物大分子偶联物和靶向木质素基纳米载药粒子(图1)：其中：

L为木质素或其衍生物，选自由碱木质素、酶水解木质素、聚乙二醇改性木质素等所组成的组；

m、n是一整数，二者的和最大不超过L上的端基活性官能团数；

X为连接基团，选自由O(CH2)kCO、O(CH2)kOCO、O(CH2)kNHCO、NH(CH2)kOCO、NH(CH2)kNHCO、NH(CH2)kCO组成的组，其中k为0～6的整数；

T为靶向分子，选自叶酸类化合物；

Y为连接基团，选自由酯基、碳酸酯和氨基酸酯基组成的组；

D为脂溶性药物，选自紫杉醇、阿霉素、喜树碱、白桦脂酸等组成的组。

2.如权利要求1所述的偶联物及纳米粒子，其中所述木质素包括由不同原料通过不同处理方法得到的碱木质素、水解木质素、酶解木质素、木质素磺酸盐等。不同原料包括各种木本植物、草本植物和维管植物等，不同处理方法包括酸、碱、超临界、双水相、离子液体、有机溶剂、酶等。

3.如权利要求1所述的偶联物及纳米粒子，其中所述木质素衍生物包括由不同木质素。

利用各种亲疏水性分子，通过不同化学偶联等方法得到聚乙二醇改性木质素、聚乳酸改性木质素等。

4.如权利要求1所述的偶联物及纳米粒子，其中叶酸类化合物包括叶酸、亚叶酸、二氢叶酸、四氢叶酸、四氢碟呤、碟酰多谷酸、2-去氨基-羟基叶酸、1-去氨基-羟基叶酸、1-去氮叶酸、3-去氮叶酸或8-去氮叶酸中的一种。

说明书全文

靶向木质素基纳米载药粒子

技术领域

[0001] 本发明涉及一种靶向木质素基纳米载药粒子及其制备方法，具体涉及一种叶酸类化合物- 木质素基载药纳米粒子及其制备方法。

背景技术

[0002] 木质素是自然界中唯一的芳香族有机高分子化合物，全球每年通过植物生长可产生1500 亿吨木质素，其总量仅次于纤维素。然而，在植物生长发育中具有举足轻重的木质素，在工业生产中却作为木材水解和造纸副产物，并没有得到充分利用，反而造成了水及土壤的严重污染。利用成本低廉、来源广泛的工业木质素，开发具有高附加值的功能材料，不仅可以降低企业生产成本，减少环境污染，而且在推动可再生资源的生态化利用和缓解石化资源短缺方面具有重要意义。

[0003] 木质素作为一种天然高分子材料，无毒，可生物降解，在生物医药领域拥有良好的应用前景。近年来，已有几项研究开始利用木质素开发功能化生物材料，尤其是纳米材料。木质素作为一种天然大分子两亲性聚合物，具有大量的可功能化官能团，可以通过化学改性使其拥有智能化合物的特殊性质(如，药物活性、靶向性、环境响应性、荧光性等)。此外，木质素微结构在溶液中具备较好的可调控性，通过化学改性亦可调整两亲性，使其在水溶液中能发生微相分离，自组装形成具有疏水性内核与亲水性外壳的结构，从而包载难溶性药物。可以预见，木质素基纳米粒子(lignin-based nanoparticles，LG NPs)在载药领域具有独特的优势，特别是其良好的两亲性和化学修饰性，可以实现纳米粒子的多功能性。

[0004] 叶酸类化合物受体在一部分人体肿瘤(卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、脉络膜癌、室管膜细胞癌等)细胞表面过分表达，而正常组织很少有叶酸受体过分表达。它们有潜力作为抗癌治疗靶点，能被化疗、免疫治疗、放射治疗以及基因治疗等多种途径利用。叶酸类化合物与肿瘤特异性单克隆抗体相比，具有费用低、化学稳定性和生物稳定性高、体积小等优点，而且叶酸类化合物配体与受体的结合具有特异性、选择性、饱和性等特点。因此叶酸类复合物作为肿瘤诊断和治疗药物具有很大的研究开发前景。相关药物Vintafolide (一种针对叶酸受体的小分子偶联物，目前被用于铂类耐药性卵巢癌，以及在非小细胞肺癌) 已经进入临床2期研究。

[0005] 因此，本发明的目的是通过化学方法用木质素与叶酸类化合物、脂溶性抗肿瘤药物结合，由此提高脂溶性药物分散性，并使其具有靶向性，降低其毒副作用，延长药物在生物体中的循环半衰期，以保证适当的药物浓度和提供缓释功能。有助于促进农林生物质资源的高值化应用，提高了木质素资源的应用价值。

发明内容

[0006] 按照本发明的一个方面，提供了通式靶向木质素基药物大分子偶联物和靶向木质素基纳米载药粒子(图1)：

[0007] 其中：

[0008] L为木质素或其衍生物，选自由碱木质素、酶水解木质素、聚乙二醇改性木质素等所组成的组；

[0009] m、n是一整数，二者的和最大不超过L上的端基活性官能团数；

[0010] X为连接基团，选自由O(CH2)kCO、O(CH2)kOCO、O(CH2)kNHCO、NH(CH2)kOCO、 NH(CH2)kNHCO、NH(CH2)kCO组成的组，其中k为0～6的整数；

[0011] T为靶向分子，选自叶酸类化合物；

[0012] Y为连接基团，选自由酯基、碳酸酯和氨基酸酯基组成的组；

[0013] D为脂溶性药物，选自紫杉醇、阿霉素、喜树碱、雷公藤甲素、自桦脂酸等组成的组。

[0014] 在本发明的优选实施方案中，木质素及其衍生物优选重均分子量约为3000的碱木质素。

[0015] 在本发明的优选实施方案中，所述的结合物为图2表示的叶酸-木质素-脂溶性药物偶联物及纳米粒子：

[0016] 其中：

[0017] L为木质素或其衍生物，优选分子量约为3000碱木质素；

[0018] m、n是一整数，二者的和最大不超过L上的端基活性官能团数；

[0019] X为连接基团，选自由O(CH2)kCO、O(CH2)kOCO、O(CH2)kNHCO、NH(CH2)kOCO、NH(CH2)kNHCO、NH(CH2)kCO组成的组，其中k为0～6的整数；

[0020] T为靶向分子，优选叶酸；

[0021] Y为连接基团，选自由酯基、碳酸酯和氨基酸酯基组成的组；

[0022] D为脂溶性药物，选自紫杉醇、阿霉素、喜树碱、雷公藤甲素、白桦脂酸等组成的组。

[0023] 根据本发明，其提供包含上述偶联物及纳米药物组合物。

[0024] 本发明的优点是通过木质素基纳米粒子可对抗肿瘤脂溶性药物提供保护，提高了其稳定性和分散性，并延长了药物在生物体中的循环半衰期，保证了适当的药物浓度和提供缓释功能；另外叶酸分子实现了药物的主动靶向，降低了毒性。本发明有助于促进农林生物质资源的高值化应用，提高了木质素资源的应用价值。

附图说明

[0025] 图1.靶向木质素基药物大分子偶联物及靶向木质素基纳米载药粒子[0026] 图2.叶酸-木质素-脂溶性药物偶联物及纳米粒子

[0027] 图3.木质素的结构式

[0028] 图4.部分脂溶性药物的化学结构

[0029] 图5.叶酸(folic acid)的化学结构

[0030] 图6.叶酸-碱木质素-甘氨酸-紫杉醇载药纳米粒子的构建

[0031] 图7.叶酸-碱木质素-蛋氨酸-紫杉醇载药纳米粒子的构建

[0032] 图8.叶酸-碱木质素-甘氨酸-阿霉素载药纳米粒子的构建

[0033] 图9.叶酸-碱木质素-蛋氨酸-阿霉素载药纳米粒子的构建

具体实施方式

[0034] 本发明的结合物可如下制备：选用紫杉醇作为模型药物，先对紫杉醇进行改性(如与氨基酸)，然后再与木质素结合。

[0035] 现在以碱木质素作为木质素的例子进行说明。但应理解的是，本发明的木质素并不仅限于碱木质素，还可使用酶解木质素等。

[0036] 木质素的结构式可如图3所示：

[0037] 对木质素而言，一般采用羟基和羧基含量予以表示起反应活性，只要使形成偶联物的木质素中羟基和羧基浓度为分别为4～6mmol/g和1～2mmol/g，这相当于，每克结合物中n和 m数量分别约为4～6mmol和1～2mmol。更优选为n和m分别约为6mmol和2mmol，这相应于木质素中羟基和羧基浓度分别为6mmol/g和2mmol/g。由于通常由其官能团浓度而非官能团数量限定的起始木质素化合物的潜在反应活性，优选用羟基、羧基浓度表征木质素聚合物，而不是用整数n、m的和表示木质素聚合物中的官能团数。各种羟基、羧基浓度的起始木质素化合物可以通过本领域中的已知方法制备或者可以从商业来源得到。

[0038] 部分脂溶性药物的化学结构如图4下所示：

[0039] 上述结构中包含羟基，可以先进行羧酸化改性，再通过酯基与木质素结合，最后自组装制备纳米药物，以达到对药物分子的有效保护和合理利用。酯基在生物体中可以通过生物降解的方式释放出药物活性成分。

[0040] 叶酸(folic acid)的化学结构如图5所示：

[0041] 其结构中包含羧基，可以通过酯基与木质素羟基结合，以达到纳米药物主动靶向的效果。

[0042] 实施例1：叶酸-碱木质素-甘氨酸-紫杉醇载药纳米粒子的构建

[0043] 100毫克紫杉醇，50毫克Boc-甘氨酸溶于10毫升无水二氯甲烷中，0℃下加入50毫克 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，10毫克4-二甲氨基吡啶，搅拌溶解2小时，产物依次用10毫升0.5％的碳酸氢钠洗两次，10毫升水洗一次，10毫升0.1N的盐酸溶液洗两次，10 毫升饱和食盐水洗一次，最后用无水硫酸镁干燥，过滤除去不溶物，溶液真空干燥，将得到固体溶于5毫升4M的二恶烷盐酸溶液，室温搅拌反应1小时，加入50毫升乙醚，滤出固体并溶于10毫升二氯甲烷中，使用饱和碳酸氢钠将pH调为2.5，将有机相用无水碳酸镁干燥，在将产物溶于5毫升二氯甲烷用50毫升乙醚洗出，得到固体(TXL-Gly)。将所得固体与5毫克叶酸，200毫克碱木质素溶于10毫升无水N，N-二甲基甲酰胺中，再添加30毫克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，30毫克N-羟基琥珀酰亚胺，5毫克4-二甲氨基吡啶，室温搅拌，反应过夜。溶液中加入30毫升氯仿中，过滤得到固体，溶于NaHCO3饱和溶液，透析，产物冷冻干燥。得到叶酸-碱木质素-甘氨酸-紫杉醇偶联物，将其溶于甲醇2mL甲醇中，逐滴加入去离子水20mL，室温持续搅拌20分钟，透析，产物冷冻干燥。得到叶酸-碱木质素-甘氨酸- 紫杉醇载药纳米粒子(图6)。

[0044] 实施例2：叶酸-碱木质素-甘氨酸-紫杉醇载药纳米粒子(2)的构建

[0045] 100毫克紫杉醇，70毫克Bsmoc-蛋氨酸溶于10毫升无水二氯甲烷中，0℃下加入50毫克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，10毫克4-二甲氨基吡啶，搅拌溶解2小时，产物依次用10毫升0.5％的碳酸氢钠洗两次，10毫升水洗一次，10毫升0.1N的盐酸溶液洗两次， 10毫升饱和食盐水洗一次，最后用无水硫酸镁干燥，过滤除去不溶物，溶液真空干燥，将到固体溶于10毫升无水二氯甲烷中，加入30毫克4-哌啶基哌啶，室温搅拌反应5小时，然后用
10毫升0.1N的盐酸溶液洗两次，将有机相用无水硫酸镁干燥过滤，真空干燥，得到固体 (TXL-Met)。将所得固体与5毫克叶酸，200毫克碱木质素溶于10毫升无水N，N-二甲基甲酰胺中，再添加30毫克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，30毫克N-羟基琥珀酰亚胺，5 毫克4-二甲氨基吡啶，室温搅拌，反应过夜。溶液中加入30毫升氯仿中，过滤得到固体，溶于NaHCO3饱和溶液，透析，产物冷冻干燥。得到叶酸-碱木质素-蛋氨酸-紫杉醇载药纳米粒子(图7)。

[0046] 实施例3：叶酸-碱木质素-甘氨酸-阿霉素载药纳米粒子(3)的构建

[0047] 100毫克阿霉素，50毫克Boc-甘氨酸溶于10毫升无水二氯甲烷中，0℃下加入50毫克 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，10毫克4-二甲氨基吡啶，搅拌溶解2小时，产物依次用10毫升0.5％的碳酸氢钠洗两次，10毫升水洗一次，10毫升0.1N的盐酸溶液洗两次，10 毫升饱和食盐水洗一次，最后用无水硫酸镁干燥，过滤除去不溶物，溶液真空干燥，将得到固体溶于5毫升4M的二恶烷盐酸溶液，室温搅拌反应1小时，加入50毫升乙醚，滤出固体并溶于10毫升二氯甲烷中，使用饱和碳酸氢钠将pH调为2.5，将有机相用无水碳酸镁干燥，在将产物溶于5毫升二氯甲烷用50毫升乙醚洗出，得到固体(ADR-Gly)。将所得固体与5毫克叶酸，200毫克碱木质素溶于10毫升无水N，N-二甲基甲酰胺中，再添加30毫克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，30毫克N-羟基琥珀酰亚胺，5毫克4-二甲氨基吡啶，室温搅拌，反应过夜。溶液中加入30毫升氯仿中，过滤得到固体，溶于NaHCO3饱和溶液，透析，产物冷冻干燥。得到叶酸-碱木质素-甘氨酸-阿霉素偶联物，将其溶于甲醇2mL甲醇中，逐滴加入去离子水20mL，室温持续搅拌20分钟，透析，产物冷冻干燥。得到叶酸-碱木质素-甘氨酸- 阿霉素载药纳米粒子(图8)。

[0048] 实施例4：叶酸-碱木质素-甘氨酸-阿霉素载药纳米粒子(4)的构建

[0049] 100毫克阿霉素，70毫克Bsmoc-蛋氨酸溶于10毫升无水二氯甲烷中，0℃下加入50毫克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，10毫克4-二甲氨基吡啶，搅拌溶解2小时，产物依次用10毫升0.5％的碳酸氢钠洗两次，10毫升水洗一次，10毫升0.1N的盐酸溶液洗两次， 10毫升饱和食盐水洗一次，最后用无水硫酸镁干燥，过滤除去不溶物，溶液真空干燥，将到固体溶于10毫升无水二氯甲烷中，加入30毫克4-哌啶基哌啶，室温搅拌反应5小时，然后用
10毫升0.1N的盐酸溶液洗两次，将有机相用无水硫酸镁干燥过滤，真空干燥，得到固体 (TXL-Met)。将所得固体与5毫克叶酸，200毫克碱木质素溶于10毫升无水N，N-二甲基甲酰胺中，再添加30毫克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，30毫克N-羟基琥珀酰亚胺，5 毫克4-二甲氨基吡啶，室温搅拌，反应过夜。溶液中加入30毫升氯仿中，过滤得到固体，溶于NaHCO3饱和溶液，透析，产物冷冻干燥。得到叶酸-碱木质素-蛋氨酸-阿霉素载药纳米粒子(图9)。

标题	发布/更新时间	阅读量
纳米粒子-专利编号CN102292411B	2020-05-12	631
纳米粒子-专利编号CN102741297A	2020-05-12	408
纳米粒子-专利编号CN104371704A	2020-05-11	703
纳米粒子-专利编号CN101765649A	2020-05-12	367
纳米粒子-专利编号CN101495558A	2020-05-13	650
纳米粒子-专利编号CN101611084B9	2020-05-11	866
Cu2ZnSnS4纳米粒子-专利编号CN105164047A	2020-05-13	267
纳米粒子-专利编号CN102741297B	2020-05-11	562
纳米粒子-专利编号CN102292411A	2020-05-11	894
Cu2XSnY4纳米粒子-专利编号CN108383090A	2020-05-13	265

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