透析疗法已确立为一种治疗肾功能衰竭患者的方法，该方法为排除 体内废物、调节电解质的目的，以持续定期治疗的形式而实施。用以透 析疗法的透析液，是按照类似于正常血清电解质浓度的组成调制而成， 近年中，采用对生物体来说负担少的碳酸氢盐透析剂。对于碳酸氢盐透 析液而言，由于碳酸氢钠与氯化钙或氯化镁反应产生碳酸盐沉淀，所以， 一般情况下，将含有氯化钙或氯化镁但不含有碳酸氢钠的制剂(A剂)和含 有碳酸氢钠但不含有氯化钙或氯化镁的制剂(B剂)两种制剂分开，在使用 前分别溶解、稀释混合，调制成碳酸氢盐透析液。
现在，在血液透析中使用的主要制剂类型有如下3种：浓原液A+浓 原液B的“液-液型”、浓原液A+粉剂B(碳酸氢钠)的“液-粉型”和粉剂 A+粉剂B的“粉-粉型”。在“液-液型”、“液-粉型”中，对于浓原液制 剂，通常是在聚乙烯制容器中装入10kg左右的浓原液，因此，体积大且 重，在运输、搬运、存储空间、使用方法、用后容器的废弃处理等方面 存在着种种问题。
为了解决这些问题，近年来，正在开发一种将A剂粉末化而得到的 “粉-粉型”固体制剂并得到应用。在医院等医疗现场，可使用专用溶解 装置，一旦将这种固体制剂溶解为与“液-液型”的浓原液相同浓度的原 液，然后即可继续溶解、稀释，调制到透析液的浓度。
该类固体制剂的制剂化方法，现有技术中已公知的有：喷雾干燥法、 湿式造粒法、干式造粒法等。每种方法各有其利弊，在制备方法或者品 质方面都不能说达到满意的程度。以喷雾干燥法所获制剂而言，体积大、 水分和粒度不均匀、酸成分挥发，因此很难达到一定的pH值。在日本特 开2002-102337号公报上，公开了使用转动搅拌流动层造粒装置所获的 双剂型固体形碳酸氢钠透析用制剂的制备方法，但是，此方法中，流动 的造粒物之间冲撞，因此存在被覆层易于脱落的缺点。同时，由于含有 一部分氯化钠的电解质成分和葡萄糖溶于相当量的水中，因此必须进行 喷雾干燥，从而使能源单位消耗显著恶化。湿式造粒法和干式造粒法中， 为了保持均匀性，无法避免粉碎、混合等繁杂的步骤，存在从所用设备 或外部混入杂质而极易造成污染的缺点。
于是，着眼于这些问题，以无需粉碎等繁杂步骤的制备方法，提出 了松密度、静止角及溶解速度良好的密实型固体制剂的方案。例如，曾 公开由造粒物构成的颗粒状或者细粒状的碳酸氢盐用于透析的人工肾脏 灌流用A剂的制备方法(参照特许第2769592号公报)，造粒物经过下列 步骤获得：将各种电解质化合物在醋酸钠、水的存在下混合、加热(73℃)， 然后添加葡萄糖、与醋酸混合，数个氯化钠粒子通过该涂层结合。另外， 曾公开固态透析用制剂(参照特许第2987488号公报)，所述固态透析用 制剂在60℃进行造粒，具有核层和复盐层的两层结构，核层包含选自氯 化钠及氯化钾的至少一种物质作为主要成分，复盐层含有醋酸钠和氯化 钙反应形成的复盐、其他电解质组合物及pH调节剂。
但是，这些制备方法中存在着严重问题。换言之，在特许第2769592 号公报中，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙与纯水混合、搅拌、加热， 添加醋酸钠继续加热混合时；在特许第2987488号公报中，氯化钠、氯 化钾、氯化镁、醋酸钠与纯水混合、搅拌、加热，添加氯化钙继续加热 混合时；无论在哪种情况下，内容物都会产生特异性的粘性，导致粘度 明显增大，搅拌困难。采用一般的搅拌装置难于进行制备，需要搅拌能 力极强的设备，因设备的特殊化、大型化之故，存在制备费用明显增加 的问题，因此渴望一种既可低价且简单制备的制剂。
另外，在特许第2769592号公报、特许第2987488号公报及特开 2002-102337号公报中，都需要在60℃以上长时间加热，在造粒过程中， 葡萄糖分解、着色的可能性很大，通过上述方法得到的透析用制剂的含 量均匀性存在变差的危险。进而，按照该制备方法制备的制剂，其被覆 层因由细小粒子通过粘合剂附着、层叠而成，所以易受到外部原因的影 响，故而存在葡萄糖的分解、着色随着时间的推移易于进一步发展的缺 点，在保存稳定性方面存在着大的缺陷。
进而，由于被覆层构造上的特性，在运输时被覆层容易脱落，成为 易产生细粉的制剂，加上发生静电作用，导致各种各样问题的出现。例 如，在生产过程中填装产品时，扬尘的同时产生了静电，包装袋的封口 部分会吸附细粉，出现封口强度降低的问题，最坏的情况是有破袋的危 险。另一方面，在透析现场操作过程中，调制透析液时会扬起含有醋酸 的粉尘，这在导致工作环境恶化的同时，还会产生由于静电的作用使固 体制剂易残留在袋中的问题。还有，包装材料的外侧由于静电的作用亦 会吸附异物，成为溶解时杂质混入的原因之一，亟待改善。
本发明的目的是提供一种作业性极好的透析用固体制剂，所述固体 制剂包括调制碳酸氢盐透析液所必需的电解质、葡萄糖及pH调节剂，其 中即使在制造阶段、存储阶段中，葡萄糖也稳定存在，无发生分解和着 色的危险，具有优越的存储稳定性、含量均匀性、耐磨性、溶解性，粉 态物也极少，且防止了静电的产生。

本发明的发明人为了达到上述目的进行了不懈研究，结果发现，在 葡萄糖、氯化钙和醋酸钠存在的体系中，在少量水存在下，如果将搅拌 温度和剪切力设定在规定的范围内并搅拌混合规定的时间以上，则可以 在不使用复杂的造粒操作和特殊的设备的情况下，在母粒子上形成融合 状的被覆层，完成上述课题。
换言之，本发明(1)是一种透析用固体制剂，包括其中包括氯化钠、 氯化钾、氯化钙、氯化镁及醋酸钠的电解质组合物、pH调节剂及葡萄糖， 其特征在于，母粒子由被覆层包覆，该被覆层含有在薄膜X射线衍射中 于2θ＝21.3-21.5°及2θ＝27.6-27.8°(CuKα；λ＝1.54058，入射角 θ＝1°)处具有特定峰的盐。
以及，本发明(2)是根据发明(1)所述的透析用固体制剂，是颗粒状 和/或细粒状。
以及，本发明(3)是根据发明(1)或(2)所述的透析用固体制剂，其 中，所述盐为葡萄糖与氯化钙和醋酸钠的反应生成物。
以及，本发明(4)是根据发明(1)-(3)之一所述的透析用固体制剂， 其中，所述被覆层为融合状。
以及，本发明(5)是碳酸氢盐透析用固体制剂，包括发明(1)-(4)之 一所述的透析用固体制剂与含有碳酸氢钠的固体制剂。
以及，本发明(6)是根据发明(1)-(5)之一所述的透析用固体制剂， 其中，收藏于透湿度(40℃、90％RH)2.0g/m2·24hr(小时)以下、具有 背面电极效果的层叠构造的防湿包装材料。
以及，本发明(7)是一种制备透析用固体制剂的制备方法，以包括氯 化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁及醋酸钠的电解质组合物、pH调节剂及 葡萄糖为原料，其特征在于，包括下列步骤：在含有该固体制剂的1种 以上原料成分的粉体和/或粒体中，以净化水或含有该固体制剂的原料成 分1种以上的水溶液形态，混合相对于该粉体和/或粒体重量0.1-2重量 ％(重量百分比)的水(在此，该混合物至少含有葡萄糖、氯化钙及醋酸 钠)，在50℃以下，1分钟以上，以每1kg该混合物0.003kW/kg以上的 剪切力对该混合物搅拌造粒。
另外，在本发明书中“剪切力”指按下列算式计算的值：
剪切力[kW/kg]＝{(负荷时的电流值[A]-无负荷时的电流值[A])/额 定电流值[A]}×电机负载量[kW]/内容物重量[kg]
负荷时的电流值：搅拌造粒时，搅拌型混合造粒装置的搅拌电机电 流值[A]
无负荷时的电流值：空转时(与搅拌造粒时转数相同)该装置的搅拌 电机电流值[A]
额定电流值：该装置的搅拌电机额定电流值[A]
电机负载量：该装置的搅拌电机的电机负载量[kW]
内容物重量：搅拌造粒时该装置内的该混合物重量[kg]
以及，本发明(8)是根据本发明(7)所述的制备方法，其中，该水 溶液的粘度为0.001-2Pa·s。
以及，本发明(9)是根据本发明(7)或(8)所述的制备方法，其中， 该水溶液为含有葡萄糖和氯化镁的水溶液。
以及，本发明(10)是发明(7)-(9)之一所述的制备方法，其中透析用 固体制剂为发明(1)-(6)之一所述的透析用固体制剂。

图1为初看不能在表面或内部确认粒子的类型的本发明固体制剂剖 面状态的示意图。另外，图中1为被覆层，2为母粒子。
图2为在表面及内部能确认粒子存在的类型的本发明固体制剂剖面 状态的示意图。另外，图中A为粒子，B为融合层。
图3为无数粒子呈堆积状的现有技术固体制剂剖面状态示意图。另 外，图中1’为堆积层，2’为母粒子，C为粒子。
图4为显示本发明中“融合状”意义的示意图。
图5为显示现有技术中“堆积状”意义的示意图。另外，图中D为 粘合剂。
图6为实施例1所得透析用固体制剂的数码显微镜照片(数码照 片)。
图7为实施例1所得透析用固体制剂的电子显微镜照片(数码照 片)。
图8为实施例1所得透析用固体制剂的母粒子的元素分析结果(能 散式X射线分析装置(EDX))。
图9为实施例1所得透析用固体制剂的被覆层的元素分析结果(能 散式X射线分析装置(EDX))。
图10为实施例1所得透析用固体制剂的薄膜X射线衍射结果。
图11为实施例2所得透析用固体制剂的薄膜X射线衍射结果。
图12为比较例1所得透析用固体制剂的电子显微镜照片(数码照 片)。
图13为比较例1所得透析用固体制剂的薄膜X射线衍射结果。
图14为比较例2所得透析用固体制剂的薄膜X射线衍射结果。

首先，对本发明的透析用固体制剂进行说明。本发明的透析用固体 制剂，其组成与现有技术的固体制剂没有本质上的变化，包括各种电解 质(氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁及醋酸钠)、pH调节剂及葡萄糖。 在此，作为pH调节剂，只要是在药理学上容许的物质，则没有特别的 限制，例如，可以列举醋酸、盐酸等液态酸，乳酸、柠檬酸、苹果酸、 双乙酸钠等固态酸，这些酸可单独使用，亦可多种组合使用。其中，优 选醋酸及双乙酸钠。
本发明的透析用固体制剂的特征在于，母粒子被含有特定盐的被覆 层包覆。
首先，先对本发明的被覆层进行说明。该被覆层含有在薄膜X射线 衍射中于2θ＝21.3-21.5°及2θ＝27.6-27.8°(CuKα；λ＝1.54058， 入射角θ＝1°)处具有特定峰的盐。在此，通过消除法对该盐的必须成分 进行了鉴定，结果确定该盐为葡萄糖与氯化钙和醋酸钠的反应生成物。
通常，原料氯化钙与葡萄糖共存时会促进葡萄糖的分解，使制剂的 存储稳定性显著下降，但是，本发明的透析用固体制剂，在搅拌造粒过 程中，大部分的氯化钙与葡萄糖及醋酸钠被认为发生特殊反应、形成该 盐，且包含在被覆层中，所以其存储稳定性极好。另外，可以确认的是， 含有该盐的透析用固体制剂如果溶解于规定量的水中，则可得到规定的 电解质离子浓度及葡萄糖浓度。
另外，本发明的被覆层还可含有除所述盐外的其它成分，例如，作 为固体制剂原料的氯化钠、氯化钾、氯化镁、醋酸钠、葡萄糖和/或pH 调节剂。
另外，本发明的被覆层为融合状。首先，“融合状”其意为熔融物 固化后的外观，亦可称“凝结状”。另外，系指外观为融合状，而不是 实际加热至其融点以上熔融之意。还有，亦可呈现为非晶体状(这不是 指由非晶体构成之意，而是指表现为外观为非晶体的样子)。另外，不 是全部融合为一个整体也可以，也可以是在表面或内部含有粒子的状 态。在此，将现有技术透析用固体制剂的被覆层与本发明的“融合状被 覆层”的不同点使用示意图进行说明。首先，现有技术的被覆层如图3 所示，是以无数的粒子C堆积在母粒子2’上的结构。于是，如图5所 示，可以理解为粒子C与粒子C之间通过粘合剂D粘合，或采用仅仅是 粒子相互附着而成的结构。反之，本发明的“融合状被覆层”如图1所 示，粒子不是堆积，而是大部分粒子融合、一体化，具有这样形成的外 观。但是，大部分一体化的外观也可，如图2和图4所示，在被覆层1 的表面或内部，即或存在着不呈融合状态的粒子A，亦属于本发明所谓 “融合状被覆层”。
下面，对本发明的母粒子进行说明。本发明的母粒子没有特殊的限 制，包括固体制剂的原料成分。例如，可以列举包括氯化钠的母粒子、 包括其他成分(例如，氯化钾、醋酸钠、葡萄糖)的母粒子。还有，例如， 在实施例中，大部分粒子的母粒子包括氯化钠，其余粒子的母粒子包括 其他原料成分。
如上所述，只要在被覆层中含有该盐，那么，例如，即或在被覆层 中含有氯化钠、或在母粒子中含有葡萄糖，进而，即或在母粒子·被覆 层之一中含有或者二者中都含有固体制剂的原料成分或者反应生成物， 都没有关系。但是，其中优选在被覆层中含有氯化镁。
本发明的透析用固体制剂典型地为颗粒状和/或细粒状的造粒物。 优选其平均粒径为约220-800μm，被覆层厚度为10-70μm。其中，该造 粒物可以为母粒子表面上有被覆层形成的单个粒子，也可以是多个有被 覆层的母粒子通过被覆层而结合成的造粒物。造粒物中，单个粒子的形 状是以呈稍微圆形的立方体为主。另外，通过被覆层粘合而成的造粒物 呈数个有被覆层的立方体状的粒子粘合而成的形状。
其次，对本发明的透析用固体制剂制备方法进行说明。本发明的透 析用固体制剂的制备方法包括，在含有该固体制剂的1种以上原料成分 的粉体和/或颗粒中，以净化水或含有该固体制剂原料成分1种以上的水 溶液形态，混合相对于该粉体和/或粒体重量0.1-2重量％的水(在此， 该混合物至少含有葡萄糖、氯化钙及醋酸钠)，在50℃以下，1分钟以上， 以每1kg该混合物0.003kW/kg以上的剪切力对该混合物搅拌造粒。以下 进行详述。
首先，对本发明的“粉体和/或粒体”进行说明。本发明的“粉体和 /或粒体”包括该固体制剂1种以上的原料成分(选自原料氯化钠、氯化 钾、醋酸钠、氯化钙、氯化镁、葡萄糖及pH调节剂的1种以上物质)。 另外，该粉体和/或粒体基本上是干燥状态，随场合情况，也可以处于液 状pH调节剂浸渗其中的状态。
在此，作为“粉体和/或粒体”，在使用氯化钠、氯化钾、醋酸钠、 葡萄糖时，虽然没有特殊限定各粒子的粒径，但是各粒径差尽可能小的 组合，从保持均匀性方面考虑是优选的。换言之，优选平均粒径为约 200-600μm者，优选各粒子的平均粒径差在全部粒子平均粒径的30％之 内的组合。另外，为了促进与葡萄糖和醋酸钠的反应，氯化钙的粒径优 选300μm以下。
其次，对本发明的“净化水或含有该固体制剂的原料成分1种以上 的水溶液”中的“水溶液”进行说明。以下只要是没有特别说明，则称 这种水溶液为“该水溶液”。对于该水溶液的溶质没有特殊限定，可以 是选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、醋酸钠、pH调节剂及葡萄糖 等固体制剂原料成分的1种以上物质。另外，各成分无需全部溶解，一 部分为固体状态亦可。
优选方案为含有葡萄糖及氯化镁的水溶液。这样，可以形成更坚固 的被覆层。在此，水溶液中的葡萄糖的浓度优选10-70重量％、更优选 20-60重量％，氯化镁(六水合物)的浓度优选10-70重量％、更优选 25-60重量％。如此，在两者共存的状态{水溶液的pH值呈酸性状态(例 如约4.5)}，在使葡萄糖保持稳定的同时，可以以比单个溶解度高出很 多的高浓度溶解两者，而且，可以适当降低此水溶液的粘度，调整到适 于造粒的粘度。因此，与其他造粒法相比较，使用极少量的水溶液，并 且在短时间内可以将全体均匀包覆。另外，此水溶液中亦可含有除这些 之外的成分，例如，还可以含有氯化钙等电解质。还有，只要往氯化镁 水溶液中溶解葡萄糖，就可简单地调制出此水溶液。
优选该水溶液粘度为0.001-2Pa·s、更优选0.01-1.5Pa·s、进一 步优选0.015-1Pa·s。另外，在此所述粘度是根据B型粘度计测得的值。
包括“粉体和/或粒体”及“净化水或含有该固体制剂的原料成分1 种以上的水溶液”的混合物，其中至少含有葡萄糖、氯化钙及醋酸钠。 在此，这些成分无论是仅含在粉体和/或粒体中、还是仅含在水溶液中、 或者在两者中都含有都可以。
如果要列举“粉体和/或粒体”和“水溶液”的优选组合实例，则“粉 体和/或粒体”为含有氯化钠、氯化钾、醋酸钠、葡萄糖，以及含有氯 化钙为任意成分的“粉体和/或粒体”；“水溶液”为含有葡萄糖、氯化 镁，以及含有氯化钙为任意成分的“水溶液”。
另外，无需在“粉体和/或粒体”+“水溶液”中使用固体制剂的全 部原料，其中一部分原料可在以后的步骤中添加。例如，pH调节剂可以 在“粉体和/或粒体”中预先添加、亦可在造粒过程中添加、亦可在干 燥前、干燥中、干燥后添加。
其次，对制备方法中各种条件进行说明。首先，在体系中添加的“净 化水或含有该固体制剂的原料成分1种以上的水溶液”中水的量，优选 为体系中存在的“粉体和/或粒体”总量的0.1-2.0重量％、更优选 0.2-1.4重量％。在此，在体系中添加的水量中不包含原料中的结晶水。
从添加净化水或该水溶液直到造粒完了的时间，考虑到该盐反应所 需时间、所生成的造粒物的含量均匀性及干爽化(成为尽管含有约2重 量％的水份，但流动性好、防湿性高、引起附着或凝集的自由水在被覆 层表面几乎没有的造粒物)，优选1分钟以上、更优选3分钟以上、进 一步优选10分钟以上。另外，从防止粉碎的观点出发，优选30分钟以 下。
其次，对搅拌时施加的剪切力进行说明。首先，对本发明的剪切力 的定义进行说明。使用搅拌型混合造粒装置的情况下，在本发明的搅拌 造粒时，通过搅拌桨的旋转，对在搅拌桨与该装置内壁间的该混合物施 加剪切力。此剪切力的大小是用该装置搅拌电机的负荷量(电机电流 值)，按照前述公式计算得出，其值为施加在每1kg该混合物上的剪切 力。其次，所必需的剪切力为0.003kW/kg以上、优选0.01kW/kg、更优 选0.05kW/kg以上。另外，关于上限值，从防止内温上升或破碎的观点 出发，优选0.1kW/kg以下。
另外，实施搅拌造粒的温度常温左右即可，可在对防止葡萄糖分解 极其有效的温度下实施造粒。换言之，本发明实施造粒的温度，从生成 该盐的观点出发，必须的是，内温在50℃以下。虽然下限值无特殊限制， 但是优选0℃以上。并且，更优选10-50℃、最优选20-40℃。
对于向粉体和/或粒体中添加净化水或该水溶液的方法，无特殊限 制，一次性添加亦可、分开添加亦可、以喷雾方式亦可。另外，净化水 或该水溶液的温度(添加前)优选15-50℃。
并且，在搅拌造粒步骤中使用的搅拌型混合造粒装置，优选高速搅 拌型造粒装置。造作条件在通常造粒的一般条件范围内即可充分达到目 的。
在造粒步骤之后的步骤或者使用的装置、操作条件无特殊限制，干 燥所得造粒物，并根据需要在干燥前后添加混合pH调节剂，通过整粒， 得到颗粒状和/或细粒状的本发明透析用固体制剂。
将本发明的透析用固体制剂与碳酸氢钠溶解于定量的水中，可以调 制出下列浓度的碳酸氢盐透析液：
Na+                 125-150mEq/l
K+                  1.0-3.0mEq/l
Ca2+                1.5-3.5mEq/l
Mg2+                0.5-1.5mEq/l
Cl-                 90.0-135mEq/l
CH3CO2 -             5.0-10.0mEq/l
HCO3 -               20.0-30.0mEq/l
葡萄糖             0.5-2.5g/l
如此得到的透析用固体制剂的包装材料，优选防湿性能良好、并且 具有背面电极效果的材料。虽然现有技术有将防静电剂熔入树脂制成薄 膜，然后加工成具有防静电功能的包装材料进行使用的例子，但是，由 于从树脂中的渗出现象之故，极易出现将异物混入制品中等不妥的情 况。与此相比，由于本发明中防静电剂是包含在用于粘接薄膜的粘合剂 中，所以不会渗透薄膜，不会发生渗出现象。防静电剂处于位于与透析 用固体制剂接触的膜面的里侧的粘合剂中，于是构成一种包括直至背面 都具有防静电功能的层合膜。换言之，优选采用透湿度(40℃、90％RH) 在2.0g/m2·24hr以下的膜，例如二氧化硅蒸镀膜，采用以防静电性粘 合剂，例如“绑德普”(ボンデイツプ)(科尼西(コニシ)公司生产) 粘合而得的层合膜加工得到的具有背面电极效果的包装，对透析用固体 制剂进行装填、包装。具有如此层叠构造的层合膜，其构成可举例如下：
PET/SiOx/绑德普/PE、
PVA/SiOx/绑德普/PE、
ONY/SiOx/绑德普/PE、
PET/SiOx/绑德普/CPP、
OPP/SiOx/绑德普/CPP，
可将这些加工为包装材料进行使用。层合膜用已知的方法可以很容易地 制造。例如，作为制造方法的一例，可以列举这样的方法：取必要量的 防静电粘合剂，根据需要用溶剂稀释等，混合使溶液均匀，使用凹版辊 涂机、逆向辊涂机等涂布机在上述膜上涂层，使用温风干燥，使之完全 硬化。所得层合膜通过热封可加工成包装材料。
实施例
以下示出本发明的实施例，进行更具体的说明。
实施例1
向高速搅拌型造粒装置(深江帕乌德库(パウテツク)株式会社生产 FS-GS-25J型高速混合器)中，加入5000.0g氯化钠、121.6g氯化钾、 178.5g氯化钙、667.4g醋酸钠、760.2g葡萄糖，进行混合搅拌。以转速 60rpm(剪切力0.04kW/kg)一边混合搅拌，一边在内温25℃条件下添加预 先调制好的、以54.6g葡萄糖和82.8g氯化镁溶解于36.4g净化水的、 液温为30℃的水溶液(粘度：0.035Pa·s)。添加后呈湿润粒子状的内容 物经15分钟的混合搅拌，呈干爽颗粒状。取出造粒物，将其干燥至水分 达到0.5重量％以下。向所得造粒物中添加98.3g醋酸，混合搅拌5分 钟后，取出造粒物进行整粒，得到颗粒状及细粒状制剂。
实施例2
向高速搅拌型造粒装置中，加入5000.0g氯化钠、122.7g氯化钾、 181.5g氯化钙、202.3g醋酸钠、767.6g葡萄糖，混合搅拌。以转数 70rpm(剪切力0.06kW/kg)一边混合搅拌，一边在内温25℃条件下添加预 先调制好的、以55.2g葡萄糖和83.7g氯化镁溶解于55.2g净化水的、 液温为30℃的水溶液(粘度：0.043Pa·s)。添加后呈湿润粒子状的内容 物经10分钟混合搅拌呈干爽颗粒状。将此造粒物取出，干燥至水分为0.5 重量％以下。进而，向所得造粒物中添加预先调制好的、98.7g醋酸吸附 于202.0g醋酸钠的物质，搅拌混合后，整粒、得到颗粒状及细粒状制剂。
比较例1
向捏合机(森山(モリヤマ)公司生产)中加入1063.5g氯化钠、26.1g 氯化钾、17.8g氯化镁、86.1g醋酸钠、175.0g葡萄糖、20.0g净化水， 一边混合搅拌一边加热。从55℃左右粘度开始增大，在内温60℃时呈粘 糊状。添加38.6g氯化钙后，原样继续在60℃搅拌，内容物体积增大且 粘度加大。添加21.0g醋酸，继续搅拌，混合物虽然会逐渐干爽，但是 一部分形成块状，也有微粉状物。取出内容物，整粒后干燥，得到制剂。
比较例2
将26.1g氯化钾、17.8g氯化镁、38.6g氯化钙及86.1g醋酸钠溶解 于400.0g净化水中，制成水溶液。向转动流动层造粒装置内加入1063.6g 氯化钠和175.0g葡萄糖，在送气温度80℃、转子转速150rpm、送气风 量为0.7m3/分的条件下，将上述水溶液喷雾并同时干燥，获得造粒物。 整粒后，向所得造粒物中添加21.0g醋酸，混合得到制剂。
比较例3
将1063.6g氯化钠、26.1g氯化钾、17.8g氯化镁、38.6g氯化钙及 86.1g醋酸钠、175.0g葡萄糖粉碎成75μm左右，混合后，使用压缩旋转 式造粒机造粒。整粒后，向所得造粒物中添加醋酸，混合得到制剂。
测试例1
实施例1所得制剂，其显微镜照片(其恩斯(キ-エンス)公司制) 如图6所示。由此图可知，实施例1所得本制剂，有以单个粒子的形式 存在的，也有以数个母粒子通过被覆层结合形成的集合体的形式存在。 另外，数码操作型电子显微镜(日立制作所生产)所摄相同制剂的被覆层 构造照片如图7所示。由此图可知，相同制剂的被覆层具有融合状外观。 另外，母粒子及被覆层的元素分析结果(EDX)如图8、9所示。由图8可 确认，氯化钠以母粒子形式存在。另外，对其他母粒子进行了元素分析， 也确认氯化钾、醋酸钠及葡萄糖以母粒子形式存在。
还有，由图9可知，在被覆层中存在有氯化镁、氯化钾、葡萄糖等。
测试例2
实施例1、2所得各制剂的薄膜X射线衍射结果如图10、11所示。
为了更加明确制剂的被覆层构造，使用薄膜X射线衍射装置(CuKα； λ＝1.54058，入射角θ＝1°)，按照薄膜X射线衍射法进行测量。
对试样的制备方法进行说明。从各制剂分别取约0.5g试样，使用压 片机压缩成型，制成厚度一样的圆片状试样。制片压力以制剂母粒子不 破碎为准，试样大小为直径20mm、厚度2mm。
由图10、11可知，在显示葡萄糖与氯化钙和醋酸钠的反应生成物的 2θ＝21.4°及27.7°附近检测出峰。
测试例3
从比较例1所得制剂中取出1粒，对其剖面用数码操作型电子显微 镜进行观察，结果如图12所示。由此图可知，与实施例1的有所不同， 在该制剂中细微粒子呈堆积状存在。
还有，将比较例1及比较例2所得各制剂，用与测试例2相同的方 法进行测量，其薄膜X射线衍射结果如图13-图14所示。可知未在显示 葡萄糖与氯化钙和醋酸钠的反应生成物的2θ＝21.4°及27.7°附近检测 出峰。
测试例4
从实施例1所得制剂中随机抽取6处取样，对于各检测样，将样品 8.5g溶于水，准确达到200ml，稀释50倍，用东索(東ソ一)公司生产 的离子色谱分析仪测量Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Cl-、CH3COO-各电解质浓度。 另外，对于葡萄糖，同样将样品8.5g溶于水，准确达到100ml，用东索 (東ソ一)公司生产的液相色谱仪进行测量。测量结果如表1所示。
                               表1   Na+   K+   Ca2+   Mg2+   Cl-   CH3COO-   葡萄糖   理论值   115   2.0   3.0   1.0   111   12   1.0   n＝1   115.2   2.05   3.01   0.99   111.7   11.9   1.02   n＝2   115.0   2.01   3.05   0.98   111.1   12.0   1.00   n＝3   115.8   2.02   3.01   0.99   110.4   12.1   0.99   n＝4   116.2   2.00   3.05   0.98   111.8   12.2   097   n＝5   115.1   2.01   3.02   1.00   111.4   11.9   1.00   n＝6   116.4   2.00   3.06   0.98   110.9   12.0   1.01   平均值   115.62   2.02   3.03   0.99   111.22   12.02   1.00   标准偏差   0.60   0.02   0.02   0.008   0.53   0.12   0.02   变差系数   0.52   0.93   0.74   0.83   0.47   0.79   1.73
(注)单位：葡萄糖为g/L、其他成分均为mEq/L
测试例5
关于实施例2所得制剂的各成分浓度，与测量实施例1的方法相同， 其结果如表2所示。
                                                表2   Na+   K+   Ca2+   Mg2+   Cl-   CH3COO-   葡萄糖   理论值   110   2.0   3.0   1.0   110   8.0   1.0   n＝1   111.3   2.00   3.01   0.99   111.5   8.1   0.99   n＝2   110.1   2.01   3.06   1.00   110.3   8.1   1.00   n＝3   110.8   2.00   3.00   0.98   110.6   8.3   1.02   n＝4   110.3   1.99   3.02   0.99   111.2   8.0   1.02   n＝5   109.9   2.02   2.99   1.00   110.1   7.8   1.03   n＝6   111.4   2.01   3.05   0.99   110.4   7.9   1.00   平均值   110.63   2.01   3.02   0.99   110.68   8.03   1.01   标准偏差   0.63   0.01   0.03   0.008   0.55   0.18   0.02   变差系数   0.57   0.52   0.92   0.76   0.50   2.18   1.53
(注)单位：葡萄糖为g/L、其他成分均为mEq/L
测试例6
将实施例1、实施例2、比较例1、比较例2的制剂分别装入铝质包 装材料内，进行热封后，在40℃(RH＝75％)条件下实施稳定性测试。为测 量葡萄糖分解率，根据第14次修订日本药典所记载的葡萄糖注射液纯 度测试的紫外可见光吸光度测量法，进行吸光度的测量。其结果如表3 所示。
                                 表3   制备后不久   2个月后   4个月后   6个月后   实施例1   0.01   0.06   0.13   0.21   实施例2   0.01   0.04   0.10   0.14   比较例1   0.01   0.54   1.21   2.10   比较例2   0.01   0.75   1.61   2.60
测试例7
称取实施例1、实施例2及比较例1的制剂230g各2份，分别装入 130mm×85mm铝质包装材料内，进行热封后，在40℃(RH＝75％)条件下， 在上面均匀施加30kg负重，随时间的推移观察其板结情况。板结测试 结果如表4所示。将样品经规定时间的负重后开封，用16目筛轻轻过 筛，测量筛过残留量。筛过残留量在10重量％以内的用○、10-50重量 ％的用△、50重量％以上的用×分别表示。
                            表4   制备后不久   72小时后   144小时后   实施例1   ○   ○   ○   实施例2   ○   ○   ○   比较例1   ○   △   ×
测试例8
往1000ml的烧杯中注入400ml(20℃)的水，一边搅拌一边加入实 施例2及比较例1-3的各制剂120g，测量其直至完全溶解时的时间。测 量结果如表5所示。
                                 表5   实施例2   比较例1   比较例2   比较例3   溶解时间     (秒)   100   110   140   300
测试例9
分别称取实施例1、实施例2、比较例1及比较例2所得制剂各20g， 加入20ml氯仿，轻微晃动混合后，抽取上清液。另外，同样称取各制 剂20g振动5分钟，加入20ml氯仿，轻微晃动混合后，抽取上清液。
依照JISK 0101“工业用水测试方法”中采用高岭土标准液的情形，进 行各试样的混浊度测试。将由于振动产生的细微粉末量差作为振动前后 混浊度的差值进行评价。其结果如表6所示，可以得出结论：本发明所 得制剂与比较例相比，细微粉末量少，即使受振动等物理作用，也难于 受到影响。
                              表6

于是，这类用处于融合状态的被覆剂包覆的制剂中各成份组成，如 表1、2所示，系极其接近理论值组成的制剂，本发明的透析用固体制 剂各成分具有良好的含量均匀性。另外，如表3所示，稳定性测试结果 也很优秀，如表4所示，板结测试的结果也很良好，是一种可长期储存 的制剂。还有，如表5所示，溶解速度快，并且，如表6所示，由于粉 态物极少，因而成为一种极易使用的试剂。
发明效果
本发明的固体制剂可达到下列效果：为一种由坚固融合状的被覆层 包覆母粒子而得的造粒物，与使用其它方法，例如使用将氯化钠、氯化 钾等电解质、葡萄糖水溶液进行喷雾形成被覆膜的喷雾造粒方法等制备 的被覆膜或如图3所示被覆膜相比较，由于其表面致密，因而不易受外 部因素影响，在长期储存·稳定性方面性能优越，并且，由于在流动性 或耐磨性、抗板结性方面也良好，不易起尘且溶解速度快，因而在医疗 现场的溶解操作作业性与现有技术相比较极其良好。
还有，根据本发明的固体制剂制备方法，与现有技术相比较，由于 无需进行长时间加热，所以在造粒过程中可以避免葡萄糖分解、着色的 危险，同时，省去了粉碎、过筛等繁琐的操作过程，可以制得含量均匀 性优越的固体制剂。具体而言，根据本发明的方法，可以将湿润的粒子 状混合物，在大约常温状态下短时间内干燥为外观干爽的颗粒状和/或 细粒状造粒物，容易地完成造粒。从而，使后续的传送、干燥、混合等 操作变得极为容易。