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一种新型螺环类化合物的制备方法及应用

阅读：375发布：2021-03-03

IPRDB可以提供一种新型螺环类化合物的制备方法及应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种新型螺环类化合物的制备方法及应用，属于农药合成技术领域。本发明的技术要点为：本发明与现有技术相比具有以下有益效果：本发明合成方法简单、分子结构新颖且对室温粉虱和棉红蜘蛛有着良好的杀灭效果，有望进一步推广应用。，下面是一种新型螺环类化合物的制备方法及应用专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种新型螺环类化合物，其特征在于其结构式为：

2.一种权利要求1所述的新型螺环类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：

A、2,3-二氯-5-氟吡啶与到氨水反应生成2-氯-5-氟-3-氨基吡啶；再被H2O2氧化得到2-氯-5-氟-3-硝基吡啶；最后再与NaN3反应后被还原，得到2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶；

B、2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶通过加氢还原得到2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶；

C、2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶与甲酰胺和一氧化碳在催化剂作用下反应成环反应得到(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；

D、(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮在碱性条件下水解得到(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸；

E、(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸与甲醇发生酯化反应得到(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸甲酯；

F、(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸甲酯与2,5-二甲基苯乙酰氯发生取代反应后在碱性条件下再发生自身缩合得到(5R,10R)-3-(2,5-二甲基苯基)-8-氟-4-羟基-10-硝基-1,6-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-2-酮；

G、(5R,10R)-3-(2,5-二甲基苯基)-8-氟-4-羟基-10-硝基-1,6-二氮杂螺环[4,5]癸-

3-烯-2-酮与水合肼发生反应得到

3.根据权利要求2所述的一种新型螺环类化合物的制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：将2,3-二氯-5-氟吡啶加入到氨水中，设温度为180℃，高压反应52h，TLC检测原料反应完全，旋蒸溶剂，柱层析得到2-氯-5-氟-3-氨基吡啶；将2-氯-5-氟-3-氨基吡啶置于溶于乙腈的圆底烧瓶中，依次加入水缓冲溶液(0.6M K2CO3-4×10-4M EDTA二钠盐)，乙腈和

30％H2O2水溶液，将反应混合物在室温下搅拌1小时，混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下除去溶剂，并通过短硅胶塞过滤分离足够的纯度的产物2-氯-

5-氟-3-硝基吡啶；向2-氯-5-氟-3-硝基吡啶在DMSO/H2O(体积比为9:1)中的溶液中加入L-脯氨酸，Na2CO3，NaN3，抗坏血酸钠和CuSO4·5H2O，将混合物在油浴70℃下搅拌24小时，然后将混合物倒入冰水中，将固体产物过滤并结晶获得2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶；其中所述的

2-氯-5-氟-3-硝基吡啶与L-脯氨酸，Na2CO3，NaN3，抗坏血酸钠，CuSO4·5H2O的投料量摩尔比为1:7:7:10:5:7。

4.根据权利要求2所述的一种新型螺环类化合物的制备方法，其特征在于步骤B的具体过程为：向高压釜内加入溶剂，2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶，雷尼镍，封好釜盖；通氮气置换反应釜内气体多次，再用氢气置换多次，每次通入1.0Mpa；置换结束，通氢气至1.5Mpa，开启搅拌，升温至回流，开始耗氢，当降至0.5Mpa时，补充氢气至2.5Mpa，并保持2.0～2.5Mpa，反应一段时间确认不再耗氢时，取样中控，当原料剩余小于1％时反应结束，降温至30℃，过滤掉催化剂，滤液蒸除溶剂，减压蒸出产品为2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶；所述溶剂为甲醇、乙醇、环己烷，优选环己烷。

5.根据权利要求2所述的一种新型螺环类化合物的制备方法，其特征在于步骤C的具体过程为：向高压反应釜中加入水，开启搅拌，加入甲酰胺，搅拌后加入2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶，再加入催化剂，向反应釜中通入CO，使釜内压力达到0.2MPa，升温至50℃反应一段时间，中控原料小于2％，反应结束，降温至25～30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节pH为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；所述的催化剂为铑碳催化剂，铑氧化铝催化剂或乙酰丙酮三苯基膦羰基铑。

6.根据权利要求2所述的一种新型螺环类化合物的制备方法，其特征在于步骤D的具体过程为：向反应瓶中加入水，搅拌下加热至40℃左右，把氢氧化钡投入四口瓶中，搅拌溶解；

加入(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮，加热至回流反应5小时；取样监测，当原料剩余量面积百分含量小于2％后停止反应，反应完成后，降温60℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓硫酸，调节pH值3左右；搅拌10min复测pH值，稳定后向体系内加入水和活性炭，升温至80℃搅拌60分钟；趁热过滤掉固体为残渣，滤液加热浓缩，真空条件下浓缩掉体系内多余的水，蒸至粘稠糊状时，蒸馏结束加入甲苯，(用于脱水的甲苯可回用3次，每次回用时补加一桶新甲苯)常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸；所述的(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮与氢氧化钡投料量摩尔比为1:2。

7.根据权利要求2所述的一种新型螺环类化合物的制备方法，其特征在于步骤E的具体过程为：向反应瓶内加入甲醇，搅拌下加入(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸，搅拌10分钟；缓慢滴加(过量1.2mol)二氯亚砜，滴加时间约为2～3小时；滴加过程控制釜温小于60℃，以冷凝器上可见微回流为合适；滴加完毕，升温至回流反应10小时，取样检测；检测反应原料剩余量面积百分含量小于1％后停止反应；真空脱除溶剂甲醇，蒸至粘稠状，停止加热；

向反应瓶内加入环己烷，常压回流分出体系内剩余的甲醇(分水器下层是甲醇)；当看不到有甲醇分出时，停止反应；打开冷却水降温至30℃以下，过滤得(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸甲酯。

8.根据权利要求2所述的一种新型螺环类化合物的制备方法，其特征在于步骤F的具体过程为：向反应瓶内加入DMF，搅拌下加入(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸甲酯，再缓慢加入碳酸氢钠，加入过程中会放出大量二氧化碳，需要控制加入速度，(当加入总碳酸氢钠量的30％左右时，可以加快加入速度，不会有泡沫逸出)加完后搅拌30分钟；加入乙酸乙酯，放入冰水浴中，将反应液降温至0℃；开始滴加2,5-二甲基苯乙酰氯，控制温度0～5℃，滴加速度以温度来控制；滴加完毕后，0～5℃搅拌反应5小时，取样监测反应进程，当原料剩余小于2％时，反应结束；加入碱性沸石分子筛KF/Al2O3，开启搅拌；并通入氮气至鼓泡器有气泡冒出。控制釜温20～30℃并氮气保护，在此温度搅拌反应2小时，取样检测，原料面积百分比含量小于0.5％后停止反应；开启真空至-0.1Mpa，釜温80～90℃，减压下除净溶剂待蒸至粘稠糊状，降温至40℃后，开启氮气保护，向体系内滴加水(注意釜内现象变化及温度变化)滴加结束后，搅拌15min，稳定后将剩余的水一次性加入，再缓慢加入浓度为6％的NaOH溶液加入后搅拌20min，过滤出分子筛(可重复利用)，静止分层，上层絮状物分掉弃去，下层水层保留，滴加盐酸酸化，(加酸速度需控制，过快的加入速度会使产物析出的瞬间包裹杂质而形成硬块)釜内有大量固体析出，当pH值达到3～4时，继续搅拌一段时间后过滤出固体产品得(5R,10R)-3-(2,5-二甲基苯基)-8-氟-4-羟基-10-硝基-1,6-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-2-酮。

9.根据权利要求2所述的一种新型螺环类化合物的制备方法，其特征在于步骤G的具体过程为：向反应瓶内加入DMSO；搅拌状态下向瓶内加入干燥的(5R,10R)-3-(2,5-二甲基苯基)-8-氟-4-羟基-10-硝基-1,6-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-2-酮；搅拌后缓慢加入水合肼，加入完毕调整温度至150℃；在空气氛围下进行反应，当原料剩余小于1％时反应结束；向反应瓶内加入一定量的水；搅拌20分钟后加入一定量的氯仿萃取反应液，萃取三次后合并有机相，浓缩有机相经硅胶柱层析分离得到

10.如权利要求1所述的新型螺环类化合物在制备杀虫药物中的应用。

说明书全文

一种新型螺环类化合物的制备方法及应用

技术领域

[0001] 本发明属于农药合成技术领域，具体涉及一种新型螺环类化合物的制备方法及应用。

背景技术

[0002] 随着社会经济的快速发展和人民生活水平的不断提高，食品安全问题日趋成为人们关注的焦点。因此，在新农药品种的开发过程中，强调高活性的同时更加注重于环境的相容性，以确保人类和非靶标生物的安全。类似昆虫调节剂以及具有光学活性的螺环类杀虫剂，就是人们通常说的绿色农药。人类对农药的更高要求，以及农药自身的抗性问题和科学技术的不断发展，都要求农药要不断创新。新农药创制涉及到分子设计、合成、筛选、结构优化与衍生、活性测定、田间药效试验及其推广、工艺开发、安全与环境评价以及登记注册等诸多环节，是一项专业跨度大、学科交叉性强的系统工程。先导化合物的分子设计和合成是创制的核心环节，而其中分子设计环节是能否取得成功的关键，因而合理地设计并合成出新型先导化合物是新农药创制研究者面临的难点。在设计思路中，新农药的创制有如下发展方向：1、杂环农药是新农药发展的主流；2、外消旋农药向单一手性体发展；3、在化合物的结构中引入新元素；4、基于生理生化过程的农药分子设计；5、生物源农药的研究与开发；6、QSAR在农药分子设计中的应用。当前新农药的创制主要有四种途径：随机合成筛选、类同合成法、天然活性物质模型法和生物合理设计法。其中以随机合成筛选与以类同合成为主要途径。

[0003] 螺环类杀虫剂分子中含有一个或多个螺环结构，是该领域的新宠，国外现在大力开发和使用这种杀虫剂和农药。而国内现阶段还未有效利用这种结构，因此大力开发和探索其合成工艺路线是非常有必要的。螺环化合物的两环平面相互垂直，对于杂环螺环化合物可能还具有异头效应，螺共轭、螺超共轭等一般有机化合物不具备的特殊性质，由于手性轴的存在，在一定的条件下，能够成不对称分子或非对称分子；手性螺环刚性强，不易消旋化。含杂原子的螺环化合物作用机理独特，不易产生抗药性，已引起世人的关注。

[0004] 本发明设计了一种结构新颖的螺环类化合物，该化合物不仅合成工艺简单，操作重复性好而且对室温粉虱和棉红蜘蛛幼虫具有良好的杀灭效果。

发明内容

[0005] 本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、化合物结构新颖、杀虫活性好、反应效率高且重复性好的一种新型螺环类化合物的合成方法。

[0006] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种新型螺环类化合物的成方法，其特征在于具体步骤为：

[0007] A、2,3-二氯-5-氟吡啶与到氨水反应生成2-氯-5-氟-3-氨基吡啶；再被H2O2氧化得到2-氯-5-氟-3-硝基吡啶；最后再与NaN3反应后被还原，得到2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶；

[0008] B、2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶通过加氢还原得到2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶；

[0009] C、2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶与甲酰胺和一氧化碳在催化剂作用下反应成环反应得到(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；

[0010] D、(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮在碱性条件下水解得到(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸；

[0011] E、(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸与甲醇发生酯化反应得到(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸甲酯；

[0012] F、(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸甲酯与2,5-二甲基苯乙酰氯发生取代反应后在碱性条件下再发生自身缩合得到(5R,10R)-3-(2,5-二甲基苯基)-8-氟-4-羟基-10-硝基-1,6-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-2-酮；

[0013] G、(5R,10R)-3-(2,5-二甲基苯基)-8-氟-4-羟基-10-硝基-1,6-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-2-酮与水合肼发生反应得到

[0014] 进一步限定，步骤A的具体过程：将2,3-二氯-5-氟吡啶加入到氨水中，设温度为180℃，高压反应52h，TLC检测原料反应完全，旋蒸溶剂，柱层析得到2-氯-5-氟-3-氨基吡啶；将2-氯-5-氟-3-氨基吡啶置于溶于乙腈的圆底烧瓶中，依次加入水缓冲溶液(0.6M K2CO3-4×10-4M EDTA二钠盐)，乙腈和30％H2O2水溶液，将反应混合物在室温下搅拌1小时，混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下除去溶剂，并通过短硅胶塞过滤分离足够的纯度的产物2-氯-5-氟-3-硝基吡啶；向2-氯-5-氟-3-硝基吡啶在DMSO/H2O(体积比为9:1)中的溶液中加入L-脯氨酸，Na2CO3，NaN3，抗坏血酸钠和CuSO4·5H2O，将混合物在油浴70℃下搅拌24小时，然后将混合物倒入冰水中，将固体产物过滤并结晶获得2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶；其中所述的2-氯-5-氟-3-硝基吡啶与L-脯氨酸，Na2CO3，NaN3，抗坏血酸钠，CuSO4·5H2O的投料量摩尔比为1:7:7:10:5:7。

[0015] 进一步限定，步骤B的具体过程：向高压釜内加入溶剂，2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶，雷尼镍，封好釜盖；通氮气置换反应釜内气体多次，再用氢气置换多次，每次通入1.0Mpa；置换结束，通氢气至1.5Mpa，开启搅拌，升温至回流，开始耗氢，当降至0.5Mpa时，补充氢气至2.5Mpa，并保持2.0～2.5Mpa，反应一段时间确认不再耗氢时，取样中控，当原料剩余小于
1％时反应结束，降温至30℃，过滤掉催化剂，滤液蒸除溶剂，减压蒸出产品为2-氨基-5-氟-
3-硝基哌啶；所述溶剂为甲醇、乙醇、环己烷，优选环己烷。

[0016] 进一步限定，步骤C的具体过程：向高压反应釜中加入水，开启搅拌，加入甲酰胺，搅拌后加入2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶，再加入催化剂，向反应釜中通入CO，使釜内压力达到0.2MPa，升温至50℃反应一段时间，中控原料小于2％，反应结束，降温至25～30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节pH为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得(5S)-8-氟-
10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；所述的催化剂为铑碳催化剂，铑氧化铝催化剂或乙酰丙酮三苯基膦羰基铑。

[0017] 进一步限定，步骤D的具体过程：向反应瓶中加入水，搅拌下加热至40℃左右，把氢氧化钡投入四口瓶中，搅拌溶解；加入(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮，加热至回流反应5小时；取样监测，当原料剩余量面积百分含量小于2％后停止反应，反应完成后，降温60℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓硫酸，调节pH值3左右；搅拌10min复测pH值，稳定后向体系内加入水和活性炭，升温至80℃搅拌60分钟；趁热过滤掉固体为残渣，滤液加热浓缩，真空条件下浓缩掉体系内多余的水，蒸至粘稠糊状时，蒸馏结束加入甲苯，(用于脱水的甲苯可回用3次，每次回用时补加一桶新甲苯)常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸；所述的(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮与氢氧化钡投料量摩尔比为1:2。

[0018] 进一步限定，步骤E的具体过程：向反应瓶内加入甲醇，搅拌下加入(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸，搅拌10分钟；缓慢滴加(过量1.2mol)二氯亚砜，滴加时间约为2～3小时；滴加过程控制釜温小于60℃，以冷凝器上可见微回流为合适；滴加完毕，升温至回流反应10小时，取样检测；检测反应原料剩余量面积百分含量小于1％后停止反应；真空脱除溶剂甲醇，蒸至粘稠状，停止加热；向反应瓶内加入环己烷，常压回流分出体系内剩余的甲醇(分水器下层是甲醇)；当看不到有甲醇分出时，停止反应；打开冷却水降温至30℃以下，过滤得(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸甲酯。

[0019] 进一步限定，步骤F的具体过程：向反应瓶内加入DMF，搅拌下加入(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸甲酯，再缓慢加入碳酸氢钠，加入过程中会放出大量二氧化碳，需要控制加入速度，(当加入总碳酸氢钠量的30％左右时，可以加快加入速度，不会有泡沫逸出)加完后搅拌30分钟；加入乙酸乙酯，放入冰水浴中，将反应液降温至0℃；开始滴加2,5-二甲基苯乙酰氯，控制温度0～5℃，滴加速度以温度来控制；滴加完毕后，0～5℃搅拌反应5小时，取样监测反应进程，当原料剩余小于2％时，反应结束；加入碱性沸石分子筛KF/Al2O3，开启搅拌；并通入氮气至鼓泡器有气泡冒出。控制釜温20～30℃并氮气保护，在此温度搅拌反应2小时，取样检测，原料面积百分比含量小于0.5％后停止反应；开启真空至-0.1Mpa，釜温80～90℃，减压下除净溶剂待蒸至粘稠糊状，降温至40℃后，开启氮气保护，向体系内滴加水(注意釜内现象变化及温度变化)滴加结束后，搅拌15min，稳定后将剩余的水一次性加入，再缓慢加入6％NaOH加入后搅拌20min，过滤出分子筛(可重复利用)，静止分层，上层絮状物分掉弃去，下层水层保留，滴加盐酸酸化，(加酸速度需控制，过快的加入速度会使产物析出的瞬间包裹杂质而形成硬块)釜内有大量固体析出，当pH值达到3～4时，继续搅拌一段时间后过滤出固体产品得(5R,10R)-3-(2,5-二甲基苯基)-8-氟-4-羟基-10-硝基-1,6-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-2-酮。

[0020] 进一步限定，步骤G的具体过程：向反应瓶内加入DMSO；搅拌状态下向瓶内加入干燥的(5R,10R)-3-(2,5-二甲基苯基)-8-氟-4-羟基-10-硝基-1,6-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-2-酮；搅拌后缓慢加入水合肼，加入完毕调整温度至150℃；在空气氛围下进行反应，当原料剩余小于1％时反应结束；向反应瓶内加入一定量的水；搅拌20分钟后加入一定量的氯仿萃取反应液，萃取三次后合并有机相，浓缩有机相经硅胶柱层析分离得到[0021]

[0022] 本发明所述的新型螺环类化合物的合成路线为：

[0023]

[0024] 本发明种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率高且重复性好。

具体实施方式

[0025] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

[0026] 实施例1

[0027] 在高压反应釜中将2,3-二氯-5-氟吡啶85g(0.5mol)加入到氨水200mL中，设温度为180℃，高压反应24h，TLC检测原料反应完全，旋蒸溶剂得到2-氯-5-氟-3-氨基吡啶65g；将2-氯-5-氟-3-氨基吡啶65g(0.45mol)置于溶于乙腈900mL的圆底烧瓶中，依次加入水缓冲溶液450mL(0.6M K2CO3-4×10-4M EDTA二钠盐)、乙腈350mL(3mol)和30％H2O2水溶液
290mL(3mol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时后用乙酸乙酯(3×300mL)萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下除去溶剂得到足够的纯度的产物2-氯-5-氟-3-硝基吡啶
65g；向2-氯-5-氟-3-硝基吡啶65g(0.35mol)在DMSO/H2O(9:1，3500mL)中的溶液中加入L-脯氨酸230g(2mol)，Na2CO3 210g(2mol)，NaN3 230g(3.5mol)，抗坏血酸钠350g(1.75mol)和CuSO4·5H2O500g(2mol)；将混合物在油浴70℃下搅拌24小时，然后将混合物倒入10000mL冰水中，将固体产物过滤并结晶获得2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶47g。

[0028] 实施例2

[0029] 向高压釜内加入甲醇2000mL，2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶160g(1mol)，雷尼镍16g，封好釜盖；通氮气置换反应釜内气体多次，再用氢气置换多次，每次通入1.0Mpa；置换结束，通氢气至1.5Mpa，开启搅拌，升温至回流，开始耗氢，当降至0.5Mpa时，补充氢气至2.5Mpa，并保持2.0～2.5Mpa，反应一段时间确认不再耗氢时，取样中控，当原料剩余小于1％时反应结束，降温至30℃，过滤掉催化剂，滤液蒸除溶剂，减压蒸出产品为2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶120g，收率为73％。

[0030] 实施例3

[0031] 向高压釜内加入乙醇2000mL，2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶160g(1mol)，雷尼镍16g，封好釜盖；通氮气置换反应釜内气体多次，再用氢气置换多次，每次通入1.0Mpa；置换结束，通氢气至1.5Mpa，开启搅拌，升温至回流，开始耗氢，当降至0.5Mpa时，补充氢气至2.5Mpa，并保持2.0～2.5Mpa，反应一段时间确认不再耗氢时，取样中控，当原料剩余小于1％时反应结束，降温至30℃，过滤掉催化剂，滤液蒸除溶剂，减压蒸出产品为2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶150g，收率为92％。

[0032] 实施例4

[0033] 向高压釜内加入环己烷2000mL，2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶160g(1mol)，雷尼镍16g，封好釜盖；通氮气置换反应釜内气体多次，再用氢气置换多次，每次通入1.0Mpa；置换结束，通氢气至1.5Mpa，开启搅拌，升温至回流，开始耗氢，当降至0.5Mpa时，补充氢气至
2.5Mpa，并保持2.0～2.5Mpa，反应一段时间确认不再耗氢时，取样中控，当原料剩余小于
1％时反应结束，降温至30℃，过滤掉催化剂，滤液蒸除溶剂，减压蒸出产品为2-氨基-5-氟-
3-硝基哌啶154g，收率为95％。

[0034] 实施例5

[0035] 向高压反应釜中加入水1200mL，开启搅拌，加入浓度为40％甲酰胺溶液225g(2mol)，搅拌10min后，加入2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶163g(1mol)，再加入铑碳催化剂7g，向反应釜中通入CO，使釜内压力达到0.2MPa，升温至50℃，保温20h，中控原料小于2％，反应结束，降温至25～30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节pH为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮210g，收率1
90.5％；HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.23(s,1H),6.47(s,1H),4.72(s,1H),3.33(s,1H),
3.05-3.04(m,2H),2.27-2.26(m,2H)。

[0036] 实施例6

[0037] 向2000L四口瓶中加入水720g，搅拌下加热至40℃左右，把氢氧化钡340g(2mol)投入四口瓶中，搅拌10分钟，溶解；加入(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮232g(1mol)，加热至回流反应5小时；取样监测，当原料剩余量面积百分含量小于2％后停止反应，反应完成后，降温60℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓硫酸调节反应液pH值3左右；(硫酸的加入量以pH值为准)搅拌10min复测pH值，稳定后向体系内加入水150g，之后加入活性炭25g，升温至80℃搅拌60分钟；趁热过滤掉固体为残渣，滤液加热浓缩，当真空达到-
0.1Mpa、釜温100℃浓缩掉体系内多余的水，蒸至粘稠糊状时，蒸馏结束加入甲苯400g，(用于脱水的甲苯可回用3次，每次回用时补加一桶新甲苯)常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸189g，收率
91％，滤液为甲苯套用至脱水步骤(可套用3次，3次后装桶保存，待重新蒸馏后再继续套用)。

[0038] 实施例7

[0039] 向1000mL四口瓶内加入甲醇320mL，搅拌下加入(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸105g(0.5mol)，搅拌10分钟；缓慢滴加二氯亚砜(0.6mol)，滴加时间约为2-3小时；滴加过程控制釜温小于60℃，以冷凝器上可见微回流为合适。滴加完毕，升温至回流反应10小时，取样检测；检测反应原料剩余量面积百分含量小于1％后停止反应；开启真空至-
0.08Mpa，40-60℃脱除溶剂甲醇，蒸至粘稠状，停止加热；向四口瓶内加入环己烷400ml，常压回流分出体系内剩余的甲醇(分水器下层是甲醇)；当看不到有甲醇分出时，停止。打开冷却水降温至30℃以下，过滤，滤液回用至环己烷带甲醇工序，固体称重，得(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸甲酯99g，收率92％。

[0040] 实施例8

[0041] 向2000mL四口瓶内加入二氯甲烷630g，搅拌状态下从手孔中加入2,5-二甲基苯乙酸485g，搅拌10分钟；向反应釜中滴加氯化亚砜386g，滴加过程保持釜温小于40℃，反应过程中产生大量酸性气体，尾气用碱液吸收；滴加结束升温至50℃回流反应8小时，取样检测原料面积百分含量小于0.5％后停止反应；如果反应不完全继续保温1h后再取样中控。反应仍不完全需补加总量10％的二氯亚砜继续反应，直至合格。反应合格后，常压脱溶剂二氯甲烷，保持釜温不超过60℃，再抽真空-0.08Mpa，蒸至不流液，釜内残留液即为2,5-二甲基苯乙酰氯，装瓶待用；密闭保存。

[0042] 实施例9

[0043] 向3000mL四口瓶内加入DMF700g，搅拌下加入(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸甲酯220g(1mol)，之后缓慢加入碳酸氢钠170g(2mol)，加入过程中会放出大量二氧化碳，特别是前50g加入过程泡沫最明显，需要控制加入速度，(当加入总碳酸氢钠量的30％左右时，可以加快加入速度，不会有泡沫逸出)加完后搅拌30分钟；加入乙酸乙酯1230g，放入冰水浴中，将反应液降温至0℃；开始滴加二甲基苯乙酰氯182g(1mol)，控制温度0-5℃，滴加速度以温度来控制；滴加完毕后，0～5℃搅拌反应5小时，取样监测反应进程，当原料剩余<2％时，反应结束；加入KF/Al2O3 220g，开启搅拌；并通入氮气至鼓泡器有气泡冒出，控制釜温20～30℃并氮气保护，在此温度搅拌反应2小时，取样检测，原料面积百分比含量小于0.5％后停止反应；开启真空至-0.1Mpa，釜温80～90℃，减压下除净溶剂待蒸至粘稠糊状，降温至40℃后，开启氮气保护，(调整氮气压力0.02Mpa)向体系内滴加水100g(开始20g缓慢滴加，注意釜内现象变化及温度变化)滴加结束后，搅拌15min，稳定后将剩余的水一次性加入，搅拌10min，再缓慢加入浓度为6％的NaOH溶液480g加入后搅拌20min，过滤出KF/Al2O3(可重复利用)，静止分层，上层絮状物分掉弃去，下层水层保留，滴加盐酸酸化，(加酸速度需控制，过快的加入速度会使产物析出的瞬间包裹杂质而形成硬块)釜内有大量固体析出，当pH值达到4时，酸化结束，大约需要盐酸230g，当pH值稳定至3时，继续搅拌30min，之后过滤出固体产品得(5R,10R)-3-(2,5-二甲基苯基)-8-氟-4-羟基-10-硝基-1,6-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-2-酮300g；收率91％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.24(s,1H),8.09(s,1H),
7.03(d,J＝4.0Hz,1H),6.99-6.98(m,2H),4.46(s,1H),3.92(s,1H),3.15-3.14(m,2H),
2.09-2.08(m,2H),2.59(s,3H),2.31(s,3H)。

[0044] 实施例10

[0045] 向反应瓶内加入DMSO1000mL，搅拌状态下向瓶内加入干燥的(5R,10R)-3-(2,5-二甲基苯基)-8-氟-4-羟基-10-硝基-1,6-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-2-酮67g(0.2mol)；搅拌后缓慢加入水合肼(0.5mol)，加入完毕调整温度至150℃；在空气氛围下进行反应，当原料剩余小于1％时反应结束；向反应瓶内加入水3000mL；搅拌20分钟后加入氯仿1000mL萃取反应液三次，合并有机相，浓缩有机相经硅胶柱层析分离得到 63g，收率为92％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.51(s,1H),7.07(s,1H),6.77(d,J＝4.0Hz,1H),6.33(d,J＝4.0Hz,1H),4.42(s,1H),3.31(s,2H),2.97-2.96(m,2H),2.42(s,3H),2.15(s,3H),
1.97-1.96(m,2H)。

[0046] 实施例11

[0047] 杀虫活性测试

[0048] 取2.5mL体积比为1:1的丙酮-甲醇的混合溶剂分别加入到盛有4mg所得到的的称量瓶中，搅拌使其充分溶解，加入2.5mL含有质量分数为0.2％的吐温80的静置自来水，搅拌均匀后得到800mg/L的溶液5mL，进一步稀
释得到浓度为5mg/L的溶液。采用Airbrush喷雾法喷雾。室温粉虱和棉红蜘蛛幼虫处理后逐日观察取食和死亡情况，若试虫将药剂处理的饲料食尽，补充未处理的新鲜饲料，120h后调查存活虫数量，计算死亡率。

[0049]

[0050] 由上表可以看出，本发明所得到的新型螺环类杀虫剂对室温粉虱和棉红蜘蛛幼虫的杀灭效果达到了螺虫乙酯的水平。

[0051] 以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

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