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包括单宁、聚乙二醇及水、低级醇或它们的混合物的粘合剂合成物

阅读：294发布：2021-02-28

IPRDB可以提供包括单宁、聚乙二醇及水、低级醇或它们的混合物的粘合剂合成物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及包括单宁(tannin)、聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)及水、低级醇(low alcohols)或它们的混合物的粘合剂合成物。本发明的粘合剂(adhesive)合成物由于几乎没有毒性，而且与现有单宁粘合剂(tannin adhesive)不同，具有抗水性，粘合时不必加热，可作为医用粘合剂使用。本发明的粘合剂(adhesive)几乎没有毒性，而且与现有单宁粘合剂(tannin adhesive)不同，没有热固性固化剂也能进行粘接，不易溶于水、具有抗水性。从而本发明的粘合剂(adhesive)可适用于各种水性环境，应用于医用粘合剂、控制释放药物输送剂（controlled released drug delivery agent）、防粘剂(Anti-adhesive agent)、细胞及蛋白质防吸附剂、医用止血剂（hemostatic）。，下面是包括单宁、聚乙二醇及水、低级醇或它们的混合物的粘合剂合成物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种粘合剂(adhesive)合成物，其特征在于：包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者的混合物。

2.根据权利要求1所述的粘合剂(adhesive)合成物，其特征在于：所述单宁(tannin)的分子量为500至10000。

3.根据权利要求1所述的粘合剂(adhesive)合成物，其特征在于：所述聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)的分子量为1000至100000。

4.根据权利要求1所述的粘合剂(adhesive)合成物，其特征在于：所述聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)包括从由氢氧基(OH)、氨基(NH2)、琥珀酰亚胺琥珀酸基(Succinimidyl succinate)、琥珀酸基(Succinic acid)、巯基(SH)、丙烯酸基(Acrylate)、环氧基(Epoxide)、马来酰亚胺基(Maleimide)、硝苯碳酸基(Nitrophenyl carbonate)、邻二硫吡啶基(orthopyridyl disulfide)、甲苯磺酸基(Tosylate)、叠氮基(Azide)或磷酸基（phosphate）、低聚糖铵基([-CH2-CH2-NH-]n)、苯邻二酚基(catechol)及苯邻二酚胺基（catechol amine）构成的群中选择的官能团（functional group）。

5.一种医用粘合剂(medica adhesive)，其特征在于：包括权利要求1的合成物。

6.一种粘合性控制释放药物输送剂(controlled released drug delivery adhesives)，其特征在于：包括权利要求1的合成物。

7.根据权利要求6粘合性控制释放药物输送剂(controlled released drug delivery adhesives)，其特征在于：包括难溶性药物、治疗用肽（peptide）、蛋白质或抗体。

8.一种医用防粘剂(Anti-adhesive agent)，其特征在于：包括权利要求1的合成物。

9.一种表面防吸附剂，其特征在于：

包括权利要求1的合成物。

10.一种医用止血剂（hemostatic），其特征在于：包括权利要求1的合成物。

11.一种粘合剂(adhesive)合成物制造方法，其特征在于：包括（a）混合单宁(tannin)、聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)及水、低级醇(low alcohols)或两者的混合物的阶段；

（b）收取在（a）阶段混合形成的粘合剂(adhesive)合成物的阶段。

12.一种粘合剂(adhesive)合成物制造方法，其特征在于：包括（a）把聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)溶解到水、低级醇(low alcohols)或两者混合溶剂的阶段；

（b）把单宁(tannin)溶解到水、低级醇(low alcohols)或两者混合溶剂的阶段；

（c）把从（a）阶段及（b）阶段获得的各溶液混合，形成粘合剂(adhesive)合成物的阶段；

（d）收取在（c）阶段得到的粘合剂(adhesive)合成物的阶段。

13.一种粘合剂(adhesive)合成物，其特征在于：通过权利要求11或权利要求12的制造方法制造。

14.一种对两个以上分离的表面进行粘接的方法，其特征在于：包括（a）把包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的粘合剂(adhesive)合成物涂抹在将要粘合的各表面中的一面或两面的阶段；

（b）让所述各表面相互接触的阶段。

15.一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其特征在于：用于制造粘合剂(adhesive)。

16.一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其特征在于：用于制造医疗用粘合剂(medical adhesive)。

17.一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其特征在于：用于制造粘合性控制释放药物输送剂(controlled released drug delivery adhesives)。

18.一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其特征在于：用于制造医用防粘剂(Anti-adhesive agent)。

19.一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其特征在于：用于制造表面防吸附剂。

20.一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其特征在于：用于制造医用止血剂（hemostatic）。

说明书全文

包括单宁、聚乙二醇及水、低级醇或它们的混合物的粘合剂

合成物

技术领域

[0001] 本申请以在2010年9月14日申请的大韩民国专利申请第10-2010-0090232号主张优先权，所述专利的全部说明书为本发明的对比文件。

[0002] 本发明涉及包括单宁(tannin)、聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)及水、低级醇(low alcohols)或它们的混合物的粘合剂合成物，尤其涉及一种无毒性、具有抗水性、粘合时不必加热，可作为生物体粘合剂利用的粘合剂合成物以及包括此的医用粘合剂、控制释放药物输送剂（controlled released drug delivery agent）、防粘剂(Anti-adhesive agent)、细胞蛋白防吸附剂、医用止血剂（hemostatic）。

背景技术

[0003] 粘合剂(adhesive)是用于粘合两个物体表面的物质，据国际标准组织（ISO）的定义，“粘合(adhesion)是两个面由于化学或物理学上的力、或在两者的综合作用下、被一体化的状态，粘合剂(adhesive)是可把两种以上物体一体化的物质”。粘合剂(adhesive)便于使用，广泛应用于人们的日常生活、工业活动的各种领域，按主要成分，分类为无机粘合剂（inorganic adhesive）和有机粘合剂（organic adhesive）。有机粘合剂（organic adhesives）又被分为合成有机粘合剂（Synthetic organic adhesives）和天然类有机粘合剂（Natural organic adhesives），合成有机粘合剂（Synthetic organic adhesives）又被分为包括热固性树脂（Thermosetting resin）或热塑性树脂（thermoplastic resin）的树脂类、橡胶类及包括苯酚（phenol）、环氧树脂（epoxy resin）的混合类。但是合成有机粘合剂（Synthetic organic adhesives）存在释放有害物质等问题。这主要源于有机溶剂中挥发性有机溶剂的使用及未反应单体(monomer)的挥发。特别是，对于建筑时用于内饰材料的粘合剂来说，有关规定严格限制甲醛（formaldehyde）等有害物质的释放。因此，本行业正大力研究开发阿胶（glue）、大豆蛋白质（soybean protein）类、单宁(tannin)类粘合剂。

[0004] 粘着剂（agglutinant）可以看做是粘合剂(adhesive)的一个种类，只要给充分的压力（指压）也能粘合在对象物体上，内聚力（cohesive force）低，缓冲应力能力强，是在外力作用下容易变形、表现粘弹性（viscoelasticity）的物质。用于粘着剂（agglutinant）的原料有天然橡胶、合成橡胶、丙烯酸树脂（acrylic）及硅胶等热塑性树脂（thermoplastic resin），这些物质大部分都有弹性。与其他粘合剂(adhesive)不同，粘着剂（agglutinant）具有反复使用多次也维持粘合力的特征，具有黏糊糊的性质，这叫粘性(stickiness)。

[0005] 单宁(tannin)多见于含羞草(mimosa wattle)、凯夫拉草(Kevlar)、放射虫纲松木(radiata pine)等树种的树皮。单宁粘合剂(Tannin adhesive)的主成分为单宁(tannin)，多用于木材的粘合。单宁粘合剂(Tannin adhesive)作为固化剂（curing agent）主要使用福尔马林（formalin）、多聚甲醛(paraformaldehyde)及环六亚甲基四胺(四氮六甲圜)(hexamethylenetetramine(hexamine))等甲醛(formaldehyde)类固化剂（curing agent）。甲醛(formaldehyde)类固化剂（curing agent）在单宁(tannin)和单宁(tannin)之间或在单宁(tannin)和木材之间形成亚甲基桥键（methylene bridged），引起缩合反应（condensation reaction），不释放甲醛（formaldehyde），其环保性最近引起人们的重视。但是单宁粘合剂(tannin adhesive)只有温度为100以上时才会发生固化，温度越高粘合强度越强。而且具有水溶性，很难在水性环境中维持粘合力。

[0006] 单宁粘合剂(tannin adhesive)作为无毒性天然粘合剂(adhesive)受到大家的关注，但由于其水溶性及需有热固性固化剂的问题，使用上存在局限性。因此有必要开发无害健康，几乎不溶于水、可用于水性环境，固化时不需要加热的粘合剂。

发明内容

[0007] 发明的课题

[0008] 本发明的各发明人员在研究开发无毒性、无害健康，几乎不溶于水、可用于水性环境，固化时不需要加热的粘合剂的过程中，发现混合聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)和单宁(tannin)所得到的粘合剂(adhesive)几乎不溶于水、且即便不加热也可以发生粘合，并以此为基础完成了本发明。

[0009] 本发明的目的在于，提供一种粘合剂(adhesive)合成物，其包括单宁(tannin)、聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及水、低级醇(low alcohols)或两者的混合物。

[0010] 本发明的目的在于，提供一种医用粘合剂(medica adhesive)，其包括所述合成物。

[0011] 本发明的目的在于，提供一种粘合性控制释放药物输送剂(controlled released drug delivery adhesives)，其包括所述合成物。

[0012] 本发明的目的在于，提供一种医用防粘剂(Anti-adhesive agent)，其包括所述合成物。

[0013] 本发明的目的在于，提供一种表面防吸附剂，其包括所述合成物。

[0014] 本发明的目的在于，提供一种医用止血剂（hemostatic），其包括所述合成物。

[0015] 本发明的目的在于，提供一种粘合剂(adhesive)合成物制造方法，其包括（a）混合单宁(tannin)、聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)及水、低级醇(low alcohols)或两者的混合物的阶段；（b）收取在（a）阶段混合形成的粘合剂(adhesive)合成物的阶段。

[0016] 本发明的目的在于，提供一种粘合剂(adhesive)合成物制造方法，其包括（a）把聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)溶解到水、低级醇(low alcohols)或两者混合溶剂的阶段；（b）把单宁(tannin)溶解到水、低级醇(low alcohols)或两者混合溶剂的阶段；（c）把从（a）阶段及（b）阶段获得的各溶液混合，形成粘合剂(adhesive)合成物的阶段；
（d）收取在（c）阶段得到的粘合剂(adhesive)合成物的阶段。

[0017] 本发明的目的在于，提供一种粘合剂(adhesive)合成物，其通过权利要求11或权利要求12的制造方法制造。

[0018] 本发明的目的在于，提供一种对两个以上分离的表面进行粘接的方法，其特征在于：包括（a）把包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的粘合剂(adhesive)合成物涂抹在将要粘合的各表面中的一面或两面的阶段；（b）让所述各表面相互接触的阶段。

[0019] 本发明的目的在于，提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其用于制造粘合剂(adhesive)。

[0020] 本发明的目的在于，提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其用于制造医疗用粘合剂(medical adhesive)。

[0021] 本发明的目的在于，提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其用于制造粘合性控制释放药物输送剂(controlled released drug delivery adhesives)。

[0022] 本发明的目的在于，提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其用于制造医用防粘剂(Anti-adhesive agent)。

[0023] 本发明的目的在于，提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其用于制造表面防吸附剂。

[0024] 本发明的目的在于，提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其用于制造医用止血剂（hemostatic）。

[0025] 技术方案

[0026] 为了达到上述目的，本发明提供一种粘合剂(adhesive)合成物，其包括单宁(tannin)、聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及水、低级醇(low alcohols)或两者的混合物。

[0027] 为了达到上述目的，本发明提供一种医用粘合剂(medica adhesive)，其包括所述合成物。

[0028] 为了达到上述目的，本发明提供一种粘合性控制释放药物输送剂(controlled released drug delivery adhesives)，其包括所述合成物。

[0029] 为了达到上述目的，本发明提供一种医用防粘剂(Anti-adhesive agent)，其包括所述合成物。

[0030] 为了达到上述目的，本发明提供一种表面防吸附剂，其包括所述合成物。

[0031] 为了达到上述目的，本发明提供一种医用止血剂（hemostatic），其包括所述合成物。

[0032] 为了达到上述目的，本发明提供一种粘合剂(adhesive)合成物制造方法，其包括（a）混合单宁(tannin)、聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)及水、低级醇(low alcohols)或两者的混合物的阶段；（b）收取在（a）阶段混合形成的粘合剂(adhesive)合成物的阶段。

[0033] 为了达到上述目的，本发明提供一种粘合剂(adhesive)合成物制造方法，其包括（a）把聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)溶解到水、低级醇(low alcohols)或两者混合溶剂的阶段；（b）把单宁(tannin)溶解到水、低级醇(low alcohols)或两者混合溶剂的阶段；（c）把从（a）阶段及（b）阶段获得的各溶液混合，形成粘合剂(adhesive)合成物的阶段；（d）收取在（c）阶段得到的粘合剂(adhesive)合成物的阶段。

[0034] 为了达到上述目的，本发明提供一种粘合剂(adhesive)合成物，其通过上述制造方法制造。

[0035] 为了达到上述目的，本发明提供一种对两个以上分离的表面进行粘接的方法，其特征在于：包括（a）把包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的粘合剂(adhesive)合成物涂抹在将要粘合的各表面中的一面或两面的阶段；（b）让所述各表面相互接触的阶段。

[0036] 为了达到上述目的，本发明提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其用于制造粘合剂(adhesive)。

[0037] 为了达到上述目的，本发明提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其用于制造医疗用粘合剂(medical adhesive)。

[0038] 为了达到上述目的，本发明提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其用于制造粘合性控制释放药物输送剂(controlled released drug delivery adhesives)。

[0039] 为了达到上述目的，本发明提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其用于制造医用防粘剂(Anti-adhesive agent)。

[0040] 为了达到上述目的，本发明提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其用于制造表面防吸附剂。

[0041] 为了达到上述目的，本发明提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其用于制造医用止血剂（hemostatic）。

[0042] 在此，详细说明本发明。

[0043] 本发明的粘合剂(adhesive)合成物包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者的混合物。

[0044] 单宁(tannin)是苯酚（phenol）型化合物，主要从树的芯材或树皮萃取。单宁(tannin)水溶液是收敛性强，具有涩味的化合物，是各种聚酚（Polyphenol）类聚合的具有复杂结构的高分子物质，原本无色，但由于聚酚（Polyphenol）氧化酶的作用下，容易氧化，呈褐色。

[0045] 单宁(tannin)分为可水解性单宁(hydrolyzable tannin)和缩合型单宁(condensed tannin)，本发明包括两者。可水解性单宁(hydrolyzable tannin)萃取于栗树、诃子果(myrobolans)、云实栲胶(dividivi)，作为焦棓酸(pyrogallol)、五倍子酸(gallic acid)、鞣花酸(ellagic acid)等的单分子苯酚（phenol）型化合物，制造苯酚（phenol）时，作为苯酚（phenol）的部分代替材料使用。这种可水解性单宁(hydrolyzable tannin)与甲醛（formaldehyde）的反应性低、供应量受限，存在经济上、化学上的局限性，与缩合型单宁(condensed tannin)相比，不适合于应用。但本发明中，与此不同，也可有效使用可水解性单宁(hydrolyzable tannin)。缩合型单宁(condensed tannin)发生聚合后，形成不溶于水的普罗巴苯酚(plobaphene)，现有技术中主要作为单宁(tannin)类粘合剂(adhesive)的成分使用，占一些树种树皮的相当部分。

[0046] 本发明的粘合剂(adhesive)合成物包括的单宁(tannin)可以是但不局限于如下化学式1的焦棓酸(pyrogallol)、五倍子酸(gallic acid)、鞣花酸(ellagic acid)，化学式2的五倍子酸(gallic acid)，化学式3的鞣花酸(ellagic acid)，化学式4的儿茶酸(catechin)及这些物质的聚合体，以及公知的文献（Cesar G.Fraga,Plant Phenolics and Human Health Biochemistry,Nutrition,and Pharmacology,2010,Wiley,ISBN:978-0-470-28721-7)）记载的单宁(tannin)，分子量（molecular weight,MW）可以是500至10000，但不限于此。

[0047] 化学式1

[0048]

[0049] 化学式2

[0050]

[0051] 化学式3

[0052]

[0053] 化学式4

[0054]

[0055] 聚乙二醇(Monomethoxy Polyethylene Glycol,PEG)是无毒性高分子物质，由于可溶性好，广泛应用于食品或化妆品、陶瓷（ceramic）产业。聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)按分子量，具有相互不同的熔解温度和熔解热，按适用领域适当选择使用，但通常使用100000道尔顿(Dalton)以下的产品。

[0056] 本发明的聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)包括线形或多支形(multi branched)聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)，官能团（functional group）包括但不局限于氢氧基(-OH)、氨基(-NH2)、琥珀酰亚胺琥珀酸基(Succinimidyl succinate)、琥珀酰亚胺戊二酸基(Succinimidyl glutarate)、琥珀酸基(Succinic acid)、巯基(-SH)、丙烯酸基(Acrylate)、环氧基(Epoxide)、马来酰亚胺基(Maleimide)、硝苯碳酸基(Nitrophenyl carbonate)、邻二硫吡啶基(orthopyridyl disulfide)、甲苯磺酸基(Tosylate)、叠氮基(Azide)或磷酸基（phosphate）。另外，官能团（functional group）也可以是低聚糖铵基([-CH2-CH2-NH-]n)、苯邻二酚基(catechol)或低聚糖苯邻二酚胺基（oligo catechol amine）。即，本发明的聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)可以是线形的mPEG官能团（functional group）、官能团（functional group）-PEG-官能团（functional group）、多支形(multi branched)4-arm-PEG-官能团（functional group）、6-arm-PEG-官能团（functional group）。本发明的聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)可以是但不局限于如下化学式5至30中的某一化合物。下述化学式中的整数n的范围可以是但不局限于20至2500。

[0057] 下面的化学式中，化学式5是作为官能团（functional group）具有氢氧基(-OH)、化学式6是作为官能团（functional group）具有氨基(-NH2)、化学式7是作为官能团（functional group）具有琥珀酰亚胺琥珀酸基(Succinimidyl succinate)、化学式8是作为官能团（functional group）具有琥珀酸基(Succinic acid)、化学式9是作为官能团（functional group）具有巯基(-SH)、化学式10是作为官能团（functional group）具有丙烯酸基(Acrylate)、化学式11是作为官能团（functional group）具有环氧基(Epoxide)、化学式12是作为官能团（functional group）具有马来酰亚胺基(Maleimide)、化学式13是作为官能团（functional group）具有硝苯碳酸基(Nitrophenyl carbonate)、化学式14是作为官能团（functional group）具有邻二硫吡啶基(orthopyridyl disulfide)、化学式15是作为官能团（functional group）具有甲苯磺酸基(Tosylate)的线形聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)，具有mPEG-官能团（functional group）结构的物质。

[0058] 化学式5

[0059]

[0060] 化学式6

[0061]

[0062] 化学式7

[0063]

[0064] 化学式8

[0065]

[0066] 化学式9

[0067]

[0068] 化学式10

[0069]

[0070] 化学式11

[0071]

[0072] 化学式12

[0073]

[0074] 化学式13

[0075]

[0076] 化学式14

[0077]

[0078] 化学式15

[0079]

[0080] 下面的化学式中，化学式16是作为官能团（functional group）具有氢氧基(-OH)、化学式17是作为官能团（functional group）具有氨基(-NH2)、化学式18是作为官能团（functional group）具有琥珀酰亚胺琥珀酸基(Succinimidyl succinate)、化学式19是作为官能团（functional group）具有琥珀酸基(Succinic acid)、化学式20是作为官能团（functional group）具有巯基(-SH)、化学式21是作为官能团（functional group）具有丙烯酸基(Acrylate)、化学式22是作为官能团（functional group）具有环氧基(Epoxide)、化学式23是作为官能团（functional group）具有马来酰亚胺基(Maleimide)、化学式24是作为官能团（functional group）具有硝苯碳酸基(Nitrophenyl carbonate)、化学式25是作为官能团（functional group）具有邻二硫吡啶基(orthopyridyl disulfide)、化学式26是作为官能团（functional group）具有甲苯磺酸基(Tosylate)的线形聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)，具有官能团（functional group）-mPEG-官能团（functional group）结构的物质。

[0081] 化学式16

[0082]

[0083] 化学式17

[0084]

[0085] 化学式18

[0086]

[0087] 化学式19

[0088]

[0089] 化学式20

[0090]

[0091] 化学式21

[0092]

[0093] 化学式22

[0094]

[0095] 化学式23

[0096]

[0097] 化学式24

[0098]

[0099] 化学式25

[0100]

[0101] 化学式26

[0102]

[0103] 下面的化学式是多支形(multi branched)聚乙二醇 (Polyethylene Glycol,PEG)，化学式27为4-arm-PEG结构，表示作为官能团（functional group）具有氨基(-NH2)的聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)。

[0104] 化学式27

[0105]

[0106] 下面的化学式28表示官能团（functional group）（在化学式中以球表示，以下同上）可被置换成氢氧基(-OH)、琥珀酰亚胺琥珀酸基(Succinimidyl succinate)、琥珀酸基(Succinic acid)、巯基(-SH)、丙烯酸基(Acrylate)、环氧基(Epoxide)、马来酰亚胺基(Maleimide)、硝苯碳酸基(Nitrophenyl carbonate)、邻二硫吡啶基(orthopyridyl disulfide)、甲苯磺酸基(Tosylate)的4-arm-PEG。

[0107] 化学式28

[0108]

[0109] 下面的化学式29表示作为官能团（functional group）具有氨基(-NH2)的6-arm-PEG。

[0110] 化学式29

[0111]

[0112] 下面的化学式30表示官能团（functional group）可被置换成氢氧基(-OH)、琥珀酰亚胺琥珀酸基(Succinimidyl succinate)、琥珀酸基(Succinic acid)、巯基(-SH)、丙烯酸基(Acrylate)、环氧基(Epoxide)、马来酰亚胺基(Maleimide)、硝苯碳酸基(Nitrophenyl carbonate)、邻二硫吡啶基(orthopyridyl disulfide)、甲苯磺酸基(Tosylate)的6-arm-PEG。

[0113] 化学式30

[0114]

[0115] 本发明的聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)的分子量可以是、但不限于1000至100000，最好是2000至30000。

[0116] 本发明的粘合剂(adhesive)合成物包括水、低级醇(low alcohols)或两者混合物。低级醇(low alcohols)是指醇分子中包括的碳氢数量相对于碳数量少（碳氢1至6）的醇，低级醇虽溶于水，但不发生电离，是不发生离子的中性物质，醇的OH(羟基)与碱的OH（羟基）性质不同，不会呈现碱性。属于低级醇(low alcohols)的有但不限于甲醇（methanol）、乙醇（ethanol）、正丙醇（normal propanol）、异丙醇（isopropanol）、丁醇（butanol）、戊醇（amyl alcohol）、正戊醇（normal amylalcohol、异戊醇（isoamylalcohol）、正己醇（normal hexyl alcohol），用于本发明粘合剂(adhesive)合成物的低级醇(low alcohols)最好是乙醇（ethanol）。

[0117] 本发明粘合剂(adhesive)合成物可以包括改变物理性质的添加剂等，所述添加剂，可由具备本发明所述技术领域基础知识的人员适当选择。

[0118] “粘合”是一般所指的意思，在较短时间内被固化，成为没有弹性的状态，分离后、很难重新粘合。但本发明中的“粘合”包含“粘着”。“粘着”意味着维持粘弹性的状态下、由于压力作用而结合，分离后也能多次重新粘合。本发明的粘合剂(adhesive)合成物具有粘着剂（agglutinant）的特征。

[0119] 本发明的粘合剂(adhesive)合成物包括但不限于相对于全部合成物30至80wt%单宁(tannin)，20至70wt%聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)，5至30wt%水、低级醇(low alcohols)或两者混合物；更好是，包括40至70wt%单宁(tannin)，30至60wt%聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)，10至25wt%水、低级醇(low alcohols)或两者混合物；最好是，包括50至60wt%单宁(tannin)，40至50wt%聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)，15至20wt%水、低级醇(low alcohols)或两者混合物。

[0120] 本发明的粘合剂(adhesive)无毒。从而，本发明粘合剂(adhesive)合成物可作为医用粘合剂(medical adhesive)使用，可以直接接触皮肤（参照实施例11及实施例12），即便用于生物体内、粘合剂(adhesive)流入体液和血液中、直接作用于生物体内部，也没有毒性和危害。

[0121] 另外，本发明的粘合剂(adhesive)具有抗水性，可在水性环境中使用。本发明的“抗水性”是指可在有水的环境，比如有水分的环境中也能保持粘合力的性质。具有抗水性意味着不易溶于潮湿空气、含水溶液，在有流体的地方保持稳定的粘合力。本发明的粘合剂(adhesive)具有不易溶于水的特征，可作为具抗水性的粘合剂(adhesive)使用。

[0122] 本发明提供一种医用粘合剂(medica adhesive)，其包括所述粘合剂(adhesive)合成物。

[0123] 本发明提供一种医用止血剂（hemostatic），其包括所述粘合剂(adhesive)合成物。

[0124] 医用粘合剂(medica adhesive)是用于从广义上将的医疗用具的包装到外科用粘着、粘合及止血等广泛领域的粘合剂(adhesive)，具有生物相容性（biocompatibility），可直接使用于皮肤，用于生物体内、直接作用于生物体内部时，也没有毒性和危害。为了作为医用粘合剂(medica adhesive)使用，除了生物相容性（biocompatibility）之外，还要具有生物降解性（biodegradability）、抗水性（water-resistance）、灭菌性、无毒性及止血效果，不能妨碍生物体的治愈。本发明的粘合剂(adhesive)具有医用粘合剂(medica adhesive)的用途，所述用途包括作为粘合剂(adhesive)的用途。更详细地，本发明的粘合剂(adhesive)合成物可作为手术用粘合性止血剂及大肠切开后缝合用医用粘合剂(medica adhesive)用于生物体。

[0125] 本发明的一实施例中，为了确认本发明粘合剂(adhesive)的效果，进行了测定粘合力的测试。结果，本发明粘合剂(adhesive)的粘合力高于市场上销售的文具用粘合剂(adhesive)，弱于猪牌强力胶（参照实施例2）。

[0126] 另外，本发明的一实施例中，为了确认粘合剂(adhesive)反复使用多次后是否还能维持粘合力，通过一定强度的力反复进行粘接，测定了粘接力。结果表明，本发明的粘合剂(adhesive)反复粘合多次时，持续维持粘合力，而这种特征意味着本发明的粘合剂(adhesive)合成物也能作为粘着剂使用（参照实施例3）。

[0127] 本发明的一实施例中，为了检测本发明粘合剂(adhesive)是否具有抗水性，检测1次粘合力后，从第2次开始涂抹蒸馏水，检测是否维持粘合力。结果表明，本发明粘合剂(adhesive)在有水分的环境下也维持一定强度以上的粘合力。这意味着，本发明的粘合剂(adhesive)作为医用粘合剂(medica adhesive)不仅可以用于生物体外部，还能用于生物体内部（参照实施例4）。

[0128] 本发明的一实施例中，为了确认本发明粘合剂(adhesive)的分解特性，以与人类体温相仿的温度，放入过量的水溶液，检测了分解特性。结果，随着时间流逝，那个的粘合剂(adhesive)合成物全部自然分解。这表明本发明的粘合剂(adhesive)虽然具有抗水性，但长期存在于体内时，可被分解（参照实施例9）。

[0129] 本发明的一实施例中，为了确认本发明粘合剂(adhesive)是否可作为手术用粘合性止血剂（或医用止血剂（hemostatic）），参照公知的论文(Y.Murakami et al.,Colloids and Surfaces B:Biointerfaces65(2008)186189)所记载的方法，检测了本发明粘合剂(adhesive)的止血效果。结果表明，本发明的粘合剂(adhesive)具有优秀止血效果，与已常用的止血剂纤维蛋白胶（fibrin glue）相比，止血效果更为出色（参照实施例10）。

[0130] 本发明提供一种粘合性控制释放药物输送剂(controlled released drug delivery adhesives)，其包括所述合成物。

[0131] 控制释放药物输送剂(controlled released drug delivery agent)是指与普通制剂相比，按治疗所需的量，让药物长时间释放的制剂。虽然各国称呼有些不同，但通常也称作控制释放型(controlled released)制剂。控制释放型(controlled released)制剂是在投入制剂后，让血液中的药物浓度迅速上升到有效治疗所需浓度后，只在所需时间内维持一定的有效浓度，与普通制剂相比，投入频率低、生物体反应均匀或副作用小的制剂。本发明的粘合剂(adhesive)合成物可作为控制释放药物输送剂(controlled released drug delivery agent)使用，可包括可以通过所述控制释放药物输送剂(controlled released drug delivery agent)输送的难溶性药物、治疗用肽（peptide）、蛋白质及抗体。所述难溶性物质可以是但不限于分子量小的紫杉醇(Paclitaxel)、亚德里亚霉素(Doxorubicin)等，所述治疗用肽（peptide）可以是但不限于生长激素抑制素(Somatostatin)、降血钙素(calcitonin)、加压素(vasopressin)、血小板聚集抑制剂(Platelet aggregate inhibitors)、促性腺素释放激素(Gonadotropin-releasing hormone)，属于所述蛋白质及抗体的可以是但不限于白介素家族(Interleukin family)、红细胞生成素(EPO,erythropoietin)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF,Granulocyte colony-stimulating factor)、人类生长激素(Human growth hormone)等。

[0132] 本发明一实施例中，为了确认本发明粘合剂(adhesive)作为药物输送体的功能，向使用4-arm-PEG-AM(10kDa)及4-arm-PEG-OH(10KDa)的粘合剂(adhesive)放入蛋白质，检测了其释放量。结果，蛋白质被长时间慢慢释放，表明本发明粘合剂(adhesive)合成物可以作为控制释放药物输送剂(controlled released drug delivery agent)使用（参照实施例5及实施例6）。

[0133] 本发明提供一种医用防粘剂(Medical anti-adhesive agent)，其包括所述合成物。

[0134] 防粘剂(anti-adhesive agent)是指用于有可能粘连的部位，在一定时间内形成物理隔离层，防止相邻组织之间形成粘连的物质。而医用防粘剂(Medical anti-adhesive agent)在过一定时间后，应分解或被生物体吸收，不能作为异物存留。本发明的粘合用合成物可以包含于对外科手术后有可能引发的粘连进行防止的医用防粘剂(Medical anti-adhesive agent)。

[0135] 本发明的一实施例中，为了确认本发明粘合剂(adhesive)合成物的防粘连功能，以本发明粘合剂(adhesive)合成物对金表面进行处理后，检查了细胞是否附生在金表面。结果，以本发明粘合剂(adhesive)处理表面的金表面，与未处理的金表面相比，几乎没有附生的细胞，表明本发明粘合剂(adhesive)合成物具有防粘连效果（参照实施例8）。

[0136] 本发明提供一种表面防吸附剂，其包括所述合成物。

[0137] 本发明提供一种粘合剂(adhesive)合成物制造方法，其包括（a）混合单宁(tannin)、聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)及水、低级醇(low alcohols)或两者的混合物的阶段；（b）收取在（a）阶段混合形成的粘合剂(adhesive)合成物的阶段。对所述本发明粘合剂(adhesive)合成物的制造方法，分阶段说明如下。

[0138] （a）阶段是混合单宁(tannin)、聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)及水、低级醇(low alcohols)或两者的混合物的阶段。

[0139] 本发明的粘合剂(adhesive)合成物通过混合单宁(tannin)、聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)及水、低级醇(low alcohols)或两者混合物制造。混合上述物质时，混合顺序不限于上述记载中的次序，所述单宁(tannin)分解后有时会成为焦棓酸(pyrogallol)。本发明的一实施例中，以焦棓酸(pyrogallol)与所述聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)官能团（functional group）的摩尔比为20至30：1，最好是
25：1为准，算得体积，混合了两者（参照实施例1及实施例2）。

[0140] （b）阶段是收取在（a）阶段混合形成的粘合剂(adhesive)合成物的阶段。

[0141] 所述（a）阶段的混合物在混合时不会发生其他反应，不需要进行额外过程可以收取粘合剂(adhesive)合成物。混合后防止8分钟至12分钟，即可分离上下层，而下层生成褐色物质，这相当于本发明粘合剂(adhesive)合成物（参照图1）。

[0142] 本发明提供一种粘合剂(adhesive)合成物制造方法，其包括（a）把聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)溶解到水、低级醇(low alcohols)或两者混合溶剂的阶段；（b）把单宁(tannin)溶解到水、低级醇(low alcohols)或两者混合溶剂的阶段；（c）把从（a）阶段及（b）阶段获得的各溶液混合，形成粘合剂(adhesive)合成物的阶段；（d）收取在（c）阶段得到的粘合剂(adhesive)合成物的阶段。对所述本发明粘合剂(adhesive)合成物的制造方法，分阶段说明如下。

[0143] （a）阶段是把聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)溶解到水、低级醇(low alcohols)或两者混合溶剂的阶段，（b）阶段是把单宁(tannin)溶解到水、低级醇(low alcohols)或两者混合溶剂的阶段。

[0144] 本发明的粘合剂(adhesive)合成物包括把聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)溶解到水、低级醇(low alcohols)或两者混合溶剂的阶段，把单宁(tannin)溶解到水、低级醇(low alcohols)或两者混合溶剂的阶段。上述过程中把本发明的单宁(tannin)和聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)分别溶解到水、低级醇(low alcohols)或两者混合溶剂，让单宁(tannin)和聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)成为易于混合的状态，而所述各过程是各自独立的阶段。另外，制造溶液时，可以使用调节pH的缓冲液（参照实施例1）。

[0145] （c）阶段是把从（a）阶段及（b）阶段获得的各溶液混合，形成粘合剂(adhesive)合成物的阶段。

[0146] 本阶段中，把所述单宁(tannin)及聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)溶液混合，形成粘合剂(adhesive)合成物。混合顺序不限于上面记载的顺序，混合体积比与上面说明的内容相同。

[0147] （d）阶段是收取在（c）阶段得到的粘合剂(adhesive)合成物的阶段。

[0148] 本发明的混合物在混合时不会发生其他反应，不需要进行额外过程可以收取粘合剂(adhesive)合成物。如上所述，图1的褐色物质相当于本发明粘合剂(adhesive)合成物。

[0149] 本发明提供一种粘合剂(adhesive)合成物，其通过上述制造方法制造。本发明的粘合剂(adhesive)合成物可以通过上述制造方法制造，但不限于此。

[0150] 本发明提供一种对两个以上分离的表面进行粘接的方法，其特征在于：包括（a）把包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的粘合剂(adhesive)合成物涂抹在将要粘合的各表面中的一面或两面的阶段；（b）让所述各表面相互接触的阶段。对所述本发明粘合剂(adhesive)合成物的制造方法，分阶段说明如下。

[0151] 本发明提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物用途，其用于制造粘合剂(adhesive)。

[0152] 本发明提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物用途，其用于制造医疗用粘合剂(medical adhesive)。

[0153] 本发明提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物用途，其用于制造粘合性控制释放药物输送剂(controlled released drug delivery adhesives)。

[0154] 本发明可包含于控制释放药物输送剂(controlled released drug delivery adhesives)的药物包括但不限于化合物、蛋白质、核酸（nucleic acid）及这些物质的混合物。所述药物比如可以是黄体酮(progesterone)、氟哌啶醇(haloperidol)、甲哌硫丙硫蒽(thiothixene)、奥氮平(olanzapine)、氯氮平(clozapine)、溴哌利多(bromperidol)、哌咪清(pimozide)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、苯甲二氮卓(diazepam)、氯氟卓乙酯(ethyl loflazepate)、阿普唑仑(alprazolam)、奈莫必利(nemonapride)、氟苯氧丙胺(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、万拉法新(venlafaxine)、多奈哌齐(donepezil)、他克林(tacrine)、加兰他敏(galantamine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、丙炔苯丙胺(selegiline)、罗匹尼罗(ropinirole)、硫丙麦角林(pergolide)、三己芬迪(trihexyphenidyl)、溴麦角环肽(bromocriptine)、苯托品(benztropine)、秋水仙碱(colchicine)、去甲西泮(nordazepam)、依替唑仑(etizolam)、溴西泮(bromazepam)、氯噻西泮(clotiazepam)、梅克萨佐罗姆(mexazolum)（音译）、丁螺环酮(buspirone)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、生长激素(somatotropin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、奥曲肽(octreotide)、西曲瑞克(cetrorelix)、醋酸善宁(sandostatin acetate)、促性腺激素(gonadotropin)、氟康唑(fluconazole)、依曲康唑(itraconazole)、咪唑立宾(mizoribine)、环孢菌素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、烯丙羟吗啡酮(naloxone)、环丙甲羟二羟吗啡酮(naltrexone)、克拉屈滨(cladribine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、维甲酸(tretinoin)、卡尔姆西汀(carmusitne)（音译）、阿那格雷(anagrelide)、阿霉素(doxorubicin)、阿那曲唑(anastrozole)、去甲氧基柔红霉素(idarubicin)、顺氯氨铂(cisplatin)、更生霉素(dactinomycin)、多西他赛(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、雷替曲塞(raltitrexed)、表柔比星(epirubicin)、来曲唑(letrozole)、甲氟喹(mefloquine)、伯氨喹(primaquine)、奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(toltrerodine)、烯丙雌醇(allylestrenol)、洛伐他汀(lovostatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、探讨阿托伐他汀(atrovastatin)、阿仑膦酸钠(alendronate)、鲑降钙素(salcatonin)、雷洛昔芬(raloxifene)、氧杂多龙(oxadrolone)（音译）、结合雌激素(conjugated estrogen)、强力求偶素(estradiol)、戊酸雌二醇(estradiol valerate)、雌二醇苯甲酸酯(estradiol benzoate)、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、依托孕烯(etonogestrel)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、替勃龙(tibolone)、诺塞甾酮(norethisterone)。

[0155] 作为药物的另一例，比如可以是白介素(interleukin)、干扰素(interferon)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis fiactor)、胰岛素(insulin)、胰高血糖素(glucagon)、生长激素(growth hormone)、促性腺激素(gonadotropin)、催产素（缩宫素）(oxytocin(pitocin))、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone)、甲状旁腺素(parathyroid hormone)、降血钙素(calcitonin)、集落刺激因子(colony stimulation factor)、红细胞生成素(erythropoietin)、血小板生成素(thrombopoietion)、胰岛素线生长因子(insulin-line growth factor)、表皮生长因子(epidermal growth factor)、r血小板源生长因子(platelet-derived growth factor)、转化生长因子(transforming growth factor)、纤维母细胞生长因子(fibroblast growth factor)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor)、骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein)。

[0156] 本发明提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其用于制造医用防粘剂(Anti-adhesive agent)。

[0157] 本发明提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其用于制造表面防吸附剂。

[0158] 本发明提供一种包括（i）单宁(tannin)、（ii）聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及（iii）水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的合成物的用途，其用于制造医用止血剂（hemostatic）。

[0159] 技术效果

[0160] 综上所述，本发明涉及一种包括单宁(tannin)、聚乙二醇(Poly(ethylene Glycol),PEG)，及水、低级醇(low alcohols)或两者混合物的粘合剂(adhesive)合成物，几乎没有毒性，与现有单宁(tannin)粘合剂(adhesive)不同，即便没有热固剂也能进行粘合，具有抗水性、不易溶于水，提供可用于医用粘合剂、控制释放药物输送剂（controlled released drug delivery agent）、防粘剂(Anti-adhesive agent)、细胞蛋白防吸附剂的单宁(tannin)类粘合剂(adhesive)。

附图说明

[0161] 图1为混合单宁(tannin)、聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)及水制造的粘合剂(adhesive)一例示意图。

[0162] 图2为本发明粘合剂(adhesive)粘合力测试方法示意图。

[0163] 图3为图2的粘合力测试设备示意图。

[0164] 图4为包括单宁(tannin)、水及线形聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)的粘合剂(adhesive)粘合力测试结果示意图。

[0165] 图5为包括单宁(tannin)、多支形(multi branched)聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)及水或低级醇(low alcohols)——甲醇(methanol)及乙醇(ethanol)的粘合剂(adhesive)粘接力测试结果与猪牌强力胶及文具用粘合剂(adhesive)比较结果示意图。

[0166] 图6为粘接次数增加时，4-arm-PEG-OH(10kDa)及4-arm-PEG-AM(10kDa)粘合剂(adhesive)粘接力示意图。

[0167] 图7为向4-arm-PEG-OH(10kDa)粘合剂(adhesive)涂抹蒸馏水后、通过粘接力检测抗水性的测试示意图。

[0168] 图8为向4-arm-PEG-AM(10kDa)粘合剂(adhesive)涂抹蒸馏水后、通过粘接力检测抗水性的测试示意图。

[0169] 图9为检测本发明粘合剂(adhesive)生物分解能力测试示意图，也是pH与单宁(tannin)释放量关系示意图。

[0170] 图10为利用本发明粘合剂(adhesive)制造的控制释放药物输送剂(controlled released drug delivery agent)药物输送能力测试示意图，是通过药物输送体输送的蛋白质浓度与释放速度关系测定示意图。

[0171] 图11为混合4-arm-PEG-OH(10kDa)和FITC-BSA时，粘合力变化监测示意图。

[0172] 图12为混合4-arm-PEG-OH(10kDa)和FITC-BSA时，粘合次数与粘合力关系示意图。

[0173] 图13为混合4-arm-PEG-AM(10kDa)和FITC-BSA时，粘合力变化示意图。

[0174] 图14为混合4-arm-PEG-AM(10kDa)和FITC-BSA时，粘合次数与粘合力关系示意图。

[0175] 图15为未处理表面的金表面与以本发明粘合剂(adhesive)处理表面的金表面存留细胞数显微镜观察结果示意图。

[0176] 图16为利用以4-arm-PEG-AM(10kDa)及4-arm-PEG-OH(10kDa)制造的粘合剂，在（1）室温、（2）60、（3）60条件下，放置一个小时后制造粘合剂，并以这些粘合剂对金表面进行处理后，检测件表面存留细胞数的结果示意图。

[0177] 图17为使用PEG(4.6kDa)制造的粘合剂(adhesive)与时间相关的分解程度相片。

[0178] 图18为对使用PEG(4.6kDa)制造的粘合剂(adhesive)分解结果，通过测重进行确认的结果示意图。

[0179] 图19为对阴性对照群（未处理）、阳性对照群（纤维蛋白胶（fibrin glue）,Beriplast P combi-set）、本发明的PEG（4.6k，焦棓酸(pyrogallol)：氢氧基=30：1）粘合剂(adhesive)止血效果，通过以30秒间隔、测试2分钟出血量的方法，检测的结果示意图。

[0180] 图20为对阴性对照群、阳性对照群（纤维蛋白胶（fibrin glue）,Beriplast P combi-set）、本发明的PEG（4.6k，焦棓酸(pyrogallol)：氢氧基=30：1）粘合剂(adhesive)止血效果，通过测试2分钟出血总量的方法，检测的结果示意图。

[0181] 图21为把本发明的PEG（4.6k，焦棓酸(pyrogallol)：氢氧基=10：1）粘合剂(adhesive)，以 ISO10993-10:2002/Amd.1:2006(E),Maximization test for delayed hypersensitivity测试方法，适用于公兔，在24小时后，对适用部位观察的结果示意图。

[0182] 图22为把本发明的PEG（4.6k，焦棓酸(pyrogallol)：氢氧基=10：1）粘合剂(adhesive)，以 ISO10993-10:2002/Amd.1:2006(E),Maximization test for delayed hypersensitivity测试方法，适用于公兔，在72小时后，对适用部位观察的结果示意图。

具体实施方式

[0183] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0184] <实施例1>

[0185] 制造包括单宁(tannin)、聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)及水的粘合剂(adhesive)

[0186] 把单宁 (单宁酸，tannic acid，化学式1)以 1g/mL浓度溶解到 1x PBS(Phosphate-buffered saline)缓冲溶液（buffer：pH8.5）中。最后，把表1及表2的具有氢氧基(OH)、氨基(NH2)、琥珀酰亚胺琥珀酸基(Succinimidyl succinate)、巯基(SH)官能团（functional group）的线形或多支形(multi branched)聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)，分别以1g/mL浓度溶解到1x PBS(Phosphate-buffered saline)缓冲溶液（buffer：pH8.5）中。

[0187] 化学式1

[0188]

[0189] 以可让焦棓酸(pyrogallol)：官能团（functional group）=25：1摩尔比的配比，如下表1，混合单宁(tannin)和PEG、mPEG-SH、mPEG-AM、mPEG-SS、PEG-AM、4-arm-PEG-AM、4-arm-PEG-SS及6-arm-PEG-AM。放置约十分钟后，下面沉淀褐色粘合剂(adhesive)、上层为透明液体。倒掉上清液后，使用了下层褐色粘合剂(adhesive)。图1表示提取下层褐色粘合剂(adhesive)。

[0190] 以如上相同方法利用低级醇(low alcohols)——乙醇（ethanol）及甲醇（methanol），制造了本发明粘合剂(adhesive)合成物。把单宁(单宁酸，tannic acid，化学式1)以1g/mL浓度溶解到乙醇（ethanol）及甲醇（methanol）中。把4-arm-PEG-OH以1g/mL浓度溶解到乙醇（ethanol）及甲醇（methanol），把4-arm-PEG-AM以1g/mL浓度溶解到及甲醇（methanol）中。以焦棓酸(pyrogallol)：官能团（functional group）比例与前述比例相同的配比，混合了单宁(tannin)与聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)。使用低级醇(low alcohols)的粘合剂(adhesive)，也以如上相同方法进行制造。

[0191] 表1

[0192]

[0193] <实施例2>

[0194] 粘合力的测定

[0195] 利用活检穿孔器(Biopsy punch,Miltex REF33-36)，以直径6mm的大小，切出猪皮肤组织。在两个猪皮肤组织之间，分别均匀涂抹3g左右由上述实施例1制造的粘合剂(adhesive)后，在背面粘接瞬间粘合剂，分别粘贴测定粘接力用杆。利用万能试验机(Universal Testing Machine,INSTRON5583)向试料施加20N力1分钟后，以1mm/min速度加拉力，测定了粘合力。对利用不同聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)制造的粘合剂(adhesive)，连续三次以上，测定3个以上试料，得到了平均粘合力和最大粘合力。

[0196] 结果，如图 4、图 5 所示，溶剂为水时，4-arm-PEG-AM(10kDa) 和4-arm-PEG-SS(10kDa)的粘合力为0.033MPa、最好，mPEG-AM(5kDa)和mPEG-SH(5kDa)的粘合力为0.010至0.011MPa、最小。容积为醇时，与溶剂为水时相比，粘接力更大，溶解在乙醇（ethanol）及甲醇（methanol）的4-arm-PEG-OH为0.035MPa、最大，溶解在乙甲醇（methanol）的4-arm-PEG-AM为0.032MPa、相近。

[0197] 为了与商用化粘合剂(adhesive)比较粘合力，比较测定了文具用粘合剂(adhesive)、猪牌强力胶与本发明的粘合剂(adhesive)的粘合力。

[0198] 结果，如图4、5所示，mPEG-AM(5kDa)和mPEG-SH(5kDa)的粘合力弱于文具用粘合剂(adhesive)，但除此之外的PEG(2kDa,4.6kDa)、mPEG-SS(5kDa)、PEG-AM(2kDa)、4-arm-PEG-OH(10kDa)、4-arm-PEG-OH(10kDa)in MeOH、4-arm-PEG-OH(10kDa)in EtOH、4-arm-PEG-AM(10kDa)、4-arm-PEG-AM(10kDa)in MeOH、4-arm-PEG-SS(10kDa)、
6-arm-PEG-AM(15kDa)的粘合力强于文具用粘合剂(adhesive)，弱于猪牌强力胶。

[0199] <实施例3>

[0200] 粘合次数与粘接力关系及持续时间的测定

[0201] 以与实施例1相同的方法制造了4-arm-PEG-OH(10kDa)及4-arm-PEG-AM(10kDa)粘合剂(adhesive)。以与实施例2相同的方法，以直径6mm的大小，切出猪皮肤组织。在两个猪皮肤组织之间，分别均匀涂抹3g左右上述制造的粘合剂(adhesive)后，在背面粘接瞬间粘合剂，分别粘贴测定粘接力用杆。利用万能试验机(Universal Testing Machine,INSTRON5583)向试料施加20N力1分钟后，以10mm/min速度加拉力，测定了粘合力。之后反复进行该过程，检测了与次数相关的粘合剂(adhesive)变化。4-arm-PEG-OH(10kDa)把一个试料连续测5个小时、82次。4-arm-PEG-AM(10kDa)把一个试料连续测6个小时、109次。由于该测试受到测试情况的限制，测试者不能事先规定时间和次数。

[0202] 结果，如图6所示，4-arm-PEG-OH(10kDa)及4-arm-PEG-AM(10kDa) 粘合剂(adhesive)随着粘合次数增加，粘合力也增加。另外，即便多次反复粘合，但粘合力持续了5～6小时。与一次性或粘合多次时粘合力下降的现有商品化粘合剂(adhesive)相比，本发明粘合剂(adhesive)呈现出多次粘合也维持粘合力的特性。而相互比较4-arm-PEG-OH(10kDa)与4-arm-PEG-AM(10kDa)粘合剂(adhesive)粘合力的结果，初期粘合力4-arm-PEG-OH(10kDa)大于4-arm-PEG-AM(10kDa)，而粘合次数约80～90之间后半部开始，4-arm-PEG-AM(10kDa)表现出更强的粘合力。

[0203] <实施例4>

[0204] 粘合剂的抗水性

[0205] 以与实施例1相同的方法制造了4-arm-PEG-OH(10kDa)及4-arm-PEG-AM(10kDa)粘合剂(adhesive)。以与实施例2相同的方法，以直径6mm的大小，切出猪皮肤组织。在两个猪皮肤组织之间，分别均匀涂抹3g左右上述制造的粘合剂(adhesive)后，在背面粘接瞬间粘合剂，分别粘贴测定粘接力用杆。利用万能试验机(Universal Testing Machine,INSTRON5583)向试料施加20N力1分钟后，以10mm/min速度加拉力，第1次测定粘合力。从第2次开始到第11次为止，每次向粘合剂(adhesive)涂抹蒸馏水20后，以与第1次相同的条件，向试料施加20N力1分钟后，以10mm/min速度加拉力，测定了粘合力。
第12次检测时，先用强力灰尘去除剂（韩国南邦（Nabakem）公司,DR747)去除残留的蒸馏水后，以与之前实验条件相同的条件向试料施加20N力1分钟后，以10mm/min速度加拉力，测定粘合力到第21次。

[0206] 结果，如图7所示，对于4-arm-PEG-OH(10kDa)粘合剂(adhesive)，涂抹20μl蒸馏水、检测粘合力时，与不涂抹蒸馏水时相比，粘合力多少有些下降，但维持约0.012MPa的粘合力。从第12次开始，去除粘合剂表面的蒸馏水后、连续检测了粘合力，而却出蒸馏水后粘合力重新增加。

[0207] 如图8所示，对于4-arm-PEG-AM(10kDa)粘合剂(adhesive)，涂抹20μl蒸馏水、检测粘合力时，与不涂抹蒸馏水时相比，粘合力反而上升，这应该解释为第1次检测的粘合力强于未涂抹蒸馏水的试料。但从整体角度观察涂抹蒸馏水的试料时可以看出，即便涂抹了20μl蒸馏水，粘接力还是上升。从第12次开始去除粘合剂表面的蒸馏水后检测了粘合力时、粘合力也未呈现大幅增加的变化，因此可以判断4-arm-PEG-AM(10kDa)粘合剂(adhesive)粘合力受水的影响较小。

[0208] 综合上述结果，本发明的粘合剂(adhesive)具有抗水性，这是与现有商用化粘合剂(adhesive)本质区别所在。

[0209] <实施例5>

[0210] 分解时间的测定

[0211] 首先，以在1cm*1cm面积、分别均匀涂抹约10mg由上述实施例1制造的4-arm-PEG-AM(10kDa)粘合剂(adhesive)的方法，对金表面进行处理。把处理表面的金分别放入1ml的1xPBS pH2、pH7.4及pH10溶液中，检测了随着时间推移金表面释放的单宁(tannin)量。

[0212] 其结果，如图9所示，本发明的粘合剂(adhesive)按不同的pH条件呈现不同的分解特性。pH2条件下，金表面只在初期快速分解，之后呈现慢慢分解的趋势。pH7.4条件下，维持相对稳定的表面粘合，长时间慢慢分解，单宁(tannin)的释放量与时间成比例。pH10的高pH条件下，只在初期释放了单宁(tannin)，而20小时以后几乎不释放单宁(tannin)。从而，在本发明的粘合剂(adhesive)中放入疾病治疗用蛋白质药物，使之粘合在表面时，表面会慢慢分解，药物也会慢慢释放，可以制造控制释放药物输送剂（controlled released drug delivery agent）。

[0213] <实施例6>

[0214] 药物输送能力检测

[0215] 实施例5的结果说明，在本发明粘合剂(adhesive)中键入疾病治疗用蛋白质药物、使之粘合在表面时，由于表面慢慢分解、药物也会慢慢释放，可以制造控制释放药物输送剂（controlled released drug delivery agent）。为此，本实施例中，作为蛋白质治疗剂的模型，把牛血清白蛋白(Bovine Serum Albumin,BSA)，相对于实施例1的粘合剂(adhesive)包括的单宁(tannin)浓度，分别以

[0216] (1)1/600(FITC-BSA50μl条件);及

[0217] (2)1/300(FITC-BSA100μl条件)

[0218] 比例，进行混合，以与实施例5相同的方法、粘合在表面后，检测了从表面释放的蛋白质量。释放的蛋白量利用购买的粘贴有荧光物质FITC（异硫氰酸荧光素）的BSA（牛血清白蛋白）进行测定，给480nm波长时、对发出荧光（Exitation）的荧光量（Emitssion intensity）进行定量。

[0219] 结果，如图10所示，使用4-arm-PEG-AM(10kDa)与4-arm-PEG-OH(10kDa)的粘合剂(adhesive)，在放入的蛋白质比例为单宁(tannin)浓度的1/300时，约20小时内，大部分蛋白质都从表面脱离。而放入的蛋白质比例为单宁(tannin)浓度的1/600时，使用4-arm-PEG-AM(10kDa)的粘合剂(adhesive)，在40多小时时间内，以几乎与时间成比的浓度，持续释放蛋白质。而与使用4-arm-PEG-AM(10kDa)的粘合剂(adhesive)不同，使用4-arm-PEG-OH(10kDa)的粘合剂(adhesive)，在70多小时内，以与时间成比的浓度，慢慢持续释放蛋白质，其释放速度为约每小时0.15nmol FITC-BSA。这里确认了以本发明的粘合剂(adhesive)制造的药物，具有以与时间成比的浓度释放蛋白质的性质，证明了本发明的粘合剂(adhesive)可用于制造控制释放药物输送剂（controlled released drug delivery agent）。

[0220] <实施例7>

[0221] 带药物输送功能的粘合剂(adhesive)粘合力的测定

[0222] 上述实施例7（译者注：应为6）实施了本发明粘合剂(adhesive)药物输送可行性确认试验。为了确认在实施例1制造的粘合剂(adhesive)中加入蛋白质时，粘合力是否会发生变化，实施了本试验。首先以如下表2所示的配比，混合了试料。混合试料的顺序如下，首先向30μl的4-arm-PEG溶液分别均匀混合不同量FITC-BSA(Albumin-fluorescein isothiocyanate conjugate,Sigma)后，以1xPBS缓冲溶液(pH7.4)，按一定总重量调配。向该溶液放入单宁(tannin)溶液50μl，混合均匀，制造了粘合剂(adhesive)。对该粘合剂(adhesive)，以与实施例2相同的方式，检测了粘合力。这里，万能试验机的速度为10mm/min，每一试料的粘合次数为15次。

[0223] 结果，如图11、12所示，4-arm-PEG-OH(10kDa)按FITC-BSA的量，没有呈现粘合力的倾向性，但与未放入FITC-BSA的粘合剂(adhesive)相比，放入FITC-BSA的粘合剂(adhesive)粘合力更强。如图13、14所示，4-arm-PEG-AM(10kDa)也放入FITC-BSA时粘合力更强，与4-arm-PEG-OH(10kDa)表现相似。而制造含FITC-BSA的粘合剂(adhesive)时，FITC-BSA量越大，粘性越强，呈现如口香糖(gum)一样的形态。

[0224] 表2

[0225]

[0226] <实施例8>

[0227] 细胞及蛋白质的表面防粘（Anti-adhesive）能力测定

[0228] 以在1cm*1cm面积、分别均匀涂抹约10mg由上述实施例1制造的粘合剂(adhesive)的方法，对金表面进行处理。使用4-arm-PEG-AM(10kDa) 及
4-arm-PEG-OH(10kDa)两种聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)，分别以

[0229] （1）在室温条件下制造的粘合剂(adhesive)

[0230] （2）聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)温度提高到60℃后与单宁(tannin)混合制造的粘合剂(adhesive)

[0231] （3）在室温条件下混合聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)和单宁(tannin)后，在60℃条件下放置1小时的粘合剂(adhesive)

[0232] 对金表面进行处理后，放入细胞培养液(DMEM containing10%FBS)1小时后取出，再次把其放入存在NIH3T3细胞的细胞培养液中培养12小时。对附着到表面的细胞核进行荧光染色（DAPI:蓝色荧光），以荧光显微镜进行观察。另外，对以上述三种条件制造的粘合剂(adhesive)防粘（Anti-adhesive）能力分别进行检测。

[0233] 结果，如图15所示，未处理表面的试料上附着有细胞，而处理表面的试料，附着的细胞显著减少。

[0234] 另外，如图16所示，通过以4-arm-PEG-AM(10kDa)制造的粘合剂(adhesive)处理表面的试料，其细胞附着率非常小，比较表面未处理的试料和表面处理的试料来看，处理表面的试料相对于未处理表面的试料，在条件（1）下附着的细胞仅为16.5%，条件（2）下附着的细胞仅为9.78%。特别是使用4-arm-PEG-AM(10kDa)制造的粘接剂防止60℃环境中1小时后进行表面处理的（条件3），相对于未处理表面的，只附着有仅2.57%细胞，防粘（Anti-adhesive）能力非常突出。以4-arm-PEG-OH(10kDa)制造的粘合剂(adhesive)，在条件（1）下、相对于未处理表面的，附着了8.68%，条件（2）下、附着了11.99%，条件（3）下、附着了6.84%，温度条件和粘合剂(adhesive)制造顺序等条件未对细胞防粘连能力产生很大影响。

[0235] <实施例9>

[0236] 分解时间的测定

[0237] 为了测定本发明粘合剂(adhesive)合成物自然分解能力，在过量的水溶液中，以与人类体温相似的温度条件，通过称重合成物的方式，测定了分解能力。

[0238] 为此，以与实施例1相同的方法，以焦棓酸(pyrogallol)：官能团（functional group）的摩尔比分别为10：1，30：1的比例，制造了聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)（4.6k）粘合剂(adhesive)。

[0239] 为了检测分解时间，切断微型管（microtube）的盖，获得圆柱形容器，利用强力胶把该容器粘贴在有盖培养皿（petri dish），制造了称重装置。首先称好该装置的重量后，把事先制造好的聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)（4.6k）10：1，30：1粘合剂(adhesive)，分别装放微型管50mg。分别添加1xPBS缓冲溶液(pH7.4)35ml，让装放有聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)（4.6k）粘合剂(adhesive)的微型管容器完全淹没。把该装置放入培养箱（incubator）中，在37℃、50rpm条件下，放置一定时间。过一定时间后，取出该装置，扔掉1xPBS缓冲溶液后，利用氮吹气法（blowing）完全去除水分后，称重。

[0240] 结果，如图17所示，以10：1，30：1摩尔比制造的粘合剂(adhesive)合成物，随着时间推移，发生自燃分解。总量上，可以通过肉眼发现粘合剂(adhesive)减少的量，初期呈黄色的粘合剂(adhesive)随着时间推移变为褐色。称重时虽然初期重量增加（应该是吸收了水），但聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)（4.6k）10：1粘合剂(adhesive)在4小时后，聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)（4.6k）30：1粘合剂(adhesive)在11小时以后逐渐减少。

[0241] 以此可知，本发明的粘合剂(adhesive)虽然具有抗水性，但长期留存于生物体内时，可以被分解。

[0242] <实施例10>

[0243] 粘合剂(adhesive)的止血能力测定

[0244] 检测止血能力的试验方法参考了论文(Y.Murakami et al.,Colloids and Surfaces B:Biointerfaces65(2008)186189)。对此具体说明如下。

[0245] 本试验中使用了ICR（癌症研究学会）老鼠（7～8周龄，公）。为了检测出血量，事先按一定大小裁剪吸收血液的滤纸（filter paper）后，称好重量。防止肠液或血液渗入滤纸（filter paper）的封口膜（Parafilm）裁剪尺寸略大于滤纸（filter paper）。为了每隔30秒，检测2分钟出血量，以滤纸（filter paper）、封口膜（Parafilm）、滤纸（filter paper）、封口膜（Parafilm）的顺序，叠放称好重量的滤纸（filter paper）和封口膜（Parafilm）。在泡沫聚苯乙烯（styrofoam）固定板上固定好麻醉的老鼠后，切开老鼠的腹部。把固定有老鼠的泡沫聚苯乙烯（styrofoam）固定板倾斜45°，擦干净老鼠肝上的肠液后，把滤纸（filter paper）和封口膜（Parafilm）放在肝下方，用19G注射针斜插肝的中心部。每隔三十秒换滤纸（filter paper）、让滤纸（filter paper）吸收2分钟流出的血，称滤纸重量，检测了出血量。

[0246] 实验群以与实施例1相同的方法，以焦棓酸(pyrogallol)：官能团（functional group）的摩尔比分别为10：1，30：1的比例，制造聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)（4.6k）粘合剂(adhesive)，用19G注射针扎老鼠肝后，涂抹0.1ml所述粘合剂(adhesive)。阴性对照群未涂抹任何物质，阳性对照群涂抹了纤维蛋白胶(Beriplast P Combi set,制造公司:杰特贝林公司，德国（CSL Behring,Germany）)。这里，纤维蛋白胶（fibrin glue）与血一起流到滤纸（filter paper）上。因此，在老鼠的肝上无创口的状态下，以相同方式涂抹纤维蛋白胶（fibrin glue），称重吸收到滤纸（filter paper）的部分，从阳性对照群中减去了该重量。

[0247] 结果，如图19及20所示，本发明的聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)（4.6k）粘合剂(adhesive)表现出优异的止血效果。

[0248] 如图19所示，以初期30秒内的出血量来看，本发明的聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)（4.6k）粘合剂(adhesive)的出血量约为20mg，这远低于阴性对照群的210mg出血量。阳性对照群纤维蛋白胶（fibrin glue）的出血量为130mg。这说明本发明的聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)（4.6k）粘合剂(adhesive)的止血效果远优于已商用化的止血剂纤维蛋白胶（fibrin glue）。

[0249] 如图20所示，以2分钟的出血总量来看，没有采取任何措施的阴性对照群为277mg，阳性对照群纤维蛋白胶（fibrin glue）为168mg，本发明的聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)（4.6k）粘合剂(adhesive)为42mg。本发明的聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)（4.6k）粘合剂(adhesive)出血量仅为阴性对照群的1/7，纤维蛋白胶（fibrin glue）的1/4，表现出优异的止血效果。

[0250] <实施例11>

[0251] 本发明的粘合剂(adhesive)皮肤过敏（allergy）测试

[0252] 本发明的粘合剂(adhesive)皮肤过敏（allergy）测试委托韩国化学融合试验研究院实施。

[0253] 为了粘合剂(adhesive)的皮肤过敏性（allergy），利用哈特利豚鼠（Hartley guinea pig），以 ISO10993-10:2002/Amd.1:2006(E),Maximization test for delayed hypersensitivity为准，进行测试。粘合剂(adhesive)以每4g20ml比例，在37℃条件下，通过灭菌生理盐水和棉花籽油（cottonseed oil）洗脱（elution）72小时得到洗脱液后，把洗脱液物注射皮内，诱发第1次过敏后，经皮投入诱发第2次过敏。利用灭菌生理盐水和棉花籽油（cottonseed oil）以相同条件下反应，作为阴性对照物质使用。诱发过敏用洗脱物接触结束24小时及48小时点上，对测试皮肤进行了评价。试验相关试验群及投入量如下表3。

[0254] 表3

[0255]

[0256]

[0257] 所有参加试验的动物，均没有出现临床症状或濒死及死亡的动物。检测体重的结果，试验群和阴性对照群都增加体重。在整个观察期间，试验位置投入部位和对照部位，均没有观察到红斑、痂及浮肿等任何皮肤刺激性。

[0258] 从此可知，对哈特利豚鼠（Hartley guinea pig）来说，本发明的粘合剂(adhesive)是皮肤过敏性非常弱的物质。这源于本发明粘合剂(adhesive)的构成成分是单宁(tannin)、聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)及水或低级醇(low alcohols)。

[0259] <实施例12>

[0260] 本发明的粘合剂(adhesive)皮肤刺激测试

[0261] 本发明的粘合剂(adhesive)皮肤刺激测试委托韩国化学融合试验研究院实施。

[0262] 为了粘合剂(adhesive)的皮肤过刺激性（诱发刺激潜在性），新西兰（New Zealand White）公兔，以ISO10993-10Animal skin irritation Test为准，进行测试。粘合剂(adhesive)以每4g20ml比例，在37℃条件下，通过灭菌生理盐水和棉花籽油（cottonseed oil）洗脱（elution）72小时得到洗脱液后，在2.5cm*2.5cm大小上，每次涂抹0.5ml，4小时后，对涂抹后72小时内的死亡率，普通症状及体重变化和局部刺激性。

[0263] 试验期间，观察一般症状的结果，没有发现具有特殊临床症状及死亡动物。投放动物身上的试验中，在洗脱液适用之前，适用后24及72小时，对每个个体检测了体重。其结果呈现了正常的体重增加现象。适用试验物质后，对在1、24小时、48小时及72小时的适用部位进行观察。结果，在适用部位上没有发现红斑、痂及浮肿等任何皮肤反应，对第1次皮肤刺激指数(P.I.I,Primary Irritation Index)进行评价。

[0264] 通过以上结果可知，对新西兰（New Zealand White）公兔皮肤，使用粘合剂(adhesive)，不会引发红斑、痂及浮肿，本试验物质的皮肤刺激性为非刺激性(Negligible)。

[0265] 产业利用可行性

[0266] 本发明涉及包括单宁(tannin)、聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)及水、低级醇(low alcohols)或它们的混合物的粘合剂合成物。本发明的粘合剂(adhesive)几乎没有毒性，与现有单宁(tannin)粘合剂(adhesive)不同，即便没有热固剂也可以粘合，具有抗水性、不易溶于水，可用于制造医用粘合剂、控制释放药物输送剂（controlled released drug delivery agent）、防粘剂(Anti-adhesive agent)、细胞蛋白防吸附剂、医用止血剂（hemostatic）。

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一种生产单宁酶的方法-专利编号CN104357421A	2020-05-12	479
桉树单宁的纯化方法-专利编号CN103265892A	2020-05-13	513
单宁的制备方法-专利编号CN102584911A	2020-05-11	629
啤酒用单宁酸生产工艺-专利编号CN1810820A	2020-05-11	848
含有单宁的组合物-专利编号CN108136210A	2020-05-12	994
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一种单宁酶的纯化方法-专利编号CN104263706A	2020-05-13	891
从含单宁的植物原料中提取和制备高纯度单宁酸的方法-专利编号CN102250159A	2020-05-11	633

包括单宁、聚乙二醇及水、低级醇或它们的混合物的粘合剂合成物

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