对于具有缓释性能的组合物而言，例如存在固体缓释药物。该固体缓 释药物对于控制活性成分的血液水平、减小必须服药的频率、延长具有短 半衰期的活性成分的效果以及减小在最小有效血液浓度和副作用呈现浓度 之间具有窄范围的活性成分的副作用非常有用。关于常规的固体缓释药物， 存在使用与水接触时能形成凝胶的亲水性聚合物的骨架型缓释片剂和封装 有药物颗粒的贮库型缓释胶囊剂。通过用活性成分涂覆芯微粒，然后用能 赋予缓释性能的涂膜涂覆已涂覆微粒的表面，形成胶囊内的颗粒。从容易 服用的观点考虑，片剂优选为胶囊剂和粒剂，但贮库型缓释片剂的缺点在 于当缓释颗粒被压缩成片时，破坏了能赋予缓释性能的涂膜，从而通过溶 解来控制活性成分的释放变得困难。
另一方面，专利文献1等描述了诸如甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素 (HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的亲水聚合物可用作在骨架型缓释制 剂中使用的缓释基质成分。这些亲水聚合物的优点在于，例如它们通过在 具有低离子强度的溶液中水合形成完整的凝胶层而赋予缓释性能、它们几 乎不受pH值的影响以及它们在长时间的溶解中具有优异的释放稳定性。 但是，它们存在称为剂量倾释的问题。如果发生剂量倾释，就不能在具有 中等或更高离子强度的溶液中水合聚合物，其凝胶化受抑制，因此药物制 剂的意欲具有缓释性能的活性成分中的大部分被迅速释放，这样该制剂就 不具有缓释性能。当发生剂量倾释时，取决于在最小血液浓度和副作用呈 现浓度之间具有窄范围的活性成分的效力，引起的血液中活性成分的迅速 增加可导致死亡。由于胃肠道中离子强度的值随胃肠道的区域和所消耗的 食品而变化，需要一种可以在整个胃肠道中的宽的离子强度范围内避免剂 量倾释的缓释基质成分。
专利文献2-5描述了同时使用预凝胶化淀粉和诸如羟丙基纤维素或羟 丙基甲基纤维素的亲水聚合物作为避免剂量倾释的手段。但是，专利文献 2中使用的预凝胶化淀粉(优选为转鼓式干燥的糯玉米淀粉)本身不具有缓 释效果，而是由预凝胶化淀粉之外的成分赋予缓释性能。另外，预凝胶化 淀粉的缺点在于，预凝胶化淀粉对缓释基质成分仅有辅助影响，因为基质 成分和该辅助成分都是必须的，并且所添加的量应较大，从而导致制剂尺 寸增加。专利文献3-5描述了固体分数为0.8的预凝胶化淀粉的片剂拉伸强 度为0.15kN/cm2。但是，它们没有描述片剂拉伸强度的上限。在这些专利 文献的对比例中使用的预凝胶化淀粉的拉伸强度是0.220-0.323kN/cm2，而 本发明的功能性淀粉粉末的拉伸强度是0.7-1.5kN/cm2。因而它们完全不 同。在专利文献2-4中，由预凝胶化淀粉和羟丙基甲基纤维素的结合赋予 缓释性能。但是，这些文献既没有描述也没有暗示拉伸强度为0.15kN/cm2 或更高的淀粉由其本身赋予缓释性能。另外，没有报道拉伸强度高于0.323 kN/cm2的淀粉。
作为在药物、农用化学品、肥料、饲料、食品、工业、化妆品等领域 中使用的淀粉，存在预凝胶化淀粉、部分预凝胶化淀粉和交联淀粉等。它 们主要在药物领域中用作崩解剂。
在专利文献6-15中描述的所有淀粉迅速崩塌，并且不会赋予任何缓释 性能。它们与本发明淀粉在下述方面本质上不同，含60-100％的淀粉粉末 的本发明片剂在3小时或更长时间内不会崩解。即，专利文献6的改性淀 粉具有2.5-12的低溶胀度，并且在30分钟内崩解。专利文献7的包含糯性 谷物淀粉的片剂这样崩解，即含50％的糯性谷物淀粉的片剂在60分钟内 崩解。专利文献8的片剂包含具有α-淀粉表面的β-淀粉，并且含有17-30％ 的β-淀粉的片剂在2分钟内崩解。专利文献9的包含具有附着于其上的 1-4％的α-淀粉的β-淀粉的片剂这样崩解，即含有17-87％的该β-淀粉的片 剂在20秒内崩解。专利文献10的通过对β-淀粉表面进行5-20％的预凝胶 化而获得的淀粉在2分钟内崩解。专利文献11的改性淀粉具有10-20％的 冷水溶性物质含量，含有64-80％的该改性淀粉的片剂在20分钟内崩解。 专利文献12的加工淀粉具有3.0-6.0的低溶胀度，并且含有10％的该加工 淀粉的片剂在6分钟内崩解。专利文献13的加工淀粉具有低于10重量％ 的冷水溶性物质含量、3-15ml/g的小溶胀体积和至多610％的低保水能力， 并且在2分钟内崩解。专利文献14的淀粉是具有低溶胀性(冷水中的溶胀 性为3-25ml)的交联淀粉粉末，并且比淀粉1500(对比例6)更快崩解。专利 文献15的加工淀粉具有3-15ml的小溶胀体积，并且是表示为PCS(对比例 5)和淀粉1500(对比例6)的淀粉。因此，这些淀粉本质上与本发明的淀粉不 同。
专利文献16-20描述了用作骨架基质成分的淀粉。专利文献16描述了 骨架片由自然界存在的高分子量多糖制成。但是，该文献仅描述了与黄原 酸胶有关的实施例而未描述使用淀粉的实施例，并且没有具体描述能赋予 缓释性能的淀粉。专利文献17描述了骨架剂(matrix agent)基本上包含结 晶直链葡聚糖和葡聚糖降解试剂。但是，该直链葡聚糖是指直链淀粉。本 发明的功能性淀粉粉末因为除直链淀粉外还包含如下文所述的支链淀粉而 不同于骨架剂。另外，在本发明的功能性淀粉粉末的情形下，葡聚糖降解 试剂对于控制活性成分的释放不是必须的。专利文献18描述了骨架原料主 要包含结晶直链葡聚糖。但是，该文献描述了从淀粉中除去支链淀粉。本 发明的功能性淀粉粉末因为包含直链淀粉和支链淀粉而不同于该骨架原 料。
专利文献19描述了膜涂覆片剂的片芯片剂包含具有35-95％的平均预 凝胶化度的预凝胶化淀粉。由于本发明的功能性淀粉粉末的平均预凝胶化 度在40-98％的范围内，所以难以仅通过平均预凝胶化度来区分本发明的淀 粉和专利文献19的淀粉。但是，本发明的功能性淀粉粉末在例如凝胶压陷 负荷以及溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉的量方面有明显的区别。专利 文献19的淀粉的目的在于防止片剂在涂覆时被液体浸渍，因此与本发明的 功能性淀粉粉末的目的明显不同。包衣片剂(所用的淀粉量为14重量％)本 身具有优异的崩解性能。从这些事实来看，显然专利文献19的淀粉不控制 药物的释放。专利文献20描述了完全或部分由不溶于水的棉状多糖构成的 球形细粒。专利文献20的细粒例如通过使用淀粉合酶的生物催化剂方法生 产。另一方面，本发明的功能性淀粉粉末仅通过热处理生产，而不使用催 化剂如酶。这样，该功能性淀粉粉末与专利文献20的细粒明显不同。关于 本发明的功能性淀粉粉末的形状，该功能性淀粉粉末包含粒度为50-100μm 的淀粉微粒，该淀粉微粒具有通过在其一个或多个部分凹陷球形或椭圆形 而形成的结构。这样，该功能性淀粉粉末与专利文献20的细粒明显不同， 即1nm至100μm的球形细粒具有窄的粒度分布。专利文献21描述了通过 干燥活性成分和支链淀粉含量为65％的淀粉的乳液而获得的淀粉微粒， 80重量％或以上的所述淀粉具有10-10000kDa的有限分子量。但是，该淀 粉是溶于水的，并且本发明的功能性淀粉粉末因为含有不溶于水的组分而 与该淀粉不同。专利文献22描述了一种用于将淀粉和材料制成饱和盐水溶 液中的浆以及将该浆制成胶囊的方法，该方法包括在盐存在下在至少 110psi(0.78MPa)的压力下吹蒸汽，使其通过淀粉以完全分散淀粉、在 55-120psi(0.39-0.84MPa)或更高的压力下将所形成的淀粉浆加热到 120-180℃的温度，并且立即将该浆经受大气压力以将温度降低至112℃或 更低。但是，当存在盐时，直链淀粉被沉淀，从而通过该方法获得的产品 不是本发明的淀粉微粒，即在其一个或多个部分具有凹陷的粒度为 50-100μm的淀粉微粒，而是通过直链淀粉结晶而形成的薄膜状叶状产品。 因此，该产品在形状上与本发明的细粒不同。
另一方面，如在Chem.Pharm.Bull.，35(10)4346-4350(1987)中报道的， 预凝胶化淀粉主要在食品领域用作增稠剂，用作饲养鳗鱼的饲料等，其不 利之处在于由淀粉形成的凝胶在α-淀粉酶存在下被破坏，从而导致缓释能 力受损。因为在高离子强度下其损失缓释性能，因此也是不利的。

本发明要解决的问题
本发明旨在提供作为用于控制药物、农用化学品、肥料、饲料、食品、 工业、化妆品等中的活性成分浓度的缓释基质成分的淀粉粉末，该淀粉粉 末具有足够用于构成主要用于药物的缓释制剂的缓释能力，确保了pH值 稳定性和长期稳定性，并且方便。另外，本发明旨在提供新型基于淀粉的 缓释基质成分，该基质成分不受离子强度影响，并且不会产生剂量倾释的 问题，因此它允许准确控制例如贯穿整个胃肠道的活性成分。
解决问题的方案
发明人认真地研究了淀粉粉末的保水性能、崩解性能和凝胶特征，并 因此发现一种具有足够的缓释能力、pH值稳定性和长期稳定性且因其不受 离子强度影响而不会导致剂量倾释的淀粉粉末，由此实现本发明。也就是 说，本发明涉及如下方面：
(1)具有400％或以上的保水能力、5小时或以上的崩塌时间以及200g 或以上的凝胶压陷负荷的功能性淀粉粉末。
(2)根据项目(1)的功能性淀粉粉末，其中当粉末分散在水中时，直链 淀粉和支链淀粉量在10-90重量％的范围内，所述直链淀粉和支链淀粉各 自处于溶胀或溶解状态。
(3)根据项目(1)或(2)的功能性淀粉粉末，包含粒度为50-500μm且在 其一个或多个部分具有凹陷的淀粉微粒。
(4)一种包含根据项目(1)-(3)中任一项的功能性淀粉粉末和一种或多 种活性成分的组合物。
(5)根据项目(4)的组合物，其中一种或多种活性成分选自药物活性成 分、农用化学品成分、肥料成分、饲料成分、食品成分、化妆品成分、色 素、香料、金属、陶瓷、催化剂和表面活性剂。
(6)根据项目(4)或(5)的组合物，其控制活性成分的释放，从而使释放 可以是缓慢释放或者迅速释放。
(7)一种用于生产根据项目(1)-(3)中任一项的功能性淀粉粉末的方法， 其包括如下步骤：在60-150℃下加热存在水的淀粉原料，以使淀粉原料的 淀粉微粒溶胀；随后干燥溶胀的淀粉微粒，以获得包含淀粉微粒、直链淀 粉和支链淀粉的粉末混合物，所述直链淀粉和支链淀粉位于这些淀粉微粒 的外部。
(8)一种用于生产根据项目(1)-(3)中任一项的功能性淀粉粉末的方法， 其包括如下步骤：在60-150℃下加热存在水的淀粉原料，以使淀粉原料的 淀粉微粒的部分或全部以10或以上的体积比溶胀；随后干燥溶胀的淀粉微 粒，以得到包含淀粉微粒、直链淀粉和支链淀粉的粉末混合物，所述淀粉 微粒具有在其一个或多个部分凹陷的结构，所述直链淀粉和支链淀粉位于 这些淀粉微粒的外部。
(9)根据项目(7)或(8)的方法，其中淀粉原料是在减压下经100-130℃热 处理的淀粉原料。
(10)根据项目(9)的方法，其中淀粉原料是马铃薯淀粉。
术语“本发明的功能性淀粉粉末”中的术语“功能”例如指的是提高耐α- 淀粉酶性、增强由功能性淀粉粉末和活性成分制成的组合物中的活性成分 的缓释能力(或速释能力)以及确保在具有高离子强度的介质中的缓释能 力。
本发明的优点
本发明涉及一种新型淀粉粉末，该淀粉粉末由于具有常规天然或加工 的淀粉所不具有的高耐α-淀粉酶性而具有令人满意的缓释性能。该淀粉粉 末具有优异的pH值稳定性和长期稳定性，而且不受离子强度的影响，因 此不会产生常规缓释基质成分具有的剂量倾释的问题，因此允许准确控制 活性成分。

图1是实施例2中制备的淀粉粉末B的电子显微照片(放大600倍)。
图2是实施例6中制备的淀粉粉末F的电子显微照片(放大600倍)。
图3是用于对比例1中的市售马铃薯预凝胶化淀粉的电子显微照片(放 大100倍)。
图4是用于对比例2中的市售玉米预凝胶化淀粉的电子显微照片(放大 200倍)。
图5是用于对比例3中的市售高直链淀粉玉米预凝胶化淀粉的电子显 微照片(放大100倍)。
图6是用于对比例4中的市售糯玉米预凝胶化淀粉的电子显微照片(放 大200倍)。
图7是用于对比例5中的市售部分预凝胶化淀粉(PCS)的电子显微照片 (放大400倍)。
图8是对比例8中制备的淀粉粉末G的电子显微照片(放大400倍)。
图9表示在实施例6中由淀粉粉末F制成的用于压片的颗粒A的粒度 分布的图。
图10表示在实施例7中由淀粉粉末D的悬浮液制成的用于压片的颗 粒B的粒度分布的图。
图11表示在对比例9中由市售羟丙基纤维素(HPC-L)制成的用于压片 的颗粒C的粒度分布的图。
图12表示在对比例10中由市售羟丙基纤维素(HPC-L)制成的用于压 片的颗粒D的粒度分布的图。
本发明最佳实施方式
下面详细地对本发明进行说明。
本发明的功能性淀粉粉末应具有400％或以上、更优选500％或以上， 特别优选700％的保水能力。将术语“保水能力”定义为在将1g干淀粉粉末 在纯水中的分散体进行离心(2000G，10分钟)之后被淀粉保持的纯水的体 积。当保水能力小于400％时，淀粉粉末被水合而不形成凝胶，从而导致 片剂崩解，或者即使在淀粉粉末形成凝胶层时，由于活性成分迅速扩散， 淀粉粉末不能呈现令人满意的缓释性能。随保水能力的提高，形成凝胶的 能力提高。当保水能力较高时，即使在高离子强度情况下凝胶也令人满意 地不会被破坏，但最大保水能力取决于淀粉原料的特性并且最多为 3000％。
另外，本发明的功能性淀粉粉末应具有5小时或更长的崩塌时间。术 语“崩塌时间”定义为通过在50MPa下压缩0.2g淀粉粉末而获得的直径为 0.8cm的圆柱形模制品在试验溶液中的崩解时间。此处，试验溶液是日本 药典(Japanese Pharmacopoeia)，第14版，第204页中规定的第二溶液(pH 值为6.8)，根据日本药典(第14版)中描述的崩解试验方法通过使用辅助板 进行崩解试验。当崩塌时间小于5小时时，不能获得令人满意的缓释时间。 崩塌时间的上限取决于缓释性能的所需程度，并且最多为240小时。
此外，本发明的功能性淀粉粉末应具有200g或以上、优选300g或以 上，特别优选400g或以上的凝胶压陷负荷。术语“凝胶压陷负荷”定义为当 以0.1mm/sec的速率将圆柱形接管压入通过将直径为1.13cm的圆柱形模制 品浸入纯水中4小时而形成的凝胶中3mm时所施加的最大负荷，所述模 制品通过在50MPa下压缩0.5g淀粉粉末而获得。此处，术语“最大负荷” 是指如下意思：当凝胶层被破坏时，该术语指破坏时的负荷值；当凝胶没 有破坏时，该术语指在接管侵入凝胶化圆柱形模制品5mm之前，接管施 加的最大负荷。当凝胶压陷负荷小于200g时，活性成分在由淀粉粉末形成 的凝胶层中的扩散变得迅速，从而不能呈现令人满意的缓释性能。尽管由 于淀粉粉末的缓释性能随着凝胶压陷负荷的增加而提高，所以凝胶压陷负 荷优选较高，但其最高为大约3000g。
至于构成本发明的功能性淀粉粉末的淀粉微粒的形状，淀粉微粒具有 更优选的特征，因为它们具有通过在其一个或多个部分凹陷球形或椭圆形 而形成的结构。至于构成本发明的功能性淀粉粉末的淀粉微粒的粒度，功 能性淀粉粉末优选包含当通过SEM(扫描电子显微镜)在放大200-1500倍下 观察粒度时，范围为50-500μm、优选50-300μm、更优选50-100μm的淀 粉微粒。至于该类具有通过在其一个或多个部分凹陷球形或椭圆形而形成 的结构的淀粉微粒的含量，功能性淀粉粉末优选以例如如下方式包含该类 淀粉微粒，即当在放大600倍下观察时，该类淀粉微粒相对于在视野中可 观察到的全部微粒的比例(微粒数百分数)为5％或以上，优选10％或以上。 认为通过这种观察测得的含量(微粒数百分数)是基于全部淀粉微粒的重量 的含量(重量％)。当在其一个或多个部分中具有凹陷的淀粉微粒的粒度小 于50μm时，淀粉微粒几乎不会将可溶胀或溶解在足够体积的水中的直链 淀粉和支链淀粉释放到其外部，因此不能赋予足够的缓释性能。这是不希 望的。当将功能性淀粉粉末分散在水中时，直链淀粉和支链淀粉的量基于 全部淀粉微粒的重量，优选在10-90重量％范围内，所述直链淀粉和支链 淀粉中各自处于溶胀或溶解状态。当在其一个或多个部分中具有凹陷的淀 粉微粒的粒度大于500μm时，处于淀粉微粒的外部的直链淀粉和支链淀粉 的量基于全部淀粉微粒的重量为超过90重量％，因此降低了耐α-淀粉酶 性，从而不能赋予令人满意的缓释性能。这是不希望的。
构成本发明的功能性淀粉粉末的淀粉微粒具有通过在其一个或多个部 分中凹陷球形或椭圆形而形成的结构，具有50-100μm的粒度，并且可以 是聚集体，所述聚集体具有通过在其一个或多个部分中凹陷球形或椭圆形 而形成的结构的1-50μm微粒作为附着在聚集体外部的一部分上的微粒。
构成本发明的功能性淀粉粉末的淀粉微粒优选为非结晶的。可通过在 光学显微镜下的偏振图像来判断淀粉微粒是结晶的还是非结晶的。当淀粉 微粒是晶态时，出现光偏振图像(例如，在原料淀粉情况下称为“通过偏光 显微镜观察到的十字形”的图像)。
本发明的功能性淀粉粉末的堆积密度优选在0.1-0.70g/cm3范围内，更 优选为0.15-0.70g/cm3，最优选0.20-0.70g/cm3。当堆积密度小于0.1g/cm3 时，流动性较低，从而当包含功能性淀粉粉末和活性成分的组合物是片剂 时，不希望地导致重量偏析。另一方面，当堆积密度大于0.70g/cm3时，损 害了组合物的可塑性，从而不能获得适合的实际硬度。在25℃下，浓度为 2％的水溶液中，本发明的功能性淀粉粉末的粘度优选为1000mPa·s或以 下，更优选500mPa·s或以下，最优选400mPa·s或以下。当粘度超过 1000mPa·s时，在以水溶液形式加入功能性淀粉粉末时，功能性淀粉粉末 的处理不希望地变得困难。粘度的下限优选尽可能地接近水的粘度 1mPa·s。
下面描述一种用于生产本发明的功能性淀粉粉末的方法。
通过如下步骤生产本发明的功能性淀粉粉末：在60-150℃下加热存在 水的淀粉原料，以使淀粉原料的淀粉微粒的部分或全部溶胀；干燥所得溶 胀的淀粉微粒，以获得包含在其一个或多个部分中具有凹陷的淀粉微粒、 直链淀粉和支链淀粉的粉末混合物，所述直链淀粉和支链淀粉位于这些淀 粉微粒的外部。
本文所称淀粉原料没有特别的限制，只要其包含淀粉原料如稻、糯稻、 玉米、糯玉米、amiro玉米、高粱、小麦、大麦、芋头、绿豆(green bean)、 马铃薯、百合、片栗花(dogtooth violet)、郁金香、美人蕉、豌豆、shiwa 豌豆、栗子、竹芋、薯蓣、甘薯、蚕豆、食荚菜豆、西谷米、木薯、蕨菜、 荷花、菱角等的天然淀粉、老化淀粉或交联淀粉。优选马铃薯，因为其淀 粉微粒具有高溶胀性，从而可容易地将保水能力控制得较高。
在JP-A-4-130102或JP-A-7-25902中描述了通过使淀粉原料经受湿热 处理，如在减压下在100-130℃下热处理而获得的材料，并且这种原料是优 选的，因为单使用这种材料时，提高了凝胶化初始温度，从而提高了微粒 的溶胀性。也就是说，JP-A-4-130102讨论了(1)一种方法，其中将淀粉放 入耐内压和外压以及具有附设的减压管线和加压蒸汽气管线的可密封容器 内，并且减压，接着通过引入蒸汽施加压力和热量，或者重复上述过程， 从而使淀粉加热预定时间，然后使加热的淀粉冷却。JP-A-4-130102讨论了 (2)一种根据(1)的方法，其中通过将容器中的温度调节到至少120℃，制成 具有非常高的α-淀粉酶吸收能力的淀粉，该淀粉是当加热淀粉的水悬浮液 时，尽管淀粉微粒溶胀，但其基本上没有粘度的淀粉。JP-A-4-130102描述 了一种根据(1)和(2)的方法，其中在加热后在减压下进行冷却。 JP-A-7-25902例如讨论了(1)一种用于生产通过对淀粉粒进行湿热处理而 获得的湿热处理淀粉粒，该方法包含至少重复一次如下步骤：第一步，使 填充在压力容器内的淀粉粒经受减压，第二步，在减压后，将蒸汽引入容 器内，以进行加热和加压；和(2)一种根据(1)的生产方法，其中在上述第二 步中，加热在80℃或更高的温度下进行5分钟至5小时。这样，湿热处理 淀粉由每个都具有中空的内部和结晶度增加的外壳的微粒组成。其特征在 于，在光学显微镜下观察为偏振图像的偏振十字形图案比在原料淀粉情况 下观察到的图案更模糊，即减少了非双折射微粒。中空部分似乎具有通过 松弛直链淀粉和支链淀粉的结晶状态而形成的结构，并且经处理的淀粉的 特征在于，其通过淀粉酶的消化率高于原料淀粉的消化率。在从50℃加热 到95℃的过程中，浓度调节为5％的湿热处理淀粉的乳液的粘度优选为400 布拉班德尔单位(BU)或以下，并且当乳液在95℃保持30分钟时，该乳液 的最大粘度优选为1000BU或以下。作为淀粉原料，可自由地使用上述例 举的一种材料或两种或更多种的混合物。从易于溶胀的角度看，淀粉原料 的粒度优选尽可能大。
本文对于淀粉原料使用的术语“存在水”是指其中存在淀粉原料和水并 且水的含量为40重量％或更多的状态。本发明用于加热的方法没有特别限 制，只要其是公知的方法。关于这种方法，实施方案是如下方法：将存在 水的淀粉原料放入夹套反应器中，并将蒸汽引入反应器以加热淀粉原料的 方法；将存在水的淀粉原料与蒸汽混合的方法；在转鼓式干燥器的贮存器 内加热淀粉原料的方法；以及进行凝胶化并且在喷雾干燥过程中同时喷雾， 同时给淀粉浆供应蒸汽的方法。将存在水的淀粉原料与蒸汽混合的方法是 优选的，因为其便于确保用于加热淀粉微粒的时间。加热温度可以是任何 温度，只要通过由上述方法凝胶化淀粉而获得的液体的温度是60-150℃， 优选90-140℃，更优选90-130℃，最优选100-120℃。
本发明的功能性淀粉粉末应通过在60-150℃下加热存在水的淀粉原料 以使淀粉原料的部分或全部淀粉微粒以10或以上的体积比溶胀而形成。术 语“体积比”在溶胀前和溶胀后的平均粒度分别为a(μm)和b(μm)时定义为 [b/a]3。此处所指的平均粒度通过将在光学显微镜(放大10倍，Nikon制造 的OPTIPHOT-POL)下观察的单个微粒的最大直径m(μm)加和，并且用总 和除以测量的微粒数(n)(∑m/n)来计算。当存在水的情况下加热构成淀粉原 料的淀粉微粒时，淀粉微粒在淀粉微粒固有的凝胶化初始温度附近溶胀。 在溶胀过程中，在淀粉原料的淀粉微粒中，构成淀粉微粒外壳的直链淀粉 和支链淀粉的氢键通过加热被破坏，并且水入侵到淀粉微粒的内部，因此 微粒内部的直链淀粉和支链淀粉的分子量通过加热而减小以释放到淀粉微 粒的外部。直链淀粉和支链淀粉之间的比是淀粉原料的种类所固有的(马铃 薯淀粉的直链淀粉含量为大约25％)。甚至在直链淀粉和支链淀粉释放到淀 粉微粒的外部后，直链淀粉和支链淀粉之间的比不会改变。可以推断，分 子量分布移动到低分子量侧。
通过将几滴1/50-1/200当量溶度的碘溶液添加到经过加热溶胀处理的 淀粉的悬浮液中，可由显微照片(放大20-30倍)确认在溶胀过程中构成微粒 内部的直链淀粉和支链淀粉是否被释放到微粒的外部。在显微照片的视野 中，除淀粉微粒之外的染了蓝色的部分是从微粒内部释放的直链淀粉和支 链淀粉。当淀粉微粒溶胀然后干燥时，淀粉微粒与从微粒内部释放到外部 的直链淀粉和支链淀粉的混合物被干燥成为粉末。当测量本文限定的溶胀 或溶解的直链淀粉和支链淀粉在所得干燥粉末中的量时，可以确认，释放 到微粒外部的直链淀粉和支链淀粉的量在10-90重量％范围内。
当淀粉微粒溶胀不充分时，溶胀体积比不可能是10或更大，并且释放 到淀粉微粒外部的直链淀粉和支链淀粉的量少于10％，因此不能呈现令人 满意的缓释性能。这是不希望的。另外，除非以超过10％的量添加该类淀 粉微粒如部分预凝胶化淀粉，否则难以使活性成分与其它添加剂结合，这 是不希望的。该类淀粉微粒的实例是部分预凝胶化淀粉如对比例5的淀粉 微粒。至于干燥后该类淀粉微粒的形状，仅观察到少量的粒度小于50μm 的凹陷微粒，大部分淀粉微粒变成聚集体，其中小于50μm的凹陷微粒的 聚集程度使组成微粒之间的界面不清楚。该类聚集体具有50-100μm的尺 寸，但完全不同于本发明的功能性淀粉微粒，因为其微粒不能如在它们之 间具有清楚界面的微粒那样彼此区分。
溶胀体积比的上限最多为400，优选100，但其根据淀粉原料而变化。 当体积比超过400时，形成淀粉外壳结构的直链淀粉和支链淀粉也被溶胀 而如分子那样分散，并且逐渐溶解和释放到淀粉微粒的外部，从而淀粉微 粒本身消失。因此，存在于微粒外部的直链淀粉和支链淀粉的量基于淀粉 微粒的总量超过90％，从而不能获得足够的凝胶强度，此外损失了抗α- 淀粉酶性，从而不能呈现足够的缓释能力。这是不希望的。当淀粉微粒不 能保持其外壳结构的形状，且它们基本上全部变成可溶胀或者溶解于水中 的直链淀粉和支链淀粉时，它们在干燥后变成片状的和块状的结晶微粒(在 显微照片上显示偏振图像)，这例如是因为溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀 粉变成β-直链淀粉和β-支链淀粉。该类微粒与构成本发明的功能性淀粉粉 末的淀粉微粒明显不同。
在本发明的功能性淀粉粉末的情况下，通过加热，淀粉微粒以10或更 大的体积比溶胀，因此干燥后的溶胀淀粉微粒的粒度为50-500μm。虽然用 于干燥的方法没有特别的限制，但其例如包括：冷冻干燥、喷雾干燥、转 鼓式干燥、托盘式干燥、空气干燥、真空干燥以及通过溶剂置换的干燥。 在工业上，优选喷雾干燥和转鼓式干燥。在干燥时液体中的固体含量约为 0.5％-60％。当固体含量小于0.5％时，不希望地损害了产量。当固体含量 为60％或更大时，粘度变高，从而不希望地降低了收率。固体含量优选为 1-30％，更优选1-20％。
当将1g本发明功能性淀粉粉末分散于100cm3的纯水中并保持16小时 时，在光学显微镜(放大10倍)下观察到分成上层和下层的分散体的下层部 分，优选的是，用于功能性淀粉粉末的淀粉原料的固有外壳结构完全存在 而没有损失。本发明的功能性淀粉粉末根本不同于在上述下层部分中什么 也观察不到的淀粉，或者不同于通过将下层部分中的溶胀或溶解的直链淀 粉和支链淀粉转变成β-直链淀粉和β-支链淀粉而形成的具有片状、块状或 壳状结构的淀粉。
为了赋予缓释性能、耐α-淀粉酶性和抗离子强度性，其中各自处于溶 胀或溶解状态的直链淀粉和支链淀粉的量应在限定的范围内。术语“溶胀或 溶解的直链淀粉和支链淀粉”是指通过加热存在水的淀粉原料而膨胀或溶 解的直链淀粉和支链淀粉，它们是透明的或半透明的以至不能在光学显微 镜下观察其形状。可通过如下方式来确定它们的量(重量％)，即，将1g淀 粉粉末分散在100cm3的纯水中，使所得分散体放置16小时，然后根据分 成上层和下层的分散体的上层部分的体积和在30cm3的上层部分中的固体 的重量计算该量(上层部分的体积(cm3)÷30×在30cm3的上层部分中的固体 重量(g/cm3)÷1g淀粉的干重(g)×100)。本发明的淀粉粉末情况下的该量的范 围为10-90重量％。当该量小于10重量％时，保水不充分，从而不呈现缓 释性能。这是不希望的。当该量超过90重量％时，保水能力降低，从而不 期望地损害了耐α-淀粉酶性、缓释能力和抗离子强度性。
当溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉的量控制在上述范围内时，淀粉 微粒的外壳结构不会完全失去，并且可在上述测量中的下层部分中清楚地 观察到。术语“溶胀度”定义为通过将1g淀粉粉末分散在100cm3的纯水中 然后放置16小时而获得的分成上层和下层的分散体的下层部分的体积。本 发明的功能性淀粉粉末的溶胀度约为0.5cm3-60cm3，优选10cm3-50cm3。
主要用于药物中的预凝胶化淀粉和部分预凝胶化淀粉通过加热凝胶化 天然淀粉，然后干燥凝胶化的淀粉而获得。如JP-B-59-47600所述，具有 优异的崩解性能的淀粉可通过主要由具有外壳结构的微粒构成且尽可能抑 制释放溶胀的直链淀粉和支链淀粉的淀粉获得，所述释放是通过在高于 50℃且低于比固有的凝胶化初始温度(尽管取决于淀粉种类，但低于90℃) 高约10℃的温度的温度下加热溶解而进行的。然而，尽管该类淀粉包含具 有外壳结构的微粒，但淀粉中单个溶胀微粒的粒度小于50μm，并且保水 不可能充分，这是因为在水中的溶胀不充分或者因为溶胀的直链淀粉和支 链淀粉的量不充分(导致不充分的凝胶压陷负荷)。因此，该类淀粉不会呈 现缓释性能。
主要用于食品中的预凝胶化淀粉通过诸如在约150℃下转鼓式干燥或 者在高压下在120-160℃下用挤出机挤出的方法生产。在通过该类方法获得 的预凝胶化淀粉中，由于太高的凝胶化温度其微粒过度溶胀且几乎没有具 有外壳结构的微粒存在，并且其微粒具有不同于淀粉微粒固有的外壳结构 的片状或块状的形状，该形状与通过将溶胀的直链淀粉和支链淀粉转变成 β-直链淀粉和β-支链淀粉而形成的片状、块状或类似结构相同。也就是说， 在常规的预凝胶化淀粉中，溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉以及通过转 变成β-直链淀粉和β-支链淀粉而形成的片状或块状微粒同时存在，并且只 有片状或块状微粒具有可目视确认的形状。主要由通过这种过度凝胶化而 溶胀同时损失外壳结构的直链淀粉和支链淀粉构成的淀粉微粒是不希望 的，因为它们具有低的凝胶压陷负荷和低的耐α-淀粉酶性，并且不呈现缓 释能力和抗离子强度性。
这就是说，本发明的功能性淀粉粉末通过在60-150℃下加热淀粉原料 以使淀粉微粒以10或更大的体积比溶胀，然后干燥溶胀的淀粉微粒，获得 包含淀粉微粒与位于其外部的直链淀粉和支链淀粉的粉末混合物而生产。 惊奇的是，通过该类生产方法获得的功能性淀粉粉末具有常规预凝胶化淀 粉和部分预凝胶化淀粉所不具有的高的耐α-淀粉酶性、高的抗离子强度性 和足够的缓释能力。
包含功能性淀粉粉末和一种或多种活性成分的本发明组合物可在药 物、农用化学品、肥料、饲料、食品、工业、化妆品等领域中用于控制活 性成分的浓度。掺入组合物中的本发明的淀粉粉末的量约为0.1-99.99重量 ％。当该量小于0.1重量％时，本发明淀粉粉末的浓度不受控制。当该量 大于99.99重量％时，不能添加足够量的活性成分量，从而不能期望获得 活性成分的治疗效果、功效等。本发明的淀粉粉末通常在0.5-95重量％、 优选约0.5％至约90％重量的范围内使用。
本文所指的活性成分包含但不限于：药物活性成分、农用化学品成分、 肥料成分、饲料成分、食品成分、化妆品成分、色素、香料、金属、陶瓷、 催化剂和表面活性剂等。活性成分可以是粉末、晶体、油、液体、半固体 等任意形式。形状可以是粉末、细粒和颗粒等任何形状。可以涂敷活性成 分以控制溶解率、减少苦味等。上述例举的活性成分可以单独或组合使用。 作为活性成分，药物活性成分是最优选的。
例如，对于药物活性成分，可使用可口服施用的药物如解热镇痛消炎 药、催眠镇静剂、困倦抑制剂、镇晕药(dinic)、婴儿镇痛剂、健胃药、解 酸药、消化药、强心药、心律失常用药物、降血压药、血管舒张药、利尿 药、抗溃疡药、控制肠功能的药物、骨质疏松治疗药物、镇咳祛痰药、止 喘药、抗菌药、尿频用药物、补药、维生素剂等。可以自由地单独使用或 结合使用这些活性成分。
本发明的功能性淀粉粉末功能之一是其能控制活性成分在包含功能性 淀粉粉末和活性成分的组合物中的释放。这里，“控制活性成分的释放”是 指控制释放以使在液体介质中由组合物释放的活性成分的量可以限定的时 间间隔位于限定的范围内或在限定的时间内释放全部活性成分。用语“控制 释放以使活性成分的量可以限定的时间间隔位于限定范围内”是指，例如当 全部活性成分在10-12小时内释放时，对释放进行控制以使通过溶解的释 放率在1小时后为20-40％、5小时后为40-60％、7小时后为70％或以上， 所述释放率根据在日本药典(第14版)中描述的第二方法(桨(paddle)方法) 溶解释放试验方法测量。另外，当全部活性成分在如12-240小时的长时间 内释放时，可通过适当地延长1、5和7小时的间隔来控制释放。用语“在 限定的时间内释放全部活性成分”是指在诸如30分钟的短时间内释放全部 活性成分。这里，尽管术语“全部”是指所添加的全部理论量的活性成分， 但当所释放的活性成分量为95-105％(包括分析误差)时，释放被视为是全 部释放。
如上所述，在本发明的功能性淀粉粉末的情况下，存在两种似乎不同 的可能方式来控制溶解率。借助于通过溶解控制释放的这些方法，可通过 以基于组合物的重量例如为约10-95重量％的量将功能性淀粉粉末掺入组 合物中而获得所谓的缓释效果，即控制释放以使所释放的活性成分的量可 以限定的时间间隔位于明确的范围内的效果(换句话说，可获得包含本发明 的功能性淀粉粉末的缓释组合物)。另外，可通过以基于组合物的重量例如 为约0.1-5重量％的量将功能性淀粉粉末掺入组合物中而获得所谓的速释 效果，即在限定的时间内释放全部活性成分的效果(换句话说，可获得包含 本发明的功能性淀粉粉末的速释组合物)。
活性成分和任选的其它添加剂可通过诸如高速搅拌粒化、挤出粒化或 流化床粒化的公知湿粒化方法来粒化。在这种情况下，当本发明功能性淀 粉以基于组合物总重量为约0.1-10重量％，优选0.1-5重量％的量用于组 合物时，各自处于溶胀或溶解状态的直链淀粉和支链淀粉的量在特定的范 围内，从而可使活性成分和任选的其它添加剂与功能性淀粉结合。此外， 可得到平均粒度在50-500μm范围内的颗粒。另外，可赋予通过压缩模制 由已知方法获得的颗粒而获得的组合物以足够的硬度。当在相同的添加量 下进行比较时，本发明的功能性淀粉粉末能比纤维素衍生物如羟丙基纤维 素赋予更高的硬度。本发明的功能性淀粉粉末在以粉末形式或者以在诸如 水的介质中的悬浮液、溶液或半溶液的形式使用时，得到窄的粒度分布。 为了获得具有更窄的粒度分布的颗粒，优选以粉末形式使用功能性淀粉粉 末。
另外，功能性淀粉粉末的优点在于其包含粒度为50-500μm且具有通 过在其一个或多个部分中凹陷球形或椭圆形而形成的结构的淀粉微粒，因 此当将颗粒压成片时，因为淀粉微粒在水中溶胀而可减小具有40N或更大 的实际硬度的片剂的崩解时间。在诸如纤维素衍生物(如羟丙基纤维素)的 常规粘合剂的情况下，当增加其量时，形成粗颗粒，从而增加了颗粒的平 均直径。因此，减慢了通过压缩该类颗粒而获得的片剂的崩解。因此，应 将颗粒的直径设置为适当的直径。本发明的功能性淀粉粉末的优点在于， 即使在增加其添加量时，其也可被粒化，而不会显著增加颗粒的平均直径， 从而不会减慢通过压缩这种颗粒而获得的片剂的崩解。用作粘合剂的大多 数预凝胶化淀粉是完全凝胶化的淀粉并且不包括根据本发明的粒度为 50-500μm且具有通过在其一个或多个部分中凹陷球形或椭圆形而形成的 结构的淀粉微粒。因此，它们的缺点在于减慢了通过压缩颗粒而获得的片 剂的崩解。它们的缺点尤其在于由于它们包含大量的凝胶化直链淀粉和支 链淀粉而随着时间流逝而崩解减慢。
如果必要的话，除活性成分和功能性淀粉粉末之外，本发明组合物还 可包含其它组分如崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂、调节剂(corrective)、 香料、色素、甜味剂等。其它组分可用作稀释剂。
粘合剂并不特别受限且例如包括：糖如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、 海藻糖等；糖醇如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇等； 水溶性多糖如明胶、出芽短梗霉多糖(Pullulan)、角叉藻聚糖、豆角胶、琼 脂、魔芋甘露聚糖、黄原酸胶、罗望子胶、果胶、海藻酸钠、阿拉伯树胶 等；纤维素如结晶纤维素(例如，由Asahi Kasei公司制造的“Avicel” PH-101、PH-101D、PH-101L、PH-102、PH-301、PH-301Z、PH-302、 PH-F20、PH-M06、M15、M25、“Ceolus”KG-801和KG-802)、粉状纤 维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素等；淀粉如预凝胶化淀粉、淀粉糊等； 合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯聚合物、聚乙烯醇等；以及无机 化合物如磷酸氢钙、碳酸钙、合成水滑石、硅酸铝镁等。这些粘合剂可以 单独或组合使用。
可用作粘合剂的结晶纤维素优选为那些具有优异的紧密性的纤维素。 使用具有优异的紧密性的结晶纤维素允许以低的冲击压力压缩成片剂。因 此可获得允许保留由冲击压力失活的活性成份的活性的含颗粒的片剂。此 外，可通过添加少量该类结晶纤维素赋予高的硬度，因此，可将体积大的 活性成分或者包含各种活性成分的药物制成片剂。该类结晶纤维素是有利 的，例如因为在某些情况下，其允许减小片剂的尺寸、具有优异的支持液 体组分的能力以及能抑制压缩成片剂中的干扰。
崩解剂并不特别受限且包括：纤维素如交联羧甲基纤维素 (croscarmellose)钠、羧甲基纤维素(carmellose)、羧甲基纤维素钙、羧甲基 纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素等；淀粉如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、 稻淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分预凝胶化淀粉等；纤维 素如结晶纤维素、粉状纤维素等；以及合成聚合物如交聚维酮 (crospovidone)、交聚维酮共聚物等。这些崩解剂可以单独或组合使用。
流化剂并不特别受限且包括硅化合物如水合二氧化硅、轻硅酸酐等。 这些流化剂可以单独或组合使用。
润滑剂并不特别受限且包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、脂肪酸蔗 糖酯、滑石等。这些润滑剂可以单独或组合使用。
调节剂并不特别受限且包括谷氨酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、柠檬 酸钠、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、氯化钠、1-薄荷醇等。这些调节剂可 以单独或组合使用。
香料并不特别受限且包括橙、香草、草莓、乳酪、薄荷醇、油(例如小 茴香油、肉桂油、橙皮油、薄荷油)、绿茶粉等。这些香料可以单独或组合 使用。
色素并不特别受限且包括食品色素(例如食用红No.3、食用黄No.5、 食用蓝No.11)、叶绿酸铜钠、氧化钛、核黄素等。这些色素可以单独或组 合使用。
甜味剂并不特别受限且包括天冬甜素、糖精、甘草酸二钾盐、甜菊甙 (Stevia)、麦芽糖、麦芽糖醇、浓麦芽糖浆、粉状甜八仙花等。这些甜味剂 可以单独或组合使用。
当该组合物用作药物时，该组合物例如包括固体药物制剂如片剂、散 剂、细粒剂、粒剂、浸膏剂、丸剂等。它们可通过公知的方法如挤出粒化、 压碎粒化、流化层粒化、高速搅拌粒化、滚动流粒化等生产。组合物不仅 可用作药物，还可用作食品(例如糖果、保健食品、组织改良剂和食品纤维 添加物)、实体基础、沐浴剂、动物用药品、诊断用药、农用化学品、肥料、 陶瓷催化剂等。
作为组合物的实例，从生产能力、易于服用/摄取以及易于处理的角度 考虑，优选制备片剂。片剂可通过直接压片方法、干颗粒压缩方法、湿颗 粒压缩方法、湿颗粒压缩(MCC的额外颗粒添加)等获得。尽管片剂可以是 包含预先通过压缩模制获得的片作为内芯的多芯片剂，但从成本和方便的 角度考虑，它们特别地优选为通过直接压片而获得的片剂。
本发明组合物可通过包括将一种或多种活性成分与本发明的功能性淀 粉粉末混合并用公知方法将混合物配制成片剂、散剂、粒剂、细粒剂等的 简单方法而赋予以药物制剂缓释性能。因此，不需要诸如用涂料涂覆颗粒 或片的麻烦操作以及确保稳定质量的生产条件所需的时间和人力。这样， 从成本和生产能力角度考虑，该组合物也是有用的。
包含本发明的功能性淀粉粉末的药物制剂可具有用于味道掩蔽、防潮 等的涂层。涂料并不特别受限且例如包括纤维素型涂料(例如乙基纤维素、 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲 基纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和乙酸纤维素)、丙 烯酸聚合物型涂料(例如Eudragit RS、Eudragit L和Eudragit NE)、虫胶 和有机硅树脂。可以单独或组合使用这些涂料。作为使用这些涂料的方法， 可以采用公知的方法。涂料可溶解在有机溶剂中或悬浮在水中。可将涂料 在水中的悬浮液与药物活性成份和其它组分一起粒化。
包含本发明的功能性淀粉粉末的药物制剂包括允许通过由凝胶层扩散 而缓慢释放活性成分的药物制剂，所述凝胶层仅由本发明的功能性淀粉粉 末形成或基本上由本发明的功能性淀粉粉末形成(与另一种缓释基质成分 组合使用)。这些药物制剂可通过诸如混合、搅拌、粒化、粒度调节、压片 等的公知方法而制备。用语“基本上由本发明的功能性淀粉粉末形成”是指 将本发明的功能性淀粉粉末掺入药物制剂中，以赋予药物制剂以本发明的 功能性淀粉粉末的各种功能，如提高耐α-淀粉酶性的功能、提高缓释能力 的功能、确保在高离子强度的介质中的缓释能力的功能。例如，在同时使 用诸如HPMC、甲基纤维素、HPC等在高离子强度下不产生充分的缓释 效果的缓释基质成分的情况下，通过添加本发明的功能性淀粉粉末能实现 配制成药物形式并赋予缓释性能，那么认为这种实现可归功于本发明的功 能性淀粉粉末的效果。
通过如下实施例详细地说明本发明，这些实施例不应被解释为限制本 发明的范围。实施例和对比例中用于测量物理性能的方法如下所述。
(1)体积比
术语“体积比”定义为当溶胀前和溶胀后的平均粒度分别为a(μm)和 b(μm)时的[b/a]3。本文所指的平均粒度通过将在光学显微镜(放大10倍， Nikon制造的OPTIPHOT-POL)下观察的单个微粒的最大直径“m”(μm)加 和，用总和除以所测量的微粒数“n”(∑m/n)来计算。分别计算溶胀前的淀 粉微粒和通过在60-150℃下加热而溶胀后的淀粉微粒的平均粒度。
(2)保水能力
将W0(g)(约1g)干淀粉粉末以小份放入含有约15ml纯水的50ml离心 管中并分散在纯水中，同时搅拌直到分散体变得透明或者半透明。加入纯 水，以填充50ml离心管的大约70％，然后离心(2000G，10分钟)。在完成 离心后，立即丢弃分开的上层，随后根据下述公式由作为下层的剩余物的 重量W(g)(淀粉和由淀粉保留的纯水的总重量)计算保水能力：
保水能力(％)＝100×[W-W0]/W0
(3)崩塌时间(小时)
术语“崩塌时间”定义为通过在50MPa下压缩0.2g淀粉粉末而获得的 直径为0.8cm的圆柱形模制品在试验溶液中的崩解时间。试验溶液是日本 药典(第14版，第204页)中描述的第二溶液(pH值为6.8)，并且根据日本 药典(第14版)中描述的崩解试验方法通过使用辅助板进行崩解试验。
(4)凝胶压陷负荷(g)
术语“凝胶压陷负荷”定义为当使用流变仪(由YAMADEN制造的 RHEONER，RE-33005)以0.1mm/sec的速率将圆柱形接管压入通过将直径 为1.13cm的圆柱形模制品浸入纯水中4小时而形成的凝胶中3mm时所施 加的最大负荷，所述模制品通过在50MPa下压缩0.5g淀粉粉末而获得。 术语“最大负荷”是指如下意思：当凝胶层破坏时，该术语指破坏时的最大 负荷值；当凝胶没有破坏时，该术语指在接管侵入凝胶化圆柱形模制品 5mm之前接管施加的最大负荷值。以五次测量的平均值计算最大负荷。
(5)溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉的量(重量％)
溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉的量可通过如下方式测定：将约1g 干淀粉粉末分散在100cm3的纯水中，使所引得分散体放置16小时，计算 分成上层和下层的分散体的上层部分的体积和在30cm3的上层中的固体的 重量百分数，并根据下述公式计算其量：
溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉的量(重量％)＝上层部分的体积 (cm3)÷30×在30cm3的上层中的固体的重量(g/cm3)÷淀粉的干重(g)×100
(6)淀粉微粒的粒度(μm)
术语“淀粉微粒的粒度”定义为当使用SEM(由JEOL有限公司制造的 JEOL JSM-5510LV；铂汽相沉积；由JEOL有限公司制造的JEOL JFC-1600 AUTO FINE COATER)放大200-1500倍观察淀粉微粒时的单个 微粒的最大直径。如果单个微粒聚集，那么多微粒聚集体的直径不考虑在 粒度评价中。但是，即使微粒聚集，当微粒间的界面清楚且单个微粒的最 大直径由于例如聚集微粒的尺寸小而清楚时，其直径仍可视为所指的粒度。 原因是它们之间的单个粒度的最大直径是精确的。
(7)溶胀度(cm3/g)
溶胀度可通过如下方式测定：将约1g干淀粉粉末分散在100cm3的纯 水中，使所得分散体放置16小时，并根据下述公式由分成上层和下层的分 散体的上层部分的体积V计算溶胀度：
溶胀度(cm3/g)＝V(cm3)/淀粉粉末的干重(g)
(8)外壳结构
至于外壳结构，将1g淀粉粉末分散于100cm3的纯水中，放置16小时 后，在光学显微镜(放大10倍)下观察到分成上层和下层的分散体的下层部 分。在本发明的淀粉粉末的情况下，用于淀粉粉末的淀粉原料固有的外壳 结构完全存在而没有损失。另一方面，在预凝胶化淀粉的情况下，下层部 分中什么也观察不到，或者在下层部分中观察到通过将溶胀或溶解的直链 淀粉和支链淀粉转变成β-直链淀粉和β-支链淀粉而形成的片状、块状等外 壳结构。
[实施例1]
通过将马铃薯淀粉用作原料制备固体浓度为5％的淀粉乳液。通过在 加套式搅拌容器(4L)内在95℃下加热45分钟使淀粉乳液凝胶化，用60℃ 的温水将其稀释2倍，然后在保持在60℃的同时以8.3L/hr的流速对其进 行连续喷雾干燥，获得淀粉粉末A。通过用静压压力机以60MPa压缩0.2g 制备的对乙酰氨基酚/淀粉粉末A/结晶纤维素“Ceolus”KG-802(重量比： 10/60/30)粉末获得直径为0.8cm的圆柱形模制品，并且使该模制品经受溶 解释放试验。作为试验溶液，存在日本药典中描述的使用溶液I(pH值为 1.2)、溶液II(pH值为6.8，离子强度为0.14)和Mcilvaine溶液(pH值为7.2， 离子强度为0.39)。通过将α-淀粉酶添加到这些溶液的每一个中并使其浓度 为5μm/cm3来进行试验。
表1示出了淀粉粉末A的物理性能，表2示出了所制粉末的模制品的 溶解释放试验结果。包含淀粉粉末A的模制品即使在8小时之后也没有在 试验溶液中崩解。其具有与由已经被普遍使用的缓释基质成分而赋予的缓 释能力等同的缓释能力。另外，该模制品不依赖于pH且不受离子强度的 影响，此外还具有良好的长期稳定性。由此可以看出，该模制品是优异的 药物制剂。
[实施例2]
将马铃薯淀粉填入不锈钢桶(50cm×25cm)中至5cm厚，使其在压力容 器内经受减压(600mmHg)5分钟，然后用压缩蒸汽(120℃)对其处理20分 钟。通过将处理的马铃薯淀粉用作原料，制备了固体浓度为5％的淀粉乳 液。通过在加套式搅拌容器(4L)中在95℃下加热45分钟使淀粉乳液凝胶 化，用60℃的温水将其稀释2倍，然后在保持在60℃的同时以8.3L/hr的 流速对其进行连续喷雾干燥，获得淀粉粉末B。通过用静压压力机以60MPa 压缩0.2g制备的对乙酰氨基酚(APAP)/淀粉粉末B/结晶纤维素 “Ceolus”KG-802(重量比：10/60/30)粉末，获得直径为0.8cm的圆柱形模制 品，并且使该模制品经受溶解释放试验。作为试验溶液，使用在日本药典 中描述的溶液I(pH值为1.2)、溶液II(pH值为6.8，离子强度为0.14)和 Mcilvaine溶液(pH值为7.2，离子强度为0.39)。通过将α-淀粉酶添加到这 些溶液的每一个中并使其浓度为5μm/cm3来进行试验。
表1示出了淀粉粉末B的物理性能，表2示出了所制粉末的模制品的 溶解释放试验结果，图1示出了淀粉粉末B的电子显微照片(放大600倍)。 表3示出了在将圆柱形模制品在40℃和75％RH的密封状态下存储2星期 之后，以与上述相同的方式使圆柱形模制品经受溶解释放试验的结果。包 含淀粉粉末B的模制品即使在8小时之后也没有在试验溶液中崩解。其具 有与由已经被普遍使用的缓释基质成分赋予的缓释能力等同的缓释能力。 另外，该模制品不依赖于pH且不受离子强度的影响，具有良好的长期稳 定性。由此可以看出，该模制品是优异的药物制剂。
[实施例3]
将马铃薯淀粉填入不锈钢桶(50cm×25cm)中至5cm厚，使其在压力容 器内经受减压(600mmHg)5分钟，然后用压缩蒸汽(120℃)对其处理20分 钟。通过将处理的马铃薯淀粉用作原料，制备了固体浓度为5％的淀粉乳 液。通过以20L/hr在蒸汽加压锅中加热使淀粉乳液凝胶化(出口温度为 105℃)，使其连续地通过容量为3L的滞留管(85℃)，然后喷雾干燥，获得 淀粉粉末C。滞留时间为9分钟。
除了使用淀粉粉末C之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末的 模制品进行溶解释放试验。表1示出了淀粉粉末C的物理性能，表2示出 了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。包含淀粉粉末C的模制品即使 在8小时之后也没有在试验溶液中崩解。其具有与由已经被普遍使用的缓 释基质成分赋予的缓释能力等同的缓释能力。另外，该模制品不依赖于pH 且不受离子强度的影响。由此可以看出，该模制品是优异的药物制剂。
[实施例4]
将马铃薯淀粉填入不锈钢桶(50cm×25cm)中至5cm厚，使其在压力容 器内经受减压(600mmHg)5分钟，然后用压缩蒸汽(120℃)对其处理20分 钟。通过将处理的马铃薯淀粉用作原料，制备了固体浓度为5％的淀粉乳 液。通过以20L/hr在蒸汽加压锅内加热使淀粉乳液凝胶化(出口温度为 120℃)，使其连续地通过容量为3L的滞留管(120℃)，然后喷雾干燥，获 得淀粉粉末D。滞留时间为9分钟。
除了使用淀粉粉末D之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末的 模制品进行溶解释放试验。表1示出了淀粉粉末D的物理性能，表2示出 了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。包含淀粉粉末D的模制品即使 在8小时之后也没有在试验溶液中崩解。其具有与由已经被普遍使用的缓 释基质成分赋予的缓释能力等同的缓释能力。另外，该模制品不依赖于pH 且不受离子强度的影响。由此可以看出，该模制品是优异的药物制剂。
[实施例5]
将马铃薯淀粉填入不锈钢桶(50cm×25cm)中至5cm厚，使其在压力容 器内经受减压(600mmHg)5分钟，然后用压缩蒸汽(130℃)对其处理20分 钟。通过将处理的马铃薯淀粉用作原料，制备了固体浓度为5％的淀粉乳 液。通过以20L/hr在蒸汽加压锅内加热使淀粉乳液凝胶化(出口温度为 115℃)，然后喷雾干燥，获得淀粉粉末E。
除了使用淀粉粉末E之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末的 模制品进行溶解释放试验。表1示出了淀粉粉末的物理性能，表2示出了 所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。包含淀粉粉末E的模制品即使在 8小时之后也没有在试验溶液中崩解。其具有与由已经被普遍使用的缓释 基质成分赋予的缓释能力等同的缓释能力。另外，该模制品不依赖于pH 且不受离子强度的影响。由此可以看出，该模制品是优异的药物制剂。
[实施例6]
将马铃薯淀粉填入不锈钢桶(50cm×25cm)中至5cm厚，使其在压力容 器内经受减压(600mmHg)5分钟，然后用压缩蒸汽(120℃)对其处理20分 钟。通过将处理的马铃薯淀粉用作原料，制备了固体浓度为5％的淀粉乳 液。通过以20L/hr在蒸汽加压锅内加热使淀粉乳液凝胶化(出口温度为 100℃)，使其连续地通过容量为3L的滞留管(100℃)，然后喷雾干燥，获 得淀粉粉末F。滞留时间为9分钟。
将15g淀粉粉末F、1120g的200M的乳糖(由DMV International制 造的Pharmatose 200M)和480g官方玉米淀粉(由Nippon Starch Chemical 有限公司制造)放入搅拌造粒机中(由Powrex公司制造的立式造粒机 FM-VG-10)并在叶片转速为280rpm且交叉螺杆转速为3000rpm的条件下 预混合3分钟。然后立即将400g纯水作为结合水全部加入，随后在叶片转 速为280rpm且交叉螺杆转速为3000rpm的条件下粒化3分钟。在60℃下 将所得粒化产品在托盘上干燥16小时，然后通过筛孔为1410μm的筛子进 行筛分，并将可通过筛子的颗粒用作用于压片的颗粒A。基于所得混合物 的重量以0.5重量％的量将硬脂酸镁加入用于压片的颗粒A中，并使用旋 转压片机(由Kikusui Seisakusho有限公司制造的Clean Press，correct 12HUK)，在5KN、10KN或15KN的压力下，在如下条件下将混合物压 缩成片：54rpm、附有Φ8mm-12R杵棒和开口进料。
表1示出了淀粉粉末F的物理性能，图2示出了粉末F的电子显微照 片(放大600倍)。图9示出了用于压片的颗粒A的粒度分布，表4示出了 所得片的物理性能。通过添加呈现窄粒度分布的粉末形式的粉末F而制成 的用于压片的颗粒A，和由用于压片的颗粒A制成的片具有高硬度和优异 的崩解性能。
下面解释图9中的重量出现率(％)。使用筛孔分别为45、75、106、150、 212、250、300、500和710μm的IS筛，通过低叩(low-tap)筛选机对10g 用于压片的颗粒进行筛分10分钟，并且计算保留在每个筛子上的颗粒的重 量百分数并将其转换成在每个上述筛孔范围内的重量出现率(10μm的间 隔)。例如，当用于压片的颗粒在45-75μm的筛孔范围内的重量百分数为 a(％)，通过转换计算出重量出现率b为[a/(75-45)]×10(％)。这同样适用于 后面描述的图10-12。
[实施例7]
将500g纯水放入容器中，并将40g实施例5的淀粉粉末E以小份加 入，同时在TK均相混合机(由Tokushu Kika Kogyo有限公司制造的Model MARKII)中以5000rpm搅拌。在加入全部量的淀粉粉末E后，将所得混 合物搅拌30分钟，获得淀粉粉末E的均匀悬浮液。将1120g的200M的 乳糖(由DMV International制造的Pharmatose 200M)和480g官方玉米淀 粉(由Nippon Starch Chemical有限公司制造)放入搅拌造粒机(由Powrex 公司制造的立式造粒机FM-VG-10)中并在叶片转速为280rpm且交叉螺杆 转速为3000rpm的条件下预混合3分钟。然后立即将以上获得的400g淀 粉粉末E的均匀悬浮液作为粘合剂全部加入，随后在叶片转速为280rpm 且交叉螺杆转速为3000rpm的条件下粒化3分钟。将所得粒化产品在60℃ 下在托盘上干燥16小时，然后通过筛孔为1410μm的筛子进行筛分，并将 可通过筛子的颗粒用作用于压片的颗粒B。基于所得混合物的重量以0.5 重量％的量将硬脂酸镁加入用于压片的颗粒B中，并使用旋转压片机(由 Kikusui Seisakusho有限公司制造的Clean Press，correct 12HUK)，在 5KN、10KN或15KN的压力下，在如下条件下将混合物压缩成片：54rpm、 附有Φ8mm-12R杵棒和开口进料。
图11示出了用于压片的颗粒B的粒度分布，表4示出了所得片的物 理性能。通过添加呈现窄粒度分布的悬浮液形式的淀粉粉末E而形成的用 于压片的颗粒B和由用于压片的颗粒B形成的片具有高硬度和优异的崩解 性能。
[对比例1]
除了使用市售马铃薯预凝胶化淀粉(由Matsutani Chemical Industry 有限公司制造的Matsunorin M)代替淀粉粉末A之外，通过与实施例1相 同的程序对所制粉末的模制品进行溶解释放试验。表1示出了市售马铃薯 预凝胶化淀粉的物理性能，图3示出了该预凝胶化淀粉的电子显微照片(放 大100倍)，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。
该市售马铃薯预凝胶化淀粉具有5小时或更长的崩塌时间和足够的保 水能力，但是其不能具有足够的缓释能力，因为其凝胶压陷负荷低，并因 为其在高的pH值或高的离子强度下不呈现缓释能力。
[对比例2]
除了使用市售玉米预凝胶化淀粉(由Sanwa Cornstarch有限公司制造) 代替淀粉粉末A之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末的模制品进 行溶解释放试验。表1示出了市售玉米预凝胶化淀粉的物理性能，图4示 出了该预凝胶化淀粉的电子显微照片(放大200倍)，表2示出了所制粉末 的模制品的溶解释放试验结果。
该市售玉米预凝胶化淀粉具有低于5小时的崩塌时间和足够的保水能 力，但是其由于凝胶压陷负荷低而基本上不具有缓释能力。
[对比例3]
除了使用市售高直链淀粉玉米预凝胶化淀粉(由Sanwa Cornstarch有 限公司制造)代替淀粉粉末A之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末 的模制品进行溶解释放试验。表1示出了市售高直链淀粉玉米预凝胶化淀 粉的物理性能，图5示出了该预凝胶化淀粉的电子显微照片(放大100倍)， 表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。
该市售高直链淀粉玉米预凝胶化淀粉具有5小时或以下的崩塌时间和 不充足的保水能力，并且根本不具有缓释能力。
[对比例4]
除了使用市售糯玉米预凝胶化淀粉(由Sanwa Cornstarch有限公司制 造)代替淀粉粉末A之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末的模制品 进行溶解释放试验。表1示出了市售糯玉米预凝胶化淀粉的物理性能，图 6示出了该预凝胶化淀粉的电子显微照片(放大200倍)，表2示出了所制粉 末的模制品的溶解释放试验结果。
该市售糯玉米预凝胶化淀粉具有足够的保水能力和5小时或以下的崩 塌时间，并且根本不具有缓释能力。
[对比例5]
除了使用市售部分预凝胶化淀粉(PCS，由Sanwa Cornstarch有限公 司制造)代替淀粉粉末A之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末的模 制品进行溶解释放试验。表1示出了PCS的物理性能，图7示出了PCS 的电子显微照片(放大400倍)，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放 试验结果。
PCS具有足够的保水能力，但具有5小时或以下的崩塌时间，并且根 本不具有缓释能力。
[对比例6]
除了使用市售部分预凝胶化淀粉(淀粉1500)代替淀粉粉末A之外，通 过与实施例1相同的程序对所制粉末的模制品进行溶解释放试验。表1示 出了淀粉1500的物理性能，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验 结果。
淀粉1500具有不充足的保水能力和5小时或以下的崩塌时间，并且根 本不具有缓释能力。
[对比例7]
除了使用市售非淀粉型缓释基质成分(由Shin-Etsu Chemical有限公 司制造的HPMC 60SH)代替淀粉粉末A之外，通过与实施例1相同的程序 对所制粉末的模制品进行溶解释放试验。表1示出了HPMC 60SH的物理 性能，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。
HPMC 60SH崩塌时间、凝胶压陷负荷、保水能力和缓释能力充分， 并且期望地不具pH值依赖性。但是发现在高离子强度时，HPMC 60SH 不能充分水合，并根本不具有缓释能力。
[对比例8]
将官方玉米淀粉制成3重量％的浆，并且通过在90℃下加热完全凝胶 化，并利用具有二流喷嘴的喷雾干燥器，以5L/hr的浆进料速速，将其喷 到入口温度为180℃且出口温度为90℃的大气中，获得淀粉粉末G。除了 使用淀粉粉末G代替淀粉粉末A之外，通过与实施例1相同的程序对所制 粉末的模制品进行溶解释放试验。
表1示出了淀粉粉末G的物理性能，图8示出了淀粉粉末G的电子显 微照片(放大400倍)，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。 淀粉粉末G具有不充足的保水能力、5小时或以下的崩塌时间，并且根本 不具有缓释能力。
[对比例9]
除了使用48g市售羟丙基纤维素(由Nippon Soda有限公司制造的 HPC-L)代替15g淀粉粉末F之外，通过与实施例6相同的程序来获得用于 压片的颗粒C。除了使用用于压片的颗粒C之外，通过与实施例6相同的 程序制成片。图10示出了用于压片的颗粒C的粒度分布，表4示出了所 得片的物理性能。
通过以粉末形式添加HPC-L制成的颗粒C具有宽的粒度分布，并且 由用于压片的颗粒C形成的片比实施例6中由用于压片的颗粒A形成的片 具有更低的硬度和更长的崩解时间。
[对比例10]
除了使用市售羟丙基纤维素(由Nippon Soda有限公司制造的HPC-L) 代替淀粉粉末E之外，通过与实施例7相同的程序来获得用于压片的颗粒 D。除了使用用于压片的颗粒D之外，通过与实施例7相同的程序来制片。 图12示出了用于压片的颗粒D的粒度分布，表4示出了所得片的物理性 能。
通过以溶液形式添加HPC-L制成的用于压片的颗粒D具有窄的粒度 分布，但是由用于压片的颗粒D制成的片比实施例7中由用于压片的颗粒 B制成的片剂具有更低的硬度和更长的崩解时间。
[表1]  样品   体积比   具有凹陷的淀粉   微粒的粒度(μm)   保水能   力(％)   崩塌时   间(小时)   凝胶压陷   负荷(g)   溶胀或溶解的直链淀   粉和支链淀粉的量   溶胀度   (cm3/g)   外壳结构  实施例1   25   140   950   ＞8   900   45   30   是  实施例2   32   140   1435   ＞8   1100   43   33   是  实施例3   94   200   1383   ＞8   700   48   29   是  实施例4   40   150   738   ＞8   ≥2000   72   5   是  实施例5   94   200   532   ＞8   311   64   1   是  实施例6   317   300   1474   ＞8   229   16   30   是  对比例1   由于溶解   不可测量   -(无凹陷)   606   7   130   91   2   否  对比例2   由于溶解   不可测量   -(无凹陷)   1284   4.5   75   19   19   否   (片状)  对比例3   由于溶解   不可测量   -(无凹陷)   364   0.8   不可测量   22   5   否   (块状)  对比例4   由于溶解   不可测量   -(无凹陷)   1046   2.8   不可测量   57   15.5   否  对比例5   8   20   511   0.5   不可测量   2   8.6   是  对比例6   9   20   356   0.3   不可测量   11   9   是  对比例7   -(无淀粉   微粒)   -(无淀粉微粒)   682   ＞8   ≥2000   -(无淀粉微粒)   0(溶解)   -(无淀   粉微粒)  对比例8   由于溶解   不可测量   -(无凹陷)   340   3   60   32   16   否
[表2]          2小时后的APAP溶解释放率(％)          5小时后的APAP溶解释放率(％)   样品   溶液I   α-淀粉酶   溶液II   α-淀粉酶   Mcilvaine   α-淀粉酶   溶液I   α-淀粉酶   溶液II   α-淀粉酶   Mcilvaine   α-淀粉酶   实施例1   40   40   35   68   71   65   实施例2   39   39   33   66   70   62   实施例3   38   38   32   65   73   65   实施例4   38   46   43   61   71   65   实施例5   40   40   40   66   70   65   对比例1   35   64   100   60   94   100   对比例2   81   81   100   90   100   100   对比例3   100   100   100   100   100   100   对比例4   100   100   100   100   100   100   对比例5   100   100   100   100   100   100   对比例6   100   100   100   100   100   100   对比例7   39   41   100   73   70   100   对比例8   90   90   100   100   100   100
[表3]   开始时APAP溶解释放率(％)   放置两星期后APAP溶解释放率(％)   样品   溶液II   α-淀粉酶   2小时后   溶液II   α-淀粉酶   5小时后   溶液II   α-淀粉酶   2小时后   溶液II   α-淀粉酶   5小时后   实施例2   39   70   42   70
[表4]        冲击压力5KN         冲击压力10KN        冲击压力15KN  片剂硬度(N)  崩解时间(S)  片剂硬度(N)  崩解时间(S)  片剂硬度(N)  崩解时间(S)   实施例6  21  18  60  20  107  29   实施例7  16  18  50  26  96  39   对比例9  11  183  44  185  64  218   对比例10  8  171  40  198  72  221
工业实用性
本发明的功能性淀粉粉末具有高的耐α-淀粉酶性、高的抗离子强度性 和充足的缓释性能。因此，该功能性淀粉粉末以包含该功能性淀粉粉末和 一种或多种选自药物活性成分、农用化学品成分、肥料成分、饲料成分、 食品成分、化妆品成分、色素、香料、金属、陶瓷、催化剂和表面活性剂 的活性成分的组合物的形式用于药物、农用化学品、肥料、饲料、食品、 工业、化妆品等，所述组合物可控制活性成分的释放。
专利文献1：US6296873
专利文献2：JP-T-2002-541090
专利文献3：WO200410997
专利文献4：WO200410998
专利文献5：WO200411002
专利文献6：JP-B-46-21471
专利文献7：JP-A-48-68726
专利文献8：JP-B-53-3275
专利文献9：JP-B-62-7201
专利文献10：JP-B-58-27774
专利文献11：JP-B-56-11689
专利文献12：JP-A-58-32828
专利文献13：JP-B-59-47600
专利文献14：JP-B-63-7531
专利文献15：JP-A-6-100602
专利文献16：JP-T-10-512873
专利文献17：JP-T-7-508532
专利文献18：JP-T-7-508533
专利文献19：JP-A-2002-193792
专利文献20：JP-T-2001-514315
专利文献21：US20030180371
专利文献22：US4755397