碱性成纤维细胞生长因子组合物及其在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用专利检索-成纤维细胞解剖与生理专利检索查询-专利查询网

积极推动地理标志专门立法

2022-03-10 地理标志，立法，知识产权
保护知识产权是对创新最大的激励

2022-03-10 保护知识产权，创新，激励
谢商华：加快制定知识产权基本法

2022-03-10 知识产权基本法
擦亮“双奥之城”品牌

2022-03-10 双奥，知识产权
让冰雪运动“热”力全开

2022-03-10 冰雪运动，知识产权
携手共奋进　走好强国路

2022-03-10 强国，知识产权
坚持创新引领　方能稳中求进

2022-03-10 创新，稳中求进，知识产权
答好“两张卷” 奋进新征程

2022-03-10 知识产权
专家解读政府工作报告中的创新和知识产权相关部署

2022-03-10 政府工作报告，创新，知识产权
今年政府工作报告指出：加强知识产权保护和运用

2022-03-10 政府工作报告，知识产权保护

碱性成纤维细胞生长因子组合物及其在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用

阅读：251发布：2021-02-27

IPRDB可以提供碱性成纤维细胞生长因子组合物及其在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明属于医药技术领域，公开了一种含有碱性成纤维细胞生长因子的药物组合物，通过添加其他药剂学上可接受的辅料后被制备成为粉针剂、水剂、脂质体，每一单位制剂含有碱性成纤维细胞生长因子0.1-2万U，以及N-甲基丙氨酸1-20mg。本发明将碱性成纤维细胞生长因子与低剂量的N-甲基丙氨酸制备成药物组合物，获得了更为高效的保护神经功能、促进神经功能恢复的疗效，适用于治疗继发性脊髓损伤。，下面是碱性成纤维细胞生长因子组合物及其在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种含有碱性成纤维细胞生长因子的药物组合物，其特征在于：该药物组合物中每一单位制剂含有碱性成纤维细胞生长因子0.1-2万U，以及N-甲基丙氨酸1-20mg。

2.根据权利要求1所述含有碱性成纤维细胞生长因子的药物组合物，其特征在于：该药物组合物中每一单位制剂含有碱性成纤维细胞生长因子0.2-1万U，以及N-甲基丙氨酸

2-10mg。

3.根据权利要求2所述含有碱性成纤维细胞生长因子的药物组合物，其特征在于：该药物组合物中每一单位制剂含有碱性成纤维细胞生长因子0.4万U，以及N-甲基丙氨酸

2-3mg。

4.根据权利要求1-3任一项所述含有碱性成纤维细胞生长因子的药物组合物，其特征在于：该药物组合物为粉针剂、水剂、脂质体。

5.由碱性成纤维细胞生长因子与N-甲基丙氨酸组成的组合物在制备保护神经功能或/和促进神经功能恢复的药物中的应用。

6.由碱性成纤维细胞生长因子与N-甲基丙氨酸组成的组合物在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用。

说明书全文

碱性成纤维细胞生长因子组合物及其在制备治疗脊髓损伤

的药物中的应用

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体一种涉及碱性成纤维细胞生长因子组合物及其在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用。

背景技术

[0002] 脊髓损伤(Spinal Cord Injury，SCI)是一种严重的神经系统创伤，通常可导致严重的神经功能障碍和残疾，不仅影响患者个人生理及心理，而且对家庭及社会造成沉重的负担。世界上脊髓损伤瘫痪病人有上千万，我国亦逾百万，据统计美国每年新增1万多伤病员，我国仅北京地区脊髓损伤发生率约800人/年，已成为高发伤病之一。

[0003] 脊髓损伤可以分为原发性损伤和继发性损伤。脊髓损伤发生后，其损伤临近部位的组织受损破坏，发生出血、坏死，为原发性损伤；随后损伤区及临近部分发生缺血、再灌注损伤，脂质过氧化产生氧自由基损害，细胞内钙离子超载，炎症介质产生，兴奋性神经递质损害，细胞凋亡等一系列病理生理过程，称为继发性损伤。继发性损伤是一种细胞和分子水平主动调节的过程，具有可逆性。继发性损伤可加重原发性损伤，造成脊髓功能障碍，致使机体全瘫或部分瘫痪。如果能阻断此连锁反应中的某一环节，则可能明显减轻继发性损伤，促进脊髓功能的恢复。对原发性脊髓损伤的主要依靠外科手术，而对继发性损伤进行药物控制治疗。

[0004] 目前对于脊髓损伤治疗，在临床尚无特殊用药，治疗不是很理想。损伤早期多用糖皮质激素(地塞米松、甲基强的松龙等)来减轻炎症反应。甲基强的松龙是目前应用最为广泛且公认最有效的治疗脊髓损伤的药物。大剂量应用甲基强的松龙可通过多种机制阻止脊髓损伤继发性损伤的发生，但是其在临床应用中会导致病人出现过敏、休克，导致或加重溃疡、糖尿病等相关并发症，为治疗脊髓损伤增加了一定的风险，也引起了临床医生的担忧和警惕。故研发一种副作用少且有疗效的脊髓损伤治疗药物已经成为目前研究的热点和难点。

[0005] 碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)是18KD的阴离子多肽，具有广泛生物学活性，它广发存在于全身组织中，但以神经系统最为明显，它能促进神经元的存活和突起生长，是神经胶质细胞、毛细血管内皮细胞的促有丝分裂原，并能拮抗兴奋性氨基酸等对神经元的毒性作用而起到保护神经元的作用，且对神经外胚层和中胚层的多种细胞具有促增殖和分化的作用。虽然bFGF能促进神经元存活与生长，但是其效用与剂量有关，大剂量bFGF带来更好疗效的同时会伴随着明显的毒副作用，如注射部位出现红肿，约3cm×4cm，全身痒，四肢散在红斑。

发明内容

[0006] 鉴于大剂量碱性成纤维细胞生长因子存在的毒副作用，本发明人通过将碱性成纤维细胞生长因子与另一活性成分制备成药物组合物，在增强药效的同时降低了碱性成纤维细胞生长因子的用量，进而降低了后者的毒副作用。因此，本发明的目的在于提供了一种毒副作用低、疗效更为显著的碱性成纤维细胞生长因子药物组合物。

[0007] 为了实现本发明的目的，发明人在筛选药用辅料的试验中意外地发现，在药物组合物处方中加入低剂量的N-甲基丙氨酸(又名2-甲基丙氨酸，2-Amino-2-methylpropionic acid)，不仅可以提高药物组合物的稳定性，而且可以增强药物的神经功能修复功效。具体地，本发明的目的是这样实现的：

[0008] 一种含有碱性成纤维细胞生长因子的药物组合物，该药物组合物中每一单位制剂含有碱性成纤维细胞生长因子0.1-2万U，以及N-甲基丙氨酸1-20mg。

[0009] 进一步优选地，如上所述含有碱性成纤维细胞生长因子的药物组合物，其中每一单位制剂含有碱性成纤维细胞生长因子0.2-1万U，以及N-甲基丙氨酸2-10mg。

[0010] 再进一步优选地，如上所述含有碱性成纤维细胞生长因子的药物组合物，其中每一单位制剂含有碱性成纤维细胞生长因子0.4万U，以及N-甲基丙氨酸2-3mg。

[0011] 再进一步优选地，如上所述的碱性成纤维细胞生长因子的药物组合物，其中碱性成纤维细胞生长因子以U计，N-甲基丙氨酸以mg计，碱性成纤维细胞生长因子与N-甲基丙氨酸的用量比为1800:1。

[0012] 另外，本发明所述含有碱性成纤维细胞生长因子的药物组合物，其通过添加其他药剂学上可接受的辅料后被制备成为粉针剂、水剂、脂质体。

[0013] 本发明人采用Allen′s打击法制备大鼠脊髓损伤模型,动物试验研究结果显示，脊髓损伤模型对照组、bFGF组、MA组和MA+bFGF组联合治疗组大鼠在术后双后肢肌力基本完全丧失，并且出现尿潴留和脊髓休克症状。术后第3天开始，联合治疗组和bFGF治疗组大鼠的上述两项评分开始高于损伤对照组，差异有统计学意义(P＜0.01、P＜0.05)。通过各组不同时间点评分结果的比较来看，N-甲基丙氨酸可以协同碱性成纤维细胞生长因子对脊髓损伤大鼠具有促进脊髓损伤恢复的作用，二者联用具有保护神经功能和促进神经功能恢复的协同作用。

[0014] 基于上述研究成果，本发明第二个目的还提供了一种制药用途，即：由碱性成纤维细胞生长因子与N-甲基丙氨酸组成的组合物在制备保护神经功能或/和促进神经功能恢复的药物中的应用。或者，由碱性成纤维细胞生长因子与N-甲基丙氨酸组成的组合物在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用。

[0015] 与现有技术相比，本发明将碱性成纤维细胞生长因子与低剂量的N-甲基丙氨酸制备成药物组合物，具有更为高效的保护神经功能、促进神经功能恢复的作用，适用于治疗继发性脊髓损伤。另外，由于本发明降低了碱性成纤维细胞生长因子的用量，因此减轻了药物的毒副作用，同时降低了生产成本。

具体实施方式

[0016] 下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的保护范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神下可以对技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。

[0017] 实施例1：不同药物对大鼠急性脊髓损伤模型的疗效试验研究

[0018] 选取Wsitar大鼠，体质量220-280g，分成四组:bFGF+MA联合治疗组(24只)、bFGF治疗组(24只)，MA治疗组(24只)，脊髓损伤组(24只)和正常对照组(12只)。除正常对照组外，其他各组大鼠采用Allen打击模型方法建立脊髓损伤模型:麻醉成功后切除大鼠T9、T10椎板，重10g的铁球从4cm高度落下，打击硬膜囊后，大鼠出现摇尾反射，显示脊髓损伤模型建立成功。模型复制成功后第30min、4h、22h、46h腹腔注射给药各一次，bFGF+MA组腹腔注射bFGF 900U/次，以及腹腔注射N-甲基丙氨酸0.5mg/kg，bFGF组一次性通过腹腔注射bFGF1800U/次，MA组腹腔注射N-甲基丙氨酸1.0mg/kg，脊髓损伤组腹腔注射等体积生理盐水。正常对照组仅仅做椎板切除，同时腹腔注射等体积生理盐水。术后分笼饲养，定时按压膀胱排尿。

[0019] 分别于术后第6、24和48小时取材，正常对照组选取3只，其他每组选取6只大鼠。大鼠予以过量戊巴比妥钠麻醉处死后，取出手术段脊髓，在10％的甲醛溶液中固定24h后，埋蜡，切片，每个组切片3张，行苏木精-伊红染色法(HE染色)后在光镜下观察各组大鼠损伤脊髓组织病理变化。光镜下观察发现，正常对照组各个时间点大鼠脊髓组织结构清晰，未见出血坏死、组织水肿或者变性等情况。脊髓损伤组和MA组在急性脊髓损伤后第6小时，可见明显组织损伤，急性脊髓损伤区结构破坏，模糊不清，中央管出血，灰质多灶性出血，白质中偶见小片出血；神经元肿胀、坏死，神经纤维水肿，部分结构模糊不清。急性脊髓损伤后第24小时，两组可见脊髓组织切片发现损伤区主要位于脊髓灰质，在损伤区中央灰质可见大片出血、细胞肿胀、尼氏体消失，细胞空泡变性、部分细胞核固缩，并有大量单核或多核炎性细胞浸润，有些损伤脊髓组织可出现囊腔样变化。伤后第48小时，两组灰质被明显破坏，损伤中心见坏死空腔形成，残留周边部分白质。联合治疗组和bFGF治疗组大鼠光镜下观察的病理学表现较损伤组轻，并且随着时间的延长，正常的神经元细胞多于损伤模型对照组，在各个检测时间点上神经元、灰白质破坏的情况要轻于损伤模型对照组。

[0020] 另外，采用斜板试验和BBB评分法对各组大鼠脊髓损伤后的行为及后肢运动功能进行评定。正常对照组取3只，其他各组各取6只，分别在术后第1、3、7和14天测定，每项指标共测定3次，以平均值为准。BBB评分者为非本实验组人员且熟知评分标准。定义斜板评分的标准为大鼠用其双前肢及双后肢维持姿势，渐渐增大斜板与水平面之间的角度，直至大鼠在恒定位置上刚好可以维持5秒，记录这一角度，称为斜板最大角度。这个试验每次递增5°的斜板，来测试动物是否能够继续保持稳定的姿势，因此该测试作为测试后肢力量的一个指标。评分前所有动物均排空膀胱，防止因膀胱充盈而影响活动。试验统计结果显示，模型损伤对照组、bFGF组、MA组和MA+bFGF组联合治疗组大鼠在术后双后肢肌力基本完全丧失，并且出现尿潴留和脊髓休克症状。术后第3天开始，联合治疗组和bFGF治疗组大鼠的上述两项评分开始高于损伤对照组，差异有统计学意义(P＜0.01、P＜0.05)。通过各组不同时间点评分结果的比较来看，N-甲基丙氨酸可以协同碱性成纤维细胞生长因子对脊髓损伤大鼠具有促进脊髓损伤恢复的作用，二者联用具有保护神经功能和促进神经功能恢复的协同作用。

[0021] 表1各组大鼠术后不同时间点BBB评分结果比较(分)

[0022]

标题	发布/更新时间	阅读量
永生化鸡胚成纤维细胞-专利编号CN107002044A	2020-05-12	895
ETS2和MESP1由成纤维细胞生成心脏祖细胞-专利编号CN102844428A	2020-05-11	890
成纤维细胞生长因子11-专利编号CN1414101A	2020-05-13	875
ETS2和MESP1由成纤维细胞生成心脏祖细胞-专利编号CN102844428B	2020-05-11	367
防止成纤维细胞皱缩-专利编号CN104582683A	2020-05-12	966
成纤维细胞增殖剂-专利编号CN101795668B	2020-05-12	500
一种成纤维细胞培养液-专利编号CN102690782A	2020-05-13	506
成纤维细胞生长因子11-专利编号CN1181110A	2020-05-13	114
诱导成纤维细胞形成软骨细胞的方法-专利编号CN100482784C	2020-05-11	565
诱导成纤维细胞形成软骨细胞的方法-专利编号CN1661010A	2020-05-11	855

碱性成纤维细胞生长因子组合物及其在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用

碱性成纤维细胞生长因子组合物及其在制备治疗脊髓损伤

技术领域

背景技术

发明内容

具体实施方式

IPRDB

热门服务

关于我们

友情链接

联系方式