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一种高纯度庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法

阅读：191发布：2021-03-03

IPRDB可以提供一种高纯度庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种高纯度庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法，所述方法，包括以下步骤：1)取庆大霉素C1a浓缩液，在加入硫酸溶液，调节pH，得到硫酸庆大霉素C1a浓缩液；2)将步骤1所得硫酸庆大霉素C1a浓缩液降温，搅拌，得硫酸庆大霉素C1a浓缩液的结晶液；3)将硫酸庆大霉素C1a浓缩液的结晶液过滤，用溶剂A淋洗，干燥即得高纯度硫酸庆大霉素C1a。，下面是一种高纯度庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种高纯度庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法，以庆大霉素C1a制备过程中得到的浓缩液作为反应原料，其特征在于，所述方法，包括以下步骤：

1)取庆大霉素C1a浓缩液，在加入硫酸溶液，调节pH，得到硫酸庆大霉素C1a浓缩液；

2)将步骤1所得硫酸庆大霉素C1a浓缩液降温，搅拌，得硫酸庆大霉素C1a浓缩液的结晶液；

3)将硫酸庆大霉素C1a浓缩液的结晶液过滤，用溶剂A淋洗，干燥即得高纯度硫酸庆大霉素C1a。

2.根据权利要求1所述的方法，其中：步骤1)中所述的温度为10～70℃，步骤1)中所述的硫酸溶液，其溶剂选自：水、乙醇、甲醇、DMSO、四氢呋喃中的一种；其浓度为1～14.8mol/L；所述调节pH，其pH范围为4.0～7.5。

3.根据权利要求1所述的方法，其中：步骤2)中所述的降温至温度范围为-30～20℃；所述的时间范围为1～72小时。

4.根据权利要求1所述的方法，其中：步骤3)中所述的温度范围为10～50℃；所述的干燥采用真空干燥，真空度为-0.07～-

0.095Mpa；时间范围为1～10小时。

5.根据权利要求1所述的方法，其中：步骤1)中庆大霉素C1a浓缩液，其浓度为质量百分比30％～50％，纯度80％以上；

步骤1)中的温度为20～60℃，

步骤1)中所述的硫酸溶液，其溶剂选自：水、乙醇、甲醇、四氢呋喃中的一种；其浓度为4～14.8mol/L；调节pH范围为5.0～7.0。

6.根据权利要求1所述的方法，其中：步骤2)中所述的降温至温度范围为-20～20℃；所述的时间范围为10～48小时。

7.根据权利要求1所述的方法，其中：步骤3)中所述的温度范围为20～50℃；所述的真空度为-0.08～-0.095Mpa；所述间范围为2～8小时。

8.根据权利要求1所述的方法，其中：步骤1)中所述的一定浓度一定纯度的庆大霉素C1a浓缩液，其浓度为质量百分比35％～45％，纯度80％以上。

步骤1)中所述的温度为40～60℃，步骤1)中所述的硫酸溶液，其溶剂选自：水、乙醇、甲醇中的一种；其浓度为6～

14.8mol/L；调节pH范围为5.5～7.0。

9.根据权利要求1所述的方法，其中：步骤2)中所述的降温范围为-10～10℃；所述的时间范围为24～48小时。

10.根据权利要求1所述的方法，其中：步骤3)中所述的温度范围为30～50℃；所述的真空度为-0.085～-0.095Mpa；时间范围为4～8小时。

说明书全文

一种高纯度庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种高纯度庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法，具体的来说是一种高纯度庆大霉素C1a硫酸盐无定型粉末的制备方法。

背景技术

[0002] 硫酸依替米星是高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是我国唯一具有自主知识产权的一类抗生素新药。庆大霉素C1a是合成制备硫酸依替米星的主要原料，其来源是通过棘孢小单孢菌发酵，树脂提取，固定床纯化后浓缩冻干所得。由于生物发酵所得产物较为复杂，通过传统的固定床树脂提取纯化工艺所制得的庆大霉素C1a纯度不高，杂质残留较多，市售庆大霉素C1a纯度最高仅能达到95％左右。

[0003] 庆大霉素C1a的质量关系到最终产品硫酸依替米星的质量，合成原料中的杂质在生产过程中经历多步化学反应后，最终衍生出更多的杂质残留在产品中。而抗生素中的杂质残留是影响临床治疗效果，导致临床使用出现不良反应的重要因素之一，因此提高合成原料的产品质量，减少合成原料中的杂质残留，从而提高最终产品的质量具有非常重要的意义。

[0004] 庆大霉素C1a结构式如下：

[0005]

[0006] 在CN1266159C中公开了一种庆大霉素C1a的制备方法，采用庆大霉素发酵液过滤脱色浓缩，稀释后调PH，离子交换树脂吸附，铵盐及氨水洗脱解析，浓缩脱色喷雾干燥得产品。

[0007] 在CN104017844A中公开了一种硫酸庆大霉素C1a的制备方法，通过改进庆大霉素发酵培养基的组分用量，提高了庆大霉素C1a的产量。其制备路线为发酵液使用离子交换树脂吸附，氨水分离纯化，浓缩后加硫酸成盐，活性炭脱色过滤，喷雾干燥得产品。在CN106498011A和CN106801076A中也公开了庆大霉素C1a的制备方法，但生产工艺大致相同，所得产品纯度不高。

[0008] 本发明采用庆大霉素C1a浓缩液为原料，加入有机溶剂以及硫酸，搅拌结晶，过滤后干燥即得高纯度硫酸庆大霉素C1a，纯度超过99％，本化合物的硫酸盐可以应用于硫酸依替米星的合成。

[0009] 本发明提供的一种新的硫酸庆大霉素C1a的制备方法，所述方法操作简便，产品不需接触高温，减少了热降解杂质的产生，产品纯度高。

发明内容

[0010] 实现本发明的技术方案如下：

[0011] 一种高纯度庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法，以庆大霉素C1a制备过程中得到的浓缩液作为反应原料，其特征在于，所述方法，包括以下步骤：

[0012] 1)取庆大霉素C1a浓缩液，在加入硫酸溶液，调节pH，得到硫酸庆大霉素C1a 浓缩液；

[0013] 2)将步骤1所得硫酸庆大霉素C1a浓缩液降温，搅拌，得硫酸庆大霉素C1a浓缩液的结晶液；

[0014] 3)将硫酸庆大霉素C1a浓缩液的结晶液过滤，用溶剂A淋洗，干燥即得高纯度硫酸庆大霉素C1a。

[0015] 其中：

[0016] 步骤1)中所述的庆大霉素C1a浓缩液，制备方法如下：

[0017] 采用庆大霉素发酵液过滤脱色浓缩，稀释后调PH，离子交换树脂吸附，铵盐及氨水洗脱解析，浓缩所得；庆大霉素发酵液使用离子交换树脂吸附，氨水分离纯化，浓缩所得；

[0018] 其浓度范围为质量体积百分比20％～50％(固含量为浓缩液体积的20％～50％)，纯度80％以上(HPLC检测，庆大霉素C1a峰面积百分比80％以上)。

[0019] 步骤1)中所述的温度为10～70℃，

[0020] 步骤1)中所述的硫酸溶液，其溶剂选自：水、乙醇、甲醇、DMSO、四氢呋喃中的一种；其浓度为1～14.8mol/L；所述调节pH，其pH范围为4.0～7.5；

[0021] 步骤2)中所述的降温至温度范围为-30～20℃；所述的时间范围为1～72小时；步骤3)中所述的温度范围为10～50℃；所述的干燥采用真空干燥，真空度为 -0.07～-0.095Mpa；时间范围为1～10小时；

[0022] 优选的，

[0023] 步骤1)中庆大霉素C1a浓缩液，其浓度为质量百分比30％～50％，纯度80％以上；步骤1)中的温度为20～60℃，

[0024] 步骤1)中所述的硫酸溶液，其溶剂选自：水、乙醇、甲醇、四氢呋喃中的一种；其浓度为4～14.8mol/L；调节pH范围为5.0～7.0；

[0025] 步骤2)中所述的降温至温度范围为-20～20℃；所述的时间范围为10～48小时；步骤3)中所述的温度范围为20～50℃；所述的真空度为-0.08～-0.095Mpa；所述间范围为2～8小时；

[0026] 最优选的，

[0027] 步骤1)中所述的一定浓度一定纯度的庆大霉素C1a浓缩液，其浓度为质量百分比35％～45％，纯度80％以上；

[0028] 步骤1)中所述的温度为40～60℃，

[0029] 步骤1)中所述的硫酸溶液，其溶剂选自：水、乙醇、甲醇中的一种；其浓度为 6～14.8mol/L；调节pH范围为5.5～7.0；

[0030] 步骤2)中所述的降温范围为-10～10℃；所述的时间范围为24～48小时；

[0031] 步骤3)中所述的温度范围为30～50℃；所述的真空度为-0.085～-0.095Mpa；时间范围为4～8小时；

[0032] 采用本发明提供的技术所制备的庆大霉素C1a硫酸盐，其HPLC纯度超过 99％，可直接应用于硫酸依替米星的合成。采用本发明制备的庆大霉素C1a硫酸盐生产硫酸依替米星，可降低硫酸依替米星分离纯化的难度，提高硫酸依替米星质量水平，从而减少临床不良反应发生率。本发明所得产物，还可以作为液相色谱检测的对照品使用。本发明所制得的产品X射线粉末衍射图谱显示其可能为无定型粉末(附图1)。

[0033] 本发明和现有技术比较表：

[0034]

[0035]

[0036] 本发明的有益效果在于：

[0037] 1、通过简便的操作即可获得高纯度的产品，结晶过滤真空干燥即得产品；传统的树脂分离纯化设备体积庞大，且需要使用大量溶剂洗脱，洗脱后还需要经过纳滤或薄膜浓缩，浓缩液冻干或者喷雾干燥才能得最终产品。

[0038] 2、减少废水排放，环境友好度高，经济高效。本技术产生的结晶母液主要含有溶剂以及不挥发的杂质，可以通过蒸馏回收其中的溶剂。传统工艺在树脂洗脱纯化步骤需要使用大量洗脱剂，一般为稀氨水，而含铵态氮废水的排放是水体富营养化的重要原因。

[0039] 3、产品纯度大大提高，传统工艺获得的产品纯度仅为95％左右，含有多种类似物杂质，而采用本技术制备的产品，纯度可达99％以上。

附图说明

[0040] 图1、本发明所制得的产品X射线粉末衍射图谱具体实施方案

[0041] 实施例1

[0042] 取纯度为82％，浓度为38％的庆大霉素C1a浓缩液500ml，在40℃下搅拌加入 8mol/L的硫酸乙醇溶液，调节至pH＝6.5，得硫酸庆大霉素C1a溶液，降温至-10℃，搅拌保持
24小时后过滤，用100ml乙醇淋洗，在温度50℃，-0.095Mpa下干燥 4小时即得高纯度硫酸庆大霉素晶体210g，纯度为99.8％。

[0043] 浓度测定方法如下：

[0044] 取庆大霉素C1a浓缩液，精确稀释50倍，测定旋光值，计算公式如下：

[0045] 旋光仪读数×6×稀释倍数(50)＝mg/ml

[0046] 纯度为82％，浓度为38％的庆大霉素C1a浓缩液，制备方法如下：

[0047] 庆大霉素C1a发酵液过滤，使用离子交换树脂吸附，氨水分离纯化，薄膜浓缩即得。

[0048] 实施例2

[0049] 取纯度为85％，浓度为40％的庆大霉素C1a浓缩液500ml，在45℃下搅拌加入10mol/L的硫酸乙醇溶液，调节至pH＝7.0，得硫酸庆大霉素C1a溶液，降温至0℃，搅拌保持
36小时后过滤，用100ml乙醇淋洗，在温度40℃，-0.085Mpa下干燥 6小时即得高纯度硫酸庆大霉素晶体220g，纯度为99.5％。

[0050] 浓度测定方法如下：

[0051] 取庆大霉素C1a浓缩液，精确稀释50倍，测定旋光值，计算公式如下：

[0052] 旋光仪读数×6×稀释倍数(50)＝mg/ml

[0053] 纯度为85％，浓度为40％的庆大霉素C1a浓缩液，制备方法如下：

[0054] 庆大霉素C1a发酵液过滤，使用离子交换树脂吸附，氨水分离纯化，薄膜浓缩即得。

[0055] 实施例3

[0056] 取纯度为88％，浓度为42％的庆大霉素C1a浓缩液500ml，在40℃下搅拌加入 6mol/L的硫酸乙醇溶液，调节至pH＝6.8，得硫酸庆大霉素C1a溶液，降温至5℃，搅拌保持48小时后过滤，用100ml乙醇淋洗，在温度48℃，-0.090Mpa下干燥 7小时即得高纯度硫酸庆大霉素晶体240g，纯度为99.2％。

[0057] 浓度测定方法如下：

[0058] 取庆大霉素C1a浓缩液，精确稀释50倍，测定旋光值，计算公式如下：

[0059] 旋光仪读数×6×稀释倍数(50)＝mg/ml

[0060] 取纯度为88％，浓度为42％的庆大霉素C1a浓缩液，制备方法如下：

[0061] 庆大霉素C1a发酵液过滤，使用离子交换树脂吸附，氨水分离纯化，薄膜浓缩即得。

[0062] 实施例4

[0063] 庆大霉素C1a浓缩液，制备方法如下：

[0064] 采用庆大霉素发酵液过滤脱色浓缩，稀释后调PH，离子交换树脂吸附，铵盐及氨水洗脱解析，浓缩所得；庆大霉素发酵液使用离子交换树脂吸附，氨水分离纯化，浓缩所得；其浓度范围为质量体积百分比20％～50％(固含量为浓缩液体积的20％～50％)，纯度80％以上(HPLC检测，庆大霉素C1a峰面积百分比80％以上)。

标题	发布/更新时间	阅读量
硫酸盐方法-专利编号CN102164858B	2020-05-12	81
硫酸盐螯合剂-专利编号CN105143180B	2020-05-13	48
硫酸盐电极-专利编号CN104205438A	2020-05-12	331
硫酸盐法-专利编号CN101535509B	2020-05-11	357
硫酸盐电极-专利编号CN104205438B	2020-05-12	868
硫酸盐螯合剂-专利编号CN105143180A	2020-05-13	754
硫酸盐方法-专利编号CN102164858A	2020-05-13	363
硫酸盐法-专利编号CN101553585B	2020-05-11	820
硫酸盐法-专利编号CN101553585A	2020-05-11	116
硫酸盐法-专利编号CN101535509A	2020-05-11	65

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