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促进口腔吸收的麻醉药的固体药制剂

阅读：268发布：2021-02-23

IPRDB可以提供促进口腔吸收的麻醉药的固体药制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了一种适于口腔溶解的药片形式的药物化合物，所述的化合物含有i)一种麻醉活性成分的有效量，及ii)一种pK大于或等于8的药物可接受的胺，其中胺与活性成分的摩尔比至少为5∶1。，下面是促进口腔吸收的麻醉药的固体药制剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种适于口腔溶解的药片形式的药物化合物，所述的化合物含有：i)一种麻醉活性成分的有效量，及

ii)一种pK大于或等于8的药物可接受的胺，其特征在于胺与活性成分的摩尔比至少为5∶1。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于胺选自基础胺基酸、叔胺、氨基磺酸、葵酰胺基体、季胺盐、杂环胺和胍及它们的混合物。

3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于胺选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、三乙醇胺、氨基丁三醇、牛磺酸、半胱胺甜菜碱、胍和吡咯烷及其混合物。

4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于胺包括精氨酸。

5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于麻醉活性成分选自阿芬太尼、普罗啡、布托啡诺、可待因、苯乙哌啶、芬太奴、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、氧吗啡酮、左吗南、烯丙左吗喃、苯丁哌胺、度冷丁、吗啡、纳布啡、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、环丙甲羟二羟吗啡酮、瑞芬太尼、舒芬太尼及其药物可接受的盐、氢氧化物或它们的混合物。

6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于活性成分是芬太奴或其药物可接受的盐。

7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于胺与活性成分的摩尔比为5∶1 -1000∶1。

8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于胺与活性成分的摩尔比为10∶1 -500∶1。

9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于胺与活性成分的摩尔比为20∶1 -250∶1。

10.如权利要求5所述的化合物，其特征在于该药片的体内崩解时间为2 -50分钟。

11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于该药片的体内崩解时间为 5-25分钟。

12.一种适于口腔溶解的药片形式的药物化合物，所述的化合物含有：i)一种含有芬太奴或其药物可接受的盐的活性成分的有效量，及ii)精氨酸，

其特征在于精氨酸与活性成分的摩尔比至少为5∶1。

13.一种通过口腔黏膜麻醉控制哺乳动物的方法，所述的方法包括用适于口腔溶解的药片形式的药物化合物对所述的哺乳动物进行口服给药，所述的化合物含有：i)一种麻醉成分的有效量，及

ii)一种pK大于或等于8的药物可接受的胺，其特征在于胺与活性成分的摩尔比至少为5∶1。

14.如权利要求13所述的方法，其特征在于活性成分包括芬太奴或其药物可接受的盐，而胺包括精氨酸。

说明书全文

本发明涉及促进口腔吸收的麻醉药的固体制剂

本发明制剂的特征是一种药物可接受的可溶解的口服的有机化合物，它具有pK约大于或等于8的伯胺、仲胺或叔胺基。药片优选的体内崩解时间约为5-25分钟。

背景技术

口服制剂在药物控制方面越来越普遍。它们在现实中显示了比其它固体药物形式更好的几点优势；尤其是，口服制剂不需要摄入水即可溶解在口腔中，并且药物接触口腔黏膜后可以溶解被口腔吸附。由于药物跨过黏膜的皮肤屏蔽，渗透入血液中的差异性，结果使得口服控制剂令人遗憾地有时不能经常快速地发挥药效，

发明内容

令人惊讶地发现在口服制剂中加入无毒的或药物可按受的胺，药物的穿透性将会显著提高，且较入没有如上所述地加入胺，能更快地达到更高的活性成分的血液浓度。
本发明所述的能提高生物药效率、pK约大于或等于8的胺基属于如下种类：
-基础胺基酸，如精氨酸，赖氨酸，组氨酸及鸟氨酸；
-叔胺，如三乙醇胺及氨基丁三醇；
-氨基磺酸，如牛磺酸；
-葵酰胺基体(mercapramines)，如半胱胺；
-季胺盐，如三甲铵乙内酯；
-杂环胺，如吡咯烷；以及
-胍。
精氨酸是一种较优选的无毒胺。本发明的制剂可以包括两种或两种以上所述胺的混合物。较优选的胺是非聚乙烯吡咯烷酮。
活性成分较好的是如本发明所述的固体剂形：
阿芬太尼、普罗啡、布托啡诺、可待因、苯乙哌啶、芬太奴、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、氧吗啡酮、左吗南、烯丙左吗喃、苯丁哌胺、度冷丁、吗啡、纳布啡、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、环丙甲羟二羟吗啡酮、瑞芬太尼、舒芬太尼及其衍生物、盐及其类似物。较优选芬太奴。本发明还包括活性成分的药物可接受形式的使用，如盐，氢氧化物等，如柠檬酸芬太奴。
胺与活性成分较优选的数量比(活性成分：胺的摩尔比)约为5∶1- 1000∶1，更优选10∶1-500∶1，最优选20∶1-250∶1
体内崩解时间优选地约为2-50分钟，更优选5-25分钟。
本制剂还含有额外的形成口服控制药片的典型成分，如一种或多种稀释药、止泻药、滑润剂、助流剂、崩解剂、着色剂、调味剂等。该药片可由传统技术制成，包括湿、干或流化床成粒法，或直接浓缩法。该药片优选非冻干。
下述是本发明非限制性举例的实施例：
例#1
例#1A
含胺(精氨酸)的口服分散片的制备
含200mcg芬太奴的口服分散片按如下步骤获得：
A)将1.05g柠檬酸芬太奴和50g PEG 6000溶解在90g纯水中。
B)335.62g山梨糖醇、516.67g甘露醇、26.67g天冬氨酰苯丙氨酸甲酯和10g柠檬酸颗粒加入含有PEG和柠檬酸芬太奴的水中。
C)最后成粒并干燥，并加入43.33g精氨酸自由基和16.67g硬脂酸镁。
D)产品被混合均匀并压缩成环形药片，每片药的直径为10mm、重量为300mg、硬度约为70牛。
例#1B
非胺口服分散片的制备
含有400mcg芬太奴的口服分散片按如下步骤：
E)将2.1g柠檬酸芬太奴和50g PEG 6000溶解在90g纯水中。
F)455.62g山梨糖醇、455.62g甘露醇、26.67g天冬氨酰苯丙氨酸甲酯和10g柠檬酸颗粒加入含有PEG和柠檬酸芬太奴的水中。
G)产品被混合均匀并压缩成环形药片，每片药的直径为10mm、重量为300mg、硬度约为30牛。
例#2
通过对6个健康的禁食志愿者测试如例#1A中所制备的含有200mcg 芬太奴的口服制剂，进行药物动力学研究。获得的结果与通过对6个禁食健康志愿者测试如例#1B中所制备的含有400mcg芬太奴的口服制剂，进行药物动力学研究的结果相比较。
结果如表1所示：
单元剂量的芬太奴浓度体内崩解时间最大时间最大浓度 AUC 例#1A 200mcg 15分钟 48分钟 496pg/ml 2430 h*(pg/ml) 例#1B 400mcg 5分钟 35分钟 491pg/ml 3331 h*(pg/ml)
尽管例1A(200mcg)所述的被控制在药片中的芬太奴剂量为例1B (400mcg)中的50％，但是它们的药物动力学参数却是相似的，证明芬太奴能显著提高本发明的制剂的生物药效率。
通过对6个健康的禁食志愿者测试如例#1A中所制备的含有200mcg 芬太奴的口服制剂，进行药物动力学研究。获得的结果与通过对6个健康的禁食志愿者测试市售的(Actiq、Cephalon公司生产、盐湖城、UT 84116 美国)含有200mcg芬太奴的口服制剂，进行药物动力学研究的结果相比较。
结果如表2所示：
单元剂量的芬太奴浓度体内崩解时间最大时间最大浓度 AUC 例#1A 200mcg 15分钟 48分钟 496 pg/ml 2430 h*(pg/mi) Actiq 200mcg 15分钟 3.25分钟 237 pg/ml 1607 h*(pg/ml)
尽管例1A(200mcg)所述的被控制在药片中的芬太奴剂量与Actiq (200mcg)中的相同，但是药物动力学参数却更高，证明芬太奴能显著提高本发明的制剂的生物药效率。

标题	发布/更新时间	阅读量
固体制剂-专利编号CN110267683A	2020-05-11	629
固体制剂-专利编号CN103458878B	2020-05-12	539
固体制剂-专利编号CN102481248B	2020-05-13	606
固体制剂-专利编号CN102387792B	2020-05-13	932
固体制剂-专利编号CN102811711A	2020-05-11	386
固体制剂-专利编号CN102387792A	2020-05-12	814
固体制剂-专利编号CN102811712A	2020-05-13	586
固体制剂-专利编号CN104519874B	2020-05-12	383
固体制剂-专利编号CN103458878A	2020-05-11	286
固体制剂-专利编号CN107249590A	2020-05-11	930

促进口腔吸收的麻醉药的固体药制剂

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