本发明涉及对需要治疗的患者实施经皮冠状动脉介入治疗的方法，所 述方法包括在鞘管插入之后和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)实施之前， 对该患者静脉注射有效量的依诺肝素钠(在本文中有时称为“依诺肝素”)。 本发明还涉及对经皮冠状动脉介入治疗患者采用依诺肝素治疗，来预防或 治疗血栓形成(例如血栓性事件)的方法。

依诺肝素钠可购自赛诺菲安万特公司(Sanofi-Aventis)，其商品名为 Lovenox(在其它某些国家为Clexane)。已知的依诺肝素钠给药方案 如下所示：

老年患者：治疗年龄≥75岁的老年患者的急性心肌梗死，初始剂量为 0.75mg/kg皮下注射，每12小时1次。

本文提供了对需要治疗的患者实施经皮冠状动脉介入治疗的方法。采 用的方法包括在鞘管插入之后和经皮冠状动脉介入治疗实施之前，给该患 者静脉施用有效量的依诺肝素。

本文也提供了对于需要接受上述治疗的患者预防血栓形成的方法。所 述方法包括在鞘管插入之后和经皮冠状动脉介入治疗实施之前，给该患者 静脉施用有效量的依诺肝素。

本文还提供了对于需要接受上述治疗的患者治疗血栓形成的方法。所 述方法包括在鞘管插入之后和经皮冠状动脉介入治疗实施之前，给该患者 静脉施用有效量的依诺肝素。

图1显示了在STEEPLE研究达48小时的时候，与非冠状动脉搭桥术 (non-CABG)相关的主要和次要出血事件。由依诺肝素组和普通肝素 (unfractional heparin，UFH)组相比较得出P值。研究达48小时时，各组 间的非CABG相关的主要和次要出血事件调整后差值的95％置信区间为： 依诺肝素0.5mg/kg组和UFH组(-4.8％，-0.5％)，依诺肝素0.75mg/kg 组和UFH组(-4.1％，0.0％)；非劣效性界限为2.6％。

图2显示了在STEEPLE研究(多变量分析)达48小时的时候，与非 CABG相关的主要和次要出血事件危险因素的优势比和95％置信区间。

图3显示了在STEEPLE研究达30天时发生的全因死亡率(all-cause mortality)和非致命性心肌梗死的卡普兰-迈耶曲线(Kaplan Meier curve)。

图4显示了STEEPLE研究的设计图。ACT-活化凝血时间；CABG -冠状动脉搭桥术；GP-糖蛋白；IV-静脉注射；MI-心肌梗死；PCI -经皮冠状动脉介入治疗；UTVR-紧急靶血管的血运重建。

图5显示了在STEEPLE研究达48小时的时候，与非CABG相关的 主要和次要出血事件的亚组分析，其中显示了依诺肝素0.5mg/kg(A组)和 0.75mg/kg(B组)与UFH组的比较。

本文所用的“依诺肝素钠”是指根据将Lovenox(依诺肝素钠注射液)、 Clexane或Klexane列为药物的申请，由美国食品药品管理局(FDA) 或任何美国境外其它监管机构批准使用的低分子量肝素(LMWH)，以及 FDA或任何美国境外其它监管机构批准使用的Lovenox(依诺肝素钠注 射液)、Clexane或Klexane及其它低分子量肝素。依诺肝素钠可购自 赛诺菲安万特公司，在美国销售的剂型为依诺肝素钠注射液，商品名为 Lovenox(在其它某些国家为Clexane)。一般而言，依诺肝素钠通过 来源于猪小肠粘膜的肝素苄基酯的碱水解而得到。它的结构具有以下特征， 例如在其链的非还原端存在2-O-磺基-4-烯吡喃糖醛酸基团，还原端存在 2-N，6-O-二磺基-D-葡萄糖胺。依诺肝素的平均分子量约为4500道尔顿。 其分子量的分布为：

＜2000道尔顿            ≤20％

2000-8000道尔顿         ≥68％

＞8000道尔顿            ≤18％

依诺肝素钠注射液是含有依诺肝素钠的无菌水溶液。依诺肝素钠注射 液可购自赛诺菲安万特公司，其规格有100mg/ml预装填针剂(30mg/0.3mL 预装填针剂、40mg/0.4mL预装填针剂、60mg/0.6mL预装填针剂、 80mg/0.8mL预装填针剂，以及100mg/1.0mL预装填针剂)、带刻度的预 装填针剂、多剂量的小瓶(300mg/3.0mL多剂量小瓶)以及安剖剂 (30mg/0.3mL)。浓度为100mg/mL的依诺肝素钠注射液含有10mg依诺 肝素钠/0.1mL注射用水(抗Xa因子活性约为1000IU[参照世界卫生组织 首个国际低分子量肝素参考标准])。赛诺菲安万特公司还销售150mg/ml 带刻度的预装填针剂的依诺肝素钠注射液(90mg/0.6mL预装填针剂、 120mg/0.8mL预装填针剂和150mg/1.0mL预装填针剂)。浓度为150mg/mL 的依诺肝素钠注射液含有15mg依诺肝素钠/0.1mL注射用水(抗Xa因子 活性约为1500IU[参照世界卫生组织首个国际低分子量肝素参考标准])。

依诺肝素钠注射液预装填针剂和带刻度的预装填针剂不含防腐剂，仅 用于单剂量注射。还有多剂量的小瓶，它所装的依诺肝素钠注射液含有 15mg/1.0mL的苯甲醇作为防腐剂。该注射液的pH为5.5-7.5。依诺肝素钠 注射液也可以加入动脉供血管中，用于血液透析适应症。

本文所提到的依诺肝素每日1次给药是指，例如每24±4小时1次。

术语“预防”，无论以何种形式出现，均指对最终可能表现出某种疾病 或病症的至少一种症状(如血栓形成)但尚未表现出该症状的患者进行治 疗，以降低该患者在经过一定时期之后发展出该疾病的症状的机会。例如， 这种降低可表现为该疾病的至少一种症状的延迟发生。

本文所用的术语“治疗”，无论以何种形式出现，均指对已经表现出某 种疾病的至少一种症状或先前曾表现出某种疾病的至少一种症状的患者进 行治疗。

“体重”是指在施用依诺肝素钠之前，患者通过实际称量或估测所确定 的重量。如果在注射首剂依诺肝素钠之前患者的体重是估测的，那么该患 者可以在施用后续剂量的依诺肝素之前通过实际称量确定体重，并且该患 者下次施用后续剂量的依诺肝素的量也需要进行相应地调整。

“Kg”是指该患者以千克表示的体重。

“经皮冠状动脉介入治疗”(PCI)包括用于治疗心脏动脉病变，例如 由于脂肪、胆固醇和来自血液使血流量减小至近乎细流的其它物质(称作 斑块)聚集而引起胸痛，或者由于大的血凝块完全阻滞病变动脉而引起心 脏病发作的患者的多种手术类型。通常，PCI是把一个细长的端部带有气 囊的管子(导管)从腹股沟动脉穿入到心脏动脉的病变点来实施(这称为经 皮冠状动脉成型术，也称为PTCA、冠状动脉气囊扩张术或气囊血管成形 术)。气囊随即被充气而压缩斑块，扩张(加宽)变窄的冠状动脉以使血 液顺利流过。这种方法通常还伴随植入一个可扩张的金属支架。该支架是 金属丝网管，用于在PTCA术之后撑开动脉。

“鞘管”是指插入动脉内并用于将导管引导至正确位置的管子或其它装 置。

本文提供了对需要治疗的患者实施经皮冠状动脉介入治疗的方法，所 述方法包括在鞘管插入之后和经皮冠状动脉介入治疗实施之前，对该患者 静脉施用有效量的依诺肝素。本文也提供了对经皮冠状动脉介入治疗的患 者采用依诺肝素治疗，以预防或治疗血栓形成(例如血栓性事件)的方法。

在某些实施方案中，在经皮冠状动脉介入治疗之前立即施用依诺肝素。

在某些实施方案中，在经皮冠状动脉介入治疗之后立即拔除鞘管。在 某些实施方案中，在经皮冠状动脉介入治疗实施之后4-6小时拔除鞘管。

在某些实施方案中，依诺肝素的施用量为使患者的抗Xa因子水平达 到0.5-1.8IU/mL的量。

在某些实施方案中，依诺肝素的施用量为使患者的抗Xa因子水平达 到0.5-1.2IU/mL的量。

在某些实施方案中，与根据ACT调整的UFH方案相比，依诺肝素的 施用量为足以使任何作为主要终点的出血事件减少的量。

在某些实施方案中，依诺肝素的施用量为0.5mg/kg。在某些实施方案 中，依诺肝素的施用量为0.75mg/kg。

依诺肝素钠的给药方式为，例如通过注射器直接静脉注射，再如，通 过事先建立的静脉注射管道给药。单次剂量的依诺肝素给药时间可以为， 例如约10秒或更短时间，或约10到20秒之间，或大约15到30秒之间， 或大约30秒到1分钟之间，或大约1到5分钟之间，或大约5到10分钟 之间，或大约10到30分钟之间。

在某些实施方案中，与实施经皮冠状动脉介入治疗之前已经施用UFH 的个体相比，患者表现为主要出血事件的显著减少。在某些实施方案中， 主要出血事件的显著减少为至少25％。在某些实施方案中，主要出血事件 的显著减少为至少40％。在某些实施方案中，主要出血事件的显著减少为 至少55％。

在某些实施方案中，患者达到目标抗凝水平的速度与接受UFH的个 体相比显著增加。在某些实施方案中，患者达到目标抗凝水平的速度与接 受UFH的个体相比至少快2倍。在某些实施方案中，患者达到目标抗凝 水平的速度与接受UFH的个体相比至少快3倍。在某些实施方案中，患 者达到目标抗凝水平的速度与接受的UFH个体相比快4倍。

在某些实施方案中，患者在经皮冠状动脉介入治疗期间再次施用了依 诺肝素。在某些实施方案中，第二次依诺肝素的给药量少于初次依诺肝素 给药量。在某些实施方案中，第二次依诺肝素的给药量大约是初次依诺肝 素给药量的一半。

在某些实施方案中，对该患者施用了至少一种其他治疗药物。这种“协 同治疗”(或“联合治疗”)可能包括下列实例：

为获得药物联用的有效作用，按顺序施用每种药物的给药方案；和/ 或

上述药物按照基本上同时的方式进行联合给药(例如这些活性药物按 照固定比率混合后一次注射，或者多次、分别地注射每种药物，等等)。

因此，本文所述的应用不受限于给药顺序；依诺肝素钠可以在其它药 物施用之前、同时或之后进行给药。另外，依诺肝素钠可单独施用或与其 它治疗方法如药物洗脱支架联合使用。

在某些实施方案中，至少一种其他治疗药物是选自阿司匹林和噻吩并 吡啶类。在某些实施方案中，至少一种其他治疗药物是选自氯吡格雷和GP IIb/IIIa抑制剂。在某些实施方案中，至少一种其他治疗药物是选自GP IIb/IIIa抑制剂。GP IIb/IIIa抑制剂包括阿昔单抗(商品名ReoPro)， 替罗非班(商品名Aggrastat)，以及依替巴肽(商品名Integrelin)。

在某些实施方案中，依诺肝素的给药量与不联用GP IIb/IIIa抑制剂时 给药量大致相同。

因此，本文提供了用于治疗PCI患者的联合疗法的方法，该方法包括 在鞘管插入之后和经皮冠状动脉介入治疗实施之前，对患者静脉施用有效 量的依诺肝素；以及至少一种其他治疗药物。

本文也提供了用于预防或治疗PCI患者血栓形成的方法，该方法包括 在鞘管插入之后和经皮冠状动脉介入治疗实施之前，对患者静脉施用有效 量的依诺肝素；以及至少一种其他治疗药物。

本文也提供了对需要治疗的患者实施经皮冠状动脉介入治疗的方法， 该方法包括在鞘管插入之后和经皮冠状动脉介入治疗实施之前，对患者静 脉施用有效量的依诺肝素；以及在患者的血管中植入药物洗脱支架。

在某些实施方案中，血栓形成的预防包括血栓性事件的预防。在某些 实施方案中，血栓形成的治疗包括血栓性事件的治疗。

在实施依诺肝素钠给药方案时，施用依诺肝素钠的给药方案是以特定 的适应症为基础。对于每种适应症，本文提供了包括在PCI患者中预防和 /或治疗血栓性事件的方法。

对于相关领域的普通技术人员而言显而易见，在不超出本发明或其任 何实施方案范围的情况下，对本文所述的方法和应用进行其它适当的修改 和调整是合适的。现已详细叙述了本发明，借助以下的实施例将更清楚地 理解本发明，这些实施例仅用于说明本发明，而不是用来限制本发明。

实施例1：患者治疗

确定患者为适合进行经皮冠状动脉介入治疗的候选者。在鞘管插入之 后，但在实施PCI之前，在大约20秒时间内给该患者静脉施用剂量为 0.5mg/kg患者体重的依诺肝素钠。对患者达到的抗Xa因子水平进行集中 分析，并确定患者的抗Xa因子水平已达到1IU/mL。

实施例2：患者治疗

确定患者为适合进行经皮冠状动脉介入治疗的候选者。在鞘管插入之 后，但在实施PCI之前，在大约20秒时间内给该患者静脉施用剂量为 0.75mg/kg患者体重的依诺肝素钠。对患者达到的抗Xa因子水平进行集中 分析，并确定患者的抗Xa因子水平已达到1IU/mL。

实施例3：STEEPLE研究

美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)和欧洲心脏病学会(ESC) 指南推荐在PCI期间使用根据活化凝血时间(ACT)调整的静脉注射的普 通肝素(UFH)。但是，对PCI期间抗凝治疗方案的改进仍旧令人关注， 尤其是UFH具有很多限制因素，如它不可预测的抗凝作用、反复监测抗 凝水平的必要性、治疗窗较窄、对血小板活化的诱导及血小板减少的风险。

低分子量肝素(LMWH)如依诺肝素在急性冠状动脉综合征(ACS) 患者的PCI期间以及选择方法期间较多地作为抗凝剂使用。它们具有更稳 定的和可预测的抗凝剂量效应，不必进行抗凝监测；半衰期较长；抗Xa:IIa 因子的活性较高，因此凝血酶的生成和活化较少。LMWH与血小板活化 减少、von Willebrand因子释放和炎症均有关联。

小规模和/或非对照试验表明，患者进行PCI期间单次静脉注射 1mg/kg、0.75mg/kg和0.5mg/kg的依诺肝素并联用或不联用糖蛋白(GP) IIb/IIIa抑制剂具有可行性。但是，这些非对照研究并未确定与UFH标准 抗凝疗法相比较的结论，并且仍未确定PCI期间依诺肝素的最佳静脉注射 剂量。对进行PCI的患者静脉施用LMWH和UFH的多项随机研究情况 进行比较，所得数据经荟萃分析(meta-analysis)发现，缺血性事件的发生情 况没有差异，接受LMWH的患者的主要出血事件降低趋势不显著。

方法

患者

STEEPLE研究是一项前瞻性、随机、开放、平行组的试验，相对于 根据ACT调整的静脉施用UFH的给药方案，该研究评估了对非急诊PCI 患者静脉施用0.5mg/kg和0.75mg/kg依诺肝素的给药方案的安全性和有效 性。在2004年1月至2004年12月间，在澳大利亚、欧洲和北美洲9个国 家的124个研究中心随机选取了3528名患者。

入选研究的患者都是计划进行股动脉进入的单血管或多血管非急诊 PCI，并且不符合任何排除标准，包括最近的血栓溶解、计划进行的多阶 段手术、出血风险增加、手术前接受过胃肠外抗血栓治疗或者已知对研究 药物有超敏反应的患者。这一研究按照赫尔辛基宣言(东京，2004)进行， 并且符合当地法规。在各研究中心，所有患者都签署了知情同意书，并且 该研究获得了伦理审查委员会的批准。

研究方案

根据最新指南，入选的患者随机接受根据ACT调整的UFH静脉注射 给药，或0.5mg/kg或0.75mg/kg的依诺肝素静脉注射给药，无抗凝监测。 患者以1∶1∶1的比例随机分组，并根据计划注射的GP IIb/IIIa抑制剂进行 分层。根据当地标准，所有患者都接受了阿司匹林(75-500mg/天)和噻吩 并吡啶类给药。所有联合用药方法都与当地医疗标准一致。

随机分配至任何一个依诺肝素组的患者在鞘管插入之后接受静脉注射 单次剂量的依诺肝素，并立即开始PCI。无论研究者是否选择开始联用GP IIb/IIIa抑制剂治疗，都使用随机分配的剂量。根据操作者的标准规程，随 机分配至UFH组但未接受同时联用GP IIb/IIIa抑制剂治疗的患者首先施 用一剂70-100IU/kg的UFH，以达到300～350秒的目标ACT。类似地， 接受了联用GP IIb/IIIa抑制剂治疗的患者首先静脉注射一剂50-70IU/kg 的UFH，以达到200～300秒的目标ACT。PCI开始之前，只有未达到目 标ACT下限的患者才另外接受多个剂量的UFH。在PCI过程中如果ACT 测量值下降到推荐范围以下，就再次施用UFH。在所有的研究中心，ACT 采用标准化的Hemochron设备检测。如果分配至依诺肝素组的患者手术过 程持续超过2小时，建议再注射一次(为初始剂量的一半)。按照当地标 准，允许使用血管缝合器。UFH组中ACT在150-180秒者允许拔除鞘管， 依诺肝素0.75mg/kg组于PCI结束后4～6小时拔除鞘管，依诺肝素0.5mg/kg 组于PCI结束后立即拔除鞘管。重要的是，接受依诺肝素的患者在拔除鞘 管前不需要监测或检验抗凝功能。

终点

本试验主要终点是在PCI后48小时与非冠状动脉搭桥术(non-CABG) 相关的主要和次要出血事件的发生。主要出血事件定义如下：导致死亡的 出血；腹膜后的、颅内或眼内的出血；导致需要特殊治疗的血液动力学功 能损伤的出血；需要对阻塞部位进行介入治疗(手术或内窥镜)或减压术 以制止或控制出血事件；临床出血明显，需要至少输注1U的袋装红细胞 或全血；或者临床上明显的血红蛋白下降≥3g/dL(或红细胞比容下降 ≥10％)。次要出血事件定义为不符合主要出血事件的标准、但至少具有下 述特征之一的所有出血事件：与创伤无关的肉眼血尿；鼻衄时间过长或需 要介入治疗；胃肠道出血；咯血；结膜下出血；血肿＞5cm或导致住院治疗 时间延长或重新住院治疗；临床上明显的血红蛋白下降≥2g/dL到＜3g/dL； 血红蛋白下降≥3g/dL，需要至少输注1U的袋装红细胞或全血；或由于难 以控制出血而施用硫酸鱼精蛋白。

主要的次要效应终点是手术开始时和结束时达到的治疗性的抗凝效 果。在手术开始时和结束时，将依诺肝素组达到0.5-1.8IU/mL的目标抗 Xa因子水平(集中分析)的患者比例与UFH组达到目标ACT(联用GP IIb/IIIa抑制剂者为200-300秒或不联用GP IIb/IIIa抑制剂者为300-350 秒)的患者比例分别进行比较。其它次要的结果评价指标是：

1.PCI之后48小时与非CABG相关的主要出血事件、第30天时全因 死亡率、非致死性心肌梗死(其定义为≥2导联时，新出现一个明显的Q波； 总肌酸激酶升高或MB比值≥正常值上限的2倍)或紧急靶血管的血运重 建的综合终点。

2.全因死亡率或非致死性心肌梗死的综合终点，以及全因死亡率、非 致死性心肌梗死或紧急靶血管的血运重建的综合终点，以首先发生者为准。

由盲态的、独立的临床事件委员会判定所有事件。

统计分析

根据UFH组48小时出血事件的发生率为7.0％而依诺肝素组的相应 发生率为3.7％(风险降低47％)，最初选择的样本量为2700名患者；对 于依诺肝素组与UFH组的每次比较，I型双侧误差为2.5％，得到的整体α 水平为5％；采用未校正的卡方检验；取检验效能为80％；并且假设大约 2％的患者可能未被治疗。在一次按计划的中期评价中，对样本量进行了重 新评估，因为总出血事件发生率(3.5％)低于预计值4.8％，故最终人数 确定为3690名患者。对意向治疗人群(intent-to-treat population)进行了分 析并根据随机化的时间进行了调整。对于出血事件、目标抗Xa因子和ACT 的分析，也根据GP IIb/IIIa抑制剂的使用情况进行了调整。按方案治疗 人群(per protocol population)的结果类似于意向治疗人群的结果。用SAS 统计软件8.2版(SAS Institute Inc，Cary，NC，美国)进行了分析。用对数 回归分析比较了依诺肝素组和UFH组的主要终点的发生率。如果没有观 察到依诺肝素优于UFH，就按计划使用事件发生率差值的经调整的双侧置 信区间来检验依诺肝素相对于UFH的非劣效性；将非劣效性界限设为UFH 组中观察到的出血事件发生率的30％。

用对数回归模型分析了目标抗Xa因子或ACT终点。将四项终点综合 的目的是使用事件发生率差值的双侧置信区间来显示依诺肝素剂量的非劣 效性；将非劣效性界限设为UFH组中观察到的出血事件发生率的39％。 采用Cox比例危险率模型对直到第30天时其它次要终点的事件发生时间 (time-to-event)进行了分析。对于主要和次要终点分析，各依诺肝素剂 量组都和UFH组进行比较。采用Simes多重性校正来确保整体的I型误差 为0.05：如果两侧的P值都≤0.05，则两者都有显著的统计意义；如果最大 的P值≥0.05，则另一个P值必须≤0.025才具有显著的统计意义。

由一个独立的数据监督委员会(DMC)监督临床实验的过程并确保患 者安全未受影响。在审查了3216名随机选取的患者中所报告的所有严重不 良事件后，DMC建议停止对0.5mg/kg依诺肝素组的随机化实验。尽管不 良事件的数量很少，但当时的数据表明0.5mg/kg依诺肝素组的全因死亡率 高于UFH组或0.75mg/kg依诺肝素组。然而，0.5mg/kg依诺肝素组和UFH 组之间并没有明显差异。当两个依诺肝素组一起分析并与UFH组进行比 较时也没有明显差异。虽然指导委员会不同意DMC的建议，但仍然采取 了保守措施，0.5mg/kg依诺肝素组在实验即将全部完成之前就停止了征召 受试者。

结果

患者特征

在2004年1月和12月之间，3528名患者被随机分组，分别接受静脉 注射0.5mg/kg的依诺肝素(1070名患者)、静脉注射0.75mg/kg的依诺肝 素(1228名患者)或静脉注射UFH(1230名患者)。这三个治疗组的基 础特征很均衡(表1)。

三个组的患者的可评估性相似：98.2％受试者的主要终点可评估， 92.1％的抗Xa因子或ACT测量值可评估，97.0％的综合四项终点可评估， 所有的随机实验受试者第30天时的事件发生时间分析可评估。

手术特征

三个组所有的手术特征都相似(表1)。因为ACT低，接受UFH的 患者有16.5％至少又接受了一次注射。手术持续时间较长(＞2小时)的情 况下，接受0.5mg/kg依诺肝素的患者有0.6％、接受0.75mg/kg依诺肝素 的患者有0.2％至少又接受了一次注射。在PCI开始和结束时，只接受UFH 的患者ACT的中位值分别为336秒和292秒，接受UFH和GP IIb/IIIa抑 制剂的患者ACT的中位值分别为300秒和255秒。

主要终点

试验达48小时时，0.5mg/kg依诺肝素组的患者有6.0％出现了与非 CABG相关的主要和次要出血事件，0.75mg/kg依诺肝素组的患者这一比 例是6.6％，UFH组的患者这一比例是8.7％(图1)。这表示0.5mg/kg 依诺肝素组的主要终点比UFH组显著降低了31％，其符合对于UFH的 优势标准(P＝0.014)。0.75mg/kg依诺肝素组与UFH组相比，优越性趋 势不显著(降低了24％；P＝0.052)，其符合预定义的非劣效性标准(差 值的95％置信区间为-4.1％到0.0％，不包括在2.6％的非劣效性界限内)。 该优势效应主要是由于与非CABG相关的主要出血事件的减少，0.5mg/kg 依诺肝素组(1.2％对2.8％，P＝0.005)和0.75mg/kg依诺肝素组(1.2％对 2.8％，P＝0.007)与UFH组相比这类事件都有显著减少(图1)。各依诺 肝素组和UFH组之间的次要出血事件比率都没有明显差异。试验48小时 内输血率极低，0.5mg/kg依诺肝素组、0.75mg/kg依诺肝素组和UFH组的 比率分别为0.5％、0.8％和1.0％。

所有主要亚组的主要终点结果均一致。通过多变量分析，0.5mg/kg依 诺肝素治疗组的主要终点具有显著的独立相关性(图2)。

次要终点

与接受UFH(根据ACT进行了调整)的患者相比，接受依诺肝素的 患者达到预定的目标抗凝强度(主要的次要效应终点)的人数显著增多(表 2)。

当治疗ACS中选择对应于足够高抗凝强度的较窄的抗Xa因子范围 (0.51.2IU/mL)时，0.5mg/kg依诺肝素组和0.75mg/kg依诺肝素组中分 别有75.5％和59.4％的患者达到了抗Xa因子的目标，两者与UFH相比均 有显著性差异(P＜0.001)。在PCI开始时，0.5mg/kg依诺肝素组和 0.75mg/kg依诺肝素组的抗Xa因子水平的中位值分别为0.81和1.09 IU/mL；在PCI结束时，这两个值分别为0.68和0.93IU/mL。

接受0.5mg/kg依诺肝素的患者有7.2％出现了综合的四项终点，接受 0.75mg/kg依诺肝素的患者这一比例是7.9％，而接受UFH的患者这一比 例是8.4％，符合两种依诺肝素剂量的非劣效性的预定标准(表2)。无论 患者接受的是哪种剂量的依诺肝素或接受UFH，在30天时的全因死亡率 或非致命性心肌梗死发生率都相似。表2列出了在30天时全因死亡率、非 致命性心肌梗死率或紧急靶血管的血运重建的综合的和分项结果。

讨论

STEEPLE是一项大型、随机对照实验，在当前PCI领域采用了药物 洗脱支架、氯吡格雷和GP IIb/IIIa抑制剂的背景下，首次证实了静脉注 射依诺肝素比普通肝素具有更好的安全性。与经过ACT调整的UFH方案 相比，依诺肝素(0.5mg/kg)显著减少作为主要终点的任何出血事件。重 要的是，两个依诺肝素组均显示主要出血事件都比UFH降低57％，具有 显著性意义。从效能来看，两种剂量的依诺肝素对30天内缺血事件的预防 作用和UFH相似。这些结果表现为依诺肝素对四项终点的非显著性降低； 两个依诺肝素组的非劣效性检验结果都达到了标准。除了观察到依诺肝素 具有这样的临床优势之外，它还比UFH更加易于使用；在PCI开始前将 依诺肝素用作单次剂量的静脉内注射液，无需抗凝监测，无论是否联用GP IIb/IIIa抑制剂都使用相似的剂量，并且使用0.5mg/kg的依诺肝素还可以 在PCI后立即拔除鞘管。

STEEPLE实验中所用的肝素剂量是根据ACC/AHA和ESC指南确 定的，所述方案使出血性并发症发生率降至极低水平，它是迄今为止所发 表的最低水平。但是，本研究中采用的依诺肝素方案与UFH相比使得主 要和次要的出血性并发症发生率降至更低水平。

依诺肝素使达到目标抗凝水平的患者比例较UFH增加了4倍。这更 加显示出依诺肝素的生物利用度优于UFH，后者还需要小心而繁琐的凝血 监测。虽然本实验对照的性质要求进行严格的监测，但接受UFH的患者 仍有80％在手术期间没有达到抗凝的目标范围，而在“现实条件”下操作时 这一比例可能会更高。尚未能确定这些未达到目标范围的患者是否比达到 目标范围的患者预后更差。研究显示，ACT和缺血或出血事件之间的关联 较差，因此系统地测量接受UFH的患者的ACT值未必具有价值。另一方 面，对于大批未经选择的不稳定型心绞痛患者或非ST段升高型心肌梗死 患者，实验显示抗Xa因子水平与30天时的死亡率具有独立的相关性。然 而，还不知道采用依诺肝素治疗的PCI患者应达到的最佳抗Xa因子水平， 其将通过进一步分析STEEPLE实验数据来确定。即使将目标设为更窄的 抗Xa因子范围(0.5-1.2IU/mL)时，依诺肝素仍比UFH的抗凝作用具有 显著的更好的可预测性和稳定性：接受0.5mg/kg剂量依诺肝素的患者达 到上述目标的人数更多。

依诺肝素所具有的重要安全优势并非以缺血事件发生次数的增加为代 价。全因死亡率和心肌梗死这两项终点是临床预后不佳的指征，三个治疗 组的这两项终点相似。采用依诺肝素和UFH治疗的患者之间，三项缺血 终点或综合终点中的任何一项包括死亡率在内都没有显著性差异。该实验 中的死亡率较低，并且与近期的其它PCI实验(n＝18；0.5％)相当。低剂 量的依诺肝素组的提前终止是应DMC的请求而采取的保守步骤，这是因 为其全因死亡率与UFH组相比有了明显的但并不显著的提高。进一步评 估死亡原因和未被确定为研究终点的其它不良事件并不能揭示依诺肝素剂 量和缺血事件之间的关系。0.5mg/kg依诺肝素组的综合效应终点中的所有 项都低于其它两组(只有全因死亡率除外，但这是极为罕见的事件)，这 说明所观察到的死亡率非显著性增加的趋势是出于偶然。虽然提前终止 0.5mg/kg依诺肝素组，但1,070名患者已经被随机分组，因此它代表了一 个可与其它治疗组进行比较的合适而均衡的组。

根据STEEPLE研究的结果，无论是否联用GP IIb/IIIa抑制剂，依诺 肝素在非急诊的PCI中都表现为UFH的有利的替代方案。REPLACE-2 实验显示，比伐卢定联用GP IIb/IIIa抑制剂的四项主要终点(死亡、心肌 梗死、紧急靶血管的血运重建和主要出血事件)并不比UFH与计划的GP IIb/IIIa抑制剂联用的效果差。但是，比伐卢定是进行静脉推注后再静脉输 注给药。与之不同，依诺肝素是单剂量给药。

总而言之，STEEPLE实验证实，在导管插入术实验室中采用静脉施 用依诺肝素的方法对计划选择PCI的患者进行简单处理，是UFH抗凝作 用的很好的替代方案。

表1.患者与手术特征

GP-糖蛋白；LAD-左前动脉降支；LCX-冠状动脉左旋支；LMA -左主动脉；PCI-经皮冠状动脉介入治疗；RCA-右冠状动脉；SD-标 准偏差；IQR-四分位数范围；UFH-普通肝素。

尽管结合某些实施方案描述了依诺肝素钠的给药，但并非意欲将本发 明限制于所述的具体形式，恰恰相反，本发明意欲涵盖那些可以包括在下 述的如权利要求书所定义的本发明的主旨和范围内的选择、修改和等价条 款。

根据美国联邦法规35 U.S.C.§119(e)，本发明要求于2005年9月2日 提交的美国临时专利申请号60/713,329的优先权，其全部内容引入本文用 作参考。