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用于治疗精神分裂症的[1,8]萘啶－2－酮类和相关化合物

阅读：528发布：2021-03-01

IPRDB可以提供用于治疗精神分裂症的[1,8]萘啶－2－酮类和相关化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及通式(1)的化合物，其中G、A、Z、Q、X、Y和R1和R2如本说明书中所定义；本发明还涉及含有通式(1)化合物的药物组合物及其在治疗中枢神经系统和其它障碍中的应用。，下面是用于治疗精神分裂症的[1,8]萘啶－2－酮类和相关化合物专利的具体信息内容。

1. 通式1的化合物及这类化合物的药物上可接受的盐：

其中G为：

A为-(CH2)mO-，其中m为2-5的整数；

D为N；

Z为C或CH，并且Q为N；

-XY-为-CH2-CH2-，其中-XY-在任意可利用的结合位置上 任选被1-4个取代基R2、R2′、R3和R3′取代；

环AA为饱和或不饱和的5-、6-或7-元碳环，其中不与基团(ii)的苯 并环共有的环AA的碳原子中的1、2或3个任选和独立地被氮、氧或硫原 子取代；

R1为氢、-C(＝O)CH3或(C1-C3)烷基；

R2、R2′、R3和R3’独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、羟基、-C(＝O)CH3、 (C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-C(＝O)CH3 基团的烷基部分任选被1-3个氟原子取代且还任选被氨基或羟基取代基 取代；

R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-C(＝O)CH3、(C1-C4)烷基 和(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-C(＝O)CH3基团的烷 基部分任选被1-3个氟原子取代且还任选被氨基或羟基取代基取代；

R6和R7独立地选自氢和甲基；

R11和R12独立地选自氢、卤素、-C(＝O)CH3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧 基、芳基和芳氧基，其中(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-C(＝O)CH3基团的 烷基部分和所述的芳基和芳氧基部分任选被1-3个氟原子取代且还任选 被氨基或羟基取代基取代；

R13和R14独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、羟基、-C(＝O)CH3、(C1-C4) 烷基和(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-C(＝O)CH3基团 的烷基部分任选被1-3个氟原子取代且还任选被氨基或羟基取代基取 代。

2. 权利要求1的化合物或盐，其中Q为N，Z为CH，且R1、R4和R5 为氢。

3. 权利要求1的化合物或盐，其中G为萘基且R13和R14独立为氢或氟。

4. 选自下列化合物及其药物上可接受的盐的化合物或盐：

7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮；

7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(6，7-二氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(6，7-二氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

4-甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

4，4-二甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

5-甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

6-氟-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，6] 萘啶-2-酮。

5. 药物组合物，其包括权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐和 药物上可接受的载体。

6. 权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐用于制备治疗选自如 下的哺乳动物、包括人的障碍或病症的药物的用途：单一发作性或复发性 严重抑郁性障碍；心境恶劣障碍；抑郁性神经症和官能性抑郁症；忧郁性 抑郁症；非典型性抑郁症；季节性情感障碍和儿科抑郁症；双相性精神障 碍或躁狂忧郁；品行障碍；破坏性行为障碍；注意力不集中活动过度障碍； 与智力低下相关的行为障碍、孤独症和品行障碍；焦虑症，恐怖症，强迫 观念与形为障碍，应激反应障碍，广泛性焦虑症；边缘型人格障碍；精神 分裂症和其它精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障 碍、带有妄想或幻觉的精神障碍、焦虑症的精神性发作、与精神病相关的 焦虑症、精神病性情感障碍；与精神障碍相关的心境障碍；与精神分裂症 相关的心境障碍；谵妄、痴呆和遗忘性、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔 茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、记忆障碍、执行功能丧 失、血管性痴呆；运动失调、痉挛状态、图雷特综合征、Scott综合征、 PALSYS和运动不能性强直综合征；锥体束外运动失调；化学品依赖和成 瘾、行为成瘾；眼病。

7. 权利要求6的用途，其中所治疗的障碍或病症选自严重抑郁症、单 一发作性抑郁症、复发性抑郁症、儿童癖嗜诱发的抑郁症、产后精神抑郁、 心境恶劣、循环性气质、双相性精神障碍、精神分裂症，情感分裂性精神 障碍、妄想性精神障碍、物质诱发的精神障碍、短时精神障碍、分享性精 神障碍、因一般医学病况导致的精神障碍和精神分裂症样精神障碍。

8. 制备通式6的化合物的方法：

其中：

P为H、苄基、对-甲氧基苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯 基甲硅烷基；

n为1-4的整数；

Z为C或CH；

Q为N；

-XY-为-CH2-CH2-，其中-XY-在任意可利用的结合位置上 任选被1-4个取代基R2、R2′、R3和R3′取代；

R1为氢、-C(＝O)CH3或(C1-C3)烷基；

R2、R2′、R3和R3’独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、羟基、-C(＝O)CH3、 (C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-C(＝O)CH3 基团的烷基部分任选被1-3个氟原子取代且还任选被氨基或羟基取代基 取代；且R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-C(＝O)CH3、(C1-C4)烷基 和(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-C(＝O)CH3基团的烷 基部分任选被1-3个氟原子取代且还任选被氨基或羟基取代基取代；

该方法包括在有碱和相转移催化剂存在下使通式5的化合物与通式 PO(CH2)nCH2OH的化合物反应，其中通式5化合物的结构式如下：

其中：

Q、Z、X、Y、R1、R4和R5如上述所定义；且

R13为Cl、F、Br、S(O)Me或SO2Me。

9. 权利要求8的方法，其中所述的相转移催化剂为氯化四丁基铵或溴 化四丁基铵。

10. 权利要求8的方法，其中R13为F。

11. 制备权利要求1的化合物的方法，其中通式1的A为-(CH2)mO-且 m为2-5的整数，该方法包括在有碱存在下，使通式4a的化合物：

其中Q、Z、-XY-、R1、R4和R5如权利要求1中所定义；

与如下通式的化合物进行反应：

其中G和D如权利要求1中所定义。

说明书全文

本发明涉及[1，8]萘啶-2-酮类和相关化合物、这类化合物的制备方 法、含有它们的药物组合物和这些化合物在治疗精神分裂症和其它中枢 神经系统(CNS)疾病中的应用。

本发明的[1，8]萘啶-2-酮类和相关化合物结合多巴胺D2受体。它们 中的某些表现出作为D2受体的部分激动药的活性，而其中的其它化合物 表现出作为这类受体的拮抗剂的活性。

用于治疗精神分裂症的其它杂环衍生物在1994年9月27日授权的 美国专利US 5,350,747和在2000年10月3日授权的美国专利US 6,127, 357中涉及。将这些专利的全部内容引入本文作为参考。

已经描述用作抗精神病药的其它杂环衍生物为1993年3月18日公 布的PCT专利公开号WO 93/04684和1990年12月19日公布的欧洲专 利申请EP 402644A中涉及的那些化合物。将这些专利申请的全部内容 引入本文作为参考。

发明概述

本发明涉及通式1的化合物及这类化合物的药物上可接受的盐：

其中G为：

A为-(CH2)mCH2-、-(CH2)mO-或-(CH2)mNH-，其中m为2-5的整数且 其中-(CH2)mCH2-、-(CH2)mO-和-(CH2)mNH-的碳或氮原子之一或两个可以任 选和独立地被一个或两个独立地选自氟和甲基的取代基取代或被与同 一碳原子连接的两个取代基取代，这两个取代基与它们所连接的碳一起 形成螺环丙基或螺环丁基环；

D为N、C或CH，条件是当D为N时，每个与D共价结合的碳原子 通过单键连接；

Z和Q独立为N、C或CH，条件是Z和Q中至少一个为N；

为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-NH-、-NH-CH2-、-N＝CH-、 -CH＝N-、-O-CH2-或-CH2-O-，其中可以在任意可利用的结合位 置上任选被1-4个取代基R2、R2′、R3和R3′取代；

V和W独立为N、C或CH；

环AA为饱和或不饱和的5-、6-或7-元碳环，其中不与基团(ii)的 苯并环共有的环AA的碳原子中的1、2或3个可以任选和独立地被氮、 氧或硫原子取代；

R1为氢、-C(＝O)CH3或(C1-C3)烷基；

R2、R2’、R3和R3’独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、羟基、-C(＝O)CH3、 (C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和 -C(＝O)CH3的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代且还可以任选被氨 基或羟基取代基取代；

R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-C(＝O)CH3、(C1-C4)烷基 和(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-C(＝O)CH3的烷基 部分可以任选被1-3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基 取代；

R6和R7独立地选自氢和甲基；

R8、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、卤素、-C(＝O)CH3、(C1-C4)烷基 和(C1-C4)烷氧基、芳基和芳氧基，其中(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和 -C(＝O)CH3的烷基部分和所述的芳基和芳氧基部分可以任选被1-3个氟 原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；

R13和R14独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、羟基、-C(＝O)CH3、(C1-C4) 烷基和(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-C(＝O)CH3的 烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取 代基取代。

本发明还涉及药物组合物，它包括治疗有效量的通式1的化合物或 其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体。

通式1的化合物具有有用的药物和医疗特性。

本发明还涉及用于治疗选自如下的哺乳动物、包括人的障碍或病症 的方法：单一发作性或复发性严重抑郁性障碍；心境恶劣障碍；抑郁性 神经症和官能性抑郁症；忧郁性抑郁症，包括食欲缺乏、体重减轻、失 眠、较早晨醒或精神运动性阻滞；非典型性抑郁症(或反应性抑郁症)， 包括食欲增加、睡眠过度、精神运动性激越或兴奋增盛、季节性情感障 碍和儿科抑郁症；双相性精神障碍或躁狂忧郁，例如I型双相性精神障 碍、II型双相性精神障碍和循环情感性障碍；品行障碍；破坏性行为障 碍；注意力不集中活动过度障碍(ADHD)；与智力低下相关的行为障碍、 孤独症和品行障碍；焦虑症，诸如带有或不带有旷野恐怖的惊恐性障碍、 没有惊恐性障碍史的旷野恐怖、特异恐怖，例如特定动物恐怖，社交焦 虑症，社交恐怖症，强迫观念与形为障碍，应激反应障碍，包括创伤后 精神紧张性障碍和急性应激障碍，和广泛性焦虑症；边缘型人格障碍； 精神分裂症和其它精神障碍，例如精神分裂症样精神障碍、情感分裂性 精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、带有妄 想或幻觉的精神障碍；焦虑症的精神性发作；与精神病相关的焦虑症； 精神病性情感障碍，诸如严重的抑郁性障碍；与精神障碍相关的心境障 碍，诸如急性躁狂和与双相性精神障碍相关的抑郁症；与精神分裂症相 关的心境障碍；谵妄、痴呆和遗忘性以及其它认知性或神经变性疾病， 诸如帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、 阿尔茨海默氏型痴呆、记忆障碍、执行功能丧失、血管性痴呆和其它痴 呆，例如因HIV疾病、头部创伤、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、 克-雅病导致或因多发病因导致的痴呆；运动失调，诸如运动不能，运 动障碍，包括家族性发作性运动障碍、痉挛状态、图雷特综合征、Scott 综合征、PALSYS和运动不能性强直综合征；锥体束外运动失调，诸如药 物诱发的运动失调，例如精神抑制药诱发的帕金森综合征、精神抑制药 的恶性综合征、精神抑制药诱发的急性张力障碍、精神抑制药诱发的急 性静坐不能、精神抑制药诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的姿势性震 颤；化学品依赖和成瘾(例如酒精、海洛因、可卡因、苯二氮类、烟 碱或苯巴比妥依赖或成瘾)和行为成瘾，诸如赌博成瘾；和眼病，诸如 青光眼和缺血性视网膜病；该方法包括对需要这类治疗的哺乳动物给予 有效治疗这类障碍或病症量的权利要求1的化合物或其药物上可接受的 盐。

本发明还涉及用于治疗如上所述的任何障碍或病症的药物组合物， 该药物组合物包括有效治疗这类障碍或病症量的通式1的化合物或其药 物上可接受的盐和药物上可接受的载体。

本发明还涉及制备如下通式6的化合物的方法。通式6的化合物适 合于用作合成通式1化合物的中间体：

其中：

P为H、苄基、对-甲氧基苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二 苯基甲硅烷基；

n为1-4的整数；

Q、Z、R1、R4和R5与对上述通式1所定义的相同。

制备通式6化合物的方法包括在有碱和相转移催化剂存在下使通式 5的化合物与通式PO(CH2)nCH2OH的化合物反应，其中通式5化合物的结 构式如下：

其中：

Q、Z、X、Y、R1、R4和R5如上述通式1中所定义；且

R13为Cl、F、Br、S(O)Me或SO2Me。

本发明还涉及制备权利要求1的化合物的方法，其中A为-(CH2)mO- 且m为2-5的整数，该方法包括使通式4a的化合物与如下通式的化合 物在有碱存在下反应，其中通式4a化合物的结构式如下：

其中Q、Z、R1、R4和R5如通式1中所定义，并且n为 1-4的整数；

且如下通式的化合物的结构式如下：

其中G如上述通式1中所定义。在该方法中，G优选为如下通式的 结构：

其中：

AA为6-元饱和或不饱和碳环且R13和R14独立地选自氢、卤素、氰基、 氧代、羟基、-C(＝O)CH3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。

除非另有说明，本文所用的术语″烷基″包括带有直链、支链或环状 部分或其组合的饱和一价烃基。″烷基″的实例包括，但不限于甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚 基、3-乙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片 基等。

除非另有说明，本文所用的术语″烷氧基″指的是″烷基-O-″，其中″ 烷基″如上述所定义。″烷氧基″的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、 丙氧基。丁氧基和戊氧基。

除非另有说明，本文所用的术语″芳基″指的是芳族5-或6-元碳环， 其中该环的一个碳与化合物另一亚单位共价结合。

本文所用的术语″芳氧基″指的是芳族环的一个碳通过-O-、氧基或 (C1-C4)烷氧基残基与化合物的另一亚单位共价结合的芳基。

本文所用的术语″一个或多个取代基″指的是基于可利用的结合位 置数量等于从一个到可能的最大取代基数量的取代基数。

除非另有说明，本文所用的术语″卤素(halo)″和″卤素(halogen) ″包括氟、氯、溴和碘。

本文所用的术语″治疗(treating)″指的是使这类术语所应用的障 碍或病症的进程逆转、减缓、抑制或预防这类障碍或病症的一种或多种 症状。

本文所用的术语″治疗(treatment)″指的是如上述定义″治疗 (treating)″的治疗作用。

通式1的化合物和这些化合物的药物上可接受的盐在本文中共同称 作″本发明的新化合物″和″本发明的活性化合物″。

发明详述

本发明的优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受的 盐，其中G为通式ii的基团且环AA为苯并环。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中为-CH2-NH-。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中G为萘基且R13和R14独立为氢或氟。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中R13或R14中至少一个为氟或甲氧基。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中G为选自如下通式的基团：

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中G为萘基且R13和R14独立为氢或氟。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中G为2，3-二氯苯基。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中W和V为C或CH。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中D为N，Q为N，Z为CH，为-CH2-CH2-或-CH＝CH-， 且R1、R4和R5为氢。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中W和V为C或CH，或其中W或V中仅有一个为N。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中Q和Z均为N。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中R4和R5为氢.

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中D为N。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中A为-(CH2)4O-。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中Q为N且Z为C或CH。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中Q为N且Z为N。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中为-CH2-CH2-或-CH＝CH-。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中R1为氢。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中Q为C或CH，且Z为N。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中Y-为-O-CH2-。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中为-CH2-O-。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中A为-(CH2)m-CH2-，其中m为3或4。

本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中G为通式(i)的基团且W和V均为N，或W为N且V为C或 CH。

本发明的一组具体实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中碳环AA的所有原子均为碳原子。这些实施方案包括下列化 合物及其药物上可接受的盐。下文的实施例部分中解释了这些化合物中 每一个的合成步骤。

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶(naphthyridin)-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-[4-(4-联苯-2-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基)-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-乙基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-甲基-2-苯氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-3-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(5-氯-2-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-异丁氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-乙酰基-3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-氯-2-乙基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-乙酰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-乙基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-乙酰基-2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-乙酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-乙酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-乙基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-[4-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-(4-{4-[2-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-丁氧基)-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(4-甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7，7-二甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7，7-二氟-8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7，7-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(5，5-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氧代-茚满-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二氟-茚满-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-萘-1-基-哌啶-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3.4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(6-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(5-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(4-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(6，7-二氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-基1-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(5-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(6-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(8-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(6-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(5-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(4-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

8-{4-[4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁基]-哌 嗪-1-基}-萘-2-腈；

N-(8-{4-[4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁 基]-哌嗪-1-基}-萘-2-基)-乙酰胺；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-乙酰基-3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-氯-2-乙基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-乙酰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-乙酰基-2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(5-氯-2-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(2-异丁氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-[4-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮

7-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-(4-{4-[2-(1，1-二氟-乙基-)-苯基-]-哌嗪-]-基}-丁氧 基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-3-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-甲基-2-苯氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-联苯-2-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7，7-二甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7，7-二氟-8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7，7-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(5，5-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-氧代-茚满-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氧代-茚满-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二氟-茚满-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(6-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(5-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(4-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(3-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(2-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(6，7-二氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(6-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(5-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(8-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(6-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(6-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(5-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(4-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

8-{4-[4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁基]-哌嗪 -1-基}-萘-2-腈；

1-甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{3-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-[3-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[3-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-丁氧基}-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[1-甲基-4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[1，1-二甲基-4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{5-[4-(2-氯-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{5-[4-(2，3-二氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{5-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[5-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-戊基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{5-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{5-[4-(2-氯-4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{5-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{5-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{5-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{5-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-]-基]-戊基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲基-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲基-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-4-甲基-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3-甲基-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3-甲基-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3-甲基-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二甲基 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，4-二甲基 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3-氟-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

3-氟-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3-(2，2，2-三氟-乙基 -)-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，3-二甲基-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，3-二甲基 -1H-[1，8]萘啶-2-二酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-羟基-3，3-二 甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

4，4-二甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

4，4-二甲基-7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4，4-二甲 基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-乙基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4，4-二甲基-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-异丁氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-6-甲基-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-6-甲基-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

6-甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-]-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-6-氟-3，4-二氢- 1H-[1，8]萘啶-2-酮；

6-氟-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

6-氟-7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

6-氯-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

6-溴-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

6-溴-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5-甲基-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

5-甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

5-甲基-7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5-甲基-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5-三氟甲基-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5-三氟甲基-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5-三氟 甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮；

7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-酮；

7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-酮；

7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二 氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮；

8-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基氧基)- 丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-腈；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3-甲基-3，4-二 氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮；

3-甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮；

7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-4，4-二甲基-1，4- 二氢-吡啶并[2，3-d][-1，3]噁嗪-2-酮；

6-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

6-{5-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-戊基}-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

6-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

6-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4H-吡啶并[3，2-b][1，4] 噁嗪-3-酮；

6-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4H-吡啶并[3，2-b][1，4] 噁嗪-3-酮；

6-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

6-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

6-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4H-吡啶 并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮；

2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮；

6-氟-4-甲基-2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲基-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4-甲基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮；

4-甲基-2-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基} -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲基-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲基-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

4-甲基-2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4，8-二甲基-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基1-4，8-二甲基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，4-二氢-1H-[1，6] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二 氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，6]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，6]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，6]萘啶-2-酮；

8-溴-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，6] 萘啶-2-酮；

8-溴-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，6]萘啶-2-酮；

8-氯-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，6]萘啶-2-酮；

8-氯-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，6] 萘啶-2-酮；

7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢 -[1，6]萘啶-8-甲酸甲酯；

8-甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，6]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，6]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，6] 萘啶-2-酮；

7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，6]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，6]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，6]萘啶-2- 酮；

7-(4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基氨基)-1H-[1，6]萘啶 -2-酮；和

7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-4，4-二甲基-1，4- 二氢-吡啶并[4，3-d][1，3]噁嗪-2-酮。

该同组具体实施方案进一步包括下列化合物及其药物上可接受的 盐：

7-{4-[4-(7-三氟甲基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-4-[4-(7-三氟甲基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-(4-{4-[7-(2-羟基-乙氧基)-萘-1-基]-哌嗪-1-基}-丁氧 基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-(4-{4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-1-基]-哌嗪-1-基}-丁氧 基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-(4-{4-[7-(2-氨基-乙氧基)-萘-1-基]-哌嗪-1-基}-丁氧 基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-(4-{4-[7-(2-二甲氨基-乙氧基)-萘-1-基]-哌嗪-1-基}-丁氧 基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-(4-{4-[7-(2-羟基-乙氧基)-萘-1-基]-哌嗪-1-基}-丁氧 基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-(4-{4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-1-基]-哌嗪-1-基}-丁氧 基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-(4-{4-[7-(2-氨基-乙氧基)-萘-1-基]-哌嗪-1-基}-丁氧 基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-(4-{4-[7-(2-二甲氨基-乙氧基)-萘-1-基]-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌啶-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氯-3-乙基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(7，8-二氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7，8-二氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(6，8-二氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(6，8-二氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(5，7-二氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(5，7-二氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(8-三氟甲基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(8-三氟甲基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二甲基-茚满-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二甲基-茚满-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二氟-3-氧代-茚满-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二氟-3-氧代-茚满-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二甲基-3-氧代-茚满-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二甲基-3-氧代-茚满-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5-甲基-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5-甲基-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5-甲基-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5-甲基-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

6-氟-7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

6-氟-7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

6-氟-7-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

6-氟-7-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4，4-二甲基-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-8H-吡啶并[2，3d] 嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，8-二氢-6H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，8-二氢-6H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲基-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲基-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲基-5，8-二氢 -6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-6-氟-4-甲基- 8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

6-氟-2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲基-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

6-氟-2-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲基-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

4，4-二甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，4-二氢-吡 啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2-酮；

6-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪 -3-酮；

6-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，4-二氢-2H-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-3-酮；

7-{3-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{3-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；和

7-[5-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-戊氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶 -2-酮。

本发明另一组具体实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受 的盐，其中至少一个不与基团(ii)的苯并环共有的碳环AA的碳原子独 立地被氮、氧或硫原子取代。这些实施方案包括下列化合物及其药物上 可接受的盐。下文的实施例中解释了这些化合物中每一个的合成步骤。

7-{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁 氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(螺[色烯-2，1′-环戊]-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3，4-二氢螺[色烯-2，1′-环戊]-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-甲基-2H-色烯-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(1，3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并二氢吡喃-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-异苯并二氢吡喃-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-异苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯(dioxepin) -6-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(4-氧代-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3，3-二甲基-4-氧代-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并呋喃-7-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-4-[4-(1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并[1，2，5]噁二唑-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(1-乙基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-[4-(4-喹啉-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-[4-(4-异喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-[4-(4-异喹啉-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-氟-喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-氟-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-乙氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-甲氧基-喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-喹喔啉-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-二甲氨基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-甲氨基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-甲基-2H-色烯-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(螺[色烯-2，1′-环戊]-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3，4-二氢螺[色烯-2，1′-环戊]-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁 氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并二氢吡喃-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(1，3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(4-氧代-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3，3-二甲基-4-氧代-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-异苯并二氢吡喃-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-[4-(4-异苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-喹啉-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-喹喔啉-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-[4-(4-苯并呋喃-7-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(1-乙基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-乙氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-二甲氨基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-甲氨基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-氟-喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(3-氟-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并[1，2，5]噁二唑-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

4，4-二甲基-7-[4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-4，4二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

4，4-二甲基-7-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

4，4-二甲基-7-{4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并呋喃-7-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4，4-二甲基-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

6-氟-7-[4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

6-氟-7-[4-(4-异喹啉-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4- 二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮；

7-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮；

6-{4-[4-(2-甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

6-[4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4H-吡啶并[3，2-b][1，4] 噁嗪-3-酮；

6-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

6-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

6-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-[4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮；

2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基 1-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁 氧基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(2-甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-4-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲 基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-[4-(4-苯并呋喃-7-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4-甲基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮；

2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4-甲基-8H-吡 啶并[2，3d]嘧啶-7-酮；

4-甲基-2-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

4-甲基-2-[4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮；

7-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，6]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4- 二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，6]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，6]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，6]萘啶 -2-酮；和

7-{4-[4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-1H-[1，6]萘啶-2-酮。

该同组的具体实施方案进一步包括下列化合物及其药物上可接受 的盐：

7-(4-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-丁氧 基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-(4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-丁氧 基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-(4-{4-[2-(2-氨基-乙氧基)-喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-丁氧 基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-(4-{4-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-丁氧 基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-(4-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-丁氧 基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-(4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-丁氧 基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-(4-{4-[2-(2-氨基-乙氧基)-喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-丁氧 基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-(4-{4-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-丁氧 基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-羟甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氨基甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-羟基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二甲基-3-氧代-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-羟甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-氨基甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-羟基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，2-二甲基-3-氧代-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-甲基-苯并二氢吡喃-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-羟甲基-苯并二氢吡喃-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-氨基甲基-苯并二氢吡喃-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

5-{4-[4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁基]-哌 嗪-1-基}-苯并二氢吡喃-3-腈；

7-{4-[4-(3，3-二甲基-4-氧代-苯并二氢吡喃-5-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(4-甲基-苯并二氢吡喃-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-甲基-苯并二氢吡喃-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-羟甲基-苯并二氢吡喃-5-基)-哌嗪-1-基1-丁氧基}-1 H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-氨基甲基-苯并二氢吡喃-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

5-{4-[4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁基]-哌嗪 -1-基}-苯并二氢吡喃-3-腈；

7-{4-[4-(3，3-二甲基-4-氧代-苯并二氢吡喃-5-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(4-甲基-苯并二氢吡喃-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[3-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[3-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-乙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

8-{4-[4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁基]-哌 嗪-1-基}-喹啉-2-腈；

8-{4-[4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁基]-哌嗪 -1-基}-喹啉-2-腈；

7-{4-[4-(3-甲氧基-异喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(3-甲氧基-异喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

5-{4-[4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁基]-哌 嗪-1-基}-喹啉-3-腈；

5-{4-[4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁基]-哌嗪 -1-基}-喹啉-3-腈；

7-{4-[4-(3-氯-喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；和

7-{4-[4-(3-氯-喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶 -2-酮。

下列化合物及其药物上可接受的盐是通式1化合物的优选实施方 案：

7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲基-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

7-{4-[4-(6，7-二氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(6，7-二氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘 啶-2-酮；

4-甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

4，4-二甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

5-甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5-甲基-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

6-氟-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-酮；

3-甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，6]萘啶-2-酮；

2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮；和

6-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮。

下列化合物及其药物上可接受的盐是通式1化合物的特别优选的实 施方案：

7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶 -2-酮；

7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2- 酮；

7-{4-[4-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮；

7-{4-14-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基}丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮；和

2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲基-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮。

通式1的化合物可以含有手性中心且由此可以以不同对映体和非对 映体形式存在。本发明涉及通式1化合物的所有旋光异构体和所有立体 异构体，作为这类化合物的外消旋混合物和各对映体和非对映异构体的 形式，且本发明分别涉及如上述所定义的含有或使用它们的所有药物组 合物和治疗方法。可以通过公知方法获得各异构体，诸如旋光拆开、分 级结晶、光学选择反应或在制备终产物或其中间体中的色谱分离。通式 1化合物的各对映体在治疗各种障碍或病症的过程中可能比这些化合物 的外消旋混合物具有优势。

在通式1的化合物为碱性化合物的情况中，它们均能够与各种无机 酸和有机酸形成各种不同的盐。尽管这类盐就对动物给药而言必须是药 物上可接受的，但实际上通常需要在最初就将所述的碱性化合物作为药 物上不可接受的盐从反应混合物中分离且然后通过用碱性试剂处理将 其简单地转化成游离碱化合物，而此后将该游离碱转化成药物上可接受 的酸加成的盐。易于通过下列步骤来制备本发明碱性化合物的酸加成的 盐：用基本上等量的选择的无机酸或有机酸在含水溶剂或在合适的有机 溶剂，诸如甲醇或乙醇中处理所述的碱性化合物。在谨慎蒸发溶剂时， 易于得到理想的固体盐。用于制备上述本发明的碱性化合物的药物上可 接受的酸加成的盐的酸为形成无毒性的酸加成的盐的那些酸，所述无毒 性的酸加成的盐即含有药物上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴 酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、 乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、 琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲 磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐扑酸盐，即1，1′-亚甲基- 双-(2-羟基-3-萘甲酸))盐。

本发明还包括同位素标记的化合物，它们与通式1的化合物相同， 但一个或多个原子被具有原子量或原子数不同于通常实际测定的原子 量或原子数的原子取代。可以引入本发明化合物的同位素的实例包括 氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、11C、 14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它 原子的其它同位素的本发明的化合物、其前体药物和所述化合物或所述 前体药物的药物上可接受的盐属于本发明的范围。本发明的某些同位素 标记的化合物，例如，引入了诸如3H和14C这类放射性同位素的那些化 合物用于药物和/或底物组织分布试验。氚化，即3H和碳-14，即14C同 位素因其易于制备和可检测性而为特别优选的。此外，用较重的同位素， 诸如氚，即2H取代可能因较大的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或剂 量要求降低而提供一定的治疗优势且由此在某些情况中优选。一般可以 通过实施下文中的方案和/或实施例中披露的步骤来制备通式1及其前 体药物的同位素标记的化合物，易于通过用可得到的同位素标记的试剂 取代非同位素标记的试剂来进行。

在治疗障碍或病症的本发明方法的一个具体实施方案中，所治疗的 障碍或疾病选自严重抑郁症、单一发作性抑郁症、复发性抑郁症、儿童 癖嗜诱发的抑郁症、产后精神抑郁、心境恶劣、循环性气质和双相性精 神障碍。

本发明的另一个更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的障 碍或疾病选自精神分裂症、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、物 质诱发的精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、因一般医疗条件 导致的精神障碍和精神分裂症样精神障碍。

本发明的另一个更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的障 碍或疾病选自孤独症，全身性发育迟缓，语言障碍，诸如口吃和注意力 不集中活动过度障碍。

本发明的另一个更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的障 碍或疾病选自广泛性焦虑症、惊恐性障碍、强迫观念与形为障碍、创伤 后精神紧张性障碍和恐怖症，包括社交恐怖症、旷野恐怖和特异恐怖。

本发明的另一个更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的障 碍或疾病选自：运动失调，诸如运动不能，运动障碍，包括家族性发作 性运动障碍、痉挛状态、图雷特综合征、Scott综合征、PALSYS和运动 不能性强直综合征；和锥体束外运动失调，诸如药物诱发的运动失调， 例如精神抑制药诱发的帕金森综合征、精神抑制药的恶性综合征、精神 抑制药诱发的急性张力障碍、精神抑制药诱发的急性静坐不能、精神抑 制药诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的姿势性震颤。

本发明的另一个更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的障 碍或疾病选自：谵妄、痴呆和遗忘性和其它认知性或神经变性疾病，诸 如帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、 阿尔茨海默氏型痴呆、记忆障碍、血管性痴呆和其它痴呆，例如因HIV 疾病、头部创伤、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅病导致或 因多发病因导致的痴呆。

本发明的另一个更具体的实施方案涉及上述方法，其中对人给予通 式1的化合物以治疗任意两种或多种共同存在的障碍或病症，这些障碍 或病症选自任意上述方法中涉及的那些障碍和病症。

为了治疗上述本发明方法和药物组合物的描述中涉及的抑郁症、焦 虑、精神分裂症或任意其它障碍和病症，可以将本发明的新化合物与一 种或多种其它抗抑郁药或抗焦虑药联用。可以与本发明活性化合物联用 的抗抑郁药类型的实例包括去甲肾上腺素再吸收抑制剂、选择性5-羟色 胺重吸收抑制剂(SSRls)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOls)、 单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑 制剂(SNRIs)、促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗 剂和非典型抗抑郁药。合适的去甲肾上腺素再吸收抑制剂包括叔胺类三 环抗抑郁药和仲胺类三环抗忧郁药。合适的叔胺类三环抗抑郁药和仲胺 类三环抗忧郁药包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、曲米帕明、 二苯噻庚英、丁替林(butripyline)、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、 普罗替林、阿莫沙平、地昔帕明和马普替林。合适的选择性5-羟色胺重 吸收抑制剂包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。单胺氧化酶抑 制剂的实例包括异卡波肼、苯乙肼和tranylcyclopramine。合适的单胺 氧化酶的可逆抑制剂包括噁氯贝胺。用于本发明的合适的5-羟色胺和去 甲肾上腺素再吸收抑制剂包括文拉法辛。合适的CRF拮抗剂包括那些描 述在国际专利申请WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、W0 94/13676 和WO 94/13677中的化合物。合适的非典型抗抑郁药包括丁氨苯丙酮、 锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦。合适的NK-1受体拮抗剂包括那些 国际专利公开号WO 01/77100中涉及的化合物。

可以与本发明活性化合物联用的合适类型的抗焦虑药包括苯二氮 杂类和5-羟色胺1A(5-HT1A)激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1A部分激动 药和促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。合适的苯二氮杂类包括阿普 唑仑、氯氮、氯硝西泮、氯氮盐、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、 奥沙西泮和普拉西泮。合适的5-HT1A激动剂或拮抗剂包括丁螺环酮、氟 辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆。

本发明还涉及对需要治疗的哺乳动物，包括人治疗选自如下的障碍 或疾病的方法：单一发作性或复发性严重抑郁性障碍；心境恶劣障碍； 抑郁性神经症和官能性抑郁症；忧郁性抑郁症，包括食欲缺乏、体重减 轻、失眠、较早晨醒或精神运动性阻滞；非典型性抑郁症(或反应性抑 郁症)，包括食欲增加、睡眠过度、精神运动性激越或兴奋增盛、季节 性情感障碍和儿科抑郁症；双相性精神障碍或躁狂忧郁，例如I型双相 性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环情感性障碍；品行障碍；破坏 性行为障碍；注意力不集中活动过度障碍(ADHD)；与智力低下相关的行 为障碍、孤独症和品行障碍；焦虑症，诸如带有或不带有旷野恐怖的惊 恐性障碍、没有惊恐性障碍史的旷野恐怖、特异恐怖，例如特定动物恐 怖，社交焦虑症，社交恐怖症，强迫观念与形为障碍，应激反应障碍， 包括创伤后精神紧张性障碍和急性应激障碍，和广泛性焦虑症；边缘型 人格障碍；精神分裂症和其它精神障碍，例如精神分裂症样精神障碍、 情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障 碍、带有妄想或幻觉的精神障碍、焦虑症的精神性发作、与精神病相关 的焦虑症、精神病性心境障碍，诸如严重的抑郁性障碍；与精神障碍相 关的心境障碍，诸如急性躁狂和与双相性精神障碍相关的抑郁症；与精神 分裂症相关的情感障碍；谵妄、痴呆和遗忘性以及其它认知性或神经变性 疾病，诸如帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默氏病、老年 性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、记忆障碍、执行功能丧失、血管性痴呆 和其它痴呆，例如因HIV疾病、头部创伤、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、 皮克病、克-雅病导致或因多发病因导致的痴呆；运动失调，诸如运动 不能、运动障碍，包括家族性发作性运动障碍、痉挛状态、图雷特综合 征、Scott综合征、PALSYS和运动不能性强直综合征；锥体束外运动失 调，诸如药物诱发的运动失调，例如精神抑制药诱发的帕金森综合征、 精神抑制药的恶性综合征、精神抑制药诱发的急性张力障碍、精神抑制 药诱发的急性静坐不能、精神抑制药诱发的迟发性运动障碍和药物诱发 的姿势性震颤；化学品依赖和成瘾(例如酒精、海洛因、可卡因、苯二 氮类、烟碱或苯巴比妥依赖或成瘾)和行为成瘾，诸如赌博成瘾；和 眼病，诸如青光眼和缺血性视网膜病；该方法包括对所述的哺乳动物给 予：

(a)通式1的化合物或其药物上可接受的盐；和

(b)为抗抑郁药或抗焦虑药的另一种活性化合物或其药物上可接 受的盐；

其中活性化合物″a″和″b″的存在量使得该组合可有效治疗这类障 碍或病症。

本发明更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的障碍或病症 选自严重抑郁症、单一发作性抑郁症、复发性抑郁症、儿童癖嗜诱发的 抑郁症、产后精神抑郁、心境恶劣、循环性气质和双相性精神障碍。

本发明的另一个更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的障 碍或病症选自精神分裂症、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、物 质诱发的精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、因一般医疗条件 导致的精神障碍和精神分裂症样精神障碍。

本发明的另一个更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的障 碍或病症选自孤独症、全身性发育迟缓和注意力不集中活动过度障碍 (ADHD)。

本发明的另一个更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的障 碍或疾病选自广泛性焦虑症、惊恐性障碍、强迫观念与行为障碍、创伤 后精神紧张性障碍和恐怖症，包括社交恐怖症、旷野恐怖和特异恐怖。

本发明的另一个更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的障 碍或疾病选自：运动失调，诸如运动不能、运动障碍，包括家族性发作 性运动障碍、痉挛状态、图雷特综合征、Scott综合征、PALSYS和运动 不能性强直综合征；和锥体束外运动失调，诸如药物诱发的运动失调， 例如精神抑制药诱发的帕金森综合征、精神抑制药的恶性综合征、精神 抑制药诱发的急性张力障碍、精神抑制药诱发的急性静坐不能、精神抑 制药诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的姿势性震颤。

本发明的另一个更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的障 碍或疾病选自谵妄、痴呆和遗忘性和其它认知性或神经变性疾病，诸如 帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿 尔茨海默氏型痴呆、记忆障碍、执行功能丧失、血管性痴呆和其它痴呆， 例如因HIV疾病、头部创伤、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克- 雅病导致或因多发病因导致的痴呆。

本发明的另一个更具体的实施方案涉及上述方法，其中对人给予通 式1的化合物且再给予抗抑郁药或抗焦虑药以治疗任意两种或多种共同 存在的障碍或病症，这些障碍或病症选自任意上述方法中涉及的那些障 碍和病症。

本发明还涉及用于对需要这类治疗的哺乳动物，包括人治疗选自如 下的障碍或病症的药物组合物：单一发作性或复发性严重抑郁性障碍； 心境恶劣障碍；抑郁性神经症和官能性抑郁症；忧郁性抑郁症，包括食 欲缺乏、体重减轻、失眠、较早晨醒或精神运动性阻滞；非典型性抑郁 症(或反应性抑郁症)，包括食欲增加、睡眠过度、精神运动性激越或兴 奋增盛；季节性情感障碍和儿科抑郁症；双相性精神障碍或躁狂忧郁， 例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环情感性障碍；品 行障碍；破坏性行为障碍；注意力不集中活动过度障碍(ADHD)；与智力 低下相关的行为障碍、孤独症和品行障碍；焦虑症，诸如带有或不带有 旷野恐怖的惊恐性障碍、没有惊恐性障碍史的旷野恐怖、特异恐怖，例 如特定动物恐怖、社交焦虑症、社交恐怖症、强迫观念与形为障碍、应 激反应障碍，包括创伤后精神紧张性障碍和急性应激障碍，和广泛性焦 虑症；边缘型人格障碍；精神分裂症和其它精神障碍，例如精神分裂症 样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、分享性精神障碍、 分享性精神障碍、带有妄想或幻觉的精神障碍、焦虑症的精神性发作、 与精神病相关的焦虑症、精神病性心境障碍，诸如严重的抑郁性障碍； 与精神障碍相关的心境障碍，诸如急性躁狂和与双相性精神障碍相关的 抑郁症；与精神分裂症相关的心境障碍；谵妄、痴呆和遗忘性以及其它 认知性或神经变性疾病，诸如帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔 茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、记忆障碍、执行功能 丧失、血管性痴呆和其它痴呆，例如因HIV疾病、头部创伤、帕金森病、 亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅病所致或因多发病因导致的痴呆；运动 失调，诸如运动不能、运动障碍，包括家族性发作性运动障碍、痉挛状 态、图雷特综合征、Scott综合征、PALSYS和运动不能性强直综合征； 锥体束外运动失调，诸如药物诱发的运动失调，例如精神抑制药诱发的 帕金森综合征、精神抑制药的恶性综合征、精神抑制药诱发的急性张力 障碍、精神抑制药诱发的急性静坐不能、精神抑制药诱发的迟发性运动 障碍和药物诱发的姿势性震颤；化学品依赖和成瘾(例如酒精、海洛因、 可卡因、苯二氮类、烟碱或苯巴比妥依赖或成瘾)和行为成瘾，诸如 赌博成瘾；和眼病，诸如青光眼和缺血性视网膜病；该药物组合物包括：

(a)通式1的化合物或其药物上可接受的盐；和

(b)为抗抑郁药或抗焦虑药的另一种活性化合物或其药物上可接 受的盐；和

(c)药物上可接受的载体；

其中活性化合物″a″和″b″的存在量使得该组合物可有效治疗这类 障碍或病症。

可以如下所述制备本发明的活性化合物。在下列反应方案和讨论 中，除非另有说明，A、Z、D、W、Q、环AA、G、X、Y、R1-R14、通式1、 连接X和Y的虚线和通式(i)和(ii)的基团如上述所定义。

方案A

方案A解释了通式1的化合物的制备方法，其中A为-(CH2)mO-，它 任选如定义上述通式1中所述被取代(也称作通式1A的化合物)。该方 法包括用Dess-Martin高碘烷(Periodinane)或另一种合适的氧化剂， 诸如IBX(邻-碘酰基苯甲酸)、在二甲亚砜(DMSO)中的草酰氯(Swern氧 化)或PCC(氯铬酸吡啶鎓)氧化通式2的化合物而形成相应的通式3的 醛。该反应可以在二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO) 或这些溶剂中两种或多种的组合中进行。使用本领域技术人员众所周知 的方法，如方案A中所示对G-取代的哌啶或哌嗪进行还原氨基化而得到 相应的通式1A的化合物。例如，可以使用催化氢化法或使用氢化物还 原剂，诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠进行这种还原氨基化。 反应溶剂可以为1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺或这些 溶剂中两种或多种的组合，任选添加1-10当量的乙酸。当使用哌嗪或 哌啶盐酸盐或氢溴酸盐时，一般加入碱，诸如三乙胺。

方案B

另一方面，可以按照方案B制备通式1A的化合物。使用常规方法 将通式2化合物的羟基转化成离去基(L)而得到相应的通式4的化合物， 其中L为甲磺酸酯(OMs)、甲苯磺酸酯(OTs)或卤素，诸如溴化物、碘化 物或氯化物。L优选氯。然后使所得的通式4的化合物与G-取代的哌嗪 或哌啶如方案B中所示反应而得到所需通式1A的化合物。该反应优选 在有碱存在下进行，诸如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或二异丙基 乙胺。所用的溶剂可以为乙腈、水、四氢呋喃、二噁烷、丙酮、甲基异 丁基酮、苯或甲苯或这些溶剂中两种或多种的组合。可以将无机盐，诸 如碘化钠或碘化钾用作反应中的催化剂。反应温度可以在约环境温度- 约所用溶剂的回流温度之间改变。该反应还可以在微波照射下进行。

方案C

方案C解释了通式2A化合物(其中X为与Y结合的双键)和2B(其中 X为与Y结合的单键)的制备方法。将2-20当量的通式HOCH2(CH2)nOH 的二醇，其中n为1-4的整数；或1-4当量的适当单保护的通式 POCH2(CH2)nOH的二醇，其中n为1-4的整数且P为四氢吡喃基(THP)、 苄基(Bn)、对-甲氧基苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)或叔丁基二苯 基甲硅烷基(TBDPS)，加入到通式5的化合物中，其中R13为氯、氟、溴、 S(O)CH3或SO2CH3，从而得到相应的通式6的化合物(或当使用未被保护 的二醇反应剂时，得到2A)。最优选R13为氟。该反应在有碱存在下进行， 诸如叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基化锂、双(三 甲代甲硅烷基)氨基化锂、双(三甲代甲硅烷基)酰胺钾或双(三甲代甲硅 烷基)酰胺钠。用于该反应的合适的溶剂包括四氢呋喃(THF)、二噁烷、 乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲亚砜 (DMSO)或这些溶剂中两种或多种的组合。反应温度可以在约环境温度- 约所用溶剂的回流温度之间改变。

如上所述使通式5的化合物与下列化合物反应：2-20当量的通式 HOCH2(CH2)nOH的二醇，其中n为1-4的整数；或1-4当量的适当单保 护的通式POCH2(CH2)nOH的二醇而得到通式6的化合物，该反应优选在有 催化量的相转移催化剂，诸如氯化或溴化四丁基铵存在下进行。相转移 催化剂的应用加速了偶联率并能够在低于可能不使用催化剂的温度下 进行该反应。相转移催化剂的应用还显著减少了二聚化副产物的形成。

可以使用常规方法，诸如用PPTS(对甲苯磺酸吡啶鎓)或对-甲苯磺 酸在乙醇中处理使通式6的化合物脱保护，其中P为四氢吡喃基(THP)， 从而得到相应的通式2A的化合物。可以使用常规方法，诸如与氟化四 丁基铵在四氢呋喃中处理使通式6的化合物脱保护，其中P为叔丁基二 甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基，从而得到通式2A的化合物。

可以使用催化氢化法还原通式2A的化合物或通式6的化合物，其 中P为H或苄基，从而得到相应的通式2B的化合物。例如，可以使用 氢5-20％钯/活性炭在溶剂中进行这种氢化，所述溶剂诸如为甲醇、乙 醇、四氢呋喃、乙酸、二甲基甲酰胺或这些溶剂中两种或多种的组合， 反应期限约5小时-约48小时，优选约24小时，反应所用的氢气压力 约1-约5个大气压，优选约1个大气压。

另一方面，可以通过使用本领域技术人员众所周知的方法，诸如如 上所述的方法氢化如下所示的通式8的化合物来制备通式2B的化合物：

(Bn＝苄基)

该化合物与通式6的化合物相同，其中P为苄基，但其中氧代取代 基被苄氧基取代基取代。

另一方面，可以通过使用本领域技术人员众所周知的方法，诸如如 上所述的那些方法，首先使通式8相应的化合物脱保护且然后使其氢化 来制备通式2B的化合物。可以通过与用于制备方案C中通式6的化合 物类似的方法制备通式8的化合物，但其中通式5的反应剂被具有如下 所示通式7的化合物取代：

(Bn＝苄基)

可以通过使相应的通式5A的化合物，其中R13为氯，与苄基溴和碳 酸银在含量的甲苯中反应制备通式7的化合物。另一方面，可以通过使 2，7-二氯-[1，8]萘啶与1当量的苄醇在有碱存在下反应制备通式7的化 合物，所述的碱诸如叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、二异丙基 氨基化锂、双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂、双(三甲代甲硅烷基)氨基化 钾或双(三甲代甲硅烷基)氨基化钠。用于该反应的合适的溶剂包括四氢 呋喃(THF)、二噁烷、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯 烷酮(NMP)或二甲亚砜(DMSO)或这些溶剂中两种或多种的组合。反应温 度可以在约-20℃-环境温度之间改变。

方案D

方案D解释了另一种制备通式1A的化合物的方法。将通式9的化 合物加入到通式7的化合物中得到相应的通式通式10的化合物。该反 应一般在有碱存在下进行，诸如叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、 二异丙基氨基锂、双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂、双(三甲代甲硅烷基) 氨基化钾或双(三甲代甲硅烷基)氨基化钠。用于该反应的合适的溶剂包 括THF、二噁烷、乙二醇二甲醚、DMF、NMP和DMSO或这些溶剂中两种 或多种的组合。反应温度可以在约-78℃-环境温度且优选约-20℃-约 0℃的范围。可以使用催化氢化法使通式10的化合物脱苄基化而得到相 应的通式1A(1)的化合物。例如，可以使用5％钯/活性炭在溶剂在溶剂， 诸如甲醇、乙醇或THF或这些溶剂中两种或多种的组合中使氢化进行约 1小时期限。对通式10或1A的化合物进行更彻底的催化氢化(当G与氢 化条件相容时)而得到通式1A(2)的化合物。例如，可以使用5％钯/活性 炭在溶剂在溶剂，诸如甲醇、乙醇或DMF或这些溶剂中两种或多种的组合 中使氢化进行约5小时-约48小时期限，优选约12-24小时。

还可以通过使如下所示的通式11的化合物与通式G-L2的化合物反 应制备通式1A的化合物，其中D为N：

其中n为1-4的整数，在通式G-L2的化合物中L2为溴、碘、氯或 三氟甲磺酸酯(OTf)，该反应如《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)2000，65， 1158)中所述在Buchwald钯催化氨基化条件下进行。例如，可以使用催 化量的如下化合物在有碱存在下的溶剂中进行偶联：乙酸钯(Pd(OAc)2) 或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)和膦配体，诸如2-二环己基膦 基-2′(N，N-二甲氨基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-(二叔丁基膦基) 联苯或2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)；所用的碱诸如碳酸 铯、叔丁醇钠或磷酸钾(K3PO4)；所用的溶剂诸如甲苯、二噁烷或乙二醇 二甲醚(DME)。反应温度在约环境温度-约所用溶剂的回流温度之间改 变。

方案E

方案E解释了制备通式1的化合物的方法，其中A为-(CH2)mCH2-， 它任选如定义上述通式1中所述被取代(通式1B的化合物)。就方案E 而言，可以使通式5的化合物与通式Cl(CH2)nCH＝CHB(OH)2的氯链烯基硼 酸在钯催化的Suzuki交叉偶联条件下反应，其中n为1-4的整数(《化 学综述》(Chem.Rev.)1995，95，2457)，从而得到相应的通式12的化 合物。例如，可以使用催化量的四(三苯膦)-钯(0)在有碱存在下的溶剂 中进行偶联，所用的碱诸如碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液或乙醇钠水 溶液，所用的溶剂诸如THF、二噁烷、乙二醇二甲醚、乙醇(EtOH)或苯。 反应温度在约环境温度-约所用溶剂的回流温度之间改变。然后使所得 通式12的化合物与G-取代的哌嗪或哌啶如方案E中所示进行反应而得 到相应的通式13的化合物。该反应一般在有碱存在下进行，诸如碳酸 钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺。典型溶剂包括乙腈、水、 THF、二噁烷、丙酮、甲基异丁基酮、苯或甲苯或这些溶剂中两种或多 种的组。可以将无机盐，诸如碘化钠或碘化钾用作反应中的催化剂。反 应温度可以在约环境温度-约溶剂的回流温度之间改变。该反应还可以 在微波照射下进行。使用本领域技术人员众所周知的方法氢化通式13 的化合物得到所需的通式1B的化合物，例如可以使用阮内镍在溶剂中 和氢气压力下进行氢化反应，所用的溶剂诸如乙醇、甲醇或THF或这些 溶剂中两种或多种的组合，所用的氢气压力约为1个大气压-约个大气 压，优选约1个大气压。

可以通过下列步骤制备通式5的化合物，其中R13为氯、氟或溴且X 为与Y结合的双键：用亚硝酸钠使R13被氨基取代的类似混合物重氮化， 随后在原位用卤素源捕获重氮鎓离子，所述的卤素源诸如氟化氢、溴化 氢四氟硼酸(HBF4)、氯化氢、氯化铜(I)、溴化氢或溴化铜(I)。例如， 形成R13为氯的通式5的化合物的反应可以在浓盐酸中进行，其中任选 加入氯化铜(I)，反应温度在约20℃-约环境温度。在脱氨基氟化的情 况中，可以通过使用碱，诸如吡啶，如《四面体》(Tetrahedron)，1996， 52，23中所述促进反应。可以使用类似方法制备通式5的化合物，其中 R13为氯、氟或溴且X为与Y结合的单键，在所述的类似方法中，首先使 用本领域技术人员众所周知的方法使上述胺化的原料进行氢化，例如在 溶剂，诸如乙酸、1N-6N盐酸或DMF中使用5-20％钯/活性炭氢化约12 小时-约24小时期限。

可以通过下列步骤由R1为氢的类似化合物制备R1不为氢的通式5 的化合物：使这类类似化合物与通式R1Br的化合物在有碱存在下的溶剂 中反应，所用的碱诸如叔丁醇钾、氢化钠、二异丙基氨基化锂或双(三 甲代甲硅烷基)氨基化锂，所用的溶剂诸如THF、二噁烷、乙二醇二甲醚、 DMF或DMSO或这些溶剂中两种或多种的组合。用于该反应的合适的温度 在约0℃-约溶剂的回流温度的范围。

方案F

方案F解释了制备通式5A(1)化合物的备选方法(《有机化学杂志》 (J.Org.Chem.)1990，55，4744)。(通式5A(1)的化合物为通式5的化 合物，其中X为CR3，Y为CR2且在X与Y之间存在双键)。使通式14的 化合物进行邻位金属化且随后用具有方案F中所示通式的亲电子试剂处 理得到通式15的化合物。使通式15的化合物与具有方案F中所示通式 的烷基酯类的烯醇化物缩合而得到相应的通式16的化合物。将通式1 的化合物6在酸水溶液，诸如3N盐酸中与任选使用的共溶剂，诸如二 噁烷一起回流而生成相应的通式5A(1)的化合物。

方案G

方案G解释了制备通式2A-1的化合物的另一种方法。将适当单保 护的二醇，其中n为1-4的整数且P为四氢吡喃基(THP)、苄基或叔丁 基二甲基甲硅烷基，加入到通式17的化合物中，得到通式18的化合物。 该反应在有碱存在下进行，诸如叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、 二异丙基氨基化锂、双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂、双(三甲代甲硅烷 基)氨基化钾或双(三甲代甲硅烷基)氨基化钠。所用的溶剂可以为THF、 二噁烷、乙二醇二甲醚、DMF、NMP或DMSO或这些溶剂中两种或多种的 组合。反应温度可以在约0℃-约溶剂的回流温度之间改变。

另一方面，可以按照方案F中用于制备通式15的化合物所述的方 法由通式17的化合物制备通式18的化合物。

使通式18的化合物与具有方案G中所示通式的酯类的烯醇化物缩 合而得到α-羟基酯中间体，将其用酸水溶液，诸如3N盐酸处理，其中 任选使用共溶剂，诸如二噁烷，反应温度在约环境温度-约溶剂的回流 温度之间改变，从而生成通式2A-1的化合物。

另一方面，使通式18的化合物与具有方案G中所示通式的酮基膦 酸酯在有碱存在下的溶剂中进行Horner-WadSworth-Emmons反应，所用 的碱诸如氢化钠、乙醇钠或丁基锂，所用的溶剂诸如THF、DMSO、二噁 烷、乙二醇二甲醚、乙醇或苯或这些溶剂中两种或多种的组合，从而得 到相应的中间体α，β-不饱和酯类。还可以使用氯化锂和碱，诸如 DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)或三乙胺在溶剂，诸如乙腈或 THF中进行该反应。然后用盐酸水溶液处理中间体α，β-不饱和酯类，其 中任选使用共溶剂，诸如二噁烷，从而得到所需的通式2A-1的化合物。 该反应的温度可以在约环境温度-约溶剂的回流温度之间改变。

方案H

方案H解释了制备通式5B-1、5B-2和5B-3的化合物的方法，如方 案F中所述使通式14的化合物进行邻位金属化且随后用上述方案H中 所示通式的3-氧代丙酸酯类处理而得到相应的通式19的化合物，该反 应可以在溶剂，诸如四氢呋喃中和约-78℃-约环境温度，优选约-78℃ -约-20℃的温度下进行。在酸水溶液，诸如3N盐酸中回流通式19的 化合物，其中任选使用共溶剂，诸如二噁烷，生成相应的通式5B-1的 化合物。可以通过在约室温-约溶剂的回流温度的温度下用三乙基硅烷 在三氟乙酸中处理相应的通式5B-1的化合物来制备通式5B-2的化合 物。可以在约环境温度下和溶剂中用氧化剂处理通式5B-1的化合物制 备通式5B-3的化合物，其中所用的氧化剂诸如Dess Martin高碘烷、 IBX或PCC，所用的溶剂诸如二氯甲烷、二氯乙烷、THF或DMSO或这些 溶剂中两种或多种的组合。

方案I

方案I解释了制备通式5B(4)的化合物的方法(参见PCT专利申请 WO 02/056882)。用方案I中所示通式的酯(L＝Br、I、Cl、OMs、OTs) 使通式20的化合物烷基化而得到相应的通式21的化合物。该反应一般 在有碱，诸如碳酸钾或氢化钠存在下的溶剂，诸如乙腈、THF、二噁烷、 丙酮、甲基异丁基酮、苯、甲苯或DMF或这些溶剂中两种或多种的组合 中进行。反应温度可以在约环境温度-约溶剂的回流温度之间改变。可 以用铁粉和乙酸还原通式21化合物的硝基，其中添加或不添加溶剂， 诸如甲醇或水，反应温度可以在约室温-约所用溶剂混合物的回流温度 之间。这些条件还导致闭环而得到通式5B(4)的化合物。

方案K

方案K解释了制备通式5B-5的化合物的方法。在约40℃-约100 ℃温度下和密封反应容器内的诸如THF这类溶剂中将通式22的化合物 与液体氨一起加热而得到通式23的化合物。使用氢化铝锂在本领域技 术人员众所周知的常规条件下将化合物23的酯还原成相应的醇，随后 用氧化剂，诸如锰酸钡、二氧化锰、IBX、Dess Martin高碘烷 (Periodinane)或PCC在溶剂中氧化所述的醇，所述的溶剂诸如二氯 甲烷、THF或DMSO或这些溶剂中两种或多种的组合，从而得到相应的通 式24的醛类。然后在约室温-约溶剂的回流温度的温度下使通式24的 化合物与(乙酯基亚甲基)三苯膦烷或类似的维悌希试剂在溶剂，诸如二 氯甲烷、氯仿、THF、苯或甲苯中反应而得到相应的通式25的化合物。 在锰酸钡的情况中，可以使用单罐步骤进行氧化和维悌希反应(《有机 化学杂志》(J.Org.Chem.)1998，63，4-489)。例如，如上所述使用本 领域技术人员众所周知的方法，优选使用钯/硫酸钡在诸如THF这类溶 剂中氢化通式25的化合物而得到相应的氨基酯类。可以通过在约50℃ -约溶剂的回流温度的温度下在溶剂，诸如乙醇、甲醇或异丙醇中优选 与催化量的酸(即TsOH)或碱(即DBU)一起加热使所得氨基酯类环化而得 到通式5B(5)的化合物。

方案L

方案L解释了用于制备通式2A-2和2B-1的化合物的可选方法。可 以通过使通式5A-2的化合物与苄醇在有碱存在下反应制备通式36的化 合物，所用的碱诸如叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、二异丙基 氨基化锂、双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂、双(三甲代甲硅烷基)氨基化 钾或双(三甲代甲硅烷基)氨基化钠。所用的溶剂可以为四氢呋喃、二噁 烷、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或上述 溶剂中两种的组合。反应温度可以在环境温度-所用溶剂的回流温度之 间改变。可以使通式26的化合物与适当单保护的二醇，优选P＝Bn在 Mitsunobo条件下反应而得到通式27的化合物。典型的反应条件在诸如 四氢呋喃这类溶剂中使用了二乙基重氮基羧酸酯(DEAD)和三苯基膦。可 以按照方案C中对通式8化合物氢化所述的方法使通式27的化合物氢 化而得到通式2A-2和2B-1的化合物。

方案M

方案M解释了用于制备通式2B-2的化合物的备选方法。将适当单 保护的二醇，其中n为1-4的整数且P为四氢吡喃基(THP)、苄基或叔 丁基二甲基甲硅烷基(TBS)，加入到通式28的化合物中得到相应的通式 29的化合物。该反应一般在有碱存在下的溶剂中进行，所用的碱诸如叔 丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、二异丙基氨基化锂、双(三甲代甲硅烷基) 氨基化锂、双(三甲代甲硅烷基)酰胺钾或双(三甲代甲硅烷基)酰胺钠， 所用的溶剂诸如THF、二噁烷或乙二醇二甲醚，优选THF。反应温度可 以在约-78℃-约室温之间改变。可以使通式29的化合物与叠氮化钠在 溶剂，诸如DMF、NMP或DMSO或这些溶剂中两种或多种的组合中反应而 得到通式30的化合物。反应温度可以在约约室温-约溶剂的回流温度 之间改变，优选约70℃。可以使用本领域技术人员公知的常用还原剂， 优选使用六甲基二硅硫醚[(Me3Si)2S]在溶剂，诸如甲醇或乙醇中将通式 30化合物的氮化物还原成胺。随后在约0℃下使用二异丁基铝氢化物在 诸如THF这类溶剂中将氰基还原成醛而得到通式31的化合物。可以使 通式31的化合物与(乙酯基亚甲基)三苯膦烷或类似的维悌希试剂在溶 剂，诸如二氯甲烷、氯仿、THF、苯或甲苯或这些溶剂的两种或多种的 混合物中且在约室温-约溶剂的回流温度下反应而得到通式32的化合 物。使用本领域技术人员众所周知的方法，例如使用钯/硫酸钡或阮内 镍在溶剂，诸如甲醇、乙醇、THF或上述溶剂中两种的组合中氢化通式 32的化合物。可以通过在约50℃-约溶剂的回流温度的温度下和溶剂， 诸如乙醇、甲醇或异丙醇或这些溶剂中两种或多种的混合物中加热使所 得氨基酯类环化而得到相应的通式2B-2的化合物。优选使用催化量的 酸(即TsOH)或碱(即DBU)。

方案N

方案N解释了用于制备通式2B(3)的化合物的方法。在约室温-约 80℃的温度下和在DMF中用N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺或N-碘 琥珀酰亚胺的对通式2B的相应化合物进行区域选择性卤化而得到通式 2B-3的化合物(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)2003，46，702)。

方案O

方案O解释了用于制备通式IB-2的方法。可以如方案E中所述使 通式15的化合物与氯-链烯基硼酸(n＝1-3)在钯催化的Suzuki交叉 偶联条件下反应而得到通式33的化合物。随后按照方案E中所述的方 法与方案O中所示通式的G-取代的哌嗪类或哌啶类反应而得到相应的 通式34的化合物。可以在有催化剂，诸如阮内镍存在下的溶剂，诸如 乙醇、甲醇、四氢呋喃或上述溶剂中两种的组合中氢化通式34的化合 物。随后在酸性条件下，优选使用3N盐酸在约室温-约溶剂的回流温 度的温度下除去新戊酰基而得到通式35的化合物。可以在约-78℃-室 温的温度下和溶剂，诸如四氢呋喃、乙醚、甲苯或上述溶剂中两种的组 合中使通式35的化合物与格利雅试剂，诸如溴化烷基镁反应而得到相 应的醇类。随后在溶剂中用试剂处理，所用的试剂诸如光气、羰基二咪 唑(CDI)、4-硝基苯基氯甲酸酯、氯甲酸甲酯或氯甲酸苯酯，其中使用 或不使用碱，诸如三乙胺、吡啶、碳酸氢钾或碳酸钾，所用的溶剂诸如 四氢呋喃、甲基叔丁基醚(MTBE)、水、甲苯、己烷、庚烷或上述溶剂中 两种的组合，从而得到通式IB-2的化合物(《有机化学杂志》 (J.Org.Chem.)1998，63，8536)。

可以使用上述反应的组合制备未在上述实验部分中具体描述的通 式1的其它化合物，这对本领域技术人员而言显而易见。

就上述讨论或解释的各反应中，除非另有说明，压力并不关键。约 0.5个大气压-约5个大气压的压力一般是可接受的，且为方便起见， 优选环境压力，即约1个大气压。

可以通过常规步骤，诸如重结晶或色谱分离来分离和纯化上述反应 方案中所示的通式1的化合物和中间体。

可以通过口服、非肠道(诸如皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注 技术)、直肠、口含或鼻内途径对哺乳动物给予通式1的化合物及其药 物上可接受的盐。一般来说，这些化合物最理想的给药剂量范围在约3 mg-约600mg/天，分单剂量或分次剂量(即1-4次剂量/天)，不过， 根据所治疗种类、体重和病情以及患者对所述药物的个体反应和选择的 药物制剂类型和进行这类给药的时间期限和间隔的不同，必然发生变 化。然而，最理想使用约10mg-约100mg/天的剂量水平。在某些情 况中，低于上述范围下限的剂量水平就可能高于足够的剂量水平，而在 其它情况中，可以使用较大剂量而不含产生任何有害的副作用，条件是 首先将这类较高剂量水平分成几个小剂量在全天进行给药。

可以单独或与药物上可接受的载体或稀释剂组合通过上述任意途 径给予本发明的化合物且这类给药可以分单剂量或多剂量进行。更具体 地说，可以以各种不同剂型给予本发明的新治疗剂，即可以将它们与各 种药物上可接受的惰性载体合并成片剂、胶囊、糖锭、药片、硬糖、栓 剂、胶冻剂、凝胶、糊剂、软膏剂、含水混悬液、注射溶液、酏剂、糖 浆剂等。这类载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌含水介质和各种无毒 性有机溶剂等。此外，可以将口服药物组合物适当增甜和/或矫味。一 般来说，本发明新化合物与药物上可接受的载体的重量比可以在约1∶6 -约2∶1的范围且优选约1∶4-约1∶1。

就口服给药而言，可以使用含有各种赋形剂，诸如微晶纤维素、柠 檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸与如下成分的片剂：各种崩解剂， 诸如淀粉(且优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些复合 硅酸盐；制粒粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另 外，润滑剂，诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉通常用于压片目 的。还可以使用相似类型的固体组合物作为胶囊中的填充剂；在这方面 优选的物质还包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子 量聚乙二醇类。当需要含水混悬液和/或酏剂用于口服给药时，可以将 活性组分与各种增甜剂或矫味剂、着色物质或染料合并，且如果需要， 也可以与乳化剂和/或悬浮剂与诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种 类似组合合并。

就非肠道给药而言，可以使用本发明化合物在芝麻油或花生油或在 含水丙二醇中的溶液。如果必要，应适当缓冲这些水溶液(优选pH大于 8)，而液体稀释剂首先通过等渗作用。这些水溶液适合于静脉内注射目 的。油溶液适合于关节内、肌内和皮下注射目的。易于通过本领域技术 人员众所周知的标准制药技术在无菌条件下制备所有这些溶液。

本发明涉及治疗焦虑、抑郁症、精神分裂症和本发明方法描述中涉 及的其它障碍的方法，其中将本发明的新化合物和上述涉及的一种或多 种其它活性剂(例如NK1受体拮抗剂、三环抗抑郁药、5HT1D受体拮抗剂 或5-羟色胺再吸收抑制剂)作为同一药物组合物中的组成部分共同给 药；本发明还涉及将这类活性剂作为用于获得联合疗法的有益作用的适 宜剂量方案的组成部分分别给药的方法。适宜的剂量方案、给予的活性 剂的各剂量的量和各活性剂剂量之间的具体间隔取决于所治疗的受试 者、给予的具体活性剂和所治疗的特定障碍或疾病的性质和严重程度。 一般来说，本发明的新化合物在作为单一活性剂使用或与另一种活性剂 联用时对成年人的给药量在约3mg-约300mg/天，分单剂量或分次剂 量，优选约10-约100mg/天。可以按照每天达6次的方案给予这类化 合物，优选1-4次/天，尤其是2次/天且最特别的是每天一次。尽管 如此，但是根据所治疗动物种类及其对所述药物的个体反应以及选择的 药物制剂的类型和进行这类给药的时间期限和间隔的不同，仍然会发生 改变。在某些情况中，低于上述范围下限的剂量水平就可能高于足够的 剂量水平，而在其它情况中，可以使用较大剂量而不含产生任何有害的 副作用，条件是首先将这类较高剂量水平分成几个小剂量在全天进行给 药。

为了对平均体重成年人口服、非肠道或口含给药治疗上述涉及的疾 病，提出的5HT再吸收抑制剂，优选舍曲林在本发明联用方法和组合物 中的每日剂量在每个单位剂量约0.1mg-约2000mg，优选约1mg-约 200mg 5HT重吸收抑制剂，例如，每天可以将其给药1-4次。为了对 平均体重成年人口服、非肠道、直肠或口含给药治疗上述涉及的疾病， 提出的5HT1D受体拮抗剂在本发明联用方法和组合物中的每日剂量在每 个单位剂量约0.01mg-约2000mg，优选约0.1mg-约200mg 5HT1D 受体拮抗剂，例如，每天可以将其给药1-4次。

为了进行鼻内给药或通过吸入给药，便利的是以溶液或混悬液形式 从由患者挤压或泵压的泵式喷雾器容器中或作为气雾剂从加压容器或 喷雾器中递送本发明的新化合物，在所述的气雾剂的加压容器或喷雾器 中使用了合适的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙 烷、二氧化碳或其它合适的气体。就加压气溶胶而言，可以通过安装递 送计量量的阀确定剂量单位。加压容器或喷雾器中可以含有活性化合物 溶液或混悬液。可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明 胶制成)，它们含有本发明化合物与诸如乳糖或淀粉这类合适的粉末基 质的混合物。优选备好用于治疗平均体重成年人中的上述涉及的疾病的 本发明化学化合物制剂，使得经计量的剂量或″喷出量″的气溶胶含有20 μg-1000μg的活性化合物。使用气溶胶的总体每日剂量在100μg-10mg 的范围。可以每天给药几次，例如，2、3、4或8次，使得每次给药例 如1、2或3个剂量。

可以使用常规放射性配体受体结合试验测定本发明新化合物与多 巴胺D2受体结合的能力。可以将所有受体以异源方式在细胞系中表达且 使用下文概况的步骤在来自所述细胞系的膜制品中进行实验。可以通过 特异性结合中的浓度依赖性降低的非线性回归确定IC50浓度。可以将 Cheng-Prussoff方程式用于将IC50转化成Ki浓度。

多巴胺D2受体结合试验：

在含有100mM NaCl、1mM MgCl2和1％DMSO的pH 7.4的250/μl 50 mM Tris-HCl缓冲液中进行[3H]螺哌隆与来自CHO-hD2L细胞的膜制品的 结合。在室温下将含有(依次添加)测试化合物、0.4nM[3H]螺哌隆和约 12ug蛋白质的一式两份的样品保温120分钟。在减压下通过预先用0.3％ 聚乙烯亚胺处理的Whatman GF/B玻璃纤维滤器进行快速过滤分离结合 的放射性配体。通过液体闪烁分光光度法测定滤器上保留的放射性。

使用上述试验测试下文实施例中的标题化合物，其中在有1mM氟 哌啶醇存在下测定的特异性结合为95％。所有不同化合物表现出的Ki 值均小于或等于75nM(参见下文的表1和2)。本发明化合物的优选实 施方案优选表现出的Ki值不大于100nM，更优选不大于50nM，甚至 更优选不大于25nM，最优选不大于10nM。

使用下述[3H]胸苷摄取试验测定下文实施例的标题化合物的D2内在 活性。

用于D2内在活性的[3H]胸苷摄取试验

通过使用200μl不含血清的培养基洗涤两次对细胞除去血清。将 90μl不含血清的培养基加入到各孔中。将平板保温2-3小时。将作为 阳性对照的10μl含有血清的培养基、载体(不含血清的培养基)、阴性 对照(拮抗剂)或在不含血清的培养基中的测试化合物和标准品(终浓度 为1uM的10μl的10uM溶液)加入到各孔中。使平板返回到保温箱中。 18小时后，加入[3H]胸苷(0.5μCi/孔，在10μl不含血清的培养基中) 并使平板返回到保温箱中。4小时后，加入胰蛋白酶(0.25％)(100μl/孔)。 再次使平板返回到保温箱中。1小时后，通过经Whatman GF/B玻璃纤维 滤器进行快速过滤终止试验。例如使用Brandel MLR-96T细胞收集器， 用500ml 50mM Tris-HCl pH 7.0缓冲液洗涤滤器。例如，使用Wallac 1205 Betaplate液体闪烁计数器评估滤器上的保留的放射性(50％效 率)。将内在活性定义为总摄取量(1μM喹吡罗)减去不含血清的培养基 (未摄取)。将测试化合物与分类为100％内在活性的1μM喹吡罗(完全DA 激动剂)比较。所有试验均优选按照一式三份进行，其中每种药物在每 个平板中占完整的一列(8个孔)。

本发明的化合物优选表现出至少1％-90％的内在活性，更优选至少 10％-90％的活性，更优选至少10％-80％的活性，更优选至少20％-60％ 的内在活性，甚至更优选至少30％-50％的内在活性。

还使用上述试验测试了如下文实施例中所述生产的每种标题化合 物。在本试验中测试的所有标题化合物均表现出2-83％的内在活性。就 获自各测试化合物的结果而言，参见下列表1和2。

表1

  实施例   D2 Ki(nM)   D2内在活性(％)   A1   1.0   30   A2   1.0   29   A3   3.0   35   A4   2.5   28   A5   2.5   29   A6   1.0   31   A7   1.0   15   A8   10.0   7   A9   5.5   9   A10   5.7   31   A11   6.5   6   A12   2.0   11   A13   11.4   21   A14   5.5   7   A15   4.5   4   A16   3.5   16   A17   1.0   15   A18   7.7   未测试   A19   19.5   10

  实施例   D2 Ki(nM)   D2内在活性(％)   A20   0.7   19   A21   6.7   未测试   A22   4.5   36   A23   14.9   未测试   A24   16.5   40   A25   1.0   27   A26   1.0   33   A27   1.4   38   A28   3.5   2   A29   2.5   20   A30   15.5   11   A31   2.0   26   A32   2.0   7   A33   15.5   31   A34   0.5   8   A35   0.3   24   A36   5.0   38   A37   2.2   46   A38   6.0   23   A39   7.9   56   A40   12.0   32   A41   9.1   28   A42   4.9   28   A43   52.0   75   A44   22.2   51   A45   2.8   34   A46   2.0   41   A47   75.9   未测试

  实施例   D2 Ki(nM)   D2内在活性(％)   A48   0.8   34   A49   1.4   21   A50   0.8   14   A51   0.4   20   A52   2.0   32   A53   5.3   未测试   A54   0.6   未测试   A55   0.2   未测试   A56   2.5   29   A57   9.4   未测试   A58   30.4   48   A59   4.5   30   A60   1.0   18   A61   2.2   未测试   A62   0.9   27   A63   35.0   4   A64   3.5   36   A65   1.0   36   A66   2.0   49   A67   1.0   19   A68   6.0   17   A69   2.0   10   A70   1.1   14   A71   1.6   3   A72   3.5   未测试   A73   1.0   23   A74   4.0   37   A75   23.8   36

  实施例   D2 Ki(nM)   D2内在活性(％)   A76   8.7   16   A77   10.8   36   A78   1.4   24   A79   15.0   24   A80   23.5   30   A81   24.7   4   A82   28.1   27   A83   2.5   36   A84   3.0   11   B1   1.0   19   B2   2.5   22   B3   3.9   8   B4   1.4   22   B5   3.0   2   B6   1.0   16   B7   5.0   28   B8   2.0   17   B9   1.7   23   B10   1.2   34   B11   1.4   31   B12   4.9   38   B13   11.2   45   B14   6.5   37   B15   2.5   17   B16   2.5   41   B17   1.7   43   B18   3.0   32   B19   4.6   未测试

  实施例   D2 Ki(nM)   D2内在活性(％)   B20   13.0   未测试   B21   6.7   未测试   B22   1.0   36   B23   2.5   15   B24   4.6   10   B25   2.2   43   B26   11.5   23   B27   9.8   47   B28   1.4   31   B29   1.0   32   B30   28.0   83   B31   69.5   76   B32   ＜2   19   B33   2.0   26   B34   0.7   14   B35   0.4   20   B36   3.0   39   B37   4.0   未测试   B38   0.6   未测试   B39   1.0   未测试   B40   1.4   36   B41   4.2   未测试   B42   8.5   37   B43   3.0   18   B44   0.7   27   B45   0.6   未测试   B46   1.0   29   B47   0.3   44

  实施例   D2 Ki(nM)   D2内在活性(％)   B48   1.0   19   B49   0.9   50   B50   1.0   51   B51   3.5   36   B52   3.5   17   B53   1.1   26   B54   2.8   15   B55   1.0   未测试   B56   2.0   28   B57   4.1   21   B58   12.5   42   B59   5.1   37   B60   1.6   28   B61   23.9   18   B62   1.0   21   B63   47.9   18   B64   17.0   27   B65   9.2   10   B66   29.2   33   B67   2.5   39   B68   4.5   17   C1   6.6   43   C2   4.7   24   C3   6.8   22   C4   54.1   2   C5   1.4   40   C6   2.0   44   C7   2.0   46

  实施例   D2 Ki(nM)   D2内在活性(％)   C8   1.4   33   C9   2.6   34   C10   7.0   5   C11   16.4   7   C12   13.5   12   C13   2.0   14   C14   65.5   10   C15   32.0   8   C16   46.7   34   C17   20.5   21   C18   7.1   34   C19   10.4   13   C20   2.0   33   D1   1.0   31   D2a   2.9   20   D2b   2.0   24   D3   4.5   15   D4   2.0   16   D5   1.8   15   D6a   2.5   17   D6b   3.0   24   D7   3.0   15   D8   2.2   8   D9   1.0   15   D10   0.9   22   D11   1.4   30   D12   5.0   3   D13   2.8   19

  实施例   D2 Ki(nM)   D2内在活性(％)   D14   0.4   3   D15   0.6   25   D16   3.0   31   D17   3.9   29   D18   4.7   37   D19   3.2   39   D20   2.0   44   D21   12.5   24   D22   5.2   42   D23   6.9   33   D24   13.4   32   D25   1.6   31   E1   2.0   32   E2   1.3   22   E3   1.0   31   E4   2.2   38   E5   2.0   21   E6   3.5   32   E7   6.3   19   E8   1.4   26   E9   1.4   34   E10   1.0   31   E11   1.0   19   E12   1.0   39   E13   5.0   11   E14   28.5   36   E15   39.8   20   F1   0.6   8

  实施例  D2 Ki(nM)   D2内在活性(％)   F2  1.0   30   F3  0.8   15   F4  1.4   23   F5  1.0   32   F6  0.6   37   F7  0.5   11   F8  1.0   15   F9  3.9   11   G1  7.5   27   G2  3.9   6   G3  1.4   25   G4  0.7   未测试   G5  0.6   未测试   G6  66.7   未测试   G7  0.8   未测试   G8  1.0   未测试   H1  1.0   28   H2  1.0   22   H3  1.8   25   H4  4.9   38   H5  3.0   34   H6  1.0   42   H7  8.8   46   H8  1.3   未测试   H9  1.0   未测试   H10  3.0   44   H11  0.4   23   H12  1.0   34

  实施例   D2 Ki(nM)   D2内在活性(％)   H13   15.4   36   H14   9.3   33   I1   5.0   17   I2   9.0   37   I3   14.5   33   I4   未测试   未测试   I5   13.9   23   I6   1.0   24   I7   7.4   37   I8   5.9   25   I9   4.5   19   I10   9.5   21   I11   8.7   19   I12   未测试   未测试   I13   2.0   19   I14   3.5   24   I15   2.5   20   I16   2.1   27   I17   1.0   32   I18   1.6   54   I19   7.5   22

表2

  实施例  D2 Ki(nM)   D2内在活性(％)   A1’  0.4   73   A2’  1.4   21   A3’  1.0   37   A4’  1.0   18

  实施例   D2 Ki(nM)   D2内在活性(％)   A5’   2.2   31   A6’   2.0   42   A7’   4.0   34   A8’   1.4   30   A9’   1.0   30   A10’   0.4   未测试   A11’   3.0   17   A12’   2.8   未测试   A13’   0.7   14   A14’   3.0   未测试   A15’   未测试   未测试   A16’   2.5   15   A17’   1.0   15   A18’   1.4   13   A19’   1.4   40   A20’   65.1   未测试   A21’   1.0   24   A22’   0.7   未测试   A23’   1.1   39   A24’   2.0   6   A25’   1.4   36   A26’   12.5   12   A27’   0.5   21   A28’   0.3   21   A29’   7.4   33   A30’   8.9   41   A31’   0.6   未测试   A32’   28.0   27

  实施例   D2 Ki(nM)   D2内在活性(％)   A33’   17.3   18   A34’   1.0   38   A35’   1.4   20   A36’   0.6   62   A37’   1.6   45   A38’   1.0   20   A39’   0.4   未测试   A40’   1.0   30   A41’   1.0   32   A42’   0.7   未测试   A43’   25.2   32   A44’   18.6   29   A45’   4.2   未测试   A46’   3.2   未测试   A47’   15.9   32   A48’   7.4   34   A49’   7.5   38   B1’   1.0   22   B2’   1.0   33   B3’   2.0   50   B4’   1.0   28   B5’   0.3   未测试   B6’   1.0   33   B7’   1.0   48   B8’   1.0   21   B9’   1.0   40   B10’   1.0   22   B11’   1.0   21

  实施例   D2 Ki(nM)   D2内在活性(％)   B12’   2.0   24   B13’   2.0   33   B14’   2.0   未测试   B15’   9.4   未测试   B16’   1.1   4   B17’   1.4   未测试   B18’   1.4   未测试   B19’   1.0   未测试   B20’   1.0   16   B21’   1.0   18   B22’   1.0   12   B23’   5.5   21   B24’   0.8   42   B25’   1.0   21   B26’   1.2   26   B27’   17.9   34   B28’   7.5   44   B29’   31.9   26   B30’   1.0   42   B31’   0.6   未测试   B32’   1.4   未测试   B33’   4.2   未测试   B34’   0.7   35   B35’   0.4   未测试   B36’   12.9   36   B37’   3.2   39   B38’   3.0   46   B39’   5.7   29

  实施例   D2 Ki(nM)   D2内在活性(％)   B40’   3.9   49   B41’   0.8   未测试   C1’   6.2   38   C2’   1.9   22   C3’   7.0   19   C4’   18.4   21   C5’   3.0   23   C6’   1.4   24   D1’   2.0   24   D2’   5.0   40   E1’   1.0   12   E2’   0.5   9   E3’   0.7   8   E4’   0.4   26   F1’   0.7   未测试   F2’   2.4   未测试   F3’   10.1   未测试   F4’   1.0   未测试   F5’   0.8   未测试   G1’   10.0   20   G2’   3.5   21   G3’   17.6   28   G4’   9.0   13   G5’   8.5   7   G6’   0.7   17   G7’   1.4   38   G8’   2.5   32   G9’   5.5   21

  实施例   D2 Ki(nM)   D2内在活性(％)   G10’   1.0   18   G11’   2.0   39   G12’   3.0   36   G13’   2.5   未测试   G14’   15.0   44   G15’   3.4   41   H1’   4.9   22   H2’   6.9   15   H3’   2.0   22   H4’   0.6   21   H5’   5.5   14   H6’   6.5   21   H7’   3.9   17   H8’   3.5   32   H9’   0.6   31

下列实施例解释了本发明几种化合物的制备。熔点未校准。以百万 分之份数报导NMR数据并参照来自样品溶剂的氘锁峰信号。下文实施例 中任何涉及的″标题化合物″指的是该特定实施例的标题化中命名的化 合物。

实施例

实施例A1-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物2-苄氧基-7-氯-[1，8]萘啶。向冷却 至0℃的苄醇(5.0mL，48.0mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入 KOtBu(在THF中1M，46mL，46.0mmol)。将该溶液在0℃下搅拌20分 钟且然后通过套管加入到冷却至0℃的2，7-二氯-[1，8]萘啶(10.0g， 50.2mmol，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1981，46，833)在DMF(50 mL)和THF(50mL)中的混悬液中。将该橙色混悬液在0℃下搅拌15分钟 并在RT下搅拌30分钟。用饱和NH4Cl和H2O使反应猝灭。用EtOAc提 取该混合物。将有机层通过C盐过滤以除去橙色粘样沉淀。用H2O和盐 水洗涤有机层并浓缩至得到橙色固体。使该固体吸附在SiO2上并通过液 相色谱法纯化(2％ EtOAc/48％己烷/50％CH2Cl2)而得到第一种中间体化合 物，为白色固体(6.37g，23.5mmol，51％)。MS：APCI：M+1：271.0(精 确质量：270.06)。

如下生产第二种中间体化合物2-苄氧基-7-(4-苄氧基-丁氧 基)-[1，8]萘啶。向冷却至0℃的4-苄氧基-1-丁醇(4.9mL，28.2mmol， 1.2当量)在THF(20mL)中的溶液中加入KOtBu(在THF中1M，27mL， 27mmol，1.15当量)。将该溶液在0℃下搅拌20分钟且然后通过套管加 入到冷却至0℃的如上所述生产的2-苄氧基-7-氯-[1，8]萘啶(6.35g， 23.5mmol)在THF(70mL)中的混悬液中。该反应体系变均匀。在0℃下 30分钟后，加入饱和NH4Cl和H2O使反应猝灭。用EtOAc提取该混合物。 将有机层通过C盐过滤以除去橙色粘样沉淀。用NaHCO3、H2O和盐水洗 涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。使粗品吸附在SiO2上并通过液相色谱 法纯化(10-15％ EtOAc/己烷)而得到第二种中间体化合物，为黄色油状 物(4.64g，11.19mmol，48％)。MS：APCI：M+1：415.2(精确质量： 414.19)。

如下生产第三种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮。向2-苄氧基-7-(4-苄氧基-丁氧基)-[1，8]萘啶 (4.64g，11.19mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入20％Pd/C(1.5g) 并将该混合物氢化22小时。过滤该反应体系，浓缩并通过液相色谱法 纯化(5％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为白色固体(2.44g， 10.33mmol，92％)。MS：APCI：M+1：237.1(精确质量：236.12)。

还通过氢化7-(4-羟基-丁氧基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮(下文实施例 B1中的中间体)制备第三种中间体化合物。

如下所述使用DessMartin氧化反应或Swern氧化反应生产第四种 中间体化合物4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛。

Dess-Martin氧化：通过套管向混浊的Dess-Martin高碘烷 (Periodinane)(2.80g，6.60mmol，1.5当量)在CH2Cl2(13mL)中的 溶液中加入7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(1.04g， 4.40mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液。将该反应体系在RT下搅拌5小时 并储存在冷藏箱内过夜。加入饱和Na2S2O3和饱和NaHCO3(50mL)1∶1 混合物，随后加入Et2O。将该混合物搅拌10分钟且然后用Et2O/EtOAc(2∶ 1)提取。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到 第四种中间体化合物，为淡黄色油状物(1.06g，粗品用于下一步反应)。 MS：APCI：M+1：235.1(精确质量：234.10)。

Swern氧化：将草酰氯(9.97mL，112mmol)在CH2Cl2中的溶液冷却 至-70℃并谨慎加入DMSO(15.6mL，220mmol)。将该溶液在-60℃下搅拌 10分钟且然后在-50-60℃下滴加7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮(23g，97.5mmol)在DMSO(70mL)中的溶液。将该 反应混合物在-60℃下搅拌20分钟且然后滴加三乙胺(72mL，0.513 mol)。将该反应体系温至室温并搅拌30分钟。将该混合物倾入冰-水并 分离有机相。用CH2Cl2提取水相，与有机相合并。用盐水洗涤，用Na2SO4 干燥并在真空中浓缩而得到粗产物。通过柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙 酯2∶1)，随后重结晶而得到第四种中间体化合物(12.7g，54.3mmol， 56％)。

在合成反应的最终步骤中，如下生产标题化合物7-{4-[4-(2，3-二 氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向 4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛(1.06g，来自上 述反应的粗品)的溶液中加入2，3-二氯苯基哌嗪(1.02g，4.40mmol) 在二氯乙烷(5mL)中的溶液中。将该溶液搅拌15分钟并加入作为粉末 的NaBH(OAc)3(1.21g，5.72mmol，1.3当量)。将该反应体系在RT下搅 拌3小时并用饱和NaHCO3和H2O猝灭。用EtOAc提取该混合物。用饱和 NaHCO3、H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩而得到黄色泡沫/ 油状物。通过液相色谱法纯化(4％ MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为 白色泡沫(1.20g，2.67mmol，2步骤内获得61％)。通过将标题化合物 (800mg，1.78mmol)溶于Et2O(20mL)和CH2Cl2(2mL)，随后添加在 Et2O(1.75mL)中的1N HCl形成HCl盐。通过过滤收集所得白色沉淀， 用Et2O洗涤并干燥至得到白色固体(801mg)。MS：APCI：M+1：449.1(精 确质量：448.14)。

将该相同方法的变化形式用于生产如下文实施例中所述的其它化 合物，其中在合成步骤的最终步骤中与其它化合物取代2，3-二氯苯基哌 嗪。

实施例A2-7-{4-[4-(2-氯-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照与实施例A1中所述类似的方法生产7-{4-[4-(2-氯-3-甲基- 苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮，但在合成 步骤的最终步骤中将2-氯-3-甲基苯基哌嗪盐酸盐(506mg，2.05mmol) 加入到4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛(约 1.9mmol)在二氯乙烷(10mL)中的溶液中，随后添加Et3N(0.53mL， 3.76mmol，2当量)。加入作为粉末的NaBH(OAc)3(557mg，2.63mmol，1.4 当量)。将该反应体系在室温(约25℃)下搅拌4小时并如实施例中所述 操作。通过液相色谱法纯化(3-4％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为 白色泡沫(430mg，1.00mmol，53％来自醇)。将该泡沫溶于Et2O且白色 固体结晶(337mg)。MS：APCI：M+1：429.2(精确质量：428.20)。

实施例A3-7-{4-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照实施例A1进行还原氨基化步骤，但在该过程的最终步骤中用 2-氯-3-甲基苯基哌嗪取代2，3-二氯苯基哌嗪。

通过液相色谱法纯化(3-4％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为白 色泡沫(558mg，1.30mmol)。将所得泡沫溶于Et2O并加入在Et2O(1.3mL) 中的1N HCl并干燥至得到白色固体(538mg)。MS：APCI：M+1：429.2(精 确质量：428.20)。

实施例A4-7-{4-[4-(2，3-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，3-二甲基-苯基)-哌嗪按照实施例A1进行还原氨基化步 骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：409.2(精确质量：408.25)。

实施例A5-7-{4-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-氯-3-氟-苯基)-哌嗪按照实施例A1进行还原氨基化步 骤而得到标题化合物(296mg，53％)。MS：APCl：M+1：433.2(精确质量： 432.17)。

实施例A6-7-{4-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(3-氯-2-氟-苯基)-哌嗪按照实施例A1进行还原氨基化步 骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：433.2(精确质量：432.17)。

实施例A7-7-{4-[4-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体1-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪：向在室温下搅 拌的三氟-甲磺酸2-氯-3-三氟甲基-苯基-酯(5.0g，15.20mmol)在甲 苯(50mL)中的溶液中加入1-boc-哌嗪(3.39g，18.20mmol)、三-(二亚 苄基丙酮)二-钯(0)(Pd2(dba)3)(3.49g，38.10mmol)、叔-2，2′-双(二 苯基)膦基-1，1′-联萘(BINAP)(4.27g，68.60mmol)和叔丁醇钠(2.04g， 21.30mmol)。给该混合物脱气，充N2，脱气并在80℃下加热1.5小时。 用乙酸乙酯稀释该混合物，加入C盐并将该混合物在室温下搅拌15分 钟。将其通过硅胶垫过滤并再用一定量的乙酸乙酯洗涤垫。在真空中除 去合并的溶剂并通过硅胶柱纯化残余物，使用己烷-乙基-乙酸酯(5∶1) 作为洗脱剂而得到4-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (2.30g，42％)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(m，2H)， 7.22(d，1H)，3.62(br s，4H)，3.05(br s，4H)，1.55(s，9H)。

向冷却至0℃的4-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (2.0g，5.49mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三氟乙酸(6.26g， 54.90mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并在真空中除去溶剂。将 乙醚加入到残余物中并过滤形成的固体而得到上述命名的中间体化合 物(1.1g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.85(br s，1H)，7.55(d， 1H)，7.40(d，1H)，7.30(m，1H)，7.25(s，4H)，7.20(s，4H)。

使用1-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪，按照实施例A1进行还原氨 基化步骤而得到标题化合物(0.65g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.65(s，1H)，7.40-7.20(m，3H)，6.40(d，1H)，4.25(t，2H)，3.15(br s，4H)，2.85(t，2H)，2.70(br s，4H)，2.45(t，2H)，1.80(m，2H)， 1.65(m，2H)。MS ES：m/z 483.01(M+H)+(精确质量：482.17)。

实施例A8-7-{4-[4-(2，3-二氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，3-二氯-4-氟-苯基)-哌嗪，按照实施例A1进行还原氨基 化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：467.1(精确质量：466.13)。

实施例A9-7-{4-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪，按照实施例A1进行还原氨基化步 骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：433.2(精确质量：432.17)。

实施例A10-7-{4-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-氯-苯基)-哌嗪，按照实施例A1进行还原氨基化步骤而 得到标题化合物。MS：APCI：M+1：415.2(精确质量：414.18).

实施例A11-7-[4-(4-联苯-2-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-联苯-2-基-哌嗪，按照实施例A1进行还原氨基化步骤而得 到标题化合物。MS：APCI：M+1：457.3(精确质量：456.25)。

实施例A12-7-{4-[4-(2，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，5-二氯-苯基)-哌嗪，按照实施例A1进行还原氨基化步 骤而得到标题化合物(0.399g，82％)。MS：APCI：M+1：449.1(精确 质量：448.14)。

实施例A13-7-{4-[4-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁 氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基)-哌嗪盐酸盐，按照实施例A1进 行还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.277g，57％)。MS：APCl：M+1： 447.2(精确质量：446.19)。

实施例A14-7-{4-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪，按照实施例A1进行还原氨基化 步骤而得到标题化合物(0.358g，77％)。MS：APCI：M+1：429.2(精 确质量：428.20)。

实施例A15-7-{4-[4-(2-氯-4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁 氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-氯-4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪盐酸盐，按照实施例A1进 行还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.463g，96％)。MS：APCI：M+1： 447.2(精确质量：446.19)。

实施例A16-7-{4-[4-(3-乙基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}- 3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(3-乙基-苯基)-哌嗪，按照实施例A1进行还原氨基化步骤 而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：409.2(精确质量：408.25)。

实施例A17-7-{4-[4-3-氯-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪。给2，6-二 氯茴香醚(1.55mL，11.30mmol)在干燥甲苯(40mL)中的溶液脱气10分 钟，随后将氮气吹入该溶液。然后将该溶液通过套管加入到在氮气中的 含有Boc-哌嗪(3.16g，16.90mmol)、Cs2CO3(5.15g，15.80mmol)、 Pd2(dba)3(414mg，0.452mmol，4mol％)和2-二环己基膦基-2′-(N，N- 二甲氨基)联苯(356mg，0.904mmol，8mol％)的烧瓶中。将该反应混合 物在100℃下加热过夜(16小时)。MS显示出小的产物峰和大的Boc-哌 嗪峰。TLC(10％EtOAc/己烷)显示出产物斑点。将该反应体系冷却至RT 并加入Et2O。将该混合物通过C盐过滤，用Et2O洗涤。用0.5M柠檬酸 将滤液洗涤3次(以除去过量的Boc-哌嗪)并用盐水洗涤1次，用MgSO4 过滤并浓缩至得到棕色油状物。通过SiO2色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化 得到4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(278 mg，8％)。

在RT下向4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(273mg， 0.835mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入TFA(4mL)。将该反应体系 在RT下搅拌1小时并浓缩至得到赤褐色油状物。通过SiO2色谱法(含有 1％NH4OH的10％MeOH/CH2Cl2)纯化得到1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪， 为淡黄色固体/油状物(137mg，0.604mmol，72％)。MS：APCI：M+1： 227.1(精确质量：226.09)。

使用1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪，按照实施例A1进行还原氨基 化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：445.2(精确质量：444.19)。

实施例A18-7-{4-[4-(3-甲基-2-苯氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(3-甲基-2-苯氧基-苯基)-哌嗪，按照实施例A1进行还原氨 基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：487.2(精确质量： 486.26)。

实施例A19-7-{4-[4-(2，3-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，3-二甲氧基-苯基)-哌嗪，按照实施例A1进行还原氨基 化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：441.6(精确质量：440.24)。

实施例A20-7-{4-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪，按照实施例A1进行还原氨基化步 骤而得到标题化合物(475mg，87％)。MS：APCl：M+1：425.2(精确质 量：424.25)。

实施例A21-7-{4-[4-(2-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体2-氯-3-乙氧基-硝基-苯：将2-氯-3-硝基 苯酚(5g，28.8mmol)、碳酸钾(4.0g，28.8mmol)和碘乙烷(4.8mL， 60mmol)在乙腈(100mL)中的淤浆在回流状态下加热6小时。冷却后， 通过过滤除去盐并浓缩滤液而得到固体。将该固体在乙醚(100mL)中研 磨。浓缩研磨物至得到第一种中间体化合物(6.5g)。质子NMR显示了 与该化合物结构一致的光谱。

如下生产第二种中间体化合物2-氯-3-乙氧基-苯胺：向-氯-3-乙氧 基-硝基-苯(6.5g，28.8mmol)、水(50mL)和冰醋酸(16.5mL)在甲醇 (200mL)中的溶液中加入Fe粉(16.1g，28.8mmol)。将该淤浆在回流 状态下加热90分钟，冷却并过滤。在真空中浓缩滤液而得到固体，将 该固体在水(大约100mL)中研磨而得到所需产物的乙酸盐。用NaHCO3 将仅微溶于水的该盐转化成游离碱，将其提取入CHCl3，用Na2SO4干燥 并浓缩至得到第二种中间体化合物(5g)。MS：APCI：M+1：171.9(精 确质量：171.05)。

如下生产第三种中间体化合物1-(2-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪：将 2-氯-3-乙氧基-苯胺(3.0g，17.5mmol)和双(2-氯乙基)胺盐酸盐(3.12 g，17.5mmol)的混合物在氯苯(20mL)中在回流状态下加热48小时。向 冷却的溶液中加入乙醚(200mL)而得到易碎的固体，通过过滤收集。用 饱和NaHCO3处理该物质的水溶液，提取入CHCl3，用Na2SO4干燥并浓缩 至得到油状物，将其通过色谱法纯化(MPLC，用15％在CHCl3中的MeOH 洗脱)而得到第三种中间体化合物(3.5g，14.6mmol，83％)，为油状物。 MS：APCI：M+1：241.1(精确质量：240.10)。

最终将4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛(0.4 g，1.17mmol)和1-(2-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪(0.445g，1.85mmol) 在1，2-二氯乙烷(30mL)中的溶液搅拌15分钟，此后加入作为粉末的 NaBH(OAc)3(0.46g，2.17mmol)。将该反应体系在RT下搅拌18小时并 用饱和NaHCO3和H2O猝灭。用CHCl3提取该混合物。用NaHCO3、H2O和盐 水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到油状物。通过液相色谱法纯 化(1％MeOH/CH2Cl2)而得到产物，为白色泡沫。将该泡沫在少量乙醚中 研磨而得到标题化合物，为白色结晶(300mg，0.655mmol，56％)。mp 110-112℃。MS：APCI：M+1：459.2(精确质量：458.21)。

实施例A22-7-{4-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照实施例A21中对1-(2-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪所述的步骤制 备1-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪。

使用1-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪按照实施例A21进行还原氨基 化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：445.6(精确质量：444.19)。

实施例A23-7-{4-[4-(2-氯-3-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照实施例A21中对1-(2-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪所述的步骤制 备1-(2-氯-3-异丙氧基-苯基)-哌嗪。

使用1-(2-氯-3-异丙氧基-苯基)-哌嗪按照实施例A21进行还原氨 基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：473.2(精确质量： 472.22)。

实施例A24-7-{4-[4-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪按照实施例A1进行还原氨 基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：425.2(精确质量： 424.25)。

实施例A25-7-{4-[4-(5-氯-2-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

向4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛(0.241g， 1.02mmol，1eq)和1-(5-氯-2-异丙氧基-苯基)-哌嗪(0.382g， 1.13mmol，1.1eq)在二氯乙烷(5mL)中的混悬液中加入 NaBH(OAc)3(0.583g，2.75mmol，2.67eq)。将该淤浆在室温下搅拌过 夜(18小时)。通过HPLC分析显示反应几乎完全。用EtOAc稀释该混合 物并用饱和NaHCO3猝灭。然后用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤 并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化(100％EtOAc)，随后使用在乙醚 中的1N HCl形成HCl盐而得到标题化合物(0.219g，25％)。MS：APCI： M+1：473.2(精确质量：472.22)。

实施例A26-7-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

在上述实施例A25中的还原氨基化步骤中使用1-(2-异丙氧基-苯 基)-哌嗪得到标题化合物(0.152g，32％)。CHN测定值：C，67.72；H， 7.81；N，12.55。对C25H34N4O3+0.13 H2O计算出该值(残余溶剂)。

实施例A27-7-{4-[4-(2-异丁氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

在上述实施例A25中的还原氨基化步骤中使用1-(2-异丁氧基-苯 基)-哌嗪得到标题化合物(0.177g，37％)。CHN测定值：C，63.22；H， 7.65；N，11.19。对C26H36N4O3+1.0 5HCl计算出该值。

实施例A28-7-{4-[4-(2-乙酰基-3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物1-(2-氯-6-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮：向250 mL烧瓶中加入哌嗪(72g，0.834mol)和1-(2-氯-6-氟-苯基)-乙酮(24 g，0.139mol)，随后加热至120℃下2小时。然后在真空中从烧瓶中蒸 馏出过量的哌嗪，得到固化的棕色油状物。通过硅胶色谱法纯化该油(10 g)(二氯甲烷/甲醇98∶2)而得到所述的中间体化合物(4.89g)。

按照与上述其它实施例类似的方式，通过还原氨基化使1-(2-氯-6- 哌嗪-1-基-苯基)-乙酮与4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧 基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物，mp 115℃。 MS：APCI：M+1：457.2(精确质量：456.19)。

实施例A29-7-{4-[4-(3-氯-2-乙基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物1-(3-氯-2-乙基-苯基)-哌嗪盐酸盐：向 1-(2-氯-6-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(2.45g，10.3mmol)中加入三氟乙酸 (18g)和三乙基硅烷(18g)，随后加热至回流5小时。冷却时，蒸发该 溶液并将残余物悬浮于水中。通过添加4N NaOH将pH调节至13，随后 用乙醚提取。用硫酸镁干燥有机层并蒸发至得到黄色油状物，将其蒸馏 并通过添加醚HCl使其作为盐酸盐从乙醚溶液中结晶。

按照与上述其它实施例类似的方式，通过还原氨基化使1-(3-氯-2- 乙基-苯基)-哌嗪盐酸盐与4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 氧基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物。MS： APCI：M+1：443.2(精确质量：442.21)。

实施例A30-7-{4-[4-(2-乙酰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物4-(2-乙酰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯：向乙腈(100mL)中加入boc-哌嗪(28.63g，0.153mol)、 2，6-二氟苯乙酮(24g，0.154mol)、碳酸钾(53g，0.384mol)和氟化 钾(8.93g，0.154mol)，随后加热至100℃下24小时。在真空中浓缩 该溶液而得到固体混合物，通过过滤将其分离。通过从乙酸乙酯中重结 晶得到第一种中间体化合物，mp 88℃。

如下生产第二种中间体化合物1-(2-氟-6-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮： 向二氯甲烷(10mL)中加入4-(2-乙酰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁 酯而得到一种溶液。加入三氟乙酸(2.12g)，随后在25℃下搅拌3小时。 蒸发该混合物并将残余物溶于乙醚和水。然后通过添加4N NaOH将pH 调节至13且倾析乙醚相。用硫酸镁干燥乙醚相，过滤并在真空中浓缩 而得到标题化合物，为白色固体(1.09g)，mp 64℃。

按照与上述其它实施例类似的方式，通过还原氨基化使1-(2-氟-6- 哌嗪-1-基-苯基)-乙酮与4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧 基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物。MS：APCI： M+1：441.3(精确质量：440.22)。

实施例A31-7-{4-[4-(2-乙基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物1-(2-乙基-3-氟-苯基)-哌嗪盐酸盐：向 4-(2-乙酰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，6.2mmol)中加 入三氟乙酸(10.6g)和三乙基硅烷(7.2g)，随后加热至回流5小时。 冷却时，蒸发该溶液并将残余物悬浮于水中。通过添加4N NaOH将pH 调节至13，随后用乙醚提取。用硫酸镁干燥有机层并蒸发而得到黄色油 状物，将其蒸馏并通过再添加醚HCl使其从乙醚溶液中作为盐酸盐结晶， 得到所述的中间体化合物(0.907g)。

按照与上述其它实施例类似的方式，通过还原氨基化使1-(2-乙基 -3-氟-苯基)-哌嗪盐酸盐与4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 氧基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物。MS： APCI：M+1：427.2(精确质量：426.24)。

实施例A32-7-{4-[4-(3-乙酰基-2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物1-(3-氨基-2-氯-苯基)-乙酮：向 THF(400mL)中加入1-(2-氯-3-硝基-苯基)-乙酮(13.1g，065.6mmol， 《欧洲药物化学杂志》(European Journal of Medicinal Chemistry)， 1989，24，479-84)，随后加入阮内镍(2.0g)并在24小时内使用氢气将 压力增至25psi。过滤该混合物并蒸发至得到油状物。将该油重新悬浮 于水和乙醚中，过滤并倾析有机相。添加己烷而得到结晶固体，将其过 滤并在真空中干燥至得到第一种中间体化合物，为固体(9.3g)。

如下生产第二种中间体化合物4-(3-乙酰基-2-氯-苯基)-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯：按照与制备1-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基)-哌嗪 相似的方式，将1-(3-氨基-2-氯-苯基)-乙酮转化成1-(2-氯-3-哌嗪-1- 基-苯基)-乙酮粗品(8.51g，35.6mmol)，向其中加入作为在二氯甲烷 (40mL)中的溶液的二叔丁氧基碳酸酯(7.78g，35.6mmol)。2小时后， 浓缩该混合物并通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱而得 到第二种中间体化合物，为油状物(4.96g)。

如下生产第三种中间体化合物1-(2-氯-3-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮 三氟乙酸盐：向二氯甲烷(10mL)中加入4-(3-乙酰基-2-氯-苯基)-哌嗪 -1-将叔丁酯(1.01g，2.98mmol)，随后加入三氟乙酸(0.5mL)。将该 混合物在25℃下搅拌2小时并通过蒸发除去溶剂而得到第三种中间体 化合物，为油状物。

按照与上述其它实施例类似的方式，通过还原氨基化使1-(2-氯-3- 哌嗪-1-基-苯基)-乙酮三氟乙酸盐与4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8] 萘啶-2-基氧基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合 物，mp 138-139℃。MS：APCI：M+1：457.2(精确质量：456.19).。

实施例A33-7-{4-[4-(3-乙酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(3-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮按照实施例A1进行还原氨基化 步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：423.2(精确质量：422.23)。

实施例A34-7-{4-[4-(2-乙酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮按照实施例A1进行还原氨基化 步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：423.3(精确质量：422.23)。

实施例A35-7-{4-[4-(2-乙基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-乙基-苯基)-哌嗪按照实施例A1进行还原氨基化步骤而 得到标题化合物。MS：APCI：M+1：409.2(精确质量：408.25)。

实施例A36-7-[4-(4-邻-甲苯基哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-甲基-苯基)-哌嗪按照实施例A1进行还原氨基化步骤而 得到标题化合物。MS：APCI：M+1：395.2(精确质量：394.24)，

实施例A37-7-{4-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪按照实施例A1进行还原氨基化步 骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：449.2(精确质量：448.21)。

实施例A38-7-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪按照实施例A1进行还原氨基化步 骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：449.3(精确质量：448.21)。

实施例A39-7-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-苯基-哌嗪按照实施例A1进行还原氨基化步骤而得到标题 化合物。MS：APCI：M+1：381.1(精确质量：380.22)。

实施例A40-7-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(4-氟-苯基)-哌嗪按照实施例A1进行还原氨基化步骤而得 到标题化合物。MS：APCI：M+1：399.4(精确质量：398.21)。

实施例A41-7-{4-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪按照实施例A1进行还原氨基化步骤 而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：417.2(精确质量：416.20)。

实施例A42-7-(4-{4-[2-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-丁 氧基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物1-溴-2-(1，1-二氟-乙基)-苯：将 1-(2-溴-苯基)-乙酮(3.98g，20mmol)在DAST(5.3mL，40mmol)中的溶 液在55℃下加热48小时，冷却至RT，用CCl4(20mL)稀释并倾入冰(100 g)。用CCl4(2×40mL)提取该混合物。干燥合并的有机相，浓缩并通 过硅胶色谱法纯化而得到第一种中间体化合物(2.2g，50％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.60(m，2H)，7.45(t，1H)，7.20(m，1H)，2.05(t， 3H)。

如下生产第二种中间体化合物1-[2-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-哌 嗪：向1-溴-2-(1，1-二氟-乙基)-苯(1.3g，5.91mmol)、哌嗪(0.64g， 7.39mmol)、Pd2(dba)3(1.30g，1.42moml)、BINAP(0.82g，2.63mmol)、 NaOtBu(0.80g，8.30mmol)在甲苯(40mL)中的混合物中通入N2气发泡 10分钟。然后将该混合物在110℃下加热2小时，冷却至RT，用EtOAc(300 mL)稀释，通过C盐垫过滤并浓缩。用1N HCl将残余物处理至pH＝2 并用乙醚(2×50mL)洗涤。用K2CO3将水相碱化至pH＝11并用CH2Cl2(3 ×50mL)提取。干燥合并的有机相并浓缩至得到第二种中间体化合物 (0.80g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(m，1H)，7.40(m，1H)， 7.38(m，1H)，7.20(m，1H)，3.00(m，4H)，2.90(m，4H)，2.10(t，3H)。

使用1-[2-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-哌嗪按照实施例A1进行还原 氨基化步骤而得到标题化合物(0.48g，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)： δ10.40(s，1H)，10.20(s，1H)，7.50(m，4H)，7.35(m，1H)，6.40(d， 1H)，4.20(s，2H)，3.60(m，2H)，3.30-3.00(m，8H)，2.80(m，2H)， 2.50(m，2H)，2.10(t，3H)，1.90-1.70(m，4H)。

实施例A43-7-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-吡啶-2-基-哌嗪按照实施例A1进行还原氨基化步骤而得到 标题化合物。MS：APCI：M+1：382.1(精确质量：381.22)。

实施例A44-7-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

向1-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪双盐酸盐(0.77g，3.08mmol)在二 氯乙烷(10mL)中的混悬液中加入Et3N(1.0mL，7.17mmol)并将该混合 物搅拌30分钟。加入作为在二氯乙烷(3mL)中的溶液的4-(7-氧代 -5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛(0.85g，3.63mmol)并将该 混合物在RT下搅拌15分钟。加入作为固体的NaBH(OAc)3(1.1g， 5.2mmol)并将该混合物在RT下搅拌3小时。将该反应体系倾入EtOAc 并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。使残余物分配在 EtOAc与pH 4.5的柠檬酸水溶液之间。产物选择性进入杂质上的上层。 用固体NaHCO3将上层中和至pH 8并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层， 用MgSO4干燥并浓缩而得到标题化合物，为粘性泡沫(0.77g)。将该泡 沫溶于Et2O并用无水HCl气体处理而得到白色沉淀。过滤该混合物，用 Et2O和己烷洗涤并干燥至得到白色固体616mg)。MS：APCI：M+1： 396.1(精确质量：395.23)。

实施例A45-7-{4-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

向1-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪(0.41g，2.13mmol)在二氯乙烷(15 mL)中的溶液中加入Et3N(0.22g，2.13mmol)并将该混合物搅拌5分钟。 加入作为在二氯乙烷(3mL)中的溶液的4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8] 萘啶-2-基氧基)-丁醛(0.50g，2.13mmol)内部将该混合物在RT下搅 拌15分钟。加入作为固体的NaBH(OAc)3(0.63g，3.00mmol)并将该反 应体系在RT下搅拌2小时。用饱和NaHCO3使反应猝灭并用EtOAc提取。 用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过液相色谱法纯化(Biotage 40M，梯度洗脱100％CH2Cl2-99％ CH2Cl2/MeOH)而得到标题化合物，为粘 性白色泡沫(413mg，1.01mmol，47％)。将该泡沫溶于Et2O并用无水HCl 气体处理而得到白色沉淀。过滤该混合物并干燥至得到白色粉末(287 mg)。MS：APCI：M+1：410.3(精确质量：409.25)。

实施例A46-7-{4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

将4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)丁醛(0.47g， 2.0mmol)和1-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪(0.41g，2.0mmol)在二氯 乙烷(12mL)中的混合物搅拌20分钟并加入NaBH(OAc)3(0.55g， 2.6mmol)。将该反应体系在RT下搅拌2.5小时。用饱和NaHCO3使反应 猝灭并用Et2O提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过液 相色谱法纯化(Biotage 12M，用CHCl3洗脱)而得到标题化合物，为油状 物。将该油溶于Et2O并用无水HCl气体处理而得到沉淀。过滤该混合物， 用Et2O和己烷洗涤并干燥至得到白色固体(121mg)。MS：APCI： M+1：422.3(精确质量：421.25)。

实施例A47-7-{4-[4-(4-甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照与上述实施例类似的方式，通过还原氨基化使4-甲基-2-哌嗪 -1-基-嘧啶盐酸盐(US 6,303,603与4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8] 萘啶-2-基氧基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合 物。MS：APCI：M+1：397.2(精确质量：396.23)。

实施例A48-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-萘-1-基-哌嗪盐酸盐进行实施例A1中的步骤。通过液相色 谱法纯化(4％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为白色泡沫(595mg，1.38 mmol)。将该泡沫溶于Et2O并加入在Et2O(1.4mL)中的1N HCl。通过 过滤收集所得白色沉淀，用Et2O洗涤并干燥至得到白色固体(600mg)。 1H NMR(400MHz，d6-dmso)δ10.69(bs，1H)，10.26(s，1H)，8.10(m，1H)， 7.88(m，1H)，7.63(d，1H)，7.52-7.41(m，4H)，7.14(d，1H)，6.34(d， 1H)，4.20(t，2H)，3.59(m，2H)，3.39(m，4H)，3.22(m，4H)，2.75(t， 2H)，2.44(t，2H)，1.87(bm，2H)，1.75(m，2H)。MS：APCI：M+1： 431.2(精确质量：430.24)。

实施例A49-7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1中的步骤。通 过液相色谱法纯化(0-5％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为白色泡沫 (668mg，1.53mmol)。将该泡沫溶于CH3CN且洗出固体，将其通过过滤 收集，用Et2O洗涤并干燥至得到白色固体(657mg，1.51mmol，52％)。 MS：APC I：M+1：435.2(精确质量：434.27)。

实施例A50-7-{4-[4-(3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1中的还 原氨基化步骤而得到标题化合物(0.461g；72％)。MS：APCI：M+1： 453.3(精确质量：452.26)。

实施例A51-7-{4-[4-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮：用 10％Pd/C(湿的，0.342g)处理萘-1，8-二醇(1.00g，6.24mmol，《有 机化学杂志》(J.Org.Chem.)2002，67，5190)在乙醇(100mL)中的溶 液，然后在50psi H2下氢化3小时。将该混合物通过C盐垫过滤；并 用乙醇冲洗垫。在真空中浓缩滤液而得到棕色油状物。通过柱色谱法纯 化该油(己烷/乙酸乙酯，7∶1)而得到第一种中间体化合物(0.760g， 78％)，为黄色液体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.44(s，1H)，7.46(t，1 H)，6.80(d，1H)，6.77(d，1H)，2.90(t，2H)，2.69(t，2H)， 2.05-1.98(m，2H)。

如下生产第二种中间体化合物三氟-甲磺酸8-氧代-5，6，7，8-四氢 -萘-1-基酯：用氯化锂(0.20g，4.72mmol)，随后用三乙胺(0.65mL， 4.66mmol)处理8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(0.76g，4.68mmol)在二 氯甲烷(25mL)中的冰冷的棕色溶液。向该混合物中滴加三氟甲磺酸酐 (0.8mL，4.76mmol)。在该放热反应停止后，将所得混合物在0℃下搅 拌1小时，然后用水猝灭并用二氯甲烷提取。用无水Na2SO4干燥提取物， 过滤并在真空中浓缩而得到棕色油状物。通过柱色谱法纯化该油(己烷/ 乙酸乙酯，4∶1)而得到第二种中间体化合物(1.164g，84％)，为黄色 液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(t，1H)，7.33(d，1H)，7.13(d，1H)， 3.04(t，2H)，2.72(t，2H)，2.20-2.10(m，2H)。

如下生产第三种中间体化合物4-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1- 基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：用氮气给四氢呋喃(20mL)脱气15分钟，然 后用2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.304g，1.02mmol)处理并再脱气5分 钟。向该混合物中加入三氟-甲磺酸8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基酯 (3.00g，10.20mmol)、Boc-哌嗪(2.279g，12.20mmol)和磷酸钾(3.03 g，14.27mmol)，随后加入乙酸钯(0.228g，1.02mmol)并用氮气将所得 混合物脱气5分钟。将棕色混悬液在80℃下加热3天，然后冷却至室温 并用乙酸乙酯稀释。将该混悬液通过C盐垫过滤并用乙酸乙酯冲洗垫。 在真空中浓缩滤液而得到棕色油状物。通过柱色谱法纯化该油(己烷/乙 酸乙酯，7∶1-3∶1梯度)而得到第三种中间体化合物(1.237g，37％)， 为棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(t，1H)，6.86(t，2H)， 3.70-3.62(m，4H)，3.06-2.96(m，4H)，2.94(t，2H)，2.62(t，2H)， 2.10-2.00(m，2H)，1.48(s，9H)。

如下生产第四种中间体化合物8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-萘-1- 酮：用三氟乙酸(5mL，64.9mmol)处理4-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘 -1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.089g，3.30mmol)在二氯甲烷(10mL)中 的棕色溶液。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。在真空中浓缩深棕 色溶液而得到第四种中间体化合物(1.03g，定量)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(br s，2H)，7.43(t，1H)，6.96(d，2H)， 3.31-3.23(m，4H)，3.16-3.11(m，4H)，2.91(t，2H)，2.54(t，2H)， 1.99-1.91(m，2H)。

使用8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮进行实施例A1中的还原 氨基化步骤而得到标题化合物(0.411g，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.53(br s，1H)，7.36(d，1H)，7.32(d，1H)，6.88(d，1H)，6.81(d，1H)， 6.35(d，1H)，4.22(d，2H)，3.14-3.05(m，4H)，2.92(d，2H)，2.85(d， 2H)，2.75-2.67(m，4H)，2.67-2.59(m，4H)，2.49(t，2H)， 2.08-2.00(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.75-1.66(m，2H)。MS ES： 449.26(M+H)+(精确质量：448.25)。

实施例A52-7-{4-[4-(7，7-二甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1- 基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物4-(7，7-二甲基-8-氧代-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：向搅拌的化合物4-(8-氧代 -5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.25g，4.1mmol)在无 水THF(20mL)中的溶液中加入MeI(2.33g，16.4mmol，4.0当量)。将 该反应混合物冷却至0℃并加入叔丁醇钾(1.4g，12.3mmol，3.0当量)。 将该反应混合物温至室温并搅拌30分钟。TLC显示反应不完全。加入过 量的MeI(1.0mL)并在室温下再持续搅拌1小时。用水使该反应混合物 猝灭并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥提取物并浓缩至得到第一种中间 体化合物(1.20g，88％)，为深黄色浓稠油状物，将其不经进一步纯化 用于下一步。1HNMR：δ(CDCl3，400MHz)7.30(t，1H)，6.90(m，2H)， 3.70(m，4H)，3.00(br s，4H)，3.95(t，2H)，1.90(t，2H)，1.50(s， 9H)，1.20(s，6H)；ESMS：359.23(精确质量：358.23)。

如下生产第二种中间体化合物2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢 -2H-萘-1-酮：用TFA(5.0mL)处理4-(7，7-二甲基-8-氧代-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.60g，1.8mmol)在二氯甲烷(10.0 mL)中的冰冷溶液并在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂并通过柱 色谱法纯化，用5％在二氯甲烷中的甲醇洗脱而得到第二种中间体化合物 (0.50g，77％)，为黄色固体。1HNMR：δ(CDCl3，400MHz)9.80(br s， 2H)，7.30(t，1H)，6.90(m，2H)，3.50(br s，4H)，3.30(br s，4H)， 3.00(t，2H)，1.90(t，3H)，1.20(s，6H)；ESMS：259.14(精确质量： 258.17)。

使用2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮进行实施例 A1中的还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.20g，60％)。1H NMR 6(CDCl3，400MHz)7.80(br s，1H)，7.40-7.20(m，2H)，6.90(d，1H)， 6.85(d，1H)，6.40(d，2H)，4.30(m，2H)，3.10(br s，4H)，3.00-2.80(m， 4H)，2.80-2.60(m，6H)，2.50(t，2H)，1.90-1.60(m，6H)， 1.15-1.05(m，6H)；ESMS：477.25(精确质量：476.28)。

实施例A53-7-{4-[4-(7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-3.4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物1-(7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)- 哌嗪：将2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(0.60g， 1.8mmol)溶于BF3-OEt2(6.0mL)并加入三乙基硅烷(1.8mL，10.8mmol， 6.0当量)。将该反应混合物在90℃下和密封试管内加热6小时。将， 密封试管冷却并向反应混合物中加入过量乙醚。通过过滤收集形成的白 色沉淀。将该中间体化合物产物(0.40g，当量)不经纯化用于下一步。 1H NMRδ(CDCl3，400MHz)7.60(d，1H)，7.20(m，2H)，4.00(m，2H)， 3.80(m，2H)，3.45(m，2H)，3.10(m，2H)，2.90(t，2H)，2.65(s，2H)， 1.60(t，2H).ESMS：245.17(精确质量：244.19)。

使用1-(7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1 中的还原氨基化步骤而得到标题化合物。1H NMR δ(CDCl3，400MHz) 7.80(br s，1H)，7.40(d，1H)，7.10(t，1H)，6.90(m，2H)，6.40(d，1H)， 4.15(t，2H)，2.95-2.45(m，16H)，1.80-1.70(m，4H)，1.50(t，2H)， 1.25(t，2H)，1.00(s，6H).ESMS：463.28(精确质量：462.30)。

实施例A54-7-{4-[4-(7，7-二氟-8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1- 基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物4-(7，7-二氟-8-氧代-5，6，7，8-四氢 -萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：将在THF(38.5mL，38.5mmol)中的1M LiHMDS冷却至-78℃并滴加在THF(8mL)中的4-(8-氧代-5，6，7，8-四氢- 萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.64g，11mmol)。将该反应混合物在0 ℃下搅拌2.5小时并重新冷却至-78℃。滴加在THF(25mL)中的N-氟苯 亚氨磺酰(12.14g，38.5mmol)并将该反应体系在室温下搅拌过夜。加 入饱和NH4Cl溶液并用Et2O提取该混合物。对橙色油状物进行柱色谱， 用EtOAc∶己烷(2∶8)且然后改变至(2.5∶7.5)洗脱而得到第一种中 间体化合物(0.42g)，为浓稠橙色油状物，且还有标题化合物与一氟化 化合物的混合物(1.69g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(t，1H)， 6.91(d，1H)，6.83(d，1H)，3.72(m，4H)，3.16(t，2H)，3.11-2.96(br s，4H)，2.56-2.42(m，2H)，1.43(s，9H)。

如下生产第二种中间体化合物2，2-二氟-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢 -2H-萘-1-酮：向4-(7，7-二氟-8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪 -1-甲酸叔丁酯(0.42，1.14mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中滴加乙酰氯 (0.8mL，11.46mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中 蒸发溶剂并与乙醚一起研磨而得到第二种中间体化合物(0.31g，定 量)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(t，1H)，7.06(d，1H)， 7.03(d，1H)，3.34(m，6H)，3.21(m，4H)，3.11(m，2H)。

使用2，2-二氟-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮进行实施例A1 中的还原氨基化步骤而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.24(s，1H)，7.61(t，1H)，7.56(d，1H)，7.08(d，1H)，7.06(d，1H)， 6.38(d，1H)，4.22(t，2H)，3.62(m，2H)，3.41-3.03(m，11)，2.78(t， 2H)，2.62-2.42(m，4H)1.98-1.74(m，4H)。

实施例A55-7-{4-[4-(7，7-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物4-(7，7-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1- 基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：用双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(1mL， 5.40mmol)处理4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁 酯(0.720g，2.20mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液。将深棕色溶 液温至室温并搅拌过夜。用水小心稀释该混合物并用二氯甲烷提取。用 无水Na2SO4干燥提取物，过滤并在真空中浓缩而得到棕色油状物。通过 柱色谱法纯化该油(己烷/乙酸乙酯，10∶1)而得到第一种中间体化合物 (0.172g，22％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(t，1H)， 6.98-6.92(m，2H)，3.66-3.40(m，4H)，3.24(t 2H)，3.02(t，2H)， 2.88-2.74(m，4H)，2.28-2.14(m，2H)，1.49(s，9H)。

如下生产第二种中间体化合物1-(7，7-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1- 基)-哌嗪：用乙酰氯(0.6mL)处理冰冷的甲醇溶液(3mL)，然后在0℃ 下搅拌15分钟。加入4-(7，7-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯(0.172g，0.49mmol)而得到澄清黄色溶液，它在一段时间 内缓慢变浑浊。在室温下搅拌1.5小时后，用乙醚稀释该混悬液并通过 真空过滤收集第二种中间体化合物(0.141g，定量)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(br s，2H)，7.21(t，1H)，7.02-6.97(m， 2H)，3.34-3.20(m，6H)，3.06-2.92(m，6H)，2.30-2.14(m，2H)。

使用1-(7，7-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1中 的还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.271g，92％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.57(br s，1H)，7.36(d，1H)，7.17(t，1H)，7.00(d，1H)， 6.92(d，1H)，6.36(d，1H)，4.23(t，2H)，3.22(t，2H)，3.01(t，2H)， 2.95-2.83(m，6H)，2.70-2.58(m，6H)，2.49(t，2H)，2.26-2.13(m， 2H)，1.86-1.75(m，2H)，1.74-1.64(m，2H)。ES MS：471.26(M+1)+(精 确质量：470.25)。

实施例A56-7-{4-[4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物1-(7-甲氧基-5，8-二氢-萘-1-基)- 哌嗪：在-78℃下将氨气(30mL)收集在3颈125mL圆底烧瓶中。向其 中依次加入异丙醇(7mL)、1-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪(3.0g，8.43 mmol)和四氢呋喃(7mL)。在10分钟内向深棕色溶液中逐步加入金属钠 (795mg，35mmol)。将蓝色溶液在-78℃下搅拌1小时，然后在2小时 内温至室温。加入水(150mL)并将该混合物搅拌10分钟并过滤出灰色 沉淀不用水(2×20mL)冲洗而得到第一种中间体化合物(1.47g，71％)， 为灰色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22(t，1H)，6.80-6.65(m， 2H)，4.63(t，1H)，3.55(s，3H)，3.80-3.70(m，2H)，3.65-3.55(m， 3H)，2.86(t，4H)，2.70(t，4H)。

如下生产第二种中间体化合物7-{4-[4-(7-甲氧基-5，8-二氢-萘 -1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：将1-(7- 甲氧基-5，8-二氢-萘-1-基)-哌嗪(329mg，1.35mmol)和4-(7-氧代 -5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)丁醛(300mg，1.28mmol)溶于二 氯乙烷(10mL)。加入三乙胺(329mg，3.85mmol)并将该混合物搅拌10 分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(285mg，1.35mmol)并将该混合物搅拌 1小时。用水(20mL)使反应猝灭并用二氯甲烷(20mL)提取。用盐水(20 mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化 粗固体(5∶95甲醇/乙酸乙酯)而得到第二种中间体化合物(330mg， 56％)，为白色泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.36(d， 1H)，7.17(t，1H)，7.00-6.85(m，2H)，6.38(d，1H)，4.80(t，1H)， 4.20(t，2H)，3.60(s，3H)，3.50-3.45(m，2H)，3.44-3.38(m，2H)， 3.00-2.90(m，4H)，2.88(t，2H)，2.70-2.50(m，6H)，2.50-2.40(m， 2H)，1.85-1.55(m，4H)。

将7-{4-[4-(7-甲氧基-5，8-二氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(325mg，0.704mmol)溶于乙醇(5mL) 和10％HCl(1mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和碳酸 氢钠(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(20mL)提取。用盐水(20mL)洗涤有机 层，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化粗固体(2：98 甲醇/乙酸乙酯)而得到标题化合物(180mg，57％)，为白色泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.38(d，1H)，7.20(t，1H)， 7.02-6.96(m，2H)，6.36(d，1H)，4.20(t，2H)，3.60(s，2H)，2.06(t， 2H)，3.00-2.80(m，6H)，2.80-2.40(m，10H)，1.80-1.60(4H)；MS ES+ 449.06(M+H)+(精确质量：448.25)。

实施例A57-7-{4-[4-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

向7-{4-(4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)哌嗪-1-基)-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.24g，0.54mmol)在甲醇(5mL)中 的溶液中逐步加入NaBH4(0.081g，2.14mmol)。将该反应混合物在室 温下搅拌30分钟并用饱和NH4Cl溶液猝灭且用CH2Cl2(2×20mL)提取 该化合物。用盐水(20mL)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸 发。通过柱色谱法纯化粗产物(10％在乙酸乙酯中的甲醇)而得到为标题 化合物的化合物(0.16g，67％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.54(s，1H)，7.36(d，1H)，7.12(t，1H)，6.93-6.85(m，2H)， 6.35(d，1H)，4.23(t，2H)，4.14-4.09(m，1H)，3.20-3.19(m，1H)， 3.02-2.83(m，8H)，2.66-2.47(m 10H)，1.83-1.67(m，6H).ES MS： 451.27(M+H)+(精确质量：450.26)。

实施例A58-7-{4-[4-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物5-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮：将 5-硝基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(《化学药物通讯》(Chem.Pharm.Bull) 1988，36，481)溶于THF(400mL)并加入RaNi(3g)，随后用氢气给反应 容器加压至100psi。在完成时，在真空中蒸发该溶液而得到固体，使 其从二氯甲烷/己烷中结晶而得到第一种中间体化合物(16.54g).mp 118-120℃。

如下生产第二种中间体化合物3-[2-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1- 基氨基)-乙基-]-噁唑烷-2-酮：按照文献中所述的方法(《四面体通讯》 (Tetrahedron Lett.)1994，35，7331)，在氮气环境中向乙腈(300mL) 中加入5-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(10g)、碳酸铯(30.0g)和甲苯-4- 磺酸2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙基-酯(34g)，随后在100℃下加热48 小时。在真空中蒸发溶剂并将残余物溶于二氯甲烷并用盐水稀释。用硫 酸钠和活性炭干燥二氯甲烷相。蒸发滤液至得到油状物(17.7g)，它在 稳定时结晶。反复与乙醚一起研磨以选择性除去过量试剂和杂质。将剩 余固体溶于二氯甲烷并进行硅胶色谱(二氯甲烷梯度至4％甲醇)。第二种 中间体化合物从乙醚/二氯甲烷中结晶(8.8g)。

如下生产第三种中间体化合物5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-萘-1- 酮：将3-[2-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氨基)-乙基-]-噁唑烷-2- 酮(8.6g)溶于200mL二氯甲烷。给该溶液中通无水HBr气体，从而沉 淀黄绿色油状物。蒸发该溶液至得到黄色易碎泡沫。将该泡沫通过油浴 加热至175℃下1.5小时。泡沫熔化并作为易碎泡沫重新膨胀且伴有废 气放出。该泡沫再次熔化并固化。将残余物溶入200mL的50∶50水∶ 二氯甲烷混合物。过滤该溶液，搅拌并滗析二氯甲烷相。用4N NaOH将 水相的pH调节至14并用二氯甲烷提取该混合物。用硫酸钠干燥二氯甲 烷溶液并通过短硅胶柱过滤。蒸发滤液至得到油状物(7.7g)。将其悬 浮于乙醚中，过滤以除去少量不溶物并通无水HCl气体而得到固体沉淀。 过滤该混悬液，用乙醚洗涤并在真空中干燥而得到第三种中间体化合 物，为盐酸盐(5.55g，66％)。

按照与上述其它实施例类似的方式，通过还原氨基化使5-哌嗪-1- 基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮与4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2- 基氧基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物，mp 169-170℃。MS：APCI：M+1：449.2(精确质量：448.25)。

实施例A59-7-{4-[4-(5，5-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪 -1-基-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物5-溴-1，1-二氟-1，2，3，4-四氢-萘： 将在密封塑料瓶中的5-溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(4.02g，17.86mmol) 和双-(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(6.5mL，35.25mmol)的溶液在65 ℃下加热过夜。用二氯甲烷稀释棕色溶液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。 用无水Na2SO4干燥有机提取物，过滤并在真空中浓缩至得到棕色至得到 棕色油状物。通过柱色谱法纯化该油(己烷)而得到第一种中间体化合物 (1.749g，40％)，为黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，1H)， 7.68-7.60(m，1H)，7.18(t，1H)，2.85-2.79(m，2H)，2.31-2.19(m，2H)， 2.06-1.98(m，2H)。

如下生产第二种中间体化合物1-(5，5-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1- 基)-哌嗪：用氮气给5-溴-1，1-二氟-1，2，3，4-四氢-萘(1.024g， 4.14mmol)在甲苯(20mL)中的溶液脱气30分钟。用2-(二环己基膦基) 联苯(0.145g，0.41mmol)，随后用哌嗪(0.393g，4.56mmol)、叔丁 醇钠(0.600g，6.22mmol)和乙酸钯(0.093g，0.41mmol)处理该溶液。 用氮气给所得棕色溶液脱气10分钟，然后在110℃下加热1.5小时。将 该混合物冷却至室温，然后通过C盐垫过滤。用二氯甲烷冲洗垫并在真 空中浓缩滤液至得到棕色液体。用3N HCl将该液体稀释至pH 1且然后 用二氯甲烷提取。弃去有机层并用2N KOH溶液将水层碱化至pH 12。用 二氯甲烷提取上层并用无水Na2SO4干燥提取物，过滤并在真空中浓缩而 得到第二种中间体化合物(0.310g，30％)，为棕色油状物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.43(d，1H)，7.30(t，1H)，7.11(d，1H)，3.06-2.97(m， 4H)，2.97-2.88(m，6H)，2.36-2.22(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)。

使用1-(5，5-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1中 的还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.310g，60％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.58(br s，1H)，7.44(d，1H)，7.36(d，1H)，7.30(t，1H)， 7.12(d，1H)，6.36(d，1H)，4.20(t，2H)，2.92(t，4H)，2.86(t，2H)， 2.82-2.76(m，2H)，2.70-2.52(m，6H)，2.48(t，2H)，2.34-2.22(m， 2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.84-1.76(m，2H)，1.74-1.65(m，2H)。ES MS： 471.12(M+H)+(精确质量：470.25)。

实施例A60-7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-茚满-4-基-哌嗪进行实施例A1的步骤。通过液相色谱法纯 化(0-5％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为白色泡沫(545mg，1.29mmol， 48％)。将该泡沫溶于Et2O并加入在Et2O(1.3mL)中的1N HCl。通过过 滤收集所得白色沉淀，用Et2O洗涤并干燥至得到白色固体(563mg)。MS： APCI：M+1：421.5(精确质量：420.25)。

实施例A61-7-{4-[4-(2-氧代-茚满-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}- 3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物4′-溴-1′，3′-二氢-螺[[1，3]二氧戊 环-2，2′-茚]：向搅拌的4-溴-茚满-2-酮(2.20g，10.40mmol)在苯(60 mL)中的溶液中加入乙二醇和对-甲苯磺酸一水合物(200mg)。使用迪安 -斯达克装置将所得混合物在110℃下加热40小时。在真空中蒸发溶剂， 加入乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并 在真空中除去溶剂而得到标题化合物(2.40g，90％)，为液体。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：7.22(d，1H)，7.15(d，1H)，6.95(m，1H)3.95(s，4H)， 3.20(s，2H)，3.15(s，2H)。

如下生产第二种中间体化合物4-(1′，3′-二氢-螺[[1，3]二氧戊环 -2，2′-茚]-4′-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：向在室温下搅拌的4′-溴 -1′，3′-二氢-螺[[1，3]二氧戊环-2，2′-茚](2.12g，8.35mmol)在甲苯 (40mL)中的溶液中加入1-boc-哌嗪(1.86g，10.0mmol)、三-(二亚苄 基丙酮)二-钯(0)(Pd2(dba)3，1.91g，2.08mmol)、叔-2，2′-双(二苯 基)膦基-1，1′-联萘(BINAP，2.34g，3.76mmol)和碳酸铯(4.08g，12.52 mmol)。给所得混合物脱气，充N2，脱气并在100℃下加热过夜。用乙酸 乙酯稀释该混合物并通过C盐垫过滤。浓缩滤液并通过硅胶色谱法纯化 残余物(4∶1己烷-乙酸乙酯)而得到第二种中间体化合物(1.60g，40 ％)，为油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(m，1H)，6.90(d，1H)， 6.75(d，1H)，4.05(s，4H)，3.58(m，4H)，3.20(s，2H)，3.10(s，2H)， 2.95(m，4H)，1.50(s，9H)。

如下生产第三种中间体化合物4-哌嗪-1-基-茚满-2-酮：将三氟乙 酸-水(9∶1，50mL)加入到冷却至0℃的4-(1′，3′-二氢-螺[[1，3]二氧 戊环-2，2′-茚]-4′-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.65g，4.58mmol)中。将 所得混合物在0℃下搅拌3小时并在真空中除去溶剂。将乙醚加入到残 余物中并过滤形成的固体而得到第三种中间体化合物(1.20g，75％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.30(t，1H)，7.15(d，1H)，7.05(d，1H)， 3.58(s，2H)，3.55(s，2H)，3.30(m，4H)，3.20(m，4H)。

使用4-哌嗪-1-基-茚满-2-酮进行实施例A1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(br s，1H)，7.42(d，1 H)，7.25(t，1H)，6.98(d，1H)，6.85(d，1H)，6.38(d，1H)，4.25(t， 2H)，3.58(s，2H)，3.50(s，2H)，3.15(br s，4H)，2.90(t，2H)，2.60(m， 6H)，2.45(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)。MS ES：m/z 435.19(M+1)+(精确质量：434.23)。

实施例A62-7-{4-[4-(2，2-二氟-茚满-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物4-溴-2，2-二氟-茚满：向冷却至0℃ 的搅拌的4-溴-茚满-2-酮(5.0g，23.70mmol)在二氯甲烷(20mL)中的 溶液中加入(二乙氨基)硫三氟化物(DAST)(9.55g，59.30mmol)。将所 得混合物在室温下搅拌过夜，再用二氯甲烷(50mL)稀释并用冰-水猝灭。 分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。在 真空中除去溶剂并用硅胶柱纯化残余物，将己烷用作洗脱剂，得到第一 种中间体化合物(2.54g，46％)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)： 7.40(d，1H)，7.15(m，2H)，3.49(m，4H)。

如下生产第二种中间体化合物4-(2，2-二氟-茚满-4-基)-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯：向在室温下搅拌的4-溴-2，2-二氟-茚满(2.41g， 10.34mmol)在甲苯(65mL)中的溶液中加入1-boc-哌嗪(2.31g，12.42 mmol)、三-(二亚苄基丙酮)二-钯(0)[Pd2(dba)3](2.37g，2.58mmol)、 叔-2，2′-双(二苯基)膦基-1，1′-联萘(BINAP)(2.90g，4.66mmol)和碳 酸铯(4.77g，14.63mmol)。给所得混合物脱气，充N2，脱气并在80 ℃下加热24小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，通过C盐垫过滤并再用 一定量的乙酸乙酯洗涤垫。在真空中除去合并的溶剂并通过硅胶柱纯化 残余物，使用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂而得到标题化合物(1.40 g，40％)，为油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.25(m，1H)，6.95(d， 1H)，6.85(d，1H)，3.60(m，4H)，3.35(m，4H)，2.95(m，4H)，1.45(s， 9H)。

如下生产第三种中间体化合物1-(2，2-二氟-茚满-4-基)-哌嗪：将 4-(2，2-二氟-茚满-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.10g，0.29mmol)在 甲醇(30mL)中的溶液加入到冷却至0℃的乙酰氯(0.35g，4.44mmol) 在甲醇(50mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜并在真空 中除去溶剂。将乙醚加入到残余物中并过滤所得固体而得到标题化合物 (0.07g，87％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ：7.50(t，1H)，7.15(d， 1H)，6.90(d，1H)，3.45(m，4H)，3.35(m，4H)，3.15(m，4H)。

使用1-(2，2-二氟-茚满-4-基)-哌嗪进行实施例A1的还原氨基化 步骤而得到标题化合物(0.360g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ： 7.60(br s，1H)，7.39(d，1H)，7.25(t，1H)，6.96(d，1H)，6.85(d，1 H)，6.39(d，1H)，4.26(t，2H)，3.35(m，4H)，3.15(br s，4H)，2.85(m， 4H)，2.65(m，6H)，2.45(m，2H)，1.85(m，1H)，1.65(m，1H).MS ES：m/z 457.10(M+H)+(精确质量：456.23)。

实施例A63-7-{4-[4-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮

如下生产第一种中间体化合物1-硝基-6，7，8，9-四氢苯并环庚烯 -5-酮：向带有氮气入口、机械搅拌和温差电偶的5000-mL 4-颈圆底烧 瓶中的250g(1.56mmol)1-benzosubersone中加入1560mL氯仿和125 g(1.56mmol)硝酸铵。在将该溶液冷却至-15℃后，滴加780mL(1160g， 5.52mmol)三氟乙酸酐，保持温度低于-15℃。形成白色混悬液。将该 反应体系在-15℃下搅拌1小时且然后将其温至室温并搅拌16小时。将 澄清橙色溶液倾倒在7.8L上且然后用两部分4000-mL的二氯甲烷提取。 用4000mL饱和碳酸氢钠水溶液和4000mL盐水洗涤合并的有机层，干 燥(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到C-8硝化/C-6硝化/原料-3∶1∶1的 混合物。将该物质与来自64-g和250-g试验的物质合并，溶于约2.5L 庚烷并使其接近回流。该固体产物在加热时变成油状物。加入足量乙酸 乙酯以使该油成为溶液。将该溶液冷却至室温并放置过夜。经测定在烧 瓶侧壁上形成的晶体主要为C-8异构体。分离母液并在真空中浓缩至得 到C-8硝化/C-6硝化/原料-1∶1∶0.7。通过使用3000g二氧化硅的闪 蒸塔色谱法纯化残余固体(上二氯甲烷并用15％乙酸乙酯-庚烷洗脱)而 得到82.9g产物。使用庚烷-乙酸乙酯使该物质重结晶(乙酸乙酯恰好 足量以保持产物从油中析出)而得到51.0g的标题化合物，为淡黄色针 晶。然后使获自母液的物质重结晶而又得到7.1g的标题化合物，为淡 黄色针晶。

如下生产第二种中间体化合物6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基 胺：将TFA(10mL)加入到50ml烧瓶中并在CO2/丙酮浴中冷却。加入 1-硝基-6，7，8，9-四氢-苯并环庚烯-5-酮(1.8g)，随后加入三乙基硅烷 (10mL)。将该混合物温至55℃。5小时后，在70℃下和高度真空中蒸 发该混合物至得到残余物。将该残余物溶于己烷，过滤并用2N HCl洗 涤。用盐水洗涤己烷层，用硫酸钠干燥并蒸发至得到油状物(2.7g)， 它含有产物混合物。将该物质溶于甲醇和并加入10％Pd/C(0.6g)。用 氢气给该混合物加压至50psi下2小时，此后，过滤该混合物并蒸发 至得到油状物(2.46g)。对该油进行硅胶色谱(梯度为100％己烷-60％ 乙酸乙酯)而得到第二种中间体化合物，为油状物，使其从乙醚中结晶 (0.66g)，mp 107-111℃。

如下生产第三种中间体化合物1-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环-庚烯 -1-基)-哌嗪：将6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基胺(0.617g)和双- 二氯乙基胺HCl(1.3g)加入到市售试管中。加入氯苯(3mL)、己醇(1mL) 和二异丙基乙胺(2mL)。将该溶液温至45℃下3小时，然后温至95℃ 下过夜。蒸发该混合物至得到糖浆状物，将其溶于二氯甲烷并用水洗涤 两次。用硫酸钠干燥二氯甲烷层并蒸发至得到油状物(0.88g)。对该油 进行硅胶色谱并使其从二氯甲烷和乙醚中重结晶而得到标题化合物 (0.183g)。

按照与上述实施例类似的方式，通过还原氨基化使6，7，8，9-四氢- 5H-苯并环庚烯-1-基胺(0.178g)与4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘 啶-2-基氧基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物， 为盐酸盐(0.109g)。MS：APCI：M+1：449.3(精确质量：448.26)。

实施例A64-7-[4-(4-萘-1-基-哌啶-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮

使用4-萘-1-基-哌啶盐酸盐，按照与实施例A1中所述类似的方法 生产7-[4-(4-萘-1-基-哌啶-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶 -2-酮。通过液相色谱法纯化(含有0.8％NH4OH的5％MeOH/CH2Cl2)而得 到标题化合物，为白色泡沫(474mg，1.10mmol)。将该泡沫溶于 Et2O/CH2Cl2并加入在Et2O中的1N HCl(1.1mL)。通过过滤收集所得白 色沉淀，用Et2O洗涤并干燥至得到白色固体(466mg)。MS：APCI：M+1： 430.4(精确质量：429.24)。

实施例A65-7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物三氟-甲磺酸7-氟-3，4-二氢-萘-1- 基酯：将7-氟-1-四氢萘酮(1.0g，6.10mmol，按照《美国化学协会杂 志》(J.Am.Chem.Soc.)1967，89，386制备)溶于四氢呋喃(20mL)，然 后冷却至-78℃。在5分钟内向该溶液中加入六甲基二硅氮烷(silaZane) 锂(7.32mL，7.32mmol，在四氢呋喃中1.0M)。将该混合物在-78℃下 搅拌1小时且然后一次加入N-苯基-三氟甲磺酰胺(2.62g，7.32mmol)。 将该混合物温至室温并搅拌2小时。蒸发该混合物，溶于乙酸乙酯(20mL) 并用1N氢氧化钠(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。用无水硫 酸钠干燥有机层，过滤并在真空中蒸发。通过短硅胶柱过滤粗油，用9∶ 1己烷/乙酸乙酯洗脱而得到第一种中间体化合物(2.06g粗品，定量)， 为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.10(m，1H)，7.04(d，1 H)，6.98-6.90(m，1H)，6.05(d，1H)，2.82(t，2H)，2.58-2.46(m， 2H)。

如下生产第二种中间体化合物三氟-甲磺酸7-氟-萘-1-基酯：将三 氟-甲磺酸7-氟-3，4-二氢-萘-1-基酯(2.06g，6.96mmol)溶于二噁烷 (20mL)并加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(2.37g，10.44mmol)。 将该混合物回流36小时且然后冷却至室温。在真空中蒸发该混合物至 得到固体并通过柱色谱法纯化(己烷)而得到标题化合物(1.48g，72％)， 为红色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.82(m，2H)，7.66(d，1H)， 7.56-7.40(m，3H)。

如下生产第三种中间体化合物4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔 丁酯：将三氟甲磺酸7-氟-萘-1-基酯(1.48g，5.03mmol)和1-Boc-哌 嗪(1.13g，6.04mmol)溶于甲苯(10mL)并给该混合物脱气30分钟。 向其中加入2-(二环己基膦基)-联苯(176mg，0.50mmol)、乙酸钯(113 mg，0.50mmol)和叔丁醇钠(677mg，7.04mmol)。将该混合物在80℃ 下搅拌16小时且然后冷却至室温。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤该 混合物，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗品油通过短硅 胶柱过滤，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱而得到标题化合物(900mg，54％)， 为棕色油状物。

如下生产第四种中间体化合物1-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪：4-(7-氟- 萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(900mg，2.73mmol)溶于二氯甲烷(10mL) 和三氟乙酸(2mL).将该混合物在室温下搅拌3小时，然后用乙醚稀释。 过滤出固体并用乙醚洗涤(2×20mL)而得到标题化合物，为TFA盐(415 mg，1.21mmol，44％)，为灰色粉末。1NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.80(s， 1H)，8.04(t，1H)，7.82(d，1H)，7.58(d，1H)，7.44(t，2H)，7.24(d， 1H)，3.40-3.30(m，4H)，3.20-3.00(m，4H)。

使用1-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物。1NMR(400MHz，dmso-d6)δ10.25(s，1H)，8.00(t，1H)， 7.80-7.60(m，2H)，7.46-7.40(m，3H)，7.20(d，1H)，6.38(d，1H)， 4.20(t，2H)，3.06-2.90(m，4H)，2.80(t，2H)，2.80-2.60(m，4H)， 2.50-2.40(m，4H)，1.80-1.70(m，2H)，1.64-1.55(m，2H)，MS ES+ 449.31(M+1)+(精确质量：448.23)。

实施例A66-7-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物8-溴-萘-1-基胺：将8-溴-萘-1-甲 酸(10.0g，39.8mmol)溶于CHCl3(60mL)并加入浓H2SO4(20mL)。将该 混合物在45℃下搅拌至所有化合物溶解为止。然后分部分加入 NaN3(15.52g，240.0mmol，6.0当量)，在因上述添加而产生的泡腾停 止后，连续加入各部分。将该混合物在45℃下搅拌2小时并加入到水 (100mL)中。使用氨水使该混合物呈碱性并用二氯甲烷(4×30mL)提 取。用Na2SO4干燥搅拌的提取物并蒸发而得到标题化合物，为深色结晶 固体(8.5g，96％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(d，1H)，7.65(d，1H)， 7.30(d，2H)，7.05(t，1H)，6.65(m，1H)，5.20(br s，2H)。MS(ES+)： 221.99(M+)，223.99(M+2)。

如下生产第二种中间体化合物1-溴-8-氟-萘：在0℃下向冷却的8- 溴-萘-1-基胺(8.0g，36.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入48％ HBF4(50mL)并将该混合物搅拌10分钟。加入NaNO2(7.5g，108.1mmol， 3.0当量)在水(20mL)中的溶液并在0℃下持续搅拌1小时，然后加入 NaBF4(20.0g，180.0mmol，5.0当量)。将该混合物温至室温并搅拌1 小时。过滤该反应体系并用乙醚洗涤固体且在高度真空中干燥过夜而得 到灰色固体。将该固体溶于氯苯(30mL)并回流3小时。在减压下除去 溶剂并将深色残余物与己烷一起研磨。倾析显黄色的己烷层并将与己烷 一起研磨的步骤重复几次，直到己烷层变无色为止h。浓缩合并的己烷 部分而得到第二种中间体化合物，为深黄色油状物(5.6g，69％)。 1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(m，2H)，7.60(d，1H)，7.35-7.15(m， 3H)。

如下生产第三种中间体化合物1-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪：通过通N2 气发泡给Pd(OAc)2(0.25g，1.11mmol，0.1当量)和二环己基膦基-联苯 (0.39g，1.11mmol，0.1当量)在甲苯(20mL)中的溶液脱气1小时。加 入在甲苯(10mL)中的1-溴-8-氟-萘(2.5g，11.1mmol)和1-Boc-哌嗪 (2.5g，13.3mmol，1.2当量)，随后加入NaOtBu(1.6g，16.66mmol，1.5 当量)。将该混合物在80℃下搅拌18小时。在减压下除去溶剂并将残余 物溶于二氯甲烷并通过C盐垫过滤。用二氯甲烷冲洗C盐并浓缩合并的 滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物(20％在己烷中的乙酸乙酯)而得到 4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为深色油状物(1.4g，38％)。 1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(d，1H)，7.50(d，1H)，7.40(m，1H)， 7.10(m，2H)，6.95(d，1H)，4.50-4.00(br s，2H)，3.40-3.20(m，4H)， 2.80-2.60(m，2H)，1.50(s，9H)。MS(ES+)：331.08(M+H)+。

在0℃下将4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g，4.2mmol) 溶于二氯甲烷(10mL)并加入TFA(10mL)。将该混合物温至室温并搅拌 1小时。在减压下除去溶剂并通过硅胶色谱法纯化残余物(5％在二氯甲烷 中的甲醇)而得到第三种中间体化合物，为TFA盐(1.3g，89％)。 1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65-7.58(m，2H)，7.40(m，2H)， 7.10-7.00(m，2H)，3.60-3.40(m，6H)，3.40-3.20(m，2H)。MS(ES+)： 231.11(M+H)+。

使用1-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1的还原氨基化步骤。 1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(m，2H)，7.50(m，1H)，7.40(m，3H)， 7.10-7.00(m，2H)，6.28(d，1H)，4.25(t，2H)，3.40-3.30(m，2H)， 3.05-2.80(m，6H)，2.65(t，2H)，2.60-2.40(m，4H)，1.80-1.60(m， 4H)。MS(ES+)：449.19(M+H)+(精确质量：448.23)。

实施例A67-7-{4-[4-(6-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物6-氟-1-四氢萘酮：将6-氨基-3，4- 二氢-2H-萘-1-酮(6.45g，40.1mmol)溶于盐酸(9mL)和水(6mL)的混 合物并冷却至0℃。向该混合物中滴加亚硝酸钠(2.90g，42.0mmol) 在水(4mL)中的溶液并加入四氟硼酸(8.0g，44.0mmol，5.71mL，在 水中48％)。使该混合物在0℃下稳定30分钟且然后冷却至-30℃。过滤 出沉淀并用冷甲醇(10mL)且然后用冷乙醚(10mL)冲洗而得到重氮盐 (6.0g，58％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.70(s，1H)， 8.59(d，1H)，8.30(d，1H)，3.10(t，2H)，2.78(t，2H)，2.20-2.06(m， 2H)。

在真空中将重氮盐(6.0g，23.3mmol)干燥过夜，然后悬浮于甲苯 (60mL)中并在110℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至室温并从不溶性 焦油中倾析液体。用水(20mL)、1N氢氧化钠(20mL)和水(20mL)洗涤 该有机混合物。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过 柱色谱法纯化粗品油(8∶1，己烷/乙酸乙酯)而得到第一种中间体化合物 (2.87g，76％)，为淡红色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(t，1 H)，7.00-6.84(m，2H)，2.95(t，2H)，2.62(t，2H)，2.20-2.02(m，2H)。

如下生产第二种中间体化合物三氟-甲磺酸6-氟-3，4-二氢-萘-1- 基酯：将6-氟-1-四氢萘酮(1.00g，6.10mmol)溶于四氢呋喃(20mL) 并冷却至-78℃。滴加六甲基二硅氮烷锂(7.32mmol，7.32mL，1.0M 在四氢呋喃中的溶液)并将该混合物在-78℃下搅拌1小时。加入在四氢 呋喃(5mL)中的N-苯基-三氟甲磺酰胺(2.62g，7.32mmol)并在1.5小 时内将该混合物温至室温且然后倾入水(20mL)。用乙酸乙酯(20mL)提 取该混合物并用水(2×20mL)、1N氢氧化钠(20mL)和盐水(20mL) 洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过短 硅胶柱过滤粗油，己烷洗脱而得到第二种中间体化合物(1.69g，94％)， 为淡棕色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.28(m，1H)， 7.00-6.84(m，2H)，5.99(t，1H)，2.84(t，2H)，2.60-2.50(m，2H)。

如下生产第三种中间体化合物三氟-甲磺酸6-氟-萘-1-基酯：将三 氟-甲磺酸6-氟-3，4-二氢-萘-1-基酯(1.69g，5.72mmol)溶于二噁烷 (20mL)并加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1.95g，8.57mmol)。 将该混合物在回流下加热36小时且然后再加入2，3-二氯-5，6-二氰基 -1，4-苯醌(649mg，2.86mmol)并将该混合物再回流6小时。将该混合 物冷却至室温，蒸发至得到固体并上短硅胶柱，用己烷洗脱而得到第一 种中间体化合物(1.24g，74％)，为黄色半固体。1HNMR(400MHz，CDCl3) δ8.10-8.05(m，1H)，7.80(d，1H)，7.60-7.45(m，2H)，7.45-7.38(m， 2H)。

如下生产第四种中间体化合物1-(6-氟-萘-1-基)-哌嗪：将三氟- 甲磺酸6-氟-萘-1-基酯(1.24g，4.23mmol)和1-Boc-哌嗪(946mg， 5.08mmol)溶于甲苯(15mL)并给混合物脱气30分钟。向其中加入2-(二 环己基膦基)-联苯(148mg，0.42mmol)、乙酸钯(95mg，0.42mmol) 和叔丁醇钠(569mg，5.92mmol)。将该混合物在80℃下搅拌30分钟， 然后冷却至室温，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥， 过滤并在真空中浓缩。通过短硅胶柱过滤粗油，用3∶1己烷/乙酸乙酯 洗脱而得到4-(6-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗品，为棕色油状 物，将该粗油溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)的混合物并在室温 下搅拌4小时。在真空中蒸发该混合物并加入乙醚(30mL)。过滤出灰 色沉淀并用乙醚(20mL)冲洗而得到第四种中间体化合物，为TFA盐(755 mg，52％)，为灰色固体。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.80(s，1H)， 8.24-8.18(m，1H)，7.72(d，1H)，7.68(d，1H)，7.50(t，1H)， 7.40(t，1H)，7.18(d，1H)，3.40-3.10(m，8H)。

使用1-(6-氟-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ10.20(s，1H)， 8.22-7.98(m，1H)，7.75(d，1H)，7.65(d，1H)，7.54-7.48(m，2H)， 7.44(t，1H)，7.20(d，1H)，6.40(d，1H)，4.24(t，2H)， 3.70-3.10(m，10H)，2.80(t，2H)，2.44(t，2H)，1.95-1.76(m，4H)，MS ES+449.25(M+H)+(精确质量：448.23)。

实施例A68-7-{4-[4-(5-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物5-溴-萘-1-甲酸：向萘-1-甲酸 (20.14g，0.12mmol)在HOAc(100mL)中的溶液中加入Br2(6.60mL，0.13 mmol)。将该混合物在110℃下加热48小时并冷却至室温。将其过滤， 用己烷洗涤垫并干燥得到第一种中间体化合物(18.0g)，为62％的灰色 固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ13.40(br s，1H)，8.90(d，J＝6.2Hz，1H)， 8.42(d，J＝6.0Hz，1H)，8.25(d，J＝5.4Hz，1H)，8.00(d，J＝5.3 Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.60(m，1H)。

如下生产第二种中间体化合物5-溴-萘-1-基胺：向5-溴-萘-1-甲 酸(10g，40mmol)在t-BuOH(150mL)中的溶液中依次加入Et3N(13.6mL， 80mmol)和DPPA(10.5mL，48mmol)。在将该混合物在室温下搅拌1小时 后，将其回流16小时。然后除去溶剂并通过硅胶色谱法纯化残余物而 得到(5-溴-萘-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(8.4g，65％)，为白色固体。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝6.8Hz，1H)，8.55(d，J＝6.6 Hz，1H)，8.50(d，J＝6.2Hz，1H)，8.40(d，J＝6.4Hz，1H)，8.20(t，J ＝6.7Hz，1H)，8.10(t，J＝6.3Hz，1H)。

在最后步骤中获得的物质溶于二氯甲烷(150mL)并加入三氟乙酸 (15mL)。将所得混合物在回流状态下搅拌2小时。除去溶剂。用己烷 洗涤残余物而得到白色固体，将其悬浮于二氯甲烷(150mL)中并用KOH 水溶液(50mL，含有15g KOH)处理。将该混合物在室温下搅拌30分钟。 分离有机层并用二氯甲烷(2×50mL)提取水层。用Na2SO4干燥合并的 有机相并浓缩至得到第二种中间体化合物(5.13g，85％)，为紫色固体。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(m，2H)，7.70(d，J＝7.4Hz，2H)，7.40(t， J＝6.2Hz，1H)，7.20(t，J＝6.0Hz，1H)，6.80(d，J＝6.2Hz， 1H)。

如下生产第三种中间体化合物1-溴-5-氟-萘：向冷却的(0℃)5-溴- 萘-1-基胺(1.0g，4.52mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入48％HBF4(10 mL)，随后加入NaNO2(0.49g，13.58mmol，3eq)在水(2mL)中的溶液。 在添加完成后，将该混合物在0℃下保持1小时并加入NaBF4(2.49g， 22.6mmol，5eq)。将该混合物温至室温并过滤。用乙醚洗涤固体并在 高度真空中干燥过夜而得到绿色固体，将其悬浮于二甲苯(5mL)中并回 流1小时。将所得混合物进行硅胶色谱而得到第三种中间体化合物(480 mg)，为黄色固体，两步产率为47％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，J ＝7.4Hz，1H)，8.10(d，J＝7.4Hz1H)，7.90(d，J＝6.2Hz，1H)，7.55(m， 1H)，7.40(t，J＝6.4Hz，1H)，7.20(m，1H)。

如下生产第四种中间体化合物1-(5-氟-萘-1-基)-哌嗪：通过通N2 气发泡给Pd(OAc)2(0.31mg，1.38mmol)和二环己基磷-联苯(diphenyl) (0.48mg，1.38mmol)的溶液脱气20分钟。加入1-溴-5-氟-萘(3.10g， 13.8mmol)和1-Boc-哌嗪(3.08g，16.6mmol)，随后加入NaOt-Bu(1.86 g，19.3mmol)。将该混合物温至80℃并在该温度下保持16小时。在减 压下除去溶剂并将残余物溶于6N HCl(60mL)且用乙醚(3×50mL)洗 涤。用固体KOH将水相碱化至pH＝11，然后用EtOAc(3×100mL)提 取。用Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩至得到第四种中间体化合物(2.10 g，66％)，为棕色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝6.5Hz，1H)， 7.80(d，J＝6.3Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.40(m，1H)，7.10(m，2H)， 3.40-3.10(m，8H)。

使用1-(5-氟-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1的还原氨基化步骤而 得到第一种中间体化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝6.2Hz， 1H)，7.80(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(br s，1H)，7.55(t，J＝7.0Hz， 1H)，7.42(m，2H)，7.10(m，2H)，6.40(d，J＝6.3Hz，1H)，4.25(t， J＝4.5Hz，2H)，3.20(br s，4H)，2.90-2.40(m，1OH)，1.90-1.70(m， 4H)。元素分析：C26H29FN4O20.5H2O计算值：C，68.27；H，6.35；N，12.25。 测定值：C，68.22；H，6.50；N，11.85。

实施例A69-7-{4-[4-(4-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]丁氧基}-3.4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物1-(4-氟-萘-1-基)-哌嗪：使N2气通 过二环己基膦基联苯(0.155g，0.444mmol，0.1mmol)和乙酸钯(0.099g， 0.444mmol，0.1当量)的混合物发泡2小时。向所得澄清溶液中加入1- 溴-4-氟萘(1.0g，4.44mmol，1.0当量)，随后加入1-Boc-哌嗪(1.0g， 5.33mmol，1.2当量)。向该混合物中加入NaOtBu(0.600g，6.22mmol， 1.4当量)并将该反应混合物在80℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却 至室温并在减压下除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2，通过C盐床过滤且 然后用CH2Cl2冲洗。浓缩合并的滤液并通过硅胶柱色谱法纯化(20％在己 烷中的EtOAc)。得到4-(4-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g，不 纯)，为深色粘性液体，将其不经进一步纯化用于下一步。1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ8.25(m，1H)，8.05(m，1H)，7.55(m，2H)，7.05-6.80(m， 2H)，4.00(br s，4H)，3.00(br s，4H)，1.45(s，9H)。MS：ES+ 331.13(M+H)+(精确质量：330.17)。

向4-(4-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1g，3.33mmol)在 CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(10mL)，将该反应混合物温至室温并 搅拌1小时。除去溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(10％在CH2Cl2中 的MeOH)而得到第一种中间体化合物(0.90g，78％)，为淡棕色结晶固体。 1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.0(br s，2H)，8.28(m，1H)，8.08(m， 1H)，7.65(m，2H)，7.30(m，1H)，7.08(m，1H)，3.45(br s，4H)， 3.20(br s，4H)。MS：ES+231.09(M+H)+(精确质量：230.12)。

使用1-(4-氟-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(m，1H)，8.10(m，1H)， 7.65(br s，1H)，7.55(m，2H)，7.38(d，1H)，7.10-6.95(m，2H)， 6.35(d，1H)，4.25(t，2H)，3.10-3.00(br s，4H)，2.90-2.40(m，10H)， 1.85-1.55(m，4H)。MS：ES+449.18(M+H)+(精确质量：448.23)。

实施例A70-7-{4-[4-(3-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]丁氧基}-3.4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体3-氟-萘-1-甲酸甲酯：用48％四氟硼酸(20 mL)，随后用在水(4mL)中的亚硝酸钠(1.81g，26.20mmol)处理冰冷的 3-氨基-萘-1-甲酸甲酯(1.76g，8.75mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合 物。将该混悬液在0℃下搅拌1小时，然后加入四氟硼酸钠(4.80g， 43.70mmol)。将该混悬液温至室温并搅拌30分钟。通过真空过滤收集 绿色重氮鎓盐，用乙醚冲洗并在高度真空中干燥过夜。用氯苯(10mL) 稀释固体并回流1小时。将棕色溶液冷却至室温，用水猝灭并用二氯甲 烷提取、用无水Na2SO4干燥提取物，过滤并在真空中浓缩而得到棕色油 状物。通过柱色谱法纯化该油(5∶1己烷/乙酸乙酯)而得到第一种中间 体化合物(0.892g，50％)，为黄色液体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.89(d，1H)，8.00-7.94(m，1H)，7.85-7.78(m，1H)，7.70-7.62(m，1H)， 7.60-7.52(m，2H)，4.00(s，3H)。

如下生产第二种中间体化合物(3-氟-萘-1-基)-氨基甲酸叔丁基 酯：将3-氟-萘-1-甲酸甲酯(4.47g，21.90mmol)在2N KOH(15mL，30 mmol)和甲醇(60mL)中的混合物回流2小时。冷却该溶液，然后在减压 下浓缩。用水稀释残余物并用3N HCl酸化至pH 1。固体从溶液中沉淀 出来并用乙酸乙酯稀释混悬液。分离有机层并用乙酸乙酯提取水层。用 无水Na2SO4干燥合并的提取物，过滤并在真空中浓缩而得到羧酸(4.08g， 98％)，为黄色固体。

用三乙胺(6.2mL，44mmol)，随后用二苯基磷酰基叠氮化物(5.60mL， 26mmol)处理3-氟-萘-1-甲酸(3.98g，21mmol)在干叔丁醇(80mL)中的 混合物，然后冷却并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(7∶1，己 烷/乙酸乙酯)而得到第二种中间体化合物(4.78g，87％)，为黄色固体。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-7.87(m，1H)，7.84-7.75(m，2H)， 7.56-7.43(m，2H)，7.21(d，1H)，7.03(br s，1H)，1.48(s，9H)。

如下生产第三种中间体化合物1-(3-氟-萘-1-基)-哌嗪：将(3-氟- 萘-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(4.78g，18.30mmol)在二氯甲烷(30mL)和 三氟乙酸(10mL)中的溶液回流2小时。用乙醚稀释该混合物并通过真 空过滤收集沉淀出的固体，为TFA盐(2.137g)。用2N KOH中和滤液并 用二氯甲烷提取。用无水Na2SO4干燥提取物，过滤并浓缩至得到棕色残 余物。通过柱色谱法纯化残余物(5∶1己烷/乙酸乙酯)而得到3-氟-萘 -1-基胺(0.967g，33％)。将TFA盐(2.137g)在2N KOH(10mL)在二氯 甲烷(20mL)中的不均匀溶液中搅拌。分离有机层并用二氯甲烷提取水 层。用无水Na2SO4干燥提取物，过滤并浓缩而又得到一定量的3-氟-萘 -1-胺(1.193g，40％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.64(m，2H)， 7.48-7.42(m，1H)，7.41-7.34(m，1H)，6.90(d，1H)，6.54(d，1H)， 4.30(br s，2H)。

将3-氟-萘-1-基胺(1.00g，6.20mmol)、碘化钠(0.465g，3.10 mmol)、二异丙基乙胺(0.30mL，3.10mmol)和双(2-氯乙基)胺盐酸盐 (1.218g，6.82mmol)在氯苯(10mL)和1-己醇(1mL)中的溶液在150℃ 下加热过夜。通过真空蒸馏从棕色溶液中除去溶剂并将残余物冷却至室 温。用己烷/乙醚(1∶1)稀释残余物且然后倾析溶剂。重复该步骤，然 后通过真空过滤收集固体。用甲醇/氯仿稀释棕色固体并使其吸附在 SiO2上，然后上色谱柱(甲醇/氢氧化铵/氯仿8∶1∶91)而得到棕色油状 物。将该油与乙醚一起研磨而得到第三种中间体化合物(0.173g，12％)， 为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(br s，1H)，8.10(d，1H)， 7.88(d，1H)，7.60-7.41(m，2H)，7.02(d，1H)，3.20(br s，4H)， 3.05(br s，4H)。

使用1-(3-氟-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，1H)，7.74(d，1H)， 7.55(br s，1H)，7.50-7.39(m，2H)，7.37(d，1H)，7.14(dd，1H)， 6.86(dd，1H)，6.36(d，1H)，4.24(t，2H)，3.16(br s，4H)，2.87(t， 2H)，2.75(br s，4H)，2.64(t 2H)，2.54(t，2H)，1.88-1.78(m，2H)， 1.78-1.68(m，2H)；ES MS：449.12(M+H)+(精确质量：448.23)。

实施例A71-7-{4-[4-(2-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]丁氧基}-3.4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体1-溴-萘-2-基胺：向萘-2-基胺(1.03g，7.2 mmol)在DMF中的溶液中加入NBS(1.54g，8.6mmol，1.2eq)。将该混 合物在110℃下加热2小时，冷却至室温，溶于EtOAc(150mL)并用水 (3×50mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机相并浓缩。通过硅胶色谱法纯化 残余物而得到化合物，即第一种中间体化合物(1.12g，70％)，为红色 固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J ＝6.0Hz，1H)，7.65(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58(t，J＝5.2Hz，1H)， 7.30(t，J＝5.1Hz，1H)，7.00(d，J＝6.1Hz，1H)，4.40(br s，2H)。

如下生产第二种中间体化合物1-溴-2-氟-萘：向冷却的(0℃)1-溴- 萘-2-基胺(1.0g，4.52mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入48％HBF4(10 mL)，随后加入NaNO2(0.49g，13.58mmol，3eq)在水(2mL)中的溶液。 在添加完成后，将该混合物在0℃下保持搅拌1小时并加入NaBF4(2.49g， 22.6mmol，5eq)。将该混合物温至室温并过滤。用乙醚洗涤固体并在 高度真空中干燥至得到重氮鎓盐，为绿色固体，将其用于下一步。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝6.8Hz，1H)，8.55(d，J＝6.6 Hz，1H)，8.50(d，J＝6.2Hz，1H)，8.40(d，J＝6.4Hz，1H)，8.20(t， J＝6.7Hz，1H)，8.10(t，J＝6.3Hz，1H)。

在最后步骤中获得的物质悬浮于二甲苯(5mL)中并回流1小时。将 所得混合物进行硅胶色谱而得到两步的第二种中间体化合物(480mg， 47％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝7.4Hz，1H)， 7.80(m，2H)，7.60(t，J＝6.2Hz，1H)，7.50(t，J＝6.0Hz，1H)， 7.30(t，J＝7.6Hz，1H)。

如下生产第三种中间体化合物1-(2-氟-萘-1-基)-哌嗪：通过通N2 发泡给Pd(OAc)2(44.8mg，0.2mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(70.0mg， 0.2mmol)的溶液脱气20分钟。加入1-溴-2-氟-萘(0.448g，2mmol) 和1-Boc-哌嗪(0.446g，2.4mmol)，随后添加NaOtBu(0.27g，2.8mmol)。 将该混合物温至80℃并在该温度下保持16小时。在减压下除去溶剂并 通过硅胶色谱法纯化残余物而得到4-(2-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔 丁酯(0.24g，40％)。

将4-(2-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.05g，2.83mmol)和 TFA(1mL)在二氯甲烷(10ml)中的混合物回流2小时。在减压下除去溶 剂而得到黑色固体(1.05g)，将其溶于二氯甲烷(2mL)并将乙醚加入到 沉淀中而得到第三种中间体化合物(0.36g)，为TFA盐。1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝6.5Hz，1H)，8.00(d，J＝6.3Hz，1H)， 7.90(m，1H)，7.62(m，1H)，7.58(m，1H)，7.42(t，J＝6.6Hz，1H)， 3.60-3.10(m，8H)。

使用1-(2-氟-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝6.2Hz，1H)， 7.80(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.55(m，2H)，7.42(m，1 H)，7.37(d，J＝5.9Hz，1H)，7.20(m，1H)，6.35(d，J＝6.3Hz，1H)， 4.25(t，J＝4.5Hz，2H)，3.50(m，2H)，3.10(m，1H)，2.95(m，2H)， 2.85(t，J＝6.0Hz，2H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，2.50(m，2H)， 2.40(m，2H)，1.85(m，2H)，1.75(m，2H)。

实施例A72-7-{4-[4-(6，7-二氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物三氟-甲磺酸6，7二氟-3，4-二氢-萘 -1-基酯：在10分钟内向冷却的(-78℃)6，7-二氟-3，4-二氢-2H-萘-1- 酮(3.64g，20mmol，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)2003，44，4007) 在THF(40mL)中的溶液中加入LiHMDS(24mL，24mmol)。将所得混合物 在-78℃下搅拌1小时并加入N-苯基-三氟甲亚氨磺酰(sulfonimide) (8.59g，24mmol)在THF(20mL)中的溶液。将该混合物在-78℃下再搅 拌3小时，用H2O猝灭并用EtOAc(3×50mL)提取。干燥合并的有机相 并浓缩至得到第一种中间体化合物(6.28g，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3) δ7.20(m，1H)，7.00(m，1H)，6.05(t，1H)，2.80(m，2H)，2.50(m， 2H)。

如下生产第二种中间体化合物三氟-甲磺酸6，7-二氟-萘-1-基酯： 将三氟-甲磺酸6，7-二氟-3，4-二氢-萘-1-基酯(6.28g，20mmol)和 DDQ(9.08g，40mmol)在二噁烷(60mL)中的混合物回流24小时且然后 冷却至RT。使该反应混合物分配在己烷与水之间。用水洗涤有机层，干 燥并浓缩。使残余物通过C盐垫，用己烷洗脱而得到第二种中间体化合 物(4.38g，70％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(m，2H)， 7.70(m，1H)，7.50(m，2H)。

如下生产第三种中间体化合物1-(6，7-二氟-萘-1-基)-哌嗪：使氮 气通过三氟-甲磺酸6，7-二氟-萘-1-基酯(4.38g，14.04mmol)、1-Boc- 哌嗪(3.18g，16.85mmol)、Pd(OAc)2(0.31g，1.4mmol)和2-二环己 基膦基联苯(0.49g，1.4mmol)在甲苯(40mL)中的溶液发泡10分钟。 加入NaOtBu(1.89g，19.66mmol)。将所得混合物在80℃下加热2小时， 冷却至RT，用EtOAC(40mL)稀释并通过C盐垫过滤。浓缩滤液并通过 硅胶色谱法纯化残余物而得到4-(6，7-二氟-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔 丁酯。

向4-(6，7-二氟-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.15g)在MeOH(10 mL)中的溶液中加入浓HCl(4mL)。将所得混合物在RT下搅拌16小时并 在真空中浓缩。用少量MeOH和乙醚洗涤获得的固体并干燥至得到第三 种中间体化合物(0.43g，两步11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.30(br s，2H)，8.10(m，2H)，7.70(d，1H)，7.50(t，1H)，7.30(d， 1H)，3.40(br s，4H)，3.20(br s，4H)。

使用1-(6，7-二氟-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1的还原氨基化步 骤而得到标题化合物(0.25g，750/.)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.30(br s，2H)，8.05(m，2H)，7.70(d，1H)，7.50(m，2H)，7.26(d， 1H)，6.40(d，1H)，4.22(t，2H)，3.60-3.10(m，1 OH)，2.80(m，2H)， 2.50(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)。

实施例A73-7-{4-[4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-甲 酸叔丁酯：将4-(7-羟基-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，6.10 mmol)溶于二甲亚砜(7mL)并加入氢氧化钠(366mg，9.14mmol)。将该 混合物搅拌5分钟且然后加入甲基碘(1.73g，0.76mL，12.20mmol)。 将该反应体系在室温下搅拌3小时，用水(20mL)猝灭并用乙酸乙酯(20 mL)提取。用水(2×20mL)和盐水(20mL)，洗涤有机层，用无水硫酸钠 干燥，过滤并在真空中浓缩而得到第一种中间体化合物(1.91g，92％)， 为黄色油状物。MS：ES+343.20(M+1)+。

如下生产第二种中间体化合物1-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪：将 4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.70g，4.97mmol)溶于二 氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)。将该混合物在室温下搅拌24小时且 然后用己烷(50mL)稀释。通过真空过滤收集固体并用己烷(2×30mL) 冲洗而得到第二种中间体化合物(2.18g，定量)，为紫色粉末。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.90(s，2H)，7.80(d，1H)，7.60(d，1H)， 7.40(s，1H)，7.30(t，1H)，7.20-7.10(m，2H)，3.95(s，3H)， 3.80-3.40(m，8H)。

使用1-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1的还原氨基化步 骤而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ10.22(s，1H)， 7.80(d，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.40(s，1H)，7.26(t，1H)， 7.18(d，1H)，7.10(d，1H)，6.40(d，1H)，4.20(t，2H)，3.84(s，3H)， 3.15-2.90(m，4H)，2.80-2.55(m，6H)，2.44-2.40(m，4H)， 1.80-1.50(m，4H)，MS ES+461.22(M+1)+。

实施例A74-7-{4-[4-(7-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-基]丁氧基}-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物三氟-甲磺酸7-氯-3，4-二氢-萘-1- 基酯：在N2环境中和5分钟内向在-78℃下搅拌的7-氯-1-四氢萘酮(6g， 33.33mmol)在干燥THF(140mL)中加入1M双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂 在THF(40mL，40mmol)中的溶液。将该反应混合物搅拌1小时并一次加 入N-苯基三氟甲亚氨磺酰(14.44g，40mmol)。将该反应混合物温至室 温并搅拌2小时。在真空中除去溶剂并将残余物溶于EtOAc(200mL)且 用2M NaOH、H2O和盐水依次洗涤。用Na2SO4干燥并在真空中蒸发而得到 棕色油状物。通过硅胶色谱法纯化(10％EtOAc：己烷)而得到第一种中 间体化合物，为油状物(9.78g，95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d， 1H)，7.24(dd，1H)，7.12(d，1H)，6.06(t，1H)，2.84(t，2H)， 2.53(m，2H)。

如下生产第二种中间体化合物三氟-甲磺酸7-氯-萘-1-基酯：向搅 拌的三氟-甲磺酸7-氯-3，4-二氢-萘-1-基酯(9.0g，28.8mmol)在二噁 烷(150mL)中的溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(13.0g， 57.7mmol)。将该反应混合物回流24小时并在真空中除去溶剂。加入 EtOAc(250mL)，用H2O和盐水洗涤该混合物并用Na2SO4干燥。在真空中 蒸发并对所得深棕色油状物进行硅胶柱色谱，用己烷洗脱而得到第二种 中间体化合物，为油状物(6.2g，55％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d， 1H)，7.83(m，2H)，7.58-7.48(m，3H)。

如下生产第三种中间体化合物4-(7-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔 丁酯：向烘箱干燥的烧瓶中加入1-boc-哌嗪(3.48g，19.34mmol)、 K3PO4(4.78g，22.56mmol)、Pd(OAc)2(0.361g，1.61mmol)、2-(二- 叔丁基膦基)联萘(0.64g，1.61mmol)、THF(40mL)和三氟-甲磺酸7- 氯-萘-1-基酯(5g，16.12mmol)。在室温下搅拌该反应混合物的同时， 除去烧瓶内的空气并重新充N2。将该过程重复三次。将该反应特性在80 ℃下加热16小时。在室温下加入乙醚并将该混合物通过硅胶垫过滤。 对棕色油进行硅胶色谱，用己烷∶氯仿(1∶1)且然后改变至氯仿(100％) 洗脱而得到第三种中间体化合物(3.65g，63％)，为棕色油状物。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，1H)，7.96(d，1H)，7.68(d，1H)， 7.55(d，1H)，7.52(t，1H)，7.21(d，1H)，3.61(s，4H)，2.98(s，4H)， 1.42(s，9H)。

如下生产第四种中间体化合物1-(7-氯-萘-1-基)-哌嗪：向在0℃ 下4-(7-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.4g，6.89mmol)在 CH2Cl2(20mL)中的溶液中滴加三氟乙酸(5.24mL，68.96mmol)。将该 反应混合物在室温下搅拌2小时并蒸发溶剂。加入Et2O而得到第四种中 间体化合物，为白色非晶形TFA盐(1.8g，73％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ8.82(s，2H)，8.19(d，1H)，7.98(d，1H)，7.73(d，1H)，7.57(m，2H)， 7.24(d，1H)，3.54-3.11(m，8H)。

使用1-(7-氯-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，2H)， 8.12(d，1H)，7.98(d，1H)，7.74(d，1H)，7.58-7.49(m，3H)， 7.28(d，1H)，6.38(d，1H)，4.24(t，2H)，3.64(m，2H)，3.50-3.14(m， 8H)，2.78(t，2H)，2.48(m，2H)，1.96-1.75(m，4H)。

实施例A75-7-{4-[4-(5-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物5-氯-萘-1-醇：向在0℃下冷的5- 氨基-萘-1-醇在浓HCl(100mL)和H2O(100mL)中的溶液中滴加 NaNO2(12.36g，190mmol)在H2O(20mL)中的溶液。将新近制备的 CuCI(17.75g，190mmol)溶于浓HCl(20ml)并加入到反应混合物中。该 反应混合物变得极为浓稠在反应混合物上部存在黑色泡沫状物质。加入 CH3CN(50ml)以使反应混合物均匀。使该反应体系达到室温并在65℃下 搅拌20分钟。加入乙酸乙酯(500mL)并分离有机层且用H2O(3×100mL)、 盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中蒸发。将深黑色物质上硅胶柱进行 色谱，用CHCl3且然后改变至CHCl3∶MeOH(98∶2)洗脱而得到化合物， 即第一种中间体化合物，为油状物(4.16g，19％)。1HNMR(400MHz，CDCl3) δ8.18(d，1H)，7.82(d，1H)，7.59(d，1H)，7.42-7.37(m，2H)， 6.86(d，1H)，5.96(s，1H)。

如下生产第二种中间体化合物三氟-甲磺酸5-氯-萘-1-基酯：向在 0℃下冷的5-氯-萘-1-醇(3.7g，20.78mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液 中滴加Et3N(5.78mL，41.6mmol)，随后滴加三氟甲磺酸酐(5.24mL， 31.2mmol)。将该反应混合物在0-5℃下搅拌30分钟并加入饱和 NaHCO3(50mL)。分离有机层并用饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤且用Na2SO4 干燥。在真空中蒸发并通过硅胶色谱法纯化(3∶1Et2O/己烷)而得到第 二种中间体化合物，为无色油状物(5.5g，85％)。1HNMR(400MHz，CDCl3) δ8.38(d，1H)，8.02(d，1H)，7.71(d，1H)，7.60(m，2H)，7.58(d， 1H)。

如下生产第三种中间体化合物4-(5-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔 丁酯：向烘箱干燥的烧瓶中加入1-boc-哌嗪(2.95g，15.87mmol)、 K3PO4(3.92g，18.5mmol)、Pd(OAc)2(0.296g，1.32mmol)、2-(二- 叔丁基膦基)联萘(0.525g，1.32mmol)、THF(40mL)和三氟-甲磺酸5- 氯-萘-1-基酯(4.1g，13.22mmol)。在室温下搅拌该反应混合物的同时， 除去烧瓶内的空气并重新充N2。将该过程重复三次。将该反应特性在80 ℃下加热18小时。在室温下加入乙醚并将该混合物通过硅胶垫过滤。 通过硅胶柱色谱法对棕色油状物进行纯化，用己烷∶氯仿(1∶1)且然后 改变至氯仿(100％)洗脱而得到第三种中间体化合物(1.75g，41％)，为 棕色油状物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，1H)，7.90(d，1H)， 7.68(d，1H)，7.58(t，1H)，7.53(t，1H)，7.22(d，1H)，3.61(s，4H)， 2.97(s，4H)，1.42(s，9H)。

如下生产第四种中间体化合物1-(5-氯-萘-1-基)-哌嗪：向在0℃ 下4-(5-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.85g，5.35mmol)在 CH2Cl2(10ml)中的溶液中滴加三氟甲磺酸(4.1ml，53.5mmol)。将该反 应混合物在室温下搅拌2小时并在真空中蒸发溶剂。加入Et2O得到第四 种中间体化合物，为白色无定形固体(1.5g，80％)。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.84(s，2H)，8.19(d，1H)，7.97(d，1H)，7.74(d，1H)， 7.64(t，1H)，7.54(t，1H)，7.34(d，1H)，3.54-3.11(m，8H)。

使用1-(5-氯-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)， 10.29(s，1H)，8.21(d，1H)，7.98(d，1H)，7.74(d，1H)，7.68(t，1H)， 7.54(m，2H)，7.36(d，1H)，6.37(d，1H)，4.24(t，2H)，3.63(m，2H)， 3.52-3.13(m，10H)，2.78(t，2H)，1.98-1.68(m，4H)。

实施例A76-7-{4-[4-(6-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮

如下生产中间体化合物1-(6-氯-萘-1-基)-哌嗪：按照上述实施例 A75中所述的途经，由6-氨基-萘-1-醇制备该中间体化合物1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，2H)，8.18(d，1H)，8.03(d，1H)，7.66(d，1 H)，7.52(m，2H)，7.22(d，1H)，3.41(s，4H)，3.21(s，4H)。

使用1-(6-氯-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物(0.50g，60％)，mp.215-216℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ10.66(s，1H)，10.22(s，1H)，8.18(d，1H)，8.03(d，1H)，7.64(d，1H)， 7.58(m，3H)，7.22(d，1H)，6.38(d，1H)，4.22(t，2H)，3.62(m，2H)， 3.51-3.09(m，10H)，2.78(t，2H)，1.98-1.72(m，4H)。

实施例A77-7-{4-[4-(8-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮

如下生产第一种中间体化合物8-溴-萘-1-基胺：在45℃下将叠氮 化钠(7.81g，120mmol)逐步加入到8-溴-萘-1-甲酸(5g，19.92mmol) 在浓H2SO4(17.5mL)和CHCl3(17.5mL)中的混悬液中。在室温下将该反 应混合物搅拌1.5小时并加入水(150mL)。用氢氧化铵使该混合物呈碱 性并用CHCl3提取。用Na2SO4干燥有机层并蒸发至得到第一种中间体化 合物，为棕色油状物(4.48g，99％))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(dd， 1H)，7.62(dd，1H)，7.24(m，2H)，7.13(t，1H)，6.74(q，1H)，5.20(s， 2H)。

如下生产第二种中间体化合物1-溴-8-氯-萘：向在0℃下冷的8- 溴-萘-1-基胺(4.48g，20mmol)在浓HCl(30mL)和H2O(25mL)中的溶液 中滴加NaNO2(3.45g，50mmol)在H2O(10mL)中的溶液。将新近制备的 CuCl(13.86g，140mmol)溶于浓HCl(15ml)并加入到反应混合物中。使 该反应体系达到室温并在65℃下搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(250mL) 并分离有机层且用H2O(3×100mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真 空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化深黑色物质，用CHCl3且然后改变至 CHCl3∶MeOH(98∶2)洗脱而得到第二种中间体化合物，为油状物(2.95g， 72％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(dd，1H)，7.82-7.75(m，2H)， 7.65(dd，1H)，7.36(t，1H)，7.26(q，1H)。

如下生产第三种中间体化合物1-(8-氯-萘-1-基)-哌嗪：向烘箱干 燥的烧瓶中加入1-boc-哌嗪(1.2g，6.47mmol)、NaOtBu(0.724g，7.54 mmol)、Pd(OAc)2(0.12g，0.539mmol)、2-(二-环己基膦基)联苯(0.12 g，0.539mmol)、甲苯(15mL)和1-溴-8-氯-萘(1.3g，5.39mmol)。 在室温下搅拌该反应混合物的同时，除去烧瓶内的空气并重新充N2。将 该过程重复三次。将该反应特性在80-90℃下搅拌3小时。在室温下加 入乙醚并将该混合物通过硅胶垫过滤。通过硅胶柱色谱法对棕色油状物 进行纯化，用己烷∶氯仿(1∶1)且然后改变至100％氯仿洗脱而得到4-(8- 氯-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为油状物(1.35g，72％)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.73(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.42(t， 1H)，7.34(t，1H)，7.18(dd，1H)，4.16(s，2H)，3.38(s，2H)，3.22(m， 2H)，2.76(m，2H)，1.45(s，9H)。

向在0℃下4-(8-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.34g， 3.87mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中滴加三氟乙酸(2.94mL，38.7 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时并在真空中蒸发溶剂。 加入Et2O而得到第三种中间体化合物，为白色无定形固体(1.03g，74％)。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.71(s，1H)，7.92(dd，1H)， 7.76(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.54(t，1H)，7.46(m，1H)，7.33(dd，1H)， 3.44-3.27(m，4H)，3.20-2.91(m，4H)。

使用1-(8-氯-萘-1-基)-哌嗪进行实施例A1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物(0.303g，48％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.31(s，1H)， 10.21(s，1H)，7.94(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.54(m， 2H)，7.46(t，1H)，7.32(d，1H)，6.38(d，1H)，4.22(t，2H)，3.62(m， 2H)，3.44-3.22(m，8H)，3.08(m，2H)，2.79(m，2H)，1.92-1.72(m， 4H)。

实施例A78-7-{4-[4-(7-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮

如下生产第一种中间体化合物4-(7-三氟甲磺酰氧基-萘-1-基)-哌 嗪-1-甲酸叔丁酯：将4-(7-羟基-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g， 6.09mmol)溶于二氯甲烷(30mL)并加入三乙胺(1.23g，1.70mL，12.2 mmol)。将该混合物冷却至0℃并滴加入三氟甲磺酸酐(2.58g，1.54mL， 9.15mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟并加入水(20mL)。用饱 和碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过 滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化粗品油(5∶1己烷/乙酸乙酯)而 得到第一种中间体化合物(2.50g，89％)，为固化的橙色油状物。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.20-8.10(m，2H)，7.78(d，1H)，7.65-7.50(m， 2H)，7.30(d，1H)，3.80-3.40(m，4H)，3，05-2.90(m，4H)，1.40(s， 9H)。

如下生产第二种化合物1-(8-哌嗪-1-基-萘-2-基)-乙酮：将4-(7- 三氟甲磺酰氧基-萘-l-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.50g，5.44mmol)溶 于二甲基甲酰胺(15mL)并给该溶液脱气30分钟。依次加入三乙胺(1.10 g，1.52mL，10.87mmol)、丁基乙烯基醚(2.72g，3.50mL，27.17mmol)、 乙酸钯(61mg，0.27mmol)和1，3-双(二苯基膦基)-丙烷(112mg， 0.27mmol)并将该混合物加热至80℃且在该温度下搅拌3小时，然后使 温度降至40℃并再搅拌15小时，然后冷却至室温。用二氯甲烷(30mL) 提取该混合物并用水(3×30mL)和盐水(30mL)洗涤有机层，用无水硫 酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过短硅胶柱过滤粗油，用3∶1己 烷/乙酸乙酯洗脱而得到4-[7-(1-丁氧基-乙烯基)-萘-1-基]-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯和4-(7-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的混合物 (2.14g)。

将该混合物(2.14g)溶于二氯甲烷(4mL)、三氟乙酸(3mL)和水(1 mL)的混合物并在室温下搅拌4小时。在真空中蒸发该混合物并加入己 烷(30mL)。过滤出沉淀并用己烷(20mL)洗涤而得到第二种中间体化合 物(2.1g，定量)，为橙色固体。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.95(s，1H)， 8.70(s，1H)，8.05-7.98(m，2H)，7.76(d，1H)，7.60(t，1H)， 7.30(d，1H)，3.50-3.30(m，4H)，3.30-3.10(m，4H)，2.75(s，3H)。

使用1-(8-哌嗪-1-基-萘-2-基)-乙酮进行实施例A1的还原氨基化 步骤而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)， 8.00(d，1H)，7.85(d，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.38(d，1H)， 7.18(d，1H)，4.24(t，2H)，3.25-3.10(m，4H)，2.86(t，2H)， 2.85-2.76(m，4H)，2.75(s，3H)，2.64(t，2H)，2.55(t，2H)， 1.90-1.70(m，4H)，MS ES+473.24(M+H)+。

实施例A79-7-{4-[4-(6-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物1-(5-哌嗪-1-基-萘-2-基)-乙酮：按照实施 例A78中所述的途经，由4-(6-羟基-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备 该中间体化合物。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.90(s，1H)，8.65(s，1 H)，8.20(d，1H)，7.98(d，1H)，7.86(d，1H)，7.60(t，1H)， 7.36(d，1H)，3.60-3.18(m，8H)，2.70(s，3H)。

使用1-(5-哌嗪-1-基-萘-2-基)-乙酮进行实施例A1的还原氨基化 步骤而得到标题化合物(366mg，83％)。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ 10.30(s，1H)，8.70(s，1H)，8.20(d，1H)，7.99(d，1H)，7.88(d，1H)， 7.60(t，1H)，7.54(d，1H)，7.36(d，1H)，6.40(d，1H)，4.20(t，2H)， 3.80-3.60(m，6H)，3.40(t，2H)，3.30-3.10(m，4H)，2.80(t，2H)， 2.70(s，3H)，1.96-1.70(m，4H)，MS ES+473.19(M+H)+(精确质量： 472.25)。

实施例A80-7-{4-[4-(5-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物1-(5-哌嗪-1-基-萘-1-基)-乙酮：按照实施 例A78中所述的途经，由4-(5-羟基-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备 该中间体化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(br s，2H)，8.42(d， J＝7.7Hz，1H)，8.35(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(d，J＝7.0Hz， 1H)，7.65(m，1H)，7.57(m，1H)，7.25(d，J＝6.8Hz，1H)，3.60-3.10(m， 8H)。

使用1-(5-哌嗪-1-基-萘-1-基)-乙酮进行实施例A1的还原氨基化 步骤而得到标题化合物(0.41g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.05(s，1H)，8.40(d，J＝7.8Hz，1H)，8.30(d，J＝7.5Hz，1H)， 8.13(d，J＝6.6Hz，1H)，7.70-7.50(m，3H)，7.30(d，J＝6.5Hz，1 H)，6.40(d，J＝7.9Hz，1H)，4.30(t，J＝3.2Hz，2H)，3.70(m， 2H)，3.60-3.20(m，8H)，2.80(t，J＝8Hz，2H)，2.70(s，3H)，2.50(m， 2H)，2.00-1.80(m，4H)。

实施例A80-7-{4-[4-(4-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物1-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)乙酮：按照实施 例A78中所述的途经，由4-(4-溴-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备该 中间体化合物。1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ8.90(s，2H)，8.80(d，1H)， 8.20(d，1H)，8.10(d，1H)，7.60(m，2H)，7.20(d，1H)，3.45(s，4H)， 3.25(s，4H)，2.65(s，3H)。

使用1-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-乙酮进行实施例A1的还原氨基化 步骤而得到标题化合物(0.40g，80％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ： 10.40(s，1H)，10.25(s，1H)，8.80(d，1H)，8.20(m，2H)，7.60(m，2H)， 7.50(d，1H)，7.20(d，1H)，6.40(d，1H)，4.23(m，2H)， 3.80-3.20，10H)，2.80(m，2H)，2.70(s，3H)，2.50(m，2H)， 2.00-1.75(m，4H)。

实施例A82-7-{4-[4-(2-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物1-(1-哌嗪-1-基-萘-2-基)-乙酮：按照实施 例A78中所述的途经，由4-(2-羟基-萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备 该中间体化合物。1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ8.35(m，1H)，8.00(m，1 H)，7.80(m，1H)，7.60(m，3H)，3.40-3.20(m，8H)，2.70(s，3H)。

使用1-(1-哌嗪-1-基-萘-2-基)-乙酮进行实施例A1的还原氨基化 步骤而得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ：12.90(s，1H)， 8.30(s，1H)，7.90(m，2H)，7.80(m，1H)，7.70-7.50(m，3H)，7.45(m， 2H)，6.40(d，J＝6.5Hz，1H)，4.40-4.10(m，4H)，3.70(m，2H)， 3.40-3.00(m，6H)，2.90(m，2H)，2.67(m，5H)，2.40-1.90(m，4H)。

实施例A83-8-{4-[4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧 基)-丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-腈的合成

如下生产第一种中间体化合物(7-氰基-萘-1-基)-氨基甲酸苄基 酯：依次合并三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(0.24g，0.23 mmo l)、1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁(1.04g，1.87mmol)、KCN(3.05 g，47.0mmol)、三氟-甲磺酸8-苄氧羰基氨基-萘-2-基酯(10g， 23.52mmol)和NMP(20mL)并在室温下搅拌20分钟，直到形成黄色反应 复合物。将该反应混合物在80℃下搅拌1小时且然后冷却至室温。通过 硅胶色谱法纯化深棕色反应混合物，用己烷∶EtOAc(8.5∶1.5)且然 后改变至己烷∶EtOAc(8∶2)洗脱而得到第一种中间体化合物(5.81g， 82％)，为棕色油状物，它在室温下稳定时固化。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ8.34(s，1H)，7.93(d，2H)，7.70(d，1H)，7.62(m，2H)，7.46-7.32(m， 5H)，5.24(s，2H)。

如下生产第二种中间体化合物8-氨基-萘-2-腈：向(7-氰基-萘-1- 基)-氨基甲酸苄酯(5.81g，19.23mmol)中加入33％在HOAc中的HBr(35 mL)并将该混合物在室温下搅拌6小时。加入Et2O并使产物结晶为黄色 固体。用Et2O将固体洗涤三次而得到第二种中间体化合物(4.22g， 88％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.16(d，1H)， 7.86(m，2H)，7.69(t，1H)，7.49(d，1H)。

如下生产第三种中间体化合物8-哌嗪-1-基-萘-2-腈：将8-氨基- 萘-2-腈(1g，4.03mmol)、双-(2-氯乙基)胺盐酸盐(0.778g，4.4mmol)、 NaI(0.299g，2.01mmol)和1-己醇(1mL)在氯苯中的混合物在140℃ 下加热20小时。浓缩该反应混合物并将残余物与Et2O∶己烷(1∶1)一起 搅拌且倾析溶剂。通过硅胶色谱法纯化棕色物质，用MeOH∶CHCl3(3∶97) 且然后改变至MeOH∶CHCl3∶NH3(10∶89∶1)洗脱而得到第三种中间体 化合物(0.75g，79％)，为淡黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s， 1H)，8.64(s，1H)，8.13(d，1H)，7.80(m，2H)，7.64(t，1H)，7.37(d， 1H)，3.62(m，2H)，3.42(m，2H)，3.12-3.05(m，4H)。

使用8-哌嗪-1-基-萘-2-腈进行实施例A1的还原氨基化步骤而得 到标题化合物(0.245g，37％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)， 8.64(s，1H)，8.14(d，1H)，7.82(m，2H)，7.69(t，1H)，7.52(d，1H)， 7.36(d，1H)，6.38(d，1H)，4.22(t，2H)，3.82-3.15(m，12H)，2.79(m， 2H)，1.96-1.76(m，4H)。

实施例A84-N-(8-{4-[4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-基)-乙酰胺的合成

使用N-(8-哌嗪-1-基-萘-2-基)-乙酰胺进行实施例A1的还原氨基 化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：488.2(精确质量：487.26)。

实施例A85-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮的磷酸盐的合成

如下按照下文中概括的反应生产第一种中间体化合物7-(4-苄氧基 丁氧基)-[1，8]萘啶-2-酮。将7-氟-1H-[1，8]萘啶-2-酮(210g，1.28 摩尔)、溴化四丁基铵(20g，0.064摩尔)、4-苄氧基丁醇(235.8mL，1.34 摩尔)和THF(2.5L)加入到安装了机械搅拌器、加液漏斗和可通惰性氮 气(g)的12L三颈圆底烧瓶中。将该混悬液在25℃下搅拌30分钟。将 冰浴用于冷却反应混合物并通过加液漏斗以保持内部温度低于30℃的 速率加入1M在THF中的叔丁醇钾(2.87L，2.87摩尔)。在添加完成时， 浓稠的淤浆变成溶液并将其在25℃下搅拌4小时或直到通过LC/MS分析 发现反应完成。缓慢加入1N HCl(1.6L，1.6摩尔)以保持反应温度低 于30℃并搅拌30分钟。使用旋转蒸发器除去THF并加入7L乙酸乙酯 以形成双相混合物。将该混合物转入分液漏斗，其中收集水层并用1L 乙酸乙酯再提取。合并乙酸乙酯层，通过C盐过滤，用水，然后用盐水 洗涤并收集。加入MgSO4，然后过滤并在真空中浓缩产物而得到黄色固 体(405g，1.25摩尔，97.8％)。MS：APCI：M+1：325.1(精确质量： 324.15)。1HNMR(CDCl3)。

如下按照下文中概括的反应生产第二种中间体化合物7-(4-羟基丁 氧基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮。将第一种中间体化合物7-(4-苄 氧基丁氧基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮(132.4g，0.408摩尔)和MeOH(1.3L) 加入到含有20％钯/碳(20.0g，50％水-湿)的压力反应器中并在45℃和50 psi下氢化48小时。通过质谱法或HPLC监测反应。在反应完成时，过 滤出钯催化剂并浓缩滤液至得到黄白色固体。产量＝96.3g，定量。MS： APCI：M+1：237.1。1HNMR(CDCl3)。

如下按照下文中概括的反应生产第三种中间体化合物7-(4-氯丁氧 基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮。将第二种中间体化合物7-(4-羟基 丁氧基)-3，4-二氢-1H[1，8]萘啶-2-酮(121g，0.515摩尔)与THF(1.2 L)在按照了加液漏斗、温差电偶和可通惰性氮气的3L圆底烧瓶中。加 入甲磺酰氯(48mL，0.618摩尔)并通过丙酮/冰浴将该反应体系冷却至 -11℃。通过加液漏斗以保持内部温度低于0℃的速率加入三乙胺(100 mL，0.721摩尔)。在添加完成后，将该反应体系温至环境温度。TLC(50％ CH2Cl2-乙酸乙酯)显示反应完全。将LiCl(43.6g，1.03摩尔)加入到反 应混悬液中并回流12小时。TLC显示反应完全。通过真空蒸馏除去THF 并加入乙酸乙酯(1.2L)。用水(500mL)、饱和NaHCO3(500mL)和盐洗 涤有机层。将MgSO4用于干燥有机溶液，过滤，浓缩并干燥至得到固体， 它与烧瓶壁紧密粘结。产率＝120g，92％。MS：APCI：M+1：255.0。 1HNMR(CDCl3)。

最后，如下所述按照下列反应生产7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基) 丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮。将第三种中间体化合物7-(4- 氯丁氧基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(119g，0.469摩尔)、1-萘-1- 基哌嗪盐酸盐(110.7g，0.446摩尔)和碳酸钾(185g，1.339摩尔)加 入到安装了机械搅拌器和冷凝器的2L圆底烧瓶中。加入水(1.2L)并 将该反应体系在氮气环境中回流12小时。将该反应体系冷却至环境温 度并倾析水，得到黄褐色固体团。加入乙酸乙酯(1.2L)与水(500mL) 并将固体搅拌30分钟而形成双层。向乙酸乙酯层中加入水(500mL)再 进行洗涤，随后用盐水(500mL)洗涤。将MgSO4加入到乙酸乙酯中，然 后过滤并浓缩至得到棕色固体。产率＝164g，85％。MS：APCI：M+1： 431.2。1HNMR(CDCl3)。

通过将乙腈淤浆加热至60℃使所得产物从乙腈中重结晶(7mL/g)， 其中放出溶液。然后将该溶液以-3℃/小时的速率冷却至环境温度。然 后将重结晶的淤浆通过冰浴冷却至0℃并干燥而得到大于97％HPLC纯度 (294nm)的纯化物质。重结晶产率＝80-85％。

实施例B1-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物2-苄氧基-7-[4-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-丁氧基]-[1，8]萘啶：向冷却至0℃的4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-1- 丁醇(3.27g，18.8mmol，1.2当量)在THF(20mL)中的溶液中加入 KOtBu(在THF中1M，18mL，18mmol，1.15当量)。将该溶液在0℃下搅 拌20分钟且然后通过套管加入到冷却至0℃的2-苄氧基-7-氯-[1，8]萘 啶(4.24g，15.66mmol)在THF(50mL)中的溶液中。该反应体系变橙色 且变均匀。在0℃下30分钟后，加入饱和NH4Cl和H2O以使反应猝灭。 用EtOAc提取该混合物。用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4 干燥并浓缩。使粗品吸附在SiO2上并通过液相色谱法纯化(20-30％ EtOAc/己烷)而得到第一种中间体化合物，为淡黄色油状物(3.71g， 9.08mmol，58％)。MS：APCI：M+1：409.2(精确质量：408.20)。

如下生产第三种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-1H-[1，8]萘啶 -2-酮：使用5％Pd/C在MeOH中将2-苄氧基-7-[4-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-丁氧基]-[1，8]萘啶(620mg，1.52mmol)氢化40分钟。过滤该反 应体系并浓缩。将残余物溶于EtOH(5mL)并加入PPTS(25mg，0.10 mmol)。将该混合物在60℃下加热过夜。浓缩该反应体系并通过液相色 谱法纯化(6％MeOH/CH2Cl2)而得到第三种中间体化合物，为白色固体(282 mg，1.20mmol，79％)。MS：APCI：M+1：235.1(精确质量：234.10)。

还使用下列步骤制备该中间体：

向60％NaH(83.6g，2.09mol)在NMP(1L)中的混悬液中滴加干燥 1，4-丁二醇(300mL，3.39mol，从甲苯中浓缩)以控制起泡。使反应温 度增加至50℃并将该混合物在60℃下搅拌15分钟。在搅拌的同时加入 7-氯-1H-[1，8]萘啶-2-酮(146g，0.813mol)并将该反应体系在68℃下 加热20小时。加入CH3CN(5L)并过滤该混合物且用CH3CN(500mL)和 THF(500mL)洗涤滤饼。将滤饼与THF(3L)一起再搅拌成淤浆并加入3N 在MeOH中的HCl(290mL，0.870mol)。将该混合物在60℃下加热1小 时且然后通过C盐过滤，用THF(1L)洗涤。将滤液浓缩至500mL体积 并加入THF(1.5L)、Darco(10g)和酸式硅酸镁(100mL)。将该混合物 在40℃下搅拌30分钟且然后用THF(500mL)洗涤。将滤液浓缩至500mL， 加入CH3CN并将该混合物浓缩至1L。过滤所得固体，用CH3CN(200mL) 和Et2O(300mL)洗涤并在50℃下干燥而得到标题化合物(101g，53％)。 滤液在放置时又产生结晶，通过过滤收集并如上所述干燥而又得到标题 化合物(17g，总产率62％)。

如下生产中间体化合物4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧 基)-丁醛：使用Swern氧化：向冷却至-78℃的草酰氯(0.12mL，1.32mmol， 1.1当量)在CH2Cl2(2.5mL)的溶液中加入DMSO(0.18mL，2.6mmol)。 将该反应体系搅拌5分钟且然后在5分钟内通过套管加入作为在 CH2Cl2(4.5mL)和DMSO(1.2mL)中的溶液的7-(4-羟基-丁氧基)-1H-[1，8] 萘啶-2-酮(282mg，1.20mmol)。DMSO是溶解醇所必需的。将该反应体 系搅拌15分钟并加入Et3N(0.83mL，6.0mmol，5当量)。反应变浑浊。 将该反应体系在-78℃下搅拌10分钟且然后温至RT。在RT下30分钟后， 加入H2O并用CH2Cl2提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并 浓缩至得到第四种中间体化合物，为淡棕色油状物(340mg)，将其用于 下一步反应。MS：APCI：M+1：233.1(精确质量：232.08)。

使用IBX氧化：向7-(4-羟基-丁氧基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮(223mg， 0.952mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中加入IBX(400mg，1.43mmol)在 DMSO中的溶液(4.8mL，0.3M)。将该反应体系在RT下搅拌6小时，冷 却至0℃并用5％NaHCO3猝灭。用CH2Cl2(4x)提取该混合物。用5％NaHCO3 洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩而得到标题化合物，为淡黄色固体(175 mg，0.754mmol，79％)。MS：APCI：M+1：233.1(精确质量：232.08)。

向4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛(来自上述反 应的粗品)在二氯乙烷(6mL)中的溶液中加入2，3-二氯苯基哌嗪盐酸盐 (321mg，1.20mmol)，随后加入Et3N(0.34mL，2.40mmol，2当量)。将 所得混悬液搅拌5分钟并加入作为粉末的NaBH(OAc)3(356mg，1.68mmol， 1.4当量)。将该反应体系在RT下搅拌2小时。用饱和NaHCO3和H2O使 反应猝灭并用EtOAc提取该混合物。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层， 用Na2SO4干燥并浓缩。通过液相色谱法纯化(4-5％MeOH/CH2Cl2)而得到标 题化合物，为白色泡沫(378mg，0.845mmol，两步内70％)。将该泡沫溶 于Et2O/CH2Cl2并加入在1N在Et2O中的HCl(0.82mL)。通过过滤收集 所得白色沉淀，用Et2O洗涤并干燥至得到白色固体(355mg)。MS：APCI： M+1：447.1(精确质量：446.13)。

实施例B2-7-{4-[4-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基 化步骤而得到标题化合物(0.55g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.45(s，1H)，7.75(d，1H)，7.65(d，1H)，7.35(m，3H)，6.60(d，1H)， 6.55(d，1H)，4.40(t，2H)，3.15(br s，4H)，2.65(br s，4H)，2.50(m， 2H)，1.85(m，2H)，1.75(m，2H)。MS ES：m/z 480.93(M+H)+(精确质 量：480.15)。

实施例B3-7-{4-[4-(2-乙酰基-3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照与上述实施例类似的方式，通过还原氨基化使1-(2-氯-6-哌嗪 -1-基-苯基)-乙酮与4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛 偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物。MS：APCI：M+1： 455.2(精确质量：454.18)。

实施例B4-7-{4-[4-(3-氯-2-乙基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照与上述实施例类似的方式，通过还原氨基化使1-(3-氯-2-乙基 -苯基)-哌嗪盐酸盐与4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁 醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物。MS：APCI：M+1： 441.2(精确质量：440.20)。

实施例B5-7-{4-[4-(2-乙酰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照与上述实施例类似的方式，通过还原氨基化使1-(2-氟-6-哌嗪 -1-基-苯基)-乙酮与4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛 偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物。MS：APCI：M+1： 439.2(精确质量：438.21)。

实施例B6-7-{4-[4-(3-乙酰基-2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照与上述实施例类似的方式，通过还原氨基化使1-(2-氯-3-哌嗪 -1-基-苯基)-乙酮三氟乙酸盐与4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基 氧基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物，mp 108-110℃。MS：APCI：M+1：455.2(精确质量：454.18)。

实施例B7-7-{4-[4-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基)-哌嗪盐酸盐进行实施例B1的还 原氨基化步骤而得到标题化合物(0.246g，51％)。MS：APCI：M+1： 445.2(精确质量：444.17)。

实施例B8-7-{4-[4-(2-氯-4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-氯-4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪盐酸盐进行实施例B1的还 原氨基化步骤而得到标题化合物(0.223g，46％)。MS：APCI：M+1： 445.2(精确质量：444.17)。

实施例B9-7-{4-[4-(5-氯-2-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

向4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛(0.206g， 0.887mmol，1eq)和1-(5-氯-2-异丙氧基-苯基)-哌嗪(0.328g， 0.977mmol，1.1eq)在二氯乙烷(5mL)中的混悬液中加入 NaBH(OAc)3(0.535g，2.524mmol，2.84eq)。可该淤浆在室温下搅拌过 夜(18小时)。通过HPLC分析显示反应几乎完全。用乙酸乙酯稀释该混 合物并用饱和NaHCO3猝灭。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并 在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化(2％MeOH/CH2Cl2)，随后使用1N在 乙醚中的HCl形成HCl盐而得到标题化合物(0.164g，39％)。MS：APCI： M+1：471.2(精确质量：470.21)。

实施例B10-7-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-异丙氧基-苯基)-哌嗪的上述还原氨基化步骤得到标题 化合物。MS：APCI：M+1：437.3(精确质量：436.25)。

实施例B11-7-{4-[4-(2-异丁氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-异丁氧基-苯基)-哌嗪的上述还原氨基化步骤得到标题 化合物。MS：APCI：M+1：451.2(精确质量：450.26)。

实施例B12-7-[4-(4-邻-甲苯基哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘 啶-2-酮的合成

使用1-邻-甲苯基哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤而得到标 题化合物。MS：APCI：M+1：393.2(精确质量：392.22)。

实施例B13-7-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮的合成

使用1-(4-氟-苯基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤而得到 标题化合物。MS：APCI：M+1：397.1(精确质量：396.20)。

实施例B14-7-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(3-氯-4-氟-苯基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤 而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：431.2(精确质量：430.16)。

实施例B15-7-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤 而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：447.2(精确质量：446.19)。

实施例B16-7-{4-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基 -1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤 而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：447.2(精确质量：446.19)。

实施例B17-的合成7-{4-[4-(2-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-哌嗪-1- 基}-丁氧基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮

使用1-[2-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-哌嗪进行实施例B1的还原氨 基化步骤而得到标题化合物(0.45g，79％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 12.00(s，1H)，10.65(s，1H)，8.00(d，1H)，7.81(d，1H)，7.58(m，2H)， 7.50(ml H)，7.30(ml H)，6.70(d，1H)，6.40(d，1H)，4.40(t，2H)， 3.60(m，2H)，3.30-3.00(m，8H)，2.10(t，3H)，2.00-1.70(m，4H)。

实施例B18-7-{4-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化 步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：443.3(精确质量：442.18)。

实施例B19-7-{4-[4-(2-氯-3-乙氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

骤使用1-(2-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基 化步而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：457.2(精确质量：456.19)。

实施例B20-7-{4-[4-(2-氯-3-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

1-(2-氯-3-异丙氧基-苯基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤 使用而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：471.2(精确质量：470.21)。

实施例B21-7-{4-[4-(3-甲基-2-苯氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(3-甲基-2-苯氧基-苯基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基 化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：485.2(精确质量：484.25)。

实施例B22-7-{4-[4-(3-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(3-氯-2-氟-苯基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤 而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：431.2(精确质量：430.16)。

实施例B23-7-{4-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤 而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：431.2(精确质量：430.16)。

实施例B24-7-{4-[4-(2，3-二氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，3-二氯-4-氟-苯基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化 步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：465.1(精确质量：464.12)。

实施例B25-7-{4-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8] 萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-氯-苯基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤而得到 标题化合物。MS：APCI：M+1：413.1(精确质量：412.17)。

实施例B26-7-[4-(4-联苯-2-基哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘 啶-2-酮的合成

使用1-联苯-2-基-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤而得到标 题化合物。MS：APCI：M+1：455.0(精确质量：454.24)。

实施例B27-7-{4-[4-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基 化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：423.2(精确质量：422.23)。

实施例B28-7-{4-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-氯-3-氟-苯基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤 而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：431.2(精确质量：430.16)。

实施例B29-7-{4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化 步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：420.2(精确质量：419.23)。

实施例B30-7-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8] 萘啶-2-酮的合成

按照与上述实施例类似的方式，通过还原氨基化使2-哌嗪-1-基嘧 啶氢溴酸盐与4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛偶联， 随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物，MS：APCI：M+1：381.1(精 确质量：380.20)。

实施例B31-7-{4-[4-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照与上述实施例类似的方式，通过还原氨基化使4-甲氧基-2-哌 嗪-1-基-嘧啶盐酸盐(US 6,303,603)与4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘 啶-2-基氧基)丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物. MS：APCI：M+1：411.2(精确质量：410.21)。

实施例B32-7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8] 萘啶-2-酮的合成

使用1-茚满-4-基-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤而得到标 题化合物。MS：APCI：M+1：419.2(精确质量：418.24)。

实施例B33-7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基 化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：433.3(精确质量：432.25)。

实施例B34-7-{4-[4-(3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1的还原 氨基化步骤而得到标题化合物(0.364g；54％)。MS：APCI：M+1： 451.3(精确质量：450.24)。

实施例B35-7-{4-[4-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮进行实施例B1的还原氨 基化步骤而得到标题化合物(0.391g，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.89(br s，1H)，7.71(d，1H)，7.63(d，1H)，7.33(t，1H)，6.90(d，1 H)，6.82(d，1H)，6.60(d，1H)，6.51(d，1H)，4.38(t，2H)， 3.16-3.04(m，4H)，2.93(t，2H)，2.78-2.68(m，4H)，2.63(t，2H)， 2.56-2.48(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.88-1.79(m，2H)， 1.79-1.67(m，2H)。MS ES：447.26(M+H)+(精确质量：446.23)。

实施例B36-7-{4-[4-(7，7-二甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1- 基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮进行实施例 B1的还原氨基化步骤而得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 9.15(br s，1H)，7.75(d，1H)，7.70(d，1H)，7.30(m，2H)，6.65(d， 1H)，6.55(d，1H)，6.60(d，1H)，6.50(d，1H)，4.40(t，2H)，3.10(br s，4H)，2.90(t，2H)，2.60(br s，4H)，2.50(br s，2H)，1.90(t，2H)， 1.90-1.60(m，4H)，1.20(s，6H)。ESMS：475.26(精确质量：474.26)。

实施例B37-7-{4-[4-(7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1 的还原氨基化步骤而得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 9.30(br s，1H)，7.75(d，1H)，7.65(d，1H)，7.10(t，1H)，6.90(m， 2H)，6.60(d，1H)，6.50(d，1H)，4.40(t，2H)，2.95-2.40(m，14H)， 1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.50(m，2H)，1.00(s，6H).ESMS： 461.29(精确质量：460.28)。

实施例B387-7-{4-[4-(7，7-二氟-8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1- 基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用2，2-二氟-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮进行实施例B1 的还原氨基化步骤而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 12.03(s，1H)，8.02(s，1H)，7.84(d，1H)，7.60(t，1H)，7.09(d，1 H)，7.06(d，1H)，6.64(d，1H)，6.38(d，1H)，4.20(t，2H)，3.61(m， 2H)，3.98-3.03(m，13)，1.98-1.78(m，4H)。

实施例B39-7-{4-[4-(7，7-二氟-516，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(7，7-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1的 还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.329g，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ9.02(br s，1H)，7.72(d，1H)，7.62(d，1H)，7.18(t，1H)，6.99(d， 1H)，6.92(d，1H)，6.60(d，1H)，6.52(d，1H)，4.39(t，2H)，3.23(t， 2H)，3.01(t，2H)，2.95-2.84(m，4H)，2.74-2.56(m，4H)， 2.54-2.46(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.90-1.81(m，2H)， 1.79-1.68(m，2H)。

ES MS：469.27(M+1)+(精确质量：468.23)。

实施例B40-7-{4-[4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物7-{4-[4-(7-甲氧基-5，8-二氢-萘-1-基)- 哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮：将1-(7-甲氧基-5，8-二氢- 萘-1-基)-哌嗪(578mg，2.37mmol)和4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶 -2-基氧基)-丁醛(500mg，2.16mmol)溶于二氯乙烷(10mL)。加入三 乙胺(655mg，6.47mmol)并将该混合物搅拌10分钟。加入三乙酰氧基 硼氢化钠(548mg，2.59mmol)并将该混合物搅拌1.5小时。用水(20mL) 使该混合物猝灭并用二氯甲烷(20mL)提取。用盐水(20mL)洗涤有机层， 用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化粗固体(5：95三 乙胺/乙酸乙酯)而得到所述的中间体化合物(589mg，59％)，为白色泡 沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，7.75(d，1H)，7.60(d，1H)， 7.18(t，1H)，7.00-6.90(m，2H)，6.60(d，1H)，6.54(d，1H)， 4.80(t，1H)，4.40(t，2H)，3.60(s，3H)，3.50-3.48(m，2H)， 3.44-3.38(m，2H)，2.95(t，4H)，2.80-2.50(m，4H)，2.44(t，2H)， 1.90-1.65(m，4H)。

将7-{4-[4-(7-甲氧基-5，8-二氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮(360mg，0.78mmol)溶于乙醇(6mL)和四氢呋 喃(2mL)的混合物。向其中加入10％盐酸(1.5mL)并将该混合物在室温 下搅拌15分钟，然后用饱和碳酸氢钠(10mL)猝灭。用乙酸乙酯(20mL) 提取该混合物并用盐水(20mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤 并蒸发。通过柱色谱法纯化粗固体(6∶94三乙胺/乙酸乙酯)而得到标 题化合物(263mg，75％)，为白色泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.15(s，1H)，7.76(d，1H)，7.60(d，1H)，7.20(t，1H)，7.00-6.95(m， 2H)，6.60(d，1H)，6.50(d，1H)，4.40(t，2H)，3.60(s，2H)，3.04(t， 2H)，2.90-2.80(m，4H)，2.80-2.40(m，8H)，1.90-1.60(m，4H)，MS ES+ 447.05(M+H)+(精确质量：446.23)。

实施例B41-7-{4-[4-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

向7-(4-[4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮(1.20g，2.69mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中 逐步加入NaBH4(0.41g，10.76mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30 分钟并用饱和NH4Cl溶液猝灭且用CH2Cl2(2×20mL)提取化合物。用盐 水(20mL)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱 法纯化粗产物(10％在乙酸乙酯中的甲醇)而得到标题化合物(0.60g， 50％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，7.72(d，1H)， 7.63(d，1H)，7.12(t，1H)，6.91(d，1H)，6.85(d，1H)，6.59(d，1H)， 6.52(d，1H)，4.23(t，2H)，4.13-4.08(m，1H)，3.25-3.20(m，1H)， 3.02-2.83(m，6H)，2.61-2.47(m 6H)，1.88-1.71(m，6H)。ES MS： 449.26(M+1)+(精确质量：448.25)。

实施例B42-7-{4-[4-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照与上述实施例类似的方式，通过还原氨基化使5-哌嗪-1-基 -3，4-二氢-2H-萘-1-酮与4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧 基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物，mp158-160 ℃。MS：APCI：M+1：447.3(精确质量：446.23)。

实施例B43-7-{4-[4-(5，5-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(5，5-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1 的还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.227g，37％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.00(br s，1H)，7.72(d，1H)，7.64(d，1H)，7.44(d，1H)， 7.30(t，1H)，7.12(d，1H)，6.60(d，1H)，6.52(d，1H)，4.40(t，2H)， 2.98-2.88(m，4H)，2.82-2.76(m，2H)，2.70-2.54(m，4H)，2.48(t， 2H)，2.36-2.22(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)， 1.77-1.66(m，2H)。ES MS：469.03(M+H)+(精确质量：468.23)。

实施例B44-7-{4-[4-(3-氧代-茚满-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用7-哌嗪-1-基-茚满-1-酮进行实施例B1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(br s，1H)，7.72(d，1 H)，7.64(d，1H)，7.45(t，1H)，6.97(d，1H)，6.77(d，1H)，6.60(d，1H)， 6.52(d，1H)，4.38(t，2H)，3.32-3.16(m，4H)，3.10-3.02(m，2H)， 2.80-2.66(m，4H)，2.66-2.62(m，2H)，2.58-2.46(m，2H)， 1.92-1.80(m，2H)，1.80-1.66(m，2H)。ES MS：432.94(M+1)+(精确质 量：432.22)。

实施例B45-7-{4-[4-(2-氧代-茚满-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用4-哌嗪-1-基-茚满-2-酮进行实施例B1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.20(br s，1H)，7.75(d，1 H)，7.65(d，1H)，7.25(t，1H)，7.05(d，1H)，6.90(d，1H)，4.40(t， 2H)，3.55(s，2H)，3.45(s，2H)，3.05(br s，4H)，2.70(br s，4H)， 2.45(t，2H)，1.85(m，2H)，1.65(m，2H)。MS ES：m/z 433.21(M+H)+(精 确质量：432.22)。

实施例B46-7-{4-[4-(2，2-二氟-茚满-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，2-二氟-茚满-4-基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化 步骤而得到标题化合物(0.208g，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ： 9.15(br s，1H)，7.75(d，1H)，7.65(d，1H)，7.25(t，1H)，6.90(d，1 H)，6.85(d，1H)，6.65(d，1H)，6.50(d，1H)，4.40(t，2H)，3.35(m， 4H)，3.05(br s，4H)，2.75(br s，4H)，2.50(m，2H)，1.90(m，2H)， 1.75(m，2H)。

MS ES：m/z 455.11(M+H)+(精确质量：454.22)。

实施例B47-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘 啶-2-酮的合成

向4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛(175mg， 0.754mmol)和1-萘-1-基-哌嗪盐酸盐(206mg，0.829mmol)在DCE(4mL) 中的混合物中加入Et3N(0.23mL，1.66mmol)。将该混合物搅拌10分 钟并加入作为粉末的NaBH(OAc)3(224mg，1.06mmol)。将该反应体系在 RT下搅拌2小时且然后用饱和NaHCO3猝灭。用EtOAc提取该混合物。 用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到白色泡沫。 通过液相色谱法纯化(5％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为白色泡沫 (260mg，0.607mmol，80％)。将该泡沫溶于少量CH2Cl2并加入Et2O。 加入1M在Et2O中的HCl(0.6mL)且白色沉淀形成。通过过滤收集固体， 用Et2O洗涤并干燥至得到白色松散固体(257mg)。MS：APCI：M+1： 429.2(精确质量：428.22)。

实施例B48-7-{4-[4-(6-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(6-氟-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物(195mg，72％)。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ12.00(s，1H)， 8.20-8.15(m，1H)，8.10(d，1H)，7.80(d，1H)，7.76-7.60(m，2H)， 7.60-7.40(m，2H)，7.20(d，1H)，6.65(d，1H)，6.40(d，1H)，4.40(t， 2H)，3.70-3.20(m，10H)，2.00-1.80(m，4H)，MS ES+447.18(M+H)+(精 确质量：446.21)。

实施例B49-7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1 H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物(250mg，85％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.02(s，1H)， 7.82-7.79(m，2H)，7.75(d，1H)，7.62(d，1H)，7.58(d，1H)， 7.36(t，1H)，7.30-7.20(m，1H)，7.18(d，1H)，6.60(d，1H)，6.56(d， 1H)，4.40(t，2H)，3.20-3.00(m，4H)，2.90-2.60(m，4H)，2.60(t， 2H)，1.96-1.70(m，4H).MS ES+447.17(M+1)+(精确质量：446.21)。

实施例B50-7-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物(0.32g，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.20(br s，1H)，7.75(d，1H)，7.60(m，2H)，7.45(d，1H)，7.40-7.30(m，2H)， 7.15-7.05(m，2H)，6.60(d，1H)，6.48(d，1H)，4.40(t，2H)， 3.40-3.25(m，2H)，3.05-2.80(m，4H)，2.60-2.40(m，4H)， 1.90-1.65(m，4H)。

MS(ES+)：447.17(M+H)+(精确质量：446.21)。

实施例B51-7-{4-[4-(5-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(5-氟-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(s，1H)，8.03(d， J＝6.3Hz，1H)，7.97(d，J＝6.2Hz，1H)，7.85(d，J＝6.1Hz，1H)， 7.75(d，J＝5.8Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.35(m，1H)，7.22(d，J＝5.5 Hz，1H)，6.68(d，J＝6.6Hz，1H)，6.40(d，J＝6.70Hz，1H)，4.40(t， J＝3.5Hz，2H)，3.00(s，4H)，2.70(s，4H)，2.50(br s，2H)，1.80(m， 2H)，1.60(m，2H)。

实施例B52-7-{4-[4-(4-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(4-氟-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.20(br s，1H)，8.25(m， 1H)，8.10(m，1H)，7.75(d，1H)，7.62(d，1H)，7.58(dd，2H)， 7.10-6.95(m，2H)，6.60(d，1H)，6.45(d，1H)，4.40(t，2H)， 3.22-3.00(br s，4H)，2.85-2.60(br s，4H)，2.55(m，2H)， 1.95-1.65(m，4H)。MS：ES+447.23(M+H)+(精确质量：446.21)。

实施例B53-7-{4-[4-(3-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(3-氟-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(br s，1H)，8.12(d，1H)， 7.78-7.70(m，2H)，7.64(d，1H)，7.50-7.38(m，2H)，7.14(dd，1H)， 6.86(dd，1H)，6.62(d，1H)，6.52(d，1H)，4.40(t，2H)，3.15(br s， 4H)，2.76(br s，4H)，2.56(t，2H)，1.94-1.84(m，2H)，1.81-1.70(m， 2H).MS(ES+)：447.05(M+H)+(精确质量：446.21)。

实施例B54-7-{4-[4-(2-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-氟-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物(175mg，43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.00(s， 1H)，8.30(d，J ＝6.5Hz，1H)，7.97(m，2H)，7.83(m，2H)， 7.60-7.30(m，3H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，6.40(d，J＝8.0Hz， 1H)，4.40(m，2H)，4.00(br s，4H)，3.40-3.10(m，6H)，2.00-1.77(m， 4H)。

实施例B55-7-{4-[4-(6，7-二氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(6，7-二氟-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步 骤而得到标题化合物(0.25g，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.30(s，1H)，10.55(brs，1H)，8.03(m，3H)，7.80(d，1H)，7.70(d，1H)， 7.55(t，1H)，7.22(d，1H)，6.65(d，1H)，6.40(d，1H)，4.40(t，2H)， 3.70-3.10(m，10H)，1.90-1.70(m，4H)。

实施例B56-7-{4-[4-(7-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(7-氯-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物(0.373g，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.01(s，1H)，10.78(s，1H)，8.12(d，1H)，8.01(t，2H)，7.85(d，1 H)，7.74(d，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.28(d，1H)，6.68(d，1H)， 6.37(d，1H)，4.40(t，2H)，3.64(m，2H)，3.48-3.19(m，8H)， 1.98-1.81(m，4H)。

实施例B57-7-{4-[4-(6-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(6-氯-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物(0.403g，48％)。mp.208-209℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ12.01(s，1H)，8.16(d，1H)，8.06(d，1H)，8.02(d，1H)，7.83(d，1 H)，7.64(d，1H)，7.55(m，2H)，7.22(d，1H)，6.64(d，1H)， 6.39(d，1H)，4.40(t，2H)，3.62(m，2H)，3.53-3.09(m，8H)， 1.98-1.73(m，4H)。

实施例B58-7-{4-[4-(5-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(5-氯-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.01(s，1H)，8.18(d， 1H)，8.01(d，1H)，7.98(d，1H)，7.83(d，1H)，7.77(d，1H)， 7.63(t，1H)，7.54(t，1H)，7.32(d，1H)，6.68(d，1H)，6.38(dd，1H)， 4.40(t，2H)，3.64(m，2H)，3.48-3.15(m，8H)，1.98-1.81(m，4H)。

实施例B59-7-{4-[4-(8-氯-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(8-氯-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步骤而 得到标题化合物(0.257g，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.04(s，1H)，8.02(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.76(d，1 H)，7.62(dd，1H)，7.54(t，1H)，7.46(t，1H)，7.32(dd，1H)， 6.66(d，1H)，6.38(d，1H)，4.38(t，2H)，3.62(m，2H)，3.55-3.24(m， 6H)，3.12(m，2H)，1.96-1.78(m，4H)。

实施例B60-7-{4-[4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步 骤而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)， 7.78-7.74(m，2H)，7.62(d，1H)，7.60-7.40(m，2H)， 7.26-7.24(m，1H)，7.18-7.06(m，2H)，6.60(d，1H)，6.50(d，1H)， 4.40(t，2H)，3.90(s，3H)，3.30-2.80(m，8H)，2.60(t，2H)， 1.90-1.65(m，4H)。MS ES+459.21(M+1)+(精确质量：458.23)。

实施例B61-7-{4-[4-(6-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(6-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪进行实施例B1的还原氨基化步 骤而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.10(d， 1H)，7.74(d，1H)，7.60(d，1H)，7.40(d，1H)，7.38(t，1H)， 7.18-7.10(m，2H)，6.98(d，1H)，6.60(d，1H)，6.50(d，1H)，4.40(t， 2H)，3.90(s，3H)，3.20-2.80(m，8H)，2.58(t，2H)，1.90-1.65(m， 4H)。MS ES+459.20(M+H)+(精确质量：458.23)。

实施例B62-7-{4-[4-(7-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(8-哌嗪-1-基-萘-2-基)-乙酮进行实施例B1的还原氨基化 步骤而得到标题化合物(400mg，83％)。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ 12.00(s，1H)，8.70(s，1H)，8.10-8.00(m，3H)，7.85(d，1H)，7.80(d， 1H)，7.60(t，1H)，7.30(d，1H)，6.65(d，1H)，6.40(d，1H)，4.40(t， 2H)3.70-3.60(m，2H)，3.60-3.20(m，8H)，2.80(s，3H)，2.00-1.80(m， 4H)，MS ES+471.23(M+H)+(精确质量：470.23)。

实施例B63-7-{4-[4-(6-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(5-哌嗪-1-基-萘-2-基)-乙酮进行实施例B1的还原氨基化 步骤而得到标题化合物(300mg，85％)。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ 12.00(s，1H)，8.64(s，1H)，8.20(d，1H)，8.05-7.95(m，2H)， 7.90-7.80(m，2H)，7.60(t，1H)，7.36(d，1H)，6.64(d，1H)，6.40(d， 1H)，4.40(t，2H)，3.70-3.60(m，2H)，3.50-3.32(m，4H)， 3.30-3.10(m，4H)，2.70(s，3H)，2.00-1.80(m，4H)，MS ES+ 471.17(M+H)+(精确质量：470.23)。

实施例B64-7-{4-[4-(5-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(5-哌嗪-1-基-萘-1-基)-乙酮进行实施例B1的还原氨基化 步骤而得到标题化合物(0.39g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d， J＝7.7Hz，1H)，8.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90(d，J＝5.8Hz， 1H)，7.73(m，2H)，7.55(m，2H)，7.30(d，J＝6.2Hz，1H)，6.70(m， 2H)，4.50(t，J＝3.6Hz，2H)，4.00-3.60(m，4H)，3.40-3.10(m，4H)， 2.80(s，3H)，2.30(m，2H)，2.00(m，4H).

实施例B65-7-{4-[4-(4-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-乙酮进行实施例B1的还原氨基化 步骤而得到标题化合物(0.42g，69％)。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ 12.00(s，1H)，10.60(s，1H)，8.80(d，1H)，8.15(m，2H)，8.00(d，1H)， 7.80(d，1H)，7.60(m，2H)，7.20(d，1H)，6.63(d，1H)，6.40(d，1H)， 4.40(m，2H)，3.80-3.20(m，10H)，2.70(s，3H)，2.00-1.80(m，4H)。

实施例B66-7-{4-[4-(2-乙酰基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(1-哌嗪-1-基-萘-2-基)-乙酮进行实施例B1的还原氨基化 步骤而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.00(s，1H)，8.37(m， 1H)，7.80(m，2H)，7.60(m，3H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，6.40(d， J＝8.6Hz，1H)，4.40(m，2H)，3.60-3.40(m，1OH)，2.66(s，3H)， 1.90(m，4H)。

实施例B67-8-{4-[4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)- 丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-腈的合成

使用8-哌嗪-1-基-萘-2-腈进行实施例B1的还原氨基化步骤而得 到标题化合物(0.341g，24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(s，1H)， 11.24(s，1H)，8.63(s，1H)，8.13(d，1H)，8.20(d，1H)，7.83(m，2H)， 7.70(t，1H)，7.37(d，1H)，6.68(d，1H)，6.38(d，1H)，4.40(t，2H)， 3.68-3.21(m，16H)，2.40-1.90(m，4H)。

实施例B68-1-甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物7-氯-1-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向冷却 至0℃的7-氯-1H-[1，8]萘啶-2-酮(1.17g，6.49mmol)在THF(32mL) 中的混悬液中加入叔丁醇钾(在THF中1M，9.7mL，9.7mmol)。在搅 拌15分钟后，加入MeI(0.81mL，13.0mmol)。将该反应体系在0℃下 搅拌1小时并在RT下搅拌5小时。用饱和NH4Cl和H2O使反应猝灭。用 EtOAc提取该混合物。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥 并浓缩。通过液相色谱法纯化(Analogix，RS-120，10-50％EtOAc/己烷) 而得到中间体化合物，为白色固体(0.88g，4.52mmol，70％)。MS：APCI： M+1：195.0(精确质量：194.02)。

通过套管向冷却至0℃的4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁-1-醇(422 mg，1.48mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入作为在THF(9mL)中的溶液 的7-氯-1-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(303mg，1.56mmol)。将该反应体 系在0℃下搅拌约2小时。用饱和NH4Cl使反应猝灭并用EtOAc提取该 混合物。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过 LC纯化(4％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物，为白色泡沫(507mg，1.15mmol， 77％)。将部分标题化合物(243mg，0.549mmol)溶于Et2O并加入1N在 Et2O中的HCl(0.55mL)。通过过滤收集所得白色沉淀，用Et2O洗涤并 干燥至得到白色固体(248mg)。MS：APCI：M+1：443.3(精确质量： 442.24)。

实施例C1-7-{3-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丙氧 基}-1H-[1，8]萘啶--酮的合成

如下生产中间体化合物2-苄氧基-7-{3-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪 -1-基]-丙氧基}-[1，8]萘啶：向冷却至-40℃的3-[4-(2，3-二氯-苯基)- 哌嗪-1-基]-丙-1-醇盐酸盐(400mg，1.23mmol)在THF(5mL)中的混悬 液中加入KOtBu(1Min THF，2.3mL，2.3mmol，1.9当量)。该混合物 变成浑浊溶液。在-40℃下搅拌20分钟后，通过套管加入作为在THF(8mL) 中的溶液的2-苄氧基-7-氯-[1，8]萘啶(333mg，1.23mmol)。在1小时 内将该反应体系缓慢温至0℃。用饱和NH4Cl和H2O使反应猝灭并用EtOAc 提取。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过液 相色谱法纯化(CH2Cl2-2％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为澄清油/泡 沫(367mg，0.701mmol，57％)。MS：APCI：M+1：523.0(精确质量： 522.16)。

使用5％Pd/C(0.1g)在MeOH(50mL)中将2-苄氧基-7-{3-[4-(2，3- 二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-[1，8]萘啶(367mg，0.701mmol)氢 化1小时。过滤该反应体系并浓缩。通过液相色谱法纯化 (4-5％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为白色泡沫(181mg， 0.418mmol，60％)。MS：APCI：M+1：433.1(精确质量：432.11)。

实施例C2-7-[3-(4萘-1-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-1H-[1，8]萘啶 -2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁 酯：向安装了机械搅拌器、温度计、氮气入口和加液漏斗的12L 4-颈 RB烧瓶中加入N-boc-哌嗪，(600g，3.225mol)在DMF(3.9L)中的溶液， 随后加入无水碳酸钾(666g，4.82mol)，然后加入碘化钠(72.5g，1.25 mol)。将该反应混合物在大约80℃下搅拌16小时，冷却至室温，过滤， 用DMF(2×200mL)洗涤并蒸发至得到浓稠物质团，将其放置在大约5℃ 下1天。过滤固体，用己烷(3×300mL)洗涤并在大约50℃下和真空中干 燥至得到438g粗品，为白色粉末。将该化合物粗品溶于10％在乙醚中 的甲醇(2.5L)并通过小硅胶柱(预先用含有2％三乙胺的乙醚洗涤)。蒸 发滤液至得到浓稠液体并加入到己烷-乙醚(2∶1，2.5L)混合物中，同 时搅拌并在大约5℃下持续搅拌12小时，用己烷洗涤并干燥产物而得到 标题化合物，为白色结晶固体(308g，39％)。

如下生产第二种中间体化合物4-[3-(7-苄氧基-[1，8]萘啶-2-基氧 基)-丙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：向安装了机械搅拌器、温度计、氮气 入口和加液漏斗的5L 4-颈烧瓶中加入4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-甲酸 叔丁酯(129g，0.528mol)在无水THF(1.6L)中的溶液并冷却至-40℃。 在1小时过程中向其中滴加叔丁醇钾溶液(580mL，在THF中1M，0.58 mol)并进一步搅拌30分钟。在-40℃下和1小时过程中将2-苄氧基-7- 氯-[1，8]萘啶(130g，0.48mol)分部分加入到反应混合物中。将该反 应体系搅拌4小时以达到0℃，然后用饱和氯化铵溶液(1.5L)猝灭并用 乙酸乙酯(2L和1L)提取。用盐水(1L)洗涤合并的有机提取物，用无 水硫酸钠干燥并浓缩而得到粗品，为深棕色浓稠糊状物。通过硅胶色谱 法纯化该粗品，使用20-25％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而得到第二种中间 体化合物，为浓稠的几乎无色的稠糊状物(126g，49.8％)。

如下生产第三种中间体化合物4-[3-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶 -2-基氧基)-丙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：向4-[3-(7-苄氧基-[1，8]萘啶 -2-基氧基)-丙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(62g，0.129mol)在甲醇(600 mL)和THF(150mL)中的溶液中加入10％Pd/C(6g)并将该混合物在大气 压和室温下氢化20小时。过滤该反应混合物，用甲醇洗涤，浓缩并在 大约50℃下进行真空干燥而得到第三种中间体化合物，为淡黄色浓稠树 胶状固体(48.8g，94％)。

如下生产第四种中间体化合物7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-1H-[1，8] 萘啶-2-酮：向安装了机械搅拌器和氮气入口的2L 3-颈RB烧瓶中加入 4-[3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丙基]-哌嗪-1-甲 酸叔丁酯(43.4g，0.111mol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液，随后在 室温下加入三氟乙酸(187mL)。通过使用真空临时排空反应烧瓶在室温 下搅拌该反应混合物。在通过TLC(10％在CH2Cl2中的甲醇)确定不存在原 料后，通过与甲苯(3x)共蒸馏除去溶剂。将残余物在乙醚中研磨而得到 62g粗品，为TFA盐。将TFA盐粗品悬浮于水(50mL)中，用4N NaOH(100mL) 碱化，搅拌，用CH2Cl2洗涤并通过预先用甲醇，随后用水洗涤的HP-20 柱(300mL)。用水充分洗涤该柱以消除任何碱性杂质并用甲醇洗脱。蒸 发由此获得的甲醇溶液并将残余物在乙醚中研磨而得到第四种中间体 化合物，为黄白色粉末(33g，100％)，m.p.192-195℃。

将7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮(1.5g，4.2mmol) 放入含有15mL甲苯的25mL烧瓶中并共沸至干。将该混合物冷却至25 ℃并加入1-溴-萘(4.45g，215mmol)。在单独的烧瓶中将 Pd(OAc)2(0.073g，0.325mmol)和2-二环己基膦基联苯(0.180g， 0.514mmol)溶于脱气的无水甲苯(3mL)。然后通过注射器向该溶液中加 入两种反应剂的混悬液。加入叔丁醇钠(0.8g，8.32mmol)而在搅拌时 得到混悬液。在将该混合物加热至回流过夜后，蒸发该混合物并将残余 物溶入二氯甲烷和水。用1N柠檬酸将pH调节至4.5，随后分离水相。 用水洗涤有机相并通过添加1N氢氧化钠和盐水将pH调节至12。分离有 机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至得到带有悬浮固体的油状物。通过 硅胶色谱法纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，然后用梯度至20％在乙酸乙 酯中的甲醇洗脱。回收标题化合物，为结晶固体(0.262g)。MS：APCI： M+1：415.5(精确质量：414.21)。

实施例C3-7-[3-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物4-[3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8] 萘啶-2-基氧基)-丙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：向4-[3-(7-氧代-7，8-二 氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(62g，0.129mol) 在甲醇(600mL)和THF(150mL)中的溶液中加入10％Pd/C(6g)并将该 混合物在大气压和室温下氢化20小时。过滤该反应混合物，用甲醇洗 涤，浓缩并在～50℃下进行真空干燥而得到43g淡黄色浓稠树胶状固体。 通过溶于DMF-二噁烷-乙醇(0.3L∶1L∶0.2L)并加入新制的Pd/C(8g) 再次氢化。在进行类似操作后，得到第一种中间体化合物，为浓稠树胶 (37g，73.5％)。

如下生产第二种中间体7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：向安装了机械搅拌器和氮气入口的2L 3-颈RB 烧瓶中加入4-[3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丙 基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35g，0.089mol)在二氯甲烷(500mL)中的溶 液，随后在室温下加入三氟乙酸(150mL)。通过使用真空临时排空反应 烧瓶在室温下搅拌该反应混合物。在通过TLC(10％在CH2Cl2中的甲醇) 确定不存在原料后，通过与甲苯(3x)共蒸馏除去溶剂而得到TFA盐粗品， 将该粗物质悬浮于水(50mL)中，用4N NaOH(100mL)碱化，搅拌，用水， 随后用乙醚充分洗涤并在～50℃下和真空中用P2O5干燥而得到第二种中 间体化合物，为灰白色粉末(24.4g，93％)，m.p.142-46℃。

按照与上述实施例类似的方式，使7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮与1-溴-萘偶联而得到标题化合物(0.189g)。 MS：APCI：M+1：417。2(精确质量：416.22)。

实施例C4-7-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物2-苄氧基-7-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪 -1-基]-乙氧基}-[1，8]萘啶：向冷却至-20℃的2-[4-(2，3-二氯-苯基)- 哌嗪-1-基]-乙醇(1.0g，3.63mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入在THF 中的1M KOtBu(3.6mL，3.6mmol)。15分钟后，通过套管快速加入2- 苄氧基-7-氯-[1，8]萘啶(1.18g，4.35mmol，1.2当量)在THF(25mL) 中的溶液。该反应混合物变成棕色溶液。在90分钟内将该反应体系缓 慢温至0℃且然后用饱和NH4Cl和H2O猝灭。用EtOAc提取该混合物。用 饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过液相色谱法 纯化(CH2Cl2-2％MeOH/CH2Cl2)而得到含有一定的较低Rf的杂质的产物。 进一步通过液相色谱法纯化(75％EtOAc/己烷)而得到所述的中间体化合 物，为澄清油状物/白色泡沫(1.36g，2.67mmol，74％)。MS：APCI：M+1： 509.0(精确质量：508.14)。

使用5％Pd/C(0.4g)在MeOH(100mL)中将2-苄氧基-7-{2-[4-(2，3- 二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-[1，8]萘啶(1.30g，2.55mmol)氢化 40分钟。过滤该反应体系并浓缩。通过液相色谱法纯化(含有1％NH4OH 2-3％MeOH/EtOAc)而得到标题化合物，为白色泡沫(600mg，1.43mmol， 56％)。使用1N在Et2O中的HCl制备HCl盐而得到白色固体。MS：APCI： M+1：419.1(精确质量：418.10)。

实施例C5-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物2-苄氧基-7-[4-(叔丁基-二甲基-硅 烷氧基)-1-甲基-丁氧基]-[1，8]萘啶：向冷却至-30℃的5-(叔丁基- 二甲基-硅烷氧基)-戊-2-醇(1.61g，7.39mmol，《四面体通讯》 (Tetrahedron Lett.)1979，99)在THF(7mL)中的溶液中加入1M在 THF(7.4mL，7.4mmol)中的KOtBu.。将该溶液搅拌15分钟并加入作为 在THF(40mL)中的溶液的2-苄氧基-7-氯-[1，8]萘啶(2.0g， 7.39mmol)。将该反应体系在6小时内温至RT。用饱和NH4Cl和H2O使反 应猝灭并用EtOAc提取。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4 干燥并浓缩。通过液相色谱法纯化(5％EtOAc/己烷)而得到第一种中间体 化合物，为澄清油状物(1.77g，3.91mmol，53％)。MS：APCI：M+1： 453.2(精确质量：452.25)。

如下生产第二种中间体化合物4-(7-苄氧基-[1，8]萘啶-2-基氧 基)-戊-1-醇：向2-苄氧基-7-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-甲基- 丁氧基]-[1，8]萘啶(1.77g，3.91mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入 1M在THF(7.8mL，7.8mmol)中的TBAF。该反应体系立即变成紫色。将 该反应体系在RT下搅拌1小时。加入饱和NaHCO3并用EtOAc提取该混 合物。用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到淡棕色油 状物。通过液相色谱法纯化(35-40％EtOAc/己烷)而得到第二种中间体 化合物，为澄清油状物(1.29g，3.81mmol，97％)。

如下生产第三种中间体化合物7-(4-羟基-1-甲基-丁氧基)-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：使用20％Pd/C(0.35g)在MeOH(50mL)中将 4-(7-苄氧基-[1，8]萘啶-2-基氧基)-戊-1-醇(1.29g，3.81mmol)氢化 18小时。过滤该反应体系并浓缩。通过液相色谱法纯化(5％MeOH/CH2Cl2) 而得到第三种中间体化合物，为澄清油状物(0.898g，3.59mmol，94％)。

如下生产第四种中间体化合物4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘 啶-2-基氧基)-戊醛：向Dess-Martin试剂(2.28g，5.38mmol)在 CH2Cl2(10mL)中的浑浊溶液中加入作为在CH2Cl2(10mL)中的溶液中的 7-(4-羟基-1-甲基-丁氧基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.895g， 3.59mmol)。该反应体系变澄清且然后变成灰黄色。将该反应体系在RT 下搅拌6小时。加入饱和NaHCO3和饱和Na2S2O3(1∶1)并将该混合物搅拌 10分钟。用EtOAc/Et2O(2x)提取该混合物。用饱和NaHCO3、H2O和盐水 洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩至得到棕色油状物(901mg，在随后的 还原氨基化中使用的粗品)。MS：APCI：M+1：249.1(精确质量： 248.12)。

向4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-戊醛(450mg， 粗品)在DCE(10mL)中的溶液中加入2，3-二氯苯基-哌嗪盐酸盐(495mg， 1.85mmol)，随后加入Et3N(0.55mL，3.96mmol)。将该混合物搅拌10 分钟且然后加入粉状NaBH(OAc)3(534mg，2.52mmol)。将该反应体系在 RT下搅拌2小时且然后用饱和NaHCO3猝灭。用EtOAc(2x)提取该混合物， 用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩而得到泡沫。通 过液相色谱法纯化(4％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为白色泡沫(507 mg，1.09mmol，61％)。MS：APCI：M+1：463.1(精确质量：462.16)。 通过手性HPLC(Chiralcel OD)分离对映体。

实施例C6-7-[1-甲基-4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-萘-1-基-哌嗪盐酸盐(460mg，1.85mmol)进行上述步骤。 通过液相色谱法纯化(4％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为白色泡沫 (539mg，1.21mmol，67％)。MS：APCI：M+1：445.2(精确质量： 444.25)。通过手性HPLC(Chiralcel OD)分离对映体。

实施例C7-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基- 丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物2-苄氧基-7-[4-(叔丁基-二甲基-硅 烷氧基)-1，1-二甲基-丁氧基]-[1，8]萘啶：向冷却至0℃的5-(叔丁基- 二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-戊-2-醇(3.0g，12.91mmol，《有机化学杂 志》(J.Org.Chem.)1997，62，3153和《四面体通讯》(Tetrahedron Lett)， 1979，99)和2-苄氧基-7-氯-[1，8]萘啶(3.49g，12.91mmol)在THF(100 mL)中的混合物中加入KHMDS(在甲苯中0.5M，25.8mL，12.91mmol)。 该反应体系变成深绿色。在0℃下30分钟后，除去冰浴并将该反应体系 在RT下搅拌2小时。加入饱和NH4Cl并用CH2Cl2(2x)提取该混合物。用 NH4Cl洗涤有机层并浓缩至得到深橙色油状物。通过液相色谱法纯化 (5％EtOAc/己烷)而得到第一种中间体化合物，为澄清油状物(1.64g， 3.51mmol，27％)。MS：APCI：M+1：467.1，片段：253.1(精确质量： 466.27)。

如下生产第二种中间体化合物7-(4-羟基-1，1-二甲基-丁氧 基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：使用20％Pd/C(0.5g)在MeOH(50mL) 中将2-苄氧基-7-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1，1-二甲基-丁氧 基]-[1，8]萘啶(1.64g，3.51mmol)氢化22小时。在该反应条件下除 去TBS基。过滤该反应体系并浓缩。将残余物溶于EtOAc并用饱和NaHCO3 和盐水洗涤。浓缩有机相并通过液相色谱法纯化(5％MeOH/CH2Cl2)而得到 第二种中间体化合物，为澄清油状物，在真空中固化而得到白色固体 (648mg，2.45mmol，70％)。MS：APCI：M+1：265.1(精确质量：264.15)。

如下生产第三种中间体化合物4-甲基-4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢 -[1，8]萘啶-2-基氧基)-戊醛：向Dess-Martin试剂(1.66g，3.92mmol) 在CH2Cl2(10mL)中的浑浊溶液中加入作为在CH2Cl2(5mL)中的溶液中的 7-(4-羟基-1，1-二甲基-丁氧基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(648mg， 2.45mmol)。将该反应体系在RT下搅拌5小时。加入饱和NaHCO3和饱 和Na2S2O3(1∶1)并将该混合物搅拌10分钟。用EtOAc/Et2O(2x)提取该 混合物。用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩至 得到黄色固体/油状物(679mg，在随后的还原氨基化中使用的粗品)。 MS：APCI：M+1：263.1(精确质量：262.13)。

向4-甲基-4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-戊醛 (335mg，粗品)在DCE(6mL)中的溶液中加入2，3-二氯苯基-哌嗪盐酸 盐(335mg，1.25mmol)，随后加入Et3N(0.35mL，2.50mmol)。将该混 合物搅拌10分钟且然后加入粉状NaBH(OAc)3(365mg，1.72mmol)。将 该反应体系在RT下搅拌2小时且然后用饱和NaHCO3猝灭。用EtOAc(2x) 提取该混合物，用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥 并浓缩。通过液相色谱法纯化(4％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为白 色泡沫(395mg，0.827mmol，2步67％)。将该泡沫溶于Et2O并加入1N Et2O 中的HCl(0.85mL)。通过过滤收集所得白色沉淀，用Et2O洗涤并干燥 至得到白色固体(386mg)。MS：APCI：M+1：477.1(精确质量：476.17)。

实施例C8-7-[1，1-二甲基-4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-萘-1-基-哌嗪盐酸盐(311mg，1.25mmol)进行上述步骤。 通过液相色谱法纯化(4％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为白色泡沫 (384mg，0.837mmol，2步68％)。如上所述制备HCl盐而得到白色固体 (385mg)。MS：APCI：M+1：459.2(精确质量：458.27)。

实施例C9-7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物7-氨基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2- 酮：使用20％Pd/C将7-氨基-[1，8]萘啶-2-醇-H2SO4(36.0g，139mmol， 《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1981，46，833)在6N HCl(600mL)中 的溶液氢化2天。过滤该反应体系且然后冷却至-50℃。过滤形成的浓 稠白色沉淀并用Et2O洗涤。将所得固体与Et2O一起搅拌成淤浆，过滤 并干燥至得到第一种中间体化合物，为盐酸盐(21.5g，108mmol，78％)。 MS：APCI：M+1：164.0(精确质量：163.07)。

如下生产第二种中间体化合物7-氯-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2- 酮：向冷却至-5℃并用HCl气体饱和的浓HCl(80mL)中加入7-氨基-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(9.0g，55.0mmol)而得到溶液。通过注射泵 在20分钟内加入NaNO2(9.6g，137.0mmol)在H2O(15mL)中的溶液至液 面下。温度在-5--7℃。在添加过程中混合物为黄-橙色混悬液且在添 加后变成深绿色。在10℃下将该反应体系倾入饱和NaHCO3(500mL)并在 加入固体NaHCO3以使pH达到7。用EtOAc提取该混合物。用MgSO4干燥 有机层并浓缩。将残余物溶于温EtOAc(125mL)并过滤出不溶性物质。 用饱和Na2CO3洗涤滤液，用MgSO4干燥并浓缩至小体积。过滤所得固体 并干燥至得到第二种中间体化合物(4.4g，24.2mmol，44％)。MS：APCI： M+1：183.0(精确质量：182.02)。

如下生产第三种中间体化合物7-(5-氯-戊-1-烯基)-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：向7-氯-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(9.0g， 49.0mmol)在二甲氧基乙烷(160mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(1.60g， 1.48mmol)，随后加入5-氯-1-戊烯硼酸(10.97g，74.0mmol)在二甲氧 基乙烷(20mL)中的淤浆。加入Na2CO3(10.7g)在H2O(50mL)中的溶液并 将该混合物在85℃下加热过夜。再加入Pd(PPh3)4(0.44g)并将该反应 体系在104℃下加热过夜。反应完全。将该反应体系冷却至RT并分离有 机层。将有机层冷却至-10℃且形成沉淀。过滤出固体并浓缩滤液至得 到棕色油状物，将该油溶于Et2O，用2N NaOH和盐水洗涤，用MgSO4干 燥并浓缩至得到固体。加入Et2O(450mL)并过滤出剩余的不溶性黄色固 体。用活性炭处理滤液并浓缩至得到固体。用冷Et2O洗涤固体并干燥 至得到第三种中间体化合物，为白色固体(7.97g，49.0mmol，71％)。 mp 70-73℃。

MS：APCI：M+1：251.1(精确质量：250.09)。

如下生产第四种中间体化合物7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向2，3-二氯苯基哌嗪 (2.2g，9.52mmol)和7-(5-氯-戊-1-烯基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2- 酮(2.15g，8.58mmol)在CH3CN(20mL)中的混合物中加入K2CO3(2.5g， 18.1mmol)在H2O(10mL)中的溶液，随后加入KI(0.1g)。将该反应体系 在78℃下加热3天。反应约完成50％，由此将其用微波在120℃下加热 90分钟。将该反应体系冷却至RT且固体沉淀。在冷藏箱内冷却该混合 物。通过过滤收集固体并用H2O和盐水洗涤。将固体溶于EtOAc，用饱 和NaHCO3和盐水洗涤并用MgSO4干燥。将该溶液浓缩至减小体积并过滤 所得沉淀且用Et2O洗涤而得到白色固体。从CH3CN中重结晶而得到第四 种中间体化合物，为白色固体(2.08g，4.57mmol，54％)。MS：APCI：M+1： 445.1(精确质量：444.15)。

使用Ra-Ni(1g)在EtOH/THF(50mL)中将7-{5-[4-(2，3-二氯-苯 基)-哌嗪-1-基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(1.85g， 4.16mmol)氢化1.4小时。过滤该反应体系并浓缩至得到固体。从热CH3CN 中重结晶而得到标题化合物，为白色固体(1.58g，3.54mmol，85％)。 MS：APCI：M+1：447.1(精确质量：446.16)。

实施例C10-7-{5-[4-(2-氯-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-戊 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物7-{5-[4-(2-氯-3-甲基-苯基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向Na2CO3(0.28g， 2.6mmol)在H2O(2mL)中的溶液中加入2-氯-3-甲基苯基哌嗪盐酸盐 (0.311g，1.26mmol)和7-(5-氯-戊-1-烯基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶 -2-酮(0.30g，1.20mmol)，随后加入催化量的NaI。将该混合物在95 ℃下加热过夜。在冷却至RT后，用H2O将固体洗涤几次并用N2气流干 燥。通过液相色谱法纯化(SiO2，5％ EtOH/CH2Cl2-5％MeOH/CH2Cl2)而得 到所述的中间体化合物(471mg，1.11mmol，92％)。MS：APCI：M+1： 425.2(精确质量：424.20)。

使用Ra-Ni(0.5g)在1∶1EtOH/THF(50mL)中将7-{5-[4-(2-氯-3- 甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮 (0.322g，0.758mmol)氢化21小时。过滤该反应体系并浓缩。通过液 相色谱法纯化(SiO2，5％EtOH/CH2Cl2-7％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合 物，为淡黄色泡沫(282mg，0.660mmol，87％)。MS：APCI：M+1：427.3(精 确质量：426.22)。

实施例C11-7-{5-[4-(2，3-二氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-戊 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物7-{5-[4-(2，3-二氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向7-(5-氯-戊-1-烯 基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(500mg，1.99mmol)和4-氟-2，3二 氯苯基哌嗪双盐酸盐(805mg，2.50mmol，1.25当量)在CH3CN(10mL) 中的混合物中加入K2CO3(1.10g，7.98mmol，4当量)，随后加入KI(66mg， 0.40mmol，0.2当量)。将该反应体系回流2天。加入H2O以溶解盐并用 EtOAc提取该混合物。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥 并浓缩。通过液相色谱法纯化(4％MeOH/CH2Cl2)而得到所述的中间体化 合物，为白色泡沫(768mg，1.66mmol，83％)。MS：APCI：M+1：463.1(精 确质量：462.14)。

使用Ra-Ni(0.65g)在1∶1EtOH/THF(50mL)中将7-{5-[4-(2，3- 二氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶 -2-酮(633mg，1.37mmol)氢化21小时。过滤该反应体系并浓缩。通 过液相色谱法纯化(4％MeOH/CH2Cl2)而得到白色泡沫(425mg)，将该泡 沫溶于CH3CN且化合物结晶。通过过滤收集固体，用Et2O洗涤并干燥而 得到标题化合物，为白色固体(366mg，0.786mmol，57％)。MS：APCI：M+1： 465.1(精确质量：464.15)。

实施例C12-7-{5-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-戊 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物1-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)哌嗪：向 含有5，6，7，8-四氢-萘-1-基胺(10.0g，67.9mmol)在氯苯(10mL)中的 溶液的反应烧瓶中加入双-(2-氯-乙基)-胺盐酸盐(12.12g，67.92 mmol)。将该反应体系回流14小时。冷却该反应体系并过滤沉淀。使滤 液分配在乙酸乙酯与水之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。 通过硅胶色谱法纯化(0-40％MeOH/CH2Cl2)而得到第一种中间体化合物， 为浅灰色白色固体(8.25g，56％)。MS：APCI：M+1：217.2(精确质量： 216.16)。

如下生产第二种中间体化合物7-{5-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)- 哌嗪-1-基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向含有7-(5- 氯-戊-1-烯基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.330g，1.19mmol)在 CH3CN(8ml)中的溶液的烧瓶中加入1-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪 (0.388g，1.79mmol)，随后加入K2CO3(0.328g，2.38mmol)和KI(0.039 g，0.238mmol)。将该反应体系回流18小时。将该反应体系冷却至室温 并使其分配在EtOAc与NaHCO3水溶液直接。盐水洗涤有机层，用Na2SO4 干燥并浓缩而得到油状物。通过硅胶色谱法纯化(0-10％MeOH/EtOAc)而 得到第二种中间体化合物，为白色泡沫(0.308g，60％)。然后将小部分 (81mg)溶于Et2O并加入1M在Et2O中的HCl(1当量)。沉淀形成并过 滤。产物为白色固体(90mg)。MS：APCI：M+1：431.3(精确质量： 430.27)。

使用Ra-Ni(0.25g)在THF中将7-{5-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)- 哌嗪-1-基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.225g， 0.523mmol)氢化16小时。过滤该反应体系并浓缩至得到泡沫。将其溶 于Et2O和1M在Et2O中的HCl(1当量)。过滤沉淀并干燥而得到标题化 合物，为白色固体(0.157g，70％)。MS：APCI：M+1：433.4(精确质 量：432.29)。

实施例C13-7-{5-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-戊 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物7-[5-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-戊-1-烯 基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：按照实施例C9使7-(5-氯-戊-1- 烯基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮与1-萘-1-基-哌嗪反应得到所述 的中间体化合物(0.340g，0.80mmol，50％)。MS：APCI：M+1：427.2(精 确质量：426.24)。

按照实施例C9的步骤氢化7-[5-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-戊-1-烯 基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮而得到标题化合物(0.250g， 0.48mmol，75％)。MS：APCI：M+1：429.3(精确质量：428.26)。

实施例C14-7-{5-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物7-{5-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]- 戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向含有7-(5-氯-戊-1-烯 基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.300g，1.19mmol)在CH3CN(8mL) 和H2O(3mL)中的烧瓶中加入1-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪(0.516g，1.79 mmol)，随后加入K2CO3(0.493g，3.57mmol)和KI(0.027g，0.238mmol)。 将该反应体系回流12小时。将该反应体系冷却至室温，用EtOAc稀释 并用NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并浓缩至得到油状物。通 过硅胶色谱法纯化(0-10％MeOH/EtOAc)而得到所述的中间体化合物，为 白色泡沫(0.363g，71％)。然后将少部分(93mg)溶于Et2O和1M在Et2O 中的HCl(1当量)。过滤形成的沉淀并干燥至得到白色固体(97mg)。MS： APCI：M+1：429.2(精确质量：428.18)。

使用Ra-Ni(0.2g)在THF中将7-{5-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.268g，0.623mmol) 氢化13小时。过滤该反应体系并浓缩至得到油状物，加入Et2O且产物 析出。过滤该混合物并干燥而得到标题化合物，为白色固体(0.214g， 80％)。MS：APCI：M+1：431.3(精确质量：430.19)。

实施例C15-7-{5-[4-(2-氯-4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-戊 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物7-5-[4-(2-氯-4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪 -1-基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向Na2CO3(93mg， 0.88mmol)在H2O(2mL)中的溶液中加入2-氯-4-氟-3-甲基苯基哌嗪盐酸 盐(106mg，0.40mmol)和7-(5-氯-戊-1-烯基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶 -2-酮(100mg，0.40mmol)，随后加入催化量的NaI。将该混合物在95 ℃下加热过夜。在冷却至RT后，用H2O将固体洗涤几次并用N2气流干 燥。通过液相色谱法纯化(SiO2，5％EtOH/CH2Cl2-5％MeOH/CH2Cl2)而得到 所述的中间体化合物(134mg，0.303mmol，76％)。MS：APCI：M+1： 443.2(精确质量：442.19)。

使用Ra-Ni(0。5g)在1∶1EtOH/THF(50mL)中将7-{5-[4-(2-氯-4- 氟-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶 -2-酮(0.382g，0.862mmol)氢化12小时。过滤该反应体系并浓缩。 通过液相色谱法纯化(SiO2，5％MeOH/CH2Cl2-7％MeOH/CH2Cl2)而得到标 题化合物，为淡黄色泡沫(342mg，0.769mmol，89％)。MS：APCI：M+1： 445.2(精确质量：444.21)。

实施例C16-7-{5-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-戊 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物7-{5-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向K2CO3(1.16g， 8.38mmol)在H2O(3mL)中的溶液中加入CH3CN(9mL)、1-(6-甲基-吡啶 -2-基)-哌嗪(0.84g，3.35mmol)和7-(5-氯-戊-1-烯基)-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.70g，2.80mmol)，随后加入催化量的KI(8mg)， 将该混合物搅拌15分钟且然后在120℃下的微波中(300W)中加热150 分钟。在冷却至RT后，加入饱和NaHCO3并用EtOAC提取该混合物。用 盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩至得到黄色油状物。通过液相色 谱法纯化(40M Biotage SiO2柱，CH2Cl2-2％MeOH/CH2Cl2)而得到所述的 中间体化合物，为泡沫(426mg，1.09mmol，39％)。MS：APCI：M+1： 392.1(精确质量：391.24)。

使用20％Pd/C在EtOH中将7-{5-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.343g，0.876mmol) 氢化103小时。过滤该反应体系并浓缩。通过液相色谱法纯化(Biotage 12 SiO2柱，CH2Cl2-1％MeOH/CH2Cl2)，随后从Et2O中重结晶而得到标题 化合物，为白色粉末(42mg，0.01mmol，12％)。MS：APCI：M+1：394.2(精 确质量：393.25)。

实施例C17-7-{5-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-戊 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物7-{5-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向K2CO3(1.16g， 8.38mmol)在H2O(3mL)中的溶液中加入CH3CN(9mL)、1-(6-乙基-吡啶 -2-基)-哌嗪(0.64g，3.36mmol)和7-(5-氯-戊-1-烯基)-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.70g，2.80mmol)，随后加入催化量的KI(8mg)， 将该混合物搅拌15分钟且然后在120℃下的微波中(300W)中加热150 分钟。在冷却至RT后，加入饱和NaHCO3并用EtOAC提取该混合物。用 盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩至得到黄色油状物。通过液相色 谱法纯化(40M Biotage SiO2柱，CH2Cl2-1％MeOH/CH2Cl2)而得到所述的 中间体化合物(845mg，2.08mmol，74％)。MS：APCI：M+1：406.3(精 确质量：405.25)。

使用20％Pd/C在EtOH中将7-{5-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.515g，1.27mmol)氢 化103小时。过滤该反应体系并浓缩。通过液相色谱法纯化(Biotage 12 SiO2柱，CH2Cl2-1％MeOH/CH2Cl2)，随后从Et2O中重结晶而得到标题化 合物，为固体(50mg，0.012mmol，10％)。MS：APCI：M+1：408.2(精 确质量：407.27)。

实施例C18-7-{5-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-戊 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物7-{5-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向K2CO3(1.16g， 8.38mmol)在H2O(6mL)中的溶液中加入CH3CN(9mL)、1-(6-环丙基-吡 啶-2-基)-哌嗪(0.68g，3.35mmol)和7-(5-氯-戊-1-烯基)-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.70g，2.80mmol)。将该混合物搅拌15分钟且 然后在120℃下的微波中(300W)中加热150分钟。在冷却至RT后，加 入饱和NaHCO3并用EtOAC提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用MgSO4 干燥并浓缩至得到黄色油状物/泡沫。通过液相色谱法纯化(40M Biotage SiO2柱，CH2Cl2-2％MeOH/CH2Cl2)而得到所述的中间体化合物(443mg， 1.06mmol，38％)。MS：APCI：M+1：418.3(精确质量：417.25)。

使用20％Pd/C在THF中将7-{5-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪 -1-基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.347g， 0.831mmol)氢化15小时。过滤该反应体系并浓缩。从热CH3CN中重结晶 而得到标题化合物，为白色粉末(288mg，0.686mmol，83％)。MS：APCI： M+1：420.3(精确质量：419.27)。

实施例C19-7-{5-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-戊 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘-2-酮的合成

如下生产中间体化合物7-{5-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪 -1-基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向K2CO3(1.16g， 8.38mmol)在H2O(3mL)中的溶液中加入CH3CN(9mL)、1-(4，6-二甲基- 吡啶-2-基)-哌嗪(0.909g，3.34mmol)和7-(5-氯-戊-1-烯基)-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.70g，2.80mmol)，随后加入催化量的KI(8 mg)，。将该混合物搅拌15分钟且然后在120℃下的微波中(300W)中加 热150分钟。在冷却至RT后，加入饱和NaHCO3并用EtOAC提取该混合 物。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩至得到黄色油状物/泡沫。 通过液相色谱法纯化(40M Biotage SiO2柱，CHCl3-1％MeOH/CHCl3)而 得到所述的中间体化合物，为泡沫(540mg，1.33mmol，48％)。MS：APCI： M+1：406.2(精确质量：405.25)。

使用20％Pd/C在EtOH中将7-{5-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌 嗪-1-基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.54g， 1.33mmol)氢化58小时。过滤该反应体系并浓缩。通过液相色谱法纯化 (Biotage 12 SiO2柱，CHCl3-1％MeOH/CHCl3)，随后从Et2O/己烷中重 结晶而得到标题化合物，为黄白色固体(313mg，0.761mmol，57％)。 MS：APCI：M+1：408.2(精确质量：407.27)。

实施例C20-7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物7-氯-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向冷却至 -78℃的搅拌的六甲基二硅氮烷锂(26.3mmol，在THF中1.0M)在 THF(10mL)中的溶液中滴加乙酸叔丁酯(3.53mL，26.3mmol)。将该混 合物在-78℃下搅拌30分钟并滴加在THF(20mL)中的N-(6-氯-3-甲酰 基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(3.00g，12.5mmol)。形成黄色沉 淀并将该混合物在-78℃下搅拌30分钟并在3小时内温至室温。加入 H2O(10mL)，将该混合物搅拌5分钟且然后用乙酸乙酯(20mL)和盐水(10 mL)稀释。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在 真空中浓缩。使化合物从乙酸乙酯和己烷中重结晶而得到3-[6-氯 -2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-3-基]-3-羟基-丙酸叔丁酯(3.52g， 79％)；mp130-132℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(br s，1H)，7.76(d， 1H)，7.16(d，1H)，5.05-4.98(m，1H)，4.08(d，1H)，2.80(dd，1 H)，2.70(dd，1H)，1.41(s，9H)，1.36(s，9H)；MS ES+357.03(M+H)+。

将3-[6-氯-2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-3-基]-3-羟基-丙酸 叔丁酯(15.43g，43.3mmol)溶于二噁烷(60mL)并加入3N HCl(60mL)。 将该混合物回流4小时，冷却至室温并倾倒的冰上。过滤所得沉淀，用 H2O(2×20mL)洗涤并干燥而得到第一种中间体化合物(7.80g，＞99％)； mp 258-259℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.38(br s，1H)，8.14(d， 1H)，7.94(d，1H)，7.30(d，1H)，6.54(d，1H)；MS ES+180.76(M+)(精 确质量：180.01)。

如下生产第二种中间体化合物7-(5-氯-戊-1-烯基)-1H-[1，8]萘啶 -2-酮：将7-氯-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.10g，0.56mmol)溶于二噁烷(4 mL)并加入Pd(Ph3P)4(19mg，0.02mmol)。将该溶液在RT下搅拌5分钟并 加入5-氯-1-戊烯基硼酸(0.13g，0.84mmol)，随后立即加入Na2CO3水 溶液(2mL，2M)。将该混合物在100℃下加热18小时。将该混合物冷 却至RT，通过C盐过滤并用乙酸乙酯(10mL)稀释。用盐水洗涤有机层， 用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(乙酸 乙酯)而得到第二种中间体化合物(45mg，33％)；mp125-127℃，1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.35(br s，1H)，7.80(d，1H)，7.65(d，1H)， 7.05(d，1H)，6.70(dt，1H)，6.60(d，1H)，6.55(d，1H)，3.60(t， 2H)，2.60-2.40(m，2H)，2.10-1.90(m，2H)，MS ES+248.79(M(精确 质量：248.07)。

如下生产第三种中间体化合物7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-1H-11，8]萘啶-2-酮：将碘化钠(2.18g，14.52mmol) 加入到7-(5-氯-戊-1-烯基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮(1.8g，7.26mmol)在 CH3CN(40mL)中的溶液中。将该混合物回流1小时并冷却至室温。加入 三乙胺(2.20g，21.78mmol)和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪一盐酸盐(2.91g， 10.9mmol)并将该混合物回流5小时且冷却至RT。过滤该混合物并用乙 酸乙酯(10mL)洗涤固体。用乙酸乙酯(20mL)稀释滤液，用饱和NH4Cl(20 mL)、饱和NaHCO3(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。用干燥Na2SO4 有机层，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化粗固体(三乙胺 /CH2Cl2，5∶95)而得到第三种中间体化合物，为橙色固体(700mg，22％)。 mp 176-178℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，7.80(d，1H)， 7.66(d，1H)，7.20-7.10(m，3H)，7.00-6.85(m，2H)，6.62(d，1H)， 6.53(d，1H)，3.20-3.00(m，4H)，2.76-2.60(m，4H)，2.50(t，2H)， 2.40-2.36(m，2H)，1.82-1.75(m，2H).MS ES+443.06(M+)(精确质量： 442.13)。

使用阮内镍(0.2g)在MeOH将7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮(160mg，0.361mmol)氢化42小时。 过滤该反应体系并浓缩。通过液相色谱法纯化(含有1％NH4OH的5％ MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为白色泡沫(109mg，0.245mmol，68％)， 通过HPLC进一步纯化以除去少量过度还原的副产物。MS：APCI：M-1： 443.1(精确质量：444.15)。

实施例D1-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲 基-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物7-氯-4-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮： 在-78℃下将乙酸叔丁酯溶液(0.6mL，4.45mmol)滴加到双(三甲代甲硅 烷基)氨基化锂(在THF中1.0M，4.2mL，4.2mmol)在THF(5mL)中的溶 液中。将黄色溶液搅拌1小时并将在THF(5mL)中的N-(3-乙酰基-6-氯 -吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.503g，1.97mmol)滴加到该混合物 中。将黄色混悬液在-78℃下搅拌30分钟并温至RT。该混悬液变成澄清 的黄色溶液并将该混合物在RT下搅拌1.5小时。用水使该混合物猝灭 并用CH2Cl2提取。用盐水洗涤有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并在真 空中浓缩至得到棕色液体、通过柱色谱法纯化该液体(2∶1己烷/乙酸乙 酯)而得到3-[6-氯-2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-3-基]-3-羟基-丁 酸叔丁酯(0.548g，75％)，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 10.40(br s，1H)，7.37(d，1H)，6.98(d，1H)，5.61(s，1H)，3.03(d， 1H)，2.67(d，1H)，1.56(s，3H)，1.45(s，9H)，1.32(s，9H)。MS ES：m/z＝370.86，372.56。

将3-[6-氯-2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-3-基]-3-羟基-丁酸 叔丁酯(0.473g，1.28mmol)在3N HCl(10mL)和二噁烷(10mL)中的淡 黄色溶液回流1小时。将该黄色混合物冷却至RT并用Et2O提取。分离 水层并用Na2CO3中和。白色固体从溶液中分离出来并通过过滤收集固体 而得到第一种中间体化合物(0.232g，94％)，为白色固体。mp238-239 ℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz，CDCl3)：δ12.20(br s，1H)，8.14(d，1H)， 7.31(d，1H)，6.45(d，1H)，2.39(d，3H).MS ES：m/z＝194.74，196.62。

如下生产第二种中间体化合物2-苄氧基-7-氯-4-甲基-[1，8]萘啶： 将7-氯-4-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.208g，1.07mmol)、碳酸银 (0.176g，0.64mmol)和苄基溴(0.15mL，1.26mmol)在甲苯(5mL)中 的混合物在70℃下加热过夜。通过C盐过滤灰色混悬液并在真空中浓缩 黄色滤液而得到黄色固体。通过柱色谱法纯化该固体(3∶1己烷/乙酸乙 酯)而得到第二种中间体化合物(0.196g，64％)，为黄白色固体。 mp150-151℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.19(d，1H)，7.53-7.48(m，2H)， 7.43-7.34(m，4H)，6.92-6.90(s，1H)，5.61(s，2H)，2.67(s，3H)。 MS ES：m/z＝285.02，287.03。

如下生产第三种中间体化合物2-苄氧基-7-(4-苄氧基-丁氧基)-4- 甲基-[1，8]萘啶：用叔丁醇钾(0.892g，7.95mmol)处理4-苄氧基-1- 丁醇(1.40mL，7.96mmol)在THF(20mL)中的混合物。将黄色溶液在RT 下搅拌15分钟。在-40℃下将在THF(20mL)中的2-苄氧基-7-氯-4-甲 基-[1，8]萘啶(1.84g，6.46mmol)加入到该混合物中。将深红色/棕色 混合物温至RT并搅拌10分钟。用饱和NaHCO3溶液(20mL)使该混合物 猝灭并用乙酸乙酯(3×30mL)提取。用盐水(30mL)洗涤有机层，用Na2SO4 干燥，过滤并在真空中浓缩至得到棕色残余物。通过柱色谱法纯化残余 物(5∶1己烷/乙酸乙酯)而得到第三种中间体化合物(1.146g，41％)， 为黄色液体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.08(d，1H)，7.54-7.48(m， 2H)，7.42-7.26(m，8H)，6.84(d，1H)，6.75(s，1H)，5.60(s，2H)， 4.59(t，2H)，4.54(s，2H)，3.58(t，2H)，2.58(s，3H)，2.00-1.90(m， 2H)，1.90-1.80(m，2H)。MS ES：m/z＝428.92(MH+)。

如下生产第四种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-4-甲基 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：在帕尔瓶中和搅拌下给2-苄氧基-7-(4-苄氧基- 丁氧基)-4-甲基-[1，8]萘啶(1.188g，2.77mmol)、10％Pd/C(湿，0.364 g)和甲醇(160mL)中施加氢气(35psi)4.5小时。通过C盐垫过滤催化 剂并用甲醇冲洗垫。在真空中浓缩滤液而得到第四种中间体化合物 (0.580g，84％)，为白色固体。mp 172-173℃。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz，CDCl3)：δ11.79(br s，1H)，8.02(d，1H)，6.65(d，1H)，6.25(s， 1H)，4.47(t，1H)，4.33(t，2H)，3.45(q，2H)，2.36(s，3H)， 1.82-1.72(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)。

另一方面，将1，4-丁二醇(0.177g，1.96mmol)在THF(2mL)中的 混合物放入密封玻璃压力试管内。用叔丁醇钾(0.252g，2.25mmol)处 理该混合物并将浑浊的白色混悬液在RT下搅拌15分钟。用在THF(2mL) 中的7-氯-4-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.100g，0.51mmol)处理该混 悬液。密封压力试管并在100℃下加热16小时。将该混合物冷却至RT 并用饱和NaHCO3溶液(10mL)稀释且用CH2Cl2(2×30mL)提取。用盐水 (20mL)洗涤有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至得到 白色残余物。通过柱色谱法纯化残余物(5∶95甲醇/氯仿)而得到第四种 中间体化合物(0.081g，63％)，为白色固体。mp172-173℃。1H NMR(DMSO-d6， 400MHz，CDCl3)：δ11.79(br s，1H)，8.02(d，1H)，6.65(d，1H)， 6.25(s，1H)，4.47(t，1H)，4.33(t，2H)，3.45(q，2H)，2.36(s，3H)， 1.82-1.72(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)。MS ES：m/z＝248.90(MH+)。

如下生产第五种中间体化合物4-(5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-[1，8] 萘啶-2-基氧基)-丁醛：在RT下用在THF(10mL)中的7-(4-羟基-丁氧 基)-4-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.798g，3.21mmol)处理Dess-Martin 高碘烷(1.764g，4.16mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物。将轻度浑浊 的黄色溶液搅拌2小时，用Et2O稀释并倾入含有硫代硫酸钠(3.8g，24.0 mmol)的饱和NaHCO3水溶液的溶液(20mL)。将不混溶的溶液搅拌5分钟 并分离出有机层。用Et2O稀释提取水层。用盐水洗涤合并的有机提取物， 用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至得到白色固体。将醛粗品不经纯 化直接用于下一步。

用1-(2，3-二氯苯基)哌嗪一盐酸盐(1.144g，4.20mmol)，随后用 三乙胺(0.90mL，6.46mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.955g，4.50mmol) 处理来自上述反应的在1，2-二氯乙烷(30mL)中的4-(5-甲基-7-氧代 -7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)丁醛。将浑浊的黄色溶液在RT下搅拌 1小时。用H2O和饱和NaHCO3溶液使该混合物猝灭并用CH2Cl2提取。用 盐水洗涤有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至得到黄色 油状物。通过柱色谱法纯化该油(5∶95甲醇/乙酸乙酯)而得到标题化 合物(0.97g，2步内63％)，为白色固体。mp 181-182℃。1H NMR(CDCl3， 400MHz)：δ7.57(br s，1H)，7.40(d，1H)，7.18-7.12(m，2H)， 7.00-6.94(m，1H)，6.38(d，1H)，4.23(t，2H)，3.16-3.00(m，5H)， 2.77-2.68(m，4H)，2.75-2.56(m，1H)，2.52-2.36(m，3H)， 1.86-1.75(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)，1.28(d，3H)。MS ES：m/z＝ 460.70，462.58。

实施例D2a和D2b  7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-4-甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮-的合成

如下生产第一种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-4-甲基-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：在帕尔瓶中和搅拌下给7-(4-羟基-丁氧基)-4- 甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.640g，2.58mmol)、10％Pd/C(湿，0.310 g)和甲醇(160mL)中施加氢气(40ps i)过夜。通过C盐垫过滤催化剂并 用甲醇冲洗垫。在真空中浓缩滤液而得到无色半固体。通过柱色谱法纯 化该半固体(5∶95甲醇/氯仿)而得到第一种中间体化合物(0.510g， 79％)，为白色固体。Mp 99-100℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.60(br s，1H)，7.40(d，1H)，6.39(d，1H)，4.24(t，2H)，3.77-3.68(m，2H)， 3.11-3.00(m，2H)，2.77-2.68(m，2H)，2.46-2.37(m，2H)，1.50(br s， 1H)，1.24(d，3H)。MS ES：m/z＝250.89(MH+)。

如下生产第二种中间体化合物4-(5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢 -[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛：在RT下用在THF(10mL)中的7-(4-羟基 -丁氧基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.742g，2.96mmol) 处理Des s-Martin高碘烷(periodinane)(1.511g，3.56mmol)在 CH2Cl2(30mL)中的混合物。将轻度浑浊的黄色溶液搅拌2小时，用Et2O 稀释并倾入含有硫代硫酸钠(3.5g，21.1mmol)的饱和NaHCO3水溶液的 溶液(20mL)。将不混溶的溶液搅拌5分钟并分离出有机层。用Et2O稀 释提取水层。用盐水洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并在 真空中浓缩至得到黄色固体。将醛粗品不经纯化直接用于下一步。

用1-(2，3-二氯苯基)哌嗪一盐酸盐(1.104g，4.13mmo l)，随后用 三乙胺(0.80mL，5.69mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.911g，4.30mmol) 处理在1，2-二氯乙烷(50mL)中的4-(5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢 -[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛粗品。将浑浊的黄色溶液在RT下搅拌1小 时。用水和饱和NaHCO3溶液使该混合物猝灭并用CH2Cl2提取。用盐水洗 涤有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至得到黄色油状物。 通过柱色谱法纯化该油(5∶95甲醇/乙酸乙酯)而得到标题化合物(1.08 g，2步79％)，为白色固体。mp 53-54℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.94(br s，1H)，7.83(d，1H)，7.18-7.13(m，2H)，6.98-6.94(m，1H)， 6.62(d，1H)，6.38(d，1H)，4.38(t，2H)，3.16-3.02(m，4H)， 2.76-2.60(m，4H)，2.55-2.46(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)， 1.77-1.64(m，2H)。MS ES：m/z＝462.72，464.58。通过手性 HPLC(Chiralcel OD)分离对映体而得到对映体D2a和D2b。

实施例D3  7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-4-甲基 -1H-[1，8]萘啶-2-酮-的合成

如下生产第一种中间体化合物7-(5-氯-戊-1-烯基)-4-甲基 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：向7-氯-4-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(1.01g， 5.20mmol)在二噁烷中的溶液中加入Pd(PPh3)4(234mg，0.20mmol)，随 后加入5-氯-1-戊烯基硼酸(1.21g，8.10mmol)。加入Na2CO3(1.21 g，11.40mmol)和水(2mL)并将所得该混合物回流过夜。将该橙色不均匀 混合物冷却至RT且从溶液中沉淀出一定量的结晶。过滤该混合物并使 滤液分配在EtOAc与水之间。用Na2SO4干燥有机层并浓缩至得到黄色固 体。从EtOAc/己烷中重结晶而得到第一种中间体化合物，为金色固体 (815mg，60％)。mp 137-138℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.00(br s，1H)， 7.88(d，1H)，7.13(d，1H)，6.94-6.82(m，1H)，6.58-6.46(m，2H)， 3.61(t，2H)，2.52-2.42(m，2H)，2.45(d，3H)，2.06-1.98(m，2H)； MS ES：m/z＝263.02，265.00。

如下生产第二种中间体化合物7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-4-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：将7-(5-氯-戊-1-烯 基)-4-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(500mg，1.90mmol)和KI(316mg， 1.90mmo l)的混合物回流30分钟。将该混合物冷却至RT且然后用 1-(2，3-二氯苯基)哌嗪一盐酸盐(630mg，2.40mmol)，随后用K2CO3(611 mg，4.40mmol)处理。将黄色混悬液回流2天且然后用水猝灭。用EtOAc 提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到黄色油 状物。通过柱色谱法纯化(5％MeOH/EtOAc)而得到第二种中间体化合物， 为黄色固体(371mg，42％)。mp 198-199℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 9.03(br s，1H)，7.84(d，1H)，7.18-7.12(m，3H)，7.00-6.92(m，2H)， 6.59-6.46(m，2H)，3.16-3.02(m，4H)，2.74-2.60(m，4H)， 2.54-2.47(m，2H)，2，45(d，3H)，2.40-2.32(m，2H)，1.83-1.72(m， 2H)；MS ES：m/z＝457.40，459.35。

将7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊-1-烯基}-4-甲基 -1H-[1，8]萘啶-2-酮(880mg，1.92mmol)溶于THF(50mL)并加入到含有 阮内镍(1.5mL在水中沉降的混悬液)在EtOH(50mL)中的混悬液的帕尔 瓶中。将该混合物在45psi下氢化5.5小时。反应未完全，由此再加 入阮内镍(1mL在水中的混悬液)并将该混合物在45psi下氢化2.5小 时。将该反应混合物通过C盐床过滤并用EtOH洗涤。浓缩滤液至得到 白色固体。通过柱色谱法纯化(10％MeOH/EtOAc)而得到标题化合物，为 白色固体(780mg，88％)。mp 195-196℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 9.16(br s，1H)，7.88(d，1H)，7.18-7.12(m，2H)，7.06(d，1H)， 7.00-6.92(m，1H)，6.50(s，1H)，3.14-3.00(m，4H)，2.85(t，2H)， 2.72-2.54(m，4H)，2.46(d，3H)，2.42(t，2H)，1.85-1.72(m，2H)， 1.64-1.52(m，2H)，1.48-1.36(m，2H)；MS ES：m/z＝459.08，461.03。

实施例D4-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3-甲 基-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物7-氯-3-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮： 将二异丙胺(在钠上新蒸馏的，12.8mL，91.4mmol，2.2当量)溶于 Et2O(40mL)并冷却至-78℃。在氮气环境中缓慢加入丁基锂(2.5M在己 烷中的溶液，37.0mL，91.4mmol，2.2当量)。将该混合物搅拌15分钟 并加入作为在干THF(20mL)中的溶液的丙酸叔丁酯(13.8mL，91.4mmol， 2.2当量)。将该反应混合物搅拌30分钟并加入作为在少量干THF(35mL) 中的溶液的N-(6-氯-3-甲酰基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(10.0 g，42.0mmol，1.0当量)。亮黄色沉淀在10分钟内形成且搅拌变得困难。 将该反应体系温至RT。该反应混合物变深红色并将其倾入饱和 NH4Cl(100mL)。分离有机层并用CH2Cl2提取水层。用Na2SO4干燥合并的 有机层并浓缩。得到为黄色浓稠糖浆状物的3-[6-氯-2-(2，2-二甲基- 丙酰氨基)-吡啶-3-基]-3-羟基-2-甲基-丙酸叔丁酯，在高度真空中干 燥时，它变成泡沫状固体(20.0g，粗品)。将该产物不经进一步纯化用 于下一步。

将3-[6-氯-2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-3-基]-3-羟基-2-甲 基-丙酸叔丁酯(20.0g)溶于二噁烷(100mL)并加入3N HCl(100mL)。 在回流条件下搅拌该混合物。30分钟后，因为在反应混合物中存在一定 沉淀而再加入二噁烷(15mL)并将所得澄清溶液回流过夜。将该反应混 合物在冷水浴中冷却，用20mL水稀释并用饱和K2CO3(80mL)中和。形 成淡黄色沉淀，通过过滤分离。用水充分洗涤沉淀并在真空中干燥而得 到第一种中间体化合物，为淡黄色有光泽的固体(7.43g，38.18mmol，2 步内93％)。mp 259-261℃；MS：ES+194.78，196.64(精确质量：194.02)。

如下生产第二种中间体化合物2-苄氧基-7-氯-3-甲基-[1，8]萘啶： 向7-氯-3-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.30g，1.54mmol，1.0当量)和 碳酸银(0.30g，1.08mmol，0.7当量)在甲苯(10mL)中的混合物中加入 苄基溴257uL，2.156mmol，1.4当量)。将该反应体系在60℃下搅拌过 夜。TLC(50％在己烷中的EtOAc)显示反应完全。将该反应混合物通过C 盐过滤并用甲苯和CH2Cl2充分冲洗。在减压下浓缩合并的滤液并向残余 物中加入己烷(20-30mL)，直到将所有的黄色洗涤掉。得到第二种中间 体化合物，为白色固体(0.24g，56％)。m.p.133℃；MS：ES+ 284.90，286.56(精确质量：284.07)。

如下生产第三种中间体化合物2-苄氧基-7-(4-苄氧基-丁氧基)-3- 甲基-[1，8]萘啶：向冷却至-40℃的4-苄氧基-1-丁醇(0.254g，1.4mmol， 2.0当量)在无水THF(5.0mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(0.158g， 1.4mmol，2.0当量)并将该混合物搅拌10分钟。加入2-苄氧基-7-氯-3- 甲基-[1，8]萘啶(0.20g，0.70mmol，1.0当量)在无水THF(5.0mL)中 的溶液并将该反应混合物温至RT。将该反应混合物在RT下搅拌10分钟 并用水(5.0mL)猝灭。分离有机相并用乙酸乙酯(2×10mL)提取水相。 用Na2SO4干燥合并的有机提取物并在真空中浓缩而得到黄色油状残余 物，将其通过柱色谱法纯化(硅胶，己烷∶EtOAc，8∶1)而得到第三种中 间体化合物，为淡黄色油状物(0.160g，55％)。MS：ES+428.98(精确质 量：428.21)。

如下生产第四种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-3-甲基 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：向2-苄氧基-7-(4-苄氧基-丁氧基)-3-甲基-[1，8] 萘啶(1.0g，4.2mmol)在甲醇(200mL)和THF(20mL)中的溶液中加入 5％Pd/C(0.3g)并将该混合物在35psi下氢化4小时。将淤浆通过C盐 垫过滤，用甲醇冲洗并在真空中浓缩滤液而得到第四种中间体化合物， 为白色固体(0.58g，98％)。1HNMR极为清晰，由此将产物不经进一步纯 化用于下一步。MS：ES+249.03(精确质量：248.12)。

如下生产第五种中间体化合物4-(6-甲基-7-氧代-7，8-二氢-[1，8] 萘啶-2-基氧基)-丁醛：将氯铬酸吡啶鎓(PCC)(1.195g，5.5mmol，2.5 当量)和中性氧化铝(4.2g，3.5g/1.0g的PCC)在无水CH2Cl2(20mL) 中的混合物在RT下搅拌30分钟。将7-(4-羟基-丁氧基)-3-甲基 -1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.55g，2.22mmol，1.0当量)在CH2Cl2(20mL) 和THF(5mL)中的溶液加入到该反应混合物中并搅拌2小时。将该反应 混合物通过硅胶垫过滤并用CH2Cl2冲洗且然后用5％MeOH/CH2Cl2冲洗。 在真空中浓缩合并的滤液而得到第五种中间体化合物，为深棕色油状物 (0.65g)，将其不经纯化用于下一步反应。

向冷却至0℃的4-(6-甲基-7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧 基)-丁醛粗品(0.65g，2.24mmol，1.0当量)在无水甲醇(40mL)中的溶 液中加入2，3-二氯苯基哌嗪(1.2g，4.0mmol，2.0当量)。将该混合物 搅拌5分钟并加入NaBH(OAc)3(2.3g，11.2mmol，5.0当量)。使该反应 混合物达到RT并搅拌过夜。用水使反应猝灭并浓缩以完全除去甲醇。 将所得淡绿色残余物溶于乙酸乙酯并用0.5N HCl(1×10mL)、饱和 NaHCO3溶液(1×10mL)和盐水洗涤用Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过柱 色谱法纯化残余物(硅胶，2％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为白色 泡沫状固体(0.2g，30％)。MS：ES+461.03，463.03(精确质量：460.14)。

实施例D5-7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3-甲基 -1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物7-(5-氯-戊-1-烯)-3-甲基-1H-[1，8] 萘啶-2-酮：向7-氯-3-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.75g，4.11mmol， 1.0当量)在无水二噁烷(60mL)中的溶液中加入5-氯-1-戊烯基硼酸 (0.92g，6.17mmol，1.5当量)、Na2CO3(5.70g，41.1mmol，10.0当 量)，随后加入Pd(PPh3)4(0.19g，0.16mmol，0.04当量)。将所得该混 合物回流48小时，冷却并通过小C盐床过滤。浓缩滤液至得到淡黄色 残余物。通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc∶己烷∶MeOH，1∶1∶0.2)而得 到第一种中间体化合物，为淡黄色固体(0.70g，79％)。mp 128-129℃； 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.22(br s，1H)，7.75(d，1H)，7.50(s，1H)， 7.10(d，1H)，6.90-6.80(m，1H)，6.55(dd，1H)，3.60(t，2H)， 2.55-2.45(m，2H)，2.25(s，3H)，2.10-1.90(m，2H)；MS：ES+： 263.05(M+H)+，265.06，(精确质量：262.09)。

如下生产第二种中间体化合物7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-3-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：将KI(0.30g，1.79mmol， 1.0当量)加入到搅拌的7-(5-氯-戊-1-烯基)-3-甲基-1H-[1，8]萘啶-2- 酮(0.47g，1.79mmol，1.0当量)在CH3CN(25mL)中的溶液中并搅拌1 小时。加入三乙胺(1mL)、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪一盐酸盐(0.47g， 1.79mmol，1.0当量)和K2CO3(1.0g，7.16mmol，4.0当量)并将该混合 物回流48小时。将该反应混合物冷却至RT并过滤。用EtOAc(5mL)洗 涤固体。用EtOAc(20mL)稀释滤液并用水(20mL)、饱和NaHCO3(10mL) 和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余 物(EtOAc∶己烷∶MeOH，4∶4∶0.5-1∶1∶0.5)而得到第二种中间体化 合物，为灰黄色固体(0.28g，34％)。mp：82-84℃；1H NMR(400MHz，CDCl3) δ9.40(br s，1H)，7.75(d，1H)，7.55(s，1H)，7.20-7.10(m，3H)， 6.90-6.88(m，2H)，6.50(dd，1H)，3.10(br s，4H)，2.75(br s，4H)， 2.52-2.50(m，2H)，2.32-2.28(m，2H)，2.20(s，3H)，1.72-1.68(m， 2H)；MS：ES+：457.01(M+H)+，459.00(精确质量：456.15)。

将7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基}-戊-1-烯基}-3-甲基 -1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.43g，0.94mmol)在THF中的溶液中加入阮内镍 在EtOH中的淤浆。将该混合物在40psi下氢化4小时。将该反应混合 物通过小C盐床过滤并用CH2Cl2和mMeOH冲洗。浓缩滤液并通过硅胶柱 色谱法纯化(10％MeOH/EtOAc)而得到标题化合物，为淡黄色固体(0.22g， 51.4％)。mp：157-158℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(brs，1H)， 7.75(d，1H)，7.50(s，1H)，7.15(m，2H)，7.00-6.90(m，2H)，3.10(br s，4H)，2.80(t，2H)，2.60(br s，4H)，2.42-2.38(m，2H)，2.20(s， 3H)，1.82-1.80(m，2H)，1.70-1.60(m，4H)；MS：ES+：459.01(M+H)+， 460.97(精确质量：458.16)。

实施例D6a和D6b-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3-甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-3-甲基-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：将2-苄氧基-7-(4-苄氧基-丁氧基)-3-甲基 -[1，8]萘啶(1.8g，4.2mmol)和5％Pd/C(0.5g)在甲醇(250mL)中的混 合物在35psi下氢化过夜。将淤浆通过C盐垫过滤，用甲醇洗涤并在 真空中浓缩滤液而得到7-(4-羟基-丁氧基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮和7-(4-羟基-丁氧基)-3-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮的混合 物，为无色粘性物质(0.9g)。通过柱色谱法分离产物(硅胶，5％甲醇 /CH2Cl2)而得到：第一种中间体化合物(0.45g，1.80mmol，43％)，为粘 性物质；和7-(4-羟基-丁氧基)-3-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.28g)， 为白色粉末。合并产率为73％。MS：ES+251.15(精确质量：250.13)。

如下生产第二种中间体化合物4-(6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢 -[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛：将氯铬酸吡啶鎓(PCC)(0.13g，0.6mmol， 2.5当量)和中性氧化铝(0.45g，3.5g/1.0g的PCC)在无水CH2Cl2(5.0 mL)中的混合物在RT下搅拌30分钟。将7-(4-羟基-丁氧基)-3-甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.06g，0.24mmol，1.0当量)在 CH2Cl2(5.0mL)和THF(2.0mL)中的溶液加入到该反应混合物中并搅拌 2.0小时。将该反应混合物通过硅胶垫过滤并用CH2Cl2冲洗且然后用5％ MeOH/CH2Cl2冲洗。在真空中浓缩合并的滤液而得到第二种中间体化合 物，为淡黄色油状物。将该粗品(0.05g)并经纯化用于下一步。

向冷却至0℃的4-(6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 氧基)-丁醛粗品(0.5g，2.0mmol，1.0当量)在无水甲醇(40mL)中的溶 液中加入2，3-二氯苯基哌嗪(1.1g，4.0mmol，2.0当量)。将该混合物 搅拌5分钟并加入NaBH(OAc)3(2.14g，10.0mmol，5.0当量)。使该反 应混合物达到RT并搅拌过夜。TLC显示仍然存在微量醛。再加入 NaBH(OAc)3并持续搅拌1小时以上。TLC显示反应完全。将该反应混合 物浓缩至干。将所得淡绿色残余物溶于乙酸乙酯并用0.5N HCl(1×10 mL)、饱和NaHCO3溶液(1×10mL)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并 浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(硅胶，2％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合 物，为无色粘性物质(0.63g，2步75％)。通过手性HPLC(Chiralpak AD， 40∶60己烷/EtOH)分离对映体而得到对映体D6a和D6b。MS：APCI：M+1： 463.1(精确质量：462.16)。

实施例D7-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4- 二甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物7-氯-3，4-二甲基-1H-[1，8]萘啶-2- 酮：向在-78℃下的搅拌的二异丙胺(0.60g，0.83mL，5.9mmol)在 Et2O(15mL)中的溶液中加入正-丁基锂(2.4mL，在己烷中2.5M， 5.9mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟并滴加丙酸叔丁酯(0.77g， 0.89mL，5.9mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟并滴加在Et2O(3 mL)中的N-(3-乙酰基-6-氯-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(0.50g， 1.9mmol)。黄色沉淀形成并将该混合物在-78℃下搅拌30分钟并在3小 时内温至RT。加入水(10mL)，将该混合物搅拌5分钟且然后用乙酸乙 酯(20mL)和盐水(10mL)稀释。分离有机层，用盐水(2×20mL)洗涤， 用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使粗油从己烷中重结晶而得到 3-[6-氯-2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-3-基]-3-羟基-2-甲基-丁酸 叔丁酯(0.48g，64％)。mp146-148℃，1H NMR(200MHz，CDCl3)δ10.50(br s，1H)，7.50(d，1H)，6.95(d，1H)，5.30(s，1H)，3.10(q，1H)，1.48(s， 3H)，1.45(s，9H)，1.30(s，9H)，1.22(d，3H)，MS ES+384.82(M+)。

将3N HCl水溶液(20mL)加入到在二噁烷(20mL)中的3-[6-氯 -2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-3-基]-3-羟基-2-甲基-丁酸叔丁酯 (4.5g，15.8mmol)中。将该混合物回流4小时，冷却至RT并倾倒在 冰上。过滤所得沉淀，用水(2×20mL)洗涤并干燥而得到第一种中间 体化合物(2.4g，96％)。mp239-241℃，1H NMR(200MHz，CDCl3)δ10.0(br s，1H)，7.95(d，1H)，7.20(d，1H)，2.45(s，3H)，2.30(s，3H)，MS ES+208.99(M+H)+(精确质量：208.04)。

如下生产第二种中间体化合物2-苄氧基-7-氯-3，4-二甲基-[1，8] 萘啶：用碳酸银(0.20g，0.73mmol)，随后用苄基溴(0.25g，0.17mL， 1.4mmol)处理在甲苯(10mL)中的7-氯-3，4-二甲基-1H-[1，8]萘啶-2- 酮(0.20g，0.96mmol)。将该混合物在60℃下搅拌16小时。将该混合 物冷却至RT，过滤并在真空中浓缩。使粗油从己烷重结晶而得到第二种 中间体化合物(87mg，30％)。mp140-141℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.20(d，1H)，7.55(d，1H)，7.42-7.30(m，5H)，5.62(s，2H)，2.58(s， 3H)，2.40(s，3H)，MS ES+299.04(M+H)+(精确质量：298.09)。

如下生产第三种中间体化合物2-苄氧基-7-(4-苄氧基-丁氧 基)-3，4-二甲基-[1，8]萘啶：向在-45℃下搅拌的4-苄氧基-1-丁醇(500 mg，0.49mL，2.77mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(311mg， 2.77mmol)。将该混合物在-45℃下搅拌10分钟且然后加入在THF(5mL) 中的2-苄氧基-7-氯-3，4-二甲基-[1，8]萘啶(661mg，2.31mmol)。溶液 变成微红色并使其在2小时内达到RT。加入饱和NH4Cl(3mL)并用乙酸 乙酯(20mL)稀释该溶液且用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4 干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化粗油(2∶1己烷/Et2O) 而得到第三种中间体化合物(580mg，57％)，为澄清油状物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.10(d，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.40-7.20(m，8H)， 6.80(d，1H)，5.60(s，2H)，4.56(t，2H)，4.54(s，2H)，3.58(t，2H)， 2.55(s，3H)，2.30(s，3H)，2.00-1.80(m，4H)，MS ES+442.93(M+)(精 确质量：442.23)。

如下生产第四种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二甲基 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：向2-苄氧基-7-(4-苄氧基-丁氧基)-3，4-二甲基 -[1，8]萘啶(500mg，1.1mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入10％ Pd/C(200mg)并将该混合物在45psi H2中振摇3小时。然后通过C盐 过滤该混合物并在真空中浓缩而得到第四种中间体化合物(272mg， 92％)，为白色固体。mp172-174℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.80(s，1H)，8.02(d，1H)，6.61(d，1H)，4.42(t，1H)，4.34(t，2H)， 3.45(t，2H)，2.34(s，3H)，2.04(s，3H)，1.80-1.70(m，2H)， 1.60-1.55(m，2H)，MS ES+263.06(M+H)+(精确质量：262.13)。

如下生产第五种中间体化合物4-(5，6-二甲基-7-氧代-7，8-二氢 -[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛：向在RT下搅拌的Dess-Martin高碘烷 (178mg，0.42mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入在THF(6mL)中的 7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(100mg， 0.38mmol)。将所得混合物搅拌1小时且然后加入Et2O(10mL)。将所得 混悬液倾入饱和NaHCO3(10mL)和Na2S2O3(464mg，2.94mmol)的混合物 并搅拌10分钟。分离有机层，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗 涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗醛不经纯化用于下一步。

将4-(5，6-二甲基-7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛 (100mg，0.38mmol)粗品溶于二氯乙烷(7mL)并加入1-(2，3-二氯苯基) 哌嗪一盐酸盐(112mg，0.42mmol)。随后加入三乙胺(39mg，0.05mL， 1.14mmol)。将该混合物搅拌5分钟并加入NaBH(OAc)3(81mg， 0.38mmol)。将该混合物在RT下搅拌1小时并加入水(5mL)。分离有机 层，用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过 柱色谱法纯化粗固体(1∶9甲醇/乙酸乙酯)而得到标题化合物(123mg， 68％)，为白色固体。mp 161-163℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(br s，1H)，7.80(d，1H)，7.20-7.10(m，2H)，7.00-6.90(m，1H)，6.60(d， 1H)，4.20(t，2H)，3.15-3.00(m，4H)，2.75-2.60(m，4H)，2.50(t， 2H)，2.40(s，3H)，2.20(s，3H)，1.85-1.60(m，4H)，MS ES+ 474.76(M)+(精确质量：474.16)。

实施例D8-7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，4-二 甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物7-(5-氯-戊-1-烯基)-3，4-二甲基 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：向7-氯-3，4-二甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(2.0g， 9.6mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入Pd(Ph3P)4(334mg，0.29mmol) 并将该混合物搅拌5分钟。加入5-氯-1-戊烯基硼酸(2.140g， 14.42mmol)，随后加入Na2CO3水溶液(2M，20mL)并将该混合物在100 ℃下加热18小时。将该混合物冷却至室温并用水(20mL)和乙酸乙酯(30 mL)稀释。分离有机层并用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥该混合 物，过滤并蒸发。使粗固体从CH2Cl2/己烷中重结晶而得到第一种中间体 化合物，为淡黄色固体(1.12g，42％)。mp 152-153℃；1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.95(s，1H)，7.88(d，1H)，7.05(d，1H)，6.82(dt，1H)， 6.50(d，1H)，3.60(t，2H)，2.46-2.40(m，2H)，2.39(s，3H)，2.22(s， 3H)，2.04-1.98(m，2H)，MS ES+277.06(M+H)+。

如下生产第二种中间体化合物7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-3，4-二甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向搅拌的7-(5-氯- 戊-1-烯基)-3，4-二甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(500mg，1.81mmol)在 CH3CN(20mL)中的溶液中加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪一盐酸盐(581mg， 2.17mol)、KI(361mg，2.17mmol)和K2CO3(1.25g，9.05mmol)。将该 混合物回流48小时，冷却至室温并用水(10mL)和CH2Cl2(10mL)稀释。 分离有机层，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥该混 合物，过滤并在真空中蒸发。通过柱色谱法纯化粗固体(5％MeOH/CH2Cl2) 而得到第二种中间体化合物，为黄色固体(416mg，49％)。mp 92-97℃， 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.00(br s，1H)，7.85(d，1H)，7.10-7.03(m， 3H)，6.98-6.80(m，2H)，6.56(d，1H)，3.10-3.00(m，4H)，2.80-2.60(m， 4H)，2.50(t，2H)，2.40(s，3H)，2.38-2.24(m，2H)，2.22(s，3H)， 1.82-1.70(m，2H)，MS ES+471.02(M+H)+(精确质量：470.16)。

将7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊-1-烯基}-3，4-二甲 基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(80mg，0.17mmol)溶于少量THF(2mL)并用乙 醇(10mL)稀释该溶液。用阮内镍(0.5mL在水中的淤浆)处理该溶液并 在45psi H2中振摇3小时。将该混合物通过C盐过滤。用THF(2×10 mL)洗涤C盐垫并在真空中蒸发滤液。通过柱色谱法纯化粗固体(5％ MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为白色固体(64mg，80％)。mp 202-203 ℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(br s，1H)7.84(d，1H)，7.20-7.15(m， 2H)，7.04(d，1H)，6.98-6.95(m，1H)，3.15-3.00(m，4H)，2.81(t，2H)， 2.70-2.55(m，4H)，2.46-2.36(m，5H)，2.22(s，3H)，1.82-1.75(m， 2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.45-1.36(m，2H)，MS ES+473.00(M+H)+(精 确质量：472.18)。

实施例D9-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3-氟 -1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物N-{3-甲酰基-6-[4-(四氢-吡喃-2- 基氧基)-丁氧基]-吡啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺：向冷却的(-78℃) 2，2-二甲基-N-{6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-2-基}-丙 酰胺(7.0g，20mmol)在THF中的溶液中加入n-BuLi(20mL，在己烷中 2.5M，50mmol)。将该混合物在0℃下搅拌3.5小时且然后冷却回-78 ℃。在剧烈搅拌的同时滴加DMF(4.6mL，60mmol)。除去冷却浴并将该 反应体系温至0℃。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)使反应猝灭并用 EtOAc(300mL)提取。用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，用 Na2SO4干燥浓缩而得到油状物，将其通过柱色谱法纯化(20％EtOAc/己烷) 而得到第一种中间体化合物，为淡黄色油状物(5.8g，77％)。1HNMR(400 MHz，δppm)：11.50(br s，1H)，9.85(s，1H)，7.80(d，1H)，6.50(d， 1H)，4.55(m，3H)，3.85(m，2H)，3.45(m，2H)，2.00-1.50(m，10H)， 1.40(s，9H)。

如下生产第二种中间体化合物3-氟-7-(4-羟基-丁氧基)-1H-[1，8] 萘啶-2-酮：向N-{3-甲酰基-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡 啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺(4.10g，10.85mmol)、三乙基-2-氟-2- 膦酰基乙酸酯(5.30g，21.70mmol，2eq)和LiCl(0.91g，21.70mmol， 2eq)在CH3CN中的混合物中滴加DBU(3.30g，21.70mmol，2eq)，滴 加速度使得混合物的温度不超过30℃。将该混合物在RT下搅拌过夜并 用饱和NH4Cl(30mL)猝灭。用EtOAc(200mL)提取该混合物。用水(10mL) 和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至得到顺式-和反式-α，β-不 饱酯类的混合物。将该混合物溶于二噁烷(40mL)和3N HCl(20mL)并 回流2小时。将该反应体系在冰浴中冷却并用K2CO3中和(pH 8)。用 THF(250mL)提取该混合物。用盐水(30mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥 浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(5％MeO/CH2Cl2)而得到第二种中间体化 合物，为淡黄色固体(700mg，26％)。1HNMR(400MHz，δppm)：7.90(d，J ＝8.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1 H)，4.42(t，J＝6.7Hz，2H)，3.61(t，J＝6.0Hz，2H)，1.90(m，2H)， 1.70(m，2H)。

向Dess-Martin高碘烷(1.09g，2.56mmol，1.2eq)在CH2Cl2(30 mL)中的混悬液中加入3-氟-7-(4-羟基-丁氧基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮 (0.538g，2.13mmol)在THF(10mL)/DMSO(2mL)中的溶液。将该混合物 在RT下搅拌1.5小时。用Et2O(100mL)稀释该反应混合物并用含有 Na2S2O3(2.36g，14.91mmol，7eq)的NaHCO3水溶液(30mL)猝灭。用 Et2O(3×50mL)提取后，用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4 干燥并浓缩而得到粗醛，为淡黄色固体。向该醛在1，2-二氯乙烷(40mL) 中的溶液中加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪一盐酸盐(0.803g，3.0mmol， 1.4eq)、Et3N(0.54mL，4.0mmol，1.9eq)和NaBH(OAc)3(0.631g， 3.0mmol，1.4eq)。将该混合物在RT下搅拌1小时且然后用水和饱和 NaHCO3猝灭。在用CH2Cl2(3×50mL)提取后，用Na2SO4干燥合并的有机 层并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(3％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合 物(900mg，两步内91％)。1HNMR(400MHz，δppm)：12.60(brs，1H)， 8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30(m，2H)， 7.10(m，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(t，J＝7.0Hz，2H)， 3.00(brs，4H)，2.50(brs，4H)，2.40(t，J＝6.5Hz，2H)，1.80(m，2H)， 1.60(m，2H)；19FNMR：-140ppm；MS：465(M+H)+(精确质量：464.12)。

实施例D10-3-氟-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

向Dess-Martin高碘烷(0.79g，1.86mmol，1.2eq)在CH2Cl2(20 mL)中的混悬液中加入3-氟-7-(4-羟基-丁氧基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮 (0.39g，1.5mmol)在THF(6mL)/DMSO(2mL)中的溶液。将该混合物在 RT下搅拌1.5小时。用Et2O(100mL)稀释该反应混合物并用含有 Na2S2O3(1.66g，10.5mmol，7eq)的NaHCO3水溶液(20mL)猝灭。用Et2O(3 ×40mL)提取后，用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并 浓缩而得到粗醛，为淡黄色固体。向该醛在1，2-二氯乙烷(20mL)中的 溶液中加入1-萘-1-基哌嗪一盐酸盐(0.522g，2.1mmol，1.4eq)、 Et3N(0.38mL，2.85mmol，1.9eq)和NaBH(OAc)3(0.445g，2.1mmol，1.4 eq)。将该混合物在RT下搅拌1小时并用水和饱和NaHCO3猝灭。在用 CH2Cl2(3×50mL)提取后，用Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩。通过柱 色谱法纯化残余物(3％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物(430mg，两步 62％)。1HNMR(400MHz，δppm)：12.60(br s，1H)，8.10(d，J＝6.0Hz， 1H)，8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.60(d，J＝6.0Hz， 1H)，7.50(m，2H)，7.40(d，J＝6.0Hz，1H)，7.10(d，J＝6.0Hz， 1H)，6.75(d，J ＝7.0Hz，1H)，4.35(t，J＝4.0Hz，2H)，3.00(br s，4H)，2.60(br s，4H)，2.40(t，J＝3.8Hz，2H)，1.80(m，2H)，1.60(m， 2H)；19FNMR：-140ppm；MS：447(M+H)+(精确质量：446.21)。

实施例D11-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3-(2，2，2-三 氟-乙基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-3-(2，2，2-三氟-乙 基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向冷却的(-78℃)LiHMDS溶液(47.6mL，在 THF中1M)中滴加4，4，4-三氟丁酸乙酯(8.10g，47.6mmol)并将该混合 物搅拌1小时。加入N-{3-甲酰基-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧 基]-吡啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺(3.0g，7.93mmol)在THF(15mL) 中的溶液。然后除去冷却浴并使该反应体系逐步温至0℃。用NH4Cl水 溶液(30mL)使反应猝灭并用EtOAc提取该混合物。用水和盐水洗涤有 机层，用Na2SO4干燥并浓缩而得到缩合产物，将其不经进一步纯化用于 下一步。

将最后步骤中获得的粗物质溶于二噁烷(30mL)和3N HCl(15mL)。 将所得溶液回流过夜并用K2CO3中和(pH 8)，同时用冰浴冷却。用EtOAc(3 ×50mL)提取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩至得到所需 产物7-(4-羟基-丁氧基)-3-(2，2，2-三氟-乙基-)-1H-[1，8]萘啶-2-酮 和副产物2-[2-氨基-6-(4-羟基-丁氧基)-吡啶-3-基亚甲基]-4，4，4-三 氟-丁酸乙酯的混合物。将该粗混合物溶于MeOH(20mL)和水(10mL)并 加入KOH(1.07g)。将所得混合物在RT下搅拌过夜。浓缩该混合物并用 EtOAc(3×50mL)提取残余物。用Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩而得 到油状物，将其通过硅胶色谱法纯化(3％MeOH/CH2Cl2)而得到所述的中 间体化合物，为黄色固体(260mg，3步内10％)。1HNMR(400MHz，δppm)： 9.78(br s，1H)，7.75(d，J＝5.6Hz，2H)，6.60(d，J＝5.6Hz)， 4.70(t，J＝3.4Hz)，4.50(t，J＝3.6Hz)，3.80(m，2H)，3.50(q，J ＝7Hz，2H)，1.60-2.00(m，4H)。19FNMR：-65ppm，MS：317(M+)。

向Dess-Martin高碘烷(0.419g，0.99mmol，1.2eq)在CH2Cl2(20 mL)中的混悬液中加入7-(4-羟基-丁氧基)-3-(2，2，2-三氟-乙基 -)-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.26g，.82mmol)在THF(8mL)中的溶液。将 该混合物在RT下搅拌1小时。加入Et2O(100mL)以稀释该反应混合物。 用含有Na2S2O3(0.91g，5.74mmol，7eq)的NaHCO3水溶液(20mL)使反 应猝灭。用Et2O(3×50mL)提取后，用盐水(20mL)洗涤合并的有机层， 用Na2SO4干燥并浓缩而得到粗醛，为淡黄色固体。向该醛在1，2-二氯乙 烷(20mL)中的溶液中加入1-萘-1-基哌嗪一盐酸盐(0.286g，1.15mmol， 1.4eq)、Et3N(0.21mL，1.56mmol，1.9eq)和NaBH(OAc)3(0.241g， 1.15mmol，1.4eq)。将该混合物在RT下搅拌1小时。用水和饱和NaHCO3 使反应猝灭。在用CH2Cl2(3×50mL)提取后，用Na2SO4干燥合并的有机 层并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(2％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合 物(200mg，两步内50％)。1HNMR(400MHz，δppm)：9.05(br s，1H)， 8.20(d，J＝6.2Hz，1H)，7.80(d，J＝6.0Hz，1H)，7.75(m，2H)， 7.58(d，J＝6.3Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.40(t，J＝6.3Hz，1H)，7.10(d， J＝5.3Hz，1H)，6.40(d，J＝6.5Hz，1H)，4.40(t，J＝4.2Hz，2H)， 3.50(q，J＝7.5Hz，2H)，3.20(br s，4H)，2.80(br s，4H)，2.60(m， 2H)，1.90(m，2H)，1.72(m，2H)。19FNMR：-65.6ppm。MS：511(M+)。 C28H29F3N4O2元素分析计算值：C，65.88；H，5.69；N，10.98。测定值：C， 66.08；H，5.89；N，10.67。

实施例D12-7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，3- 二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物3-[6-氯-2-(2，2-二甲基-丙酰氨 基)-吡啶-3-基]-3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲酯：向在-60℃下搅拌的草 酰氯(11.0g，87.0mmol)在CH2Cl2(180mL)中的溶液中以快速速率滴加 DMSO(12.9mL，182mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液。将所得溶液搅拌5 分钟，然后在10分钟内滴加甲基-2，2-二甲基-3-羟基丙酸酯(10.0g， 75.6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。随后将浑浊混合物搅拌15分钟， 此时滴加三乙胺(52mL，380mmol)，将温度维持在或低于-50℃。在搅 拌5分钟后，将该混合物温至RT且然后加入水(200mL)。分离各层并 用CH2Cl2(2×100mL)提取水层。用1M HCl(100mL)、水(100mL)、 饱和NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)依次洗涤合并的 有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，直到仅剩余少量CH2Cl2， 以便将挥发性产物的损失降至最低。通过真空蒸馏纯化粗产物，得到所 需产物2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(8.1g，83％，89℃，约80mmHg)。 1H NMR(CDCl3)δ9.67(s，1H)，3.76(s，3H)，1.36(s，6H)。

向在-78℃下搅拌的N-(6-氯-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺 (12.0g，56.6mmol)在THF(180mL)中的溶液中滴加正-丁基锂(95.0mL， 153mmol，在己烷中1.6M)。在添加完成后，将该混合物温至-20℃并在 此温度下搅拌3小时。然后将该反应混合物冷却至-78℃并通过套管加 入到在-78℃下搅拌的2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(14.7g，130mmol) 在THF(50mL)中的溶液中。在搅拌2小时后，通过添加饱和NH4Cl溶液 使反应猝灭，用乙酸乙酯(50mL)稀释并温至RT。取出有机层并用水(50 mL)、饱和NaHCO3(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干 燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(90∶10-50∶50 己烷/乙酸乙酯)而得到第一种中间体化合物(10.7g，55％)，为淡黄色 固体。1H NMR(CDCl3)δ8.77(br s，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d， J＝8.1Hz，1H)，5.06(d，J＝3.8Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.61(d， J＝3.9Hz，1H)，1.33(s，9H)，1.24(s，3H)，1.21(s，3H)； MS(ES I)m/z343[C16H23ClN2O4+H]+。

如下生产第二种中间体化合物7-氯-4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：将3-[6-氯-2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-3- 基]-3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲酯(2.0g，5.8mmol部分溶于3M HCl 和二噁烷的混合物(1∶1，120mL)。将该混合物和回流90分钟，冷却至 RT并在真空中浓缩。使残余物分配在乙酸乙酯(100mL)与饱和NaHCO3 溶液(100mL)之间。取出水层并用乙酸乙酯(2×30mL)提取。用盐水 (50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色 谱法纯化粗残余物(80∶20-40∶60己烷/乙酸乙酯)而得到第二种中间 体化合物(0.85g，65％)，为淡黄色泡沫状固体。1H NMR(CDCl3)δ7.78(br s，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.04(d，J＝7.7Hz，1H)，4.53(d，J ＝4.7Hz，1H)，2.12(d，J＝5.0Hz，1H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)； MS(ESI)m/z 227[C10H11ClN2O2+H]+；对C10H11ClN2O2计算的分析值：C， 52.99；H，4.89；N，12.36；C1，15.64。测定值：C，53.17；H，4.88； N，12.27；Cl，15.63。

如下生产第三种中间体化合物7-氯-3，3-二甲基-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：向7-氯-4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮(0.71g，3.14mmol)在TFA(10mL)中的溶液中加入三乙基硅 烷(1.5mL，9.7mmol，3.1当量)。将该混合物在回流状态下加热2小时。 将该反应体系冷却至RT并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2，用饱和NaHCO3 和盐水洗涤并浓缩至得到固体。将该固体与己烷一起研磨而得到第三种 中间体化合物(520mg，80％)。MS：ESI：m/z 210.98(精确质量：210.06)。

如下生产第四种中间体化合物7-(5-氯-戊-1-烯基)-3，3-二甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向100mL圆底烧瓶中加入7-氯-3，3- 二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(520mg，2.47mmol)、5-氯-戊 -1-烯基-硼酸(769mg，5.2mmol)、Pd(PPh3)4(0.14g，0.12mmol，5mol％) 和Na2CO3(262mg，2.47mmol)。加入DME(20mL)和H2O(5mL)并将该反 应体系在回流状态下加热11小时。将该反应体系冷却至RT并搅拌过夜。 蒸发溶剂并使残余物分配在EtOAc(50mL)与H2O(50mL)之间。用H2O、 饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过液相色谱法 纯化(SiO2，5-35％EtOAc/己烷)而得到第四种中间体化合物(560mg， 82％)。MS：ESI：m/z 279.12(精确质量：278.12)。

如下生产第五种中间体化合物7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向7-(5- 氯-戊-1-烯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.55g， 1.98mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液中加入1-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪 (0.63g，2.37mmol)、K2CO3(0.87g，6.34mmol)和NaI(0.35g， 2.37mmol)。将该混合物在回流状态下加热3天。将该反应混合物倾入 H2O并用CH2Cl2提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过液 相色谱法纯化(Biotage 25M，CH2Cl2-5％MeOH/CH2Cl2)而得到污染了少 量原料氯化合物的产物。通过液相色谱法再纯化(Biotage 25M，EtOAc -5％MeOH/EtOAc)而得到纯的第五种中间体化合物(640mg，68％)。MS： ESI：m/z.473.34(精确质量：472.18)。

在N2环境中向帕尔摇瓶中加入PtO2(0.12g)和EtOAc(25mL)。在 H2气环境中(50psi)将催化剂振摇10分钟并加入7-{5-[4-(2，3-二氯- 苯基)-哌嗪-1-基]-戊-1-烯基}-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶 -2-酮(0.54g，1.15mmol)在EtOAc(125mL)中的混悬液。将该混合物 在H2(50psi)环境中振摇1.5小时。通过C盐过滤该反应体系，用MeOH 洗涤并浓缩滤液至得到油状残余物。加入己烷并浓缩该混合物而得到标 题化合物，为白色固体(0.54g，99％)。MS：ES I：rrl/z 475.32(精确 质量：474.20)。

实施例D13-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物7-氯-3，3-二甲基-1H-[1，8]萘啶-2- 二酮：通过套管向Dess Martin高碘烷(5.61g，13.23mmmol)在 CH2Cl2(25mL)中的混悬液中加入7-氯-4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮(2.0g，8.82mmol)在CH2Cl2/THF(40mL/10mL) 中的溶液。将该反应体系在RT下搅拌2小时。完成时，加入饱和Na2S2O3 和饱和NaHCO3(75mol)的1∶1混合物，随后加入Et2O。将该混合物搅拌 20分钟且然后用EtOAc/Et2O(1∶2)的混合物提取。用饱和NaHCO3和盐 水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到第一种中间体化合物，为淡 黄色固体(1.96g，98％)。MS：APCI：M+1：225.1(精确质量：224.04)。

如下生产第二种中间体化合物7-(4-苄氧基-丁氧基)-3，3-二甲基 -1H-[1，8]萘啶-2-二酮：向4-苄氧基-丁-1-醇(4.7mL，26.70mmol)在干 THF中的溶液中加入KOtBu(在THF中1M，25.3mL，25.34mmol)。将该 混合物搅拌20分钟且然后加入到7-氯-3，3-二甲基-1H-[1，8]萘啶-2- 二酮(1.5g，6.67mmol)在干THF中的溶液中。将该混合物在RT下搅 拌1小时。用饱和NH4Cl时反应猝灭并分配在水与EtOAc之间。用饱和 NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶液相色谱法 纯化(10-40％EtOAc/己烷)而得到第二种中间体化合物，为无色油状物 (2.25g，91％)。MS：APCI：M+1：369.5(精确质量：368.17)。

如下生产第三种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-3，3-二甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：使用20％Pd/C(0.25g)在THF中将 7-(4-苄氧基-丁氧基)-3，3-二甲基-1H-[1，8]萘啶-2，4-二酮(2.26g， 6.13mmol)氢化1小时。得到标题化合物和4-羟基-7-(4-羟基-丁氧 基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的混合物。过滤该混合 物并浓缩至得到油状物。通过硅胶液相色谱法纯化(50-100％EtOAc/己 烷)而得到第三种中间体化合物(0.321g，19％)。MS：APCI：M+1： 265.1(精确质量：264.15)。

如下生产第四种中间体化合物4-(6，6-二甲基-7-氧代-5，6，7，8-四 氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛：通过套管向Dess Martin高碘烷(0.693 g，1.63mmol)在干燥CH2Cl2(5mL)中的混悬液中加入7-(4-羟基-丁氧 基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.287g，1.08mmol) 在干燥CH2Cl2(5mL)中的溶液。将该反应体系在RT下搅拌7小时。加入 饱和NaHCO3和饱和Na2S2O3的1∶1混合物(30mL)，随后加入Et2O。将该混 合物搅拌15分钟且然后用Et2O/EtOAc提取。用饱和NaHCO3和盐水洗涤 有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到第四种中间体化合物，为白色固体 (0.268g，1.02mmol，94％)。MS：APCI：M-1：261.0(精确质量： 262.13)。

向4-(6，6-二甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)- 丁醛(0.250g，0.953mmol)在DCE(6mL)中的溶液中加入1-(2，3-二氯 -苯基)-哌嗪盐酸盐(0.255g，0.953mmol)，随后加入Et3N(0.27mL， 1.90mmol)。将该混合物在RT下搅拌20分钟并加入NaBH(OAc)3(0.282 g，1.33mmol)。将该混合物搅拌2.5小时并用饱和NaHCO3和水猝灭。 用EtOAc提取该混合物并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4 干燥并浓缩。通过硅胶液相色谱法纯化(0-5％MeOH/CH2Cl2)而得到泡沫 (0.214g，0.443mmol，46％)。将该泡沫溶于Et2O并用马来酸处理而得 到白色固体。MS：APCI：M+1：477.1(精确质量：476.17)。

实施例D14-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，3-二甲基-1H-[1，8]萘啶-2，4-二酮的合成

如下生产第一种中间体化合物3，3-二甲基-7-[4-(四氢-吡喃-2-基 氧基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2，4-二酮：向4-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-丁-1-醇(1.93g，11.07mmol)在干燥THF(4mL)中的溶液中加入 KOtBu(在THF中1M，10.5mL，10.5mmol)。将该混合物搅拌20分钟且 然后加入到7-氯-3，3-二甲基-1H-[1，8]萘啶-2，4-二酮(0.621g，2.76 mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液中。将该反应体系在RT下搅拌1小时。 用饱和NH4Cl时反应猝灭并分配在水与EtOAc之间。用饱和NaHCO3和盐 水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶液相色谱法纯化(10-40％ EtOAc/己烷)而得到第一种中间体化合物，为橙色油状物(0.89g，2.40 mmol，88％)。MS：APCI：M+1：363.1(精确质量：362.18)。

如下生产第二种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-3，3-二甲基 -1H-[1，8]萘啶-2，4-二酮：向3，3-二甲基-7-[4-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2，4-二酮(1.22g，3.37mmol)在EtOH(15 mL)中的溶液中加入PPTS。将该反应体系加热至60℃下3小时。将该 反应体系冷却并浓缩至得到油状物。通过硅胶液相色谱法纯化(30-70％ EtOAc/己烷)而得到第二种中间体化合物，为白色固体(0.373g，40％)。 MS：APCI：M+1：279.1(精确质量：278.13)。

如下生产第三种中间体化合物4-(6，6-二甲基-5，7-二氧代 -5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛：通过套管向Dess Martin 高碘烷(2.256g，5.31mmol)在干燥CH2Cl2(5mL)中的混悬液中加入 7-(4-羟基-丁氧基)-3，3-二甲基-1H-[1，8]萘啶-2，4-二酮(0.37g， 1.30mmol)在干燥CH2Cl2(5mL)中的溶液。将该反应体系在RT下搅拌4 小时。加入饱和NaHCO3和饱和Na2S2O3的1∶1混合物(40mL)，随后加入 Et2O。将该混合物搅拌15分钟且然后用Et2O/EtOAc提取。用饱和NaHCO3 和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩而得到第三种中间体化合物， 为黄色薄膜(0.52g，1.22mmol，65％)。MS：APCI：M+1：277.1(精确 质量：276.11)。

向4-(6，6-二甲基-5，7-二氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧 基)-丁醛(0.520g，1.88mmol)在DCE(6mL)中的溶液中加入1-(2，3- 二氯-苯基)-哌嗪盐酸盐(0.503g，1.88mmol)，随后加入Et3N(0.53mL， 3.76mmol)。将该混合物在RT下搅拌20分钟并加入NaBH(OAc)3(0.56g， 2.60mmol)。将该混合物搅拌2.5小时并用饱和NaHCO3和水猝灭。用 EtOAc提取该混合物并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4 干燥并浓缩。通过硅胶液相色谱法纯化(0-5％MeOH/CH2Cl2)而得到白色 固体(0.277g，0.564mmol，30％)。MS：APCI：M+1：491.1(精确质量： 490.15)。

实施例D15-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4- 羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

向冷却至0℃的7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，3-二甲基-1H-[1，8]萘啶-2，4-二酮(0.132g，0.268mmo l)在 THF(2mL)中的溶液中加入NaBH4(0.013g，0.335mmol)。将该反应体 系温至RT并搅拌3小时。用饱和NaHCO3使反应猝灭并分配在EtOAc与 水之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到标题化合物， 为白色固体(0.095g，0.192mmol，57％)。MS：APCI：M+1：493.1(精 确质量：492.17)。

实施例D16-4，4-二甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物3-甲基-丁-3-烯酸(6-氨基-吡啶-2- 基)-酰胺：在安装了机械搅拌、N2管和500mL加液漏斗5L 4-颈烧瓶 中将2，5-二氨基吡啶(70g，0.641mol)溶于2100mL THF。将Et3N(447 mL，5eq.)加入到反应烧瓶中。用700mL THF稀释3，3-二甲基丙烯酰 氯(76g，0.641mol)并将该溶液滴加到反应烧瓶中。使用冰/水浴控制 观察到的中度放热以维持温度＜15℃。在添加完成后，将该反应体系温 至室温并在N2环境中搅拌1.5小时。浓缩该反应混合物并加入CH2Cl2。 用H2O洗涤CH2Cl2溶液并用CH2Cl2反萃取水层。合并有机层并用Na2SO4 干燥，过滤并浓缩至得到油状物。通过使用10％-30％在己烷中的EtOAc 的梯度流动相的柱色谱法纯化粗产物。收集含有所需产物的所有级分并 浓缩至得到油状物。对产物的NMR分析显示产物为2种异构体，即αβ 不饱和的和βγ不饱和的异构体的1∶1混合物，产生第一种中间体化合物 (90.0g，0.47mol，73％)。MS：APCI：M+1：192.0(精确质量：191.11)。

如下生产第二种中间体化合物7-氨基-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：在安装了机械搅拌、125mL加液漏斗和热电偶的 1000mL 3-颈烧瓶中将3-甲基-丁-3-烯酸(6-氨基-吡啶-2-基)-酰胺 (49.2g，0.26mol)溶于500mL CH2Cl2。在搅拌的同时，将MeSO3H(50mL， 0.78mol)滴加到烧瓶中。用冰/水浴控制添加时的放热以完成温度＜20 ℃。在将该混合物搅拌15分钟。在安装了机械搅拌、1000mL加液漏斗、 N2管和热电偶的5L 4-颈烧瓶中将AlCl3(274g，2.08mol)悬浮于1500 mL CH2Cl2中。向该混悬液中滴加酰胺溶液。用冰/水浴再次控制从添加 中产生的放热以维持温度＜20℃。将该反应体系温至室温并搅拌过夜。 反应消耗了所有的βγ不饱和异构体且认为反应完全。将该反应混合物缓 慢加入到冰中作为反猝灭。用2N KOH将猝灭的混合物达到pH 8-10。 盐从溶液和饱和水相中沉淀出来。将该混悬液转入分液漏斗并用 100∶8∶1CH2Cl2∶EtOH∶NH4OH提取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过 滤并浓缩至得到粗固体。将该固体与EtOAc一起研磨并过滤。所得固体 为纯的第二种中间体化合物(22.4g，0.117mol，46％)。MS：APCI：M+1： 192.2(精确质量：191.11)。

如下生产第三种中间体化合物7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：使用CH3CN干冰浴将1000mL HDPE瓶中的HF-吡 啶(100mL)冷却至-42℃。在剧烈搅拌的同时，逐步加入7-氨基-4，4- 二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(24.6g，0.129mol)以控制放热。 在添加后，逐步加入NaNO2(8.9g，0.1291mol)。对两次添加而言均观 察到明显的放热。然后将该反应混合物温至0℃并搅拌2小时。将该反 应混合物猝灭入充满冰的4L HDPE瓶中。然后使用2N KOH中和含水 淤浆。用CH2Cl2将所得水溶液提取3次。用Na2SO4干燥有机层，过滤并 浓缩至干。将过量吡啶与庚烷一起共沸。在真空中(2mm Hg)将产物干 燥3小时。分离第三种中间体化合物，为白色粉末(23.06g，0.119mol， 92％)。MS：APCI：M+1：195.1(精确质量：194.09)。

在干燥的3颈烧瓶中和N2环境中合并7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮(247mg，1.272mmol)、4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)- 丁-1-醇(365mg，1.285mmol)和叔丁醇钠(367mg，3.82mmol)。加入 NMP并将该溶液在油浴中加热至70℃下4小时。将该反应体系冷却至 室温并倾入冰水。将收集的固体在CH2Cl2和乙酸乙酯中搅拌成淤浆并通 过液相色谱法纯化(MPLC，梯度为100％ CH2Cl2-100％乙酸乙酯)而得到 标题化合物，为泡沫(280mg，0.610mmol，48％)。MS：APCI：M+1： 459.2(精确质量：458.27)。

实施例D17-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：在干燥的2-颈烧瓶中和N2环境中合并 7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(5.09g，26.2mmol) 和丁-1，4-二醇(11.81g，131.0mmol)。加入NMP(50mL)并将该溶液在 油浴中加热至70℃过夜。将该反应体系冷却至RT并倾入冰水。收集形 成的固体并在乙腈中研磨而得到标题化合物，为黄褐色粉末(1.72g)。 用CH2Cl2提取母液，用Na2SO4干燥，过滤并通过MPLC纯化(梯度为100％ CH2Cl2-100％乙酸乙酯)。分离化合物，为与二醇副产物的混合物。在乙 腈中重结晶后形成标题化合物，为澄清结晶(1.09g)，且从第二次重结 晶中又获得340mg。合并产物而总计得到3.15g的第一种中间体化合 物(11.9mmol，45.5％)。MS：APCI：M+1：265.1(精确质量：264.15)。

如下生产第二种中间体化合物4-(5，5-二甲基-7-氧代-5，6，7，8-四 氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛：将7-(4-羟基-丁氧基)-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(1.72g，6.51mmol)溶于乙酸乙酯(50 mL，0.14M溶液)并加入IBX(13g，46.4mmol)。将该混悬液浸入设定 在80℃的油浴中并使用冷凝器剧烈搅拌。1.5小时后，将该反应混合 物冷却至室温并过滤。浓缩滤液至得到第二种中间体化合物，为黄褐色 固体(1.62g，6.18mmol，95％)。MS：APCI：M+1：263.1(精确质量： 262.13)。

按照实施例H7中概括的步骤，通过使合适的哌嗪原料与4-(5，5-二 甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛进行还原氨基 化来合成组合库形式中的实施例D17-D25的萘啶酮类。通过用饱和HCl在 MeOH中的溶液处理将终产物制成盐酸盐。

分离标题化合物(182mg，0.381mmol，63.5％)。MS：APCI：M+1： 477.1(精确质量：476.17)。

实施例D18-4，4-二甲基-7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

分离标题化合物，为吸湿性泡沫(149mg，0.322mmol，53.6％)。MS： APCI：M+1：463.2(精确质量：462.30)。

实施例D19-7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

分离标题化合物，为泡沫(158mg，0.352mmol，58.7％)。MS：APCI： M+1：449.2(精确质量：448.28)。

实施例D20-7-{4-[4-(2-氯-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4，4- 二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

分离标题化合物，为吸湿性泡沫(159mg，0.349mmol，58.1％)。 MS：APCI：M+1：457.2(精确质量：456.23)。

实施例D21-7-{4-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4，4- 二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

分离标题化合物，为吸湿性泡沫(144mg，0.315mmol，52.5％)。MS： APCI：M+1：457.2(精确质量：456.23)。

实施例D22-7-{4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

分离标题化合物，为泡沫(143mg，0.318mmol，53.0％)。MS：APCI： M+1：450.2(精确质量：449.28)。

实施例D23-7-{4-[4-(2-乙基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

分离标题化合物，为固体(144mg，0.330mmol，55％)。MS：APCI：M+1： 437.2(精确质量：436.28)。

实施例D24-7-{4-[4-(2-异丁氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4，4-二 甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

分离标题化合物，为盐酸盐(237mg，0.458mmol，60.1％)。MS：APCI： M+1：481.2(精确质量：480.31)。

实施例D25-7-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4，4-二 甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

分离标题化合物，为盐酸盐(213mg，0.423mmol，55.5％)。MS：APCI： M+1：467.3(精确质量：466.29)。

实施例E1-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-6- 甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物7-苄氧基-3-甲基-1H-[1，8]萘啶-2- 酮：向苄醇(4.3mL，41.4mmol，2.3当量)在DMF(15mL)中的溶液中 分部分加入NaH(1.5g，54.0mmol，3.0当量)。H2气放出并将所得淤 浆在RT下搅拌30分钟，将7-氯-3-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(3.5g， 18.0mmol，1.0当量)在DMF(40mL)中的溶液通过注射器加入到该反应 混合物中。将该反应混合物在100℃下搅拌过夜，冷却并加入水，直到 所有固体沉淀。通过过滤收集沉淀并干燥至得到第一种中间体化合物， 为淡黄色固体(3.75g，78％)。mp：220-221℃；1HNMR：(400MHz，CDCl3) δ9.55(br s，1H)，7.70(d，1H)，7.45-7.35(m，6H)，6.65(d，1H)， 5.40(s，2H)，2.15(s，3H).MS：ES+267.02(M+H)+，精确质量： 266.11。

如下生产第二种中间体化合物7-苄氧基-2-(4-苄氧基-丁氧基)-3- 甲基-[1，8]萘啶：在氮气环境中向搅拌的7-苄氧基-3-甲基-1H-[1，8] 萘啶-2-酮(2.5g，9.4mmol，1.0当量)、三苯基膦(7.4g，28.2mmol， 3.0当量)和4-苄氧基丁醇(4.9mL，28.2mmol，3.0当量)在THF(250mL) 中的混合物中滴加DEAD(4.5mL，28.2mmol，3.0当量)。将该反应混 合物搅拌2小时并用MeOH(10mL)猝灭。蒸发溶剂并通过柱色谱法纯化 残余物(25％EtOAc/己烷)而得到第二种中间体化合物，为淡黄色粘性油 状物(1.27g，32％)。1HNMR：(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，1H)，7.70(s， 1H)，7.50-7.25(m，10H)，6.85(d，1H)，5.60(s，2H)，4.62(t，2H)， 4.55(s，2H)，3.58(t，2H)，2.30(s，3H)。MS：ES+429.07(M+H)+，精 确质量：428.21。

如下生产第三种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-6-甲基-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向7-苄氧基-2-(4-苄氧基-丁氧基)-3-甲基 -[1，8]萘啶(1.25g，2.92mmol)在THF(20mL)和MeOH(100mL)中的溶 液中加入10％Pd-C(1.0g)并将该混合物在40psi下氢化48小时。将 该反应混合物通过C盐床过滤，用MeOH和CH2Cl2冲洗。浓缩滤液并通 过柱色谱法纯化残余物(10％MeOH/EtOAc)而得到第三种中间体化合物， 为白色有光泽的固体(0.55g，76％)。mp：118-119℃；1HNMR：(400MHz， CDCl3)δ7.65(brs，1H)，7.20(s，1H)，4.30(t，2H)，3.75(t，2H)， 2.85(t，2H)，2.60(t，2H)，2.10(s，3H)，1.90-1.85(m，2H)， 1.78-1.62(m，2H)。MS：ES+251.02(M+H)+，精确质量：250.13。

向Dess-Martin试剂(0.90g，2.12mmol，1.3当量)在CH2Cl2(40mL) 中的澄清溶液中加入7-(4-羟基-丁氧基)-6-甲基-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮(0.40g，1.6mmol，1.0当量)并将该混合物在RT下搅拌3 小时。TLC显示存在微量原料且由此再加入Dess-Martin试剂(0.1g) 并将该混合物再搅拌1小时。用CH2Cl2稀释该反应混合物并倾入含有 Na2S2O3(2.0g)的饱和NaHCO3溶液。分离各层并用CH2Cl2(2×20mL)提 取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩。将粗醛溶于DCE和1-(2，3- 二氯苯基)哌嗪一水合物，加入Et3N和NaBH(OAc)3。将该反应混合物搅 拌1小时，用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有 机层并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(10％MeOH/EtOAc)而得到标题化 合物，为白色固体(0.51g，54％)。mp：138-139℃；1HNMR：(400MHz， CDCl3)δ7.50(br s，1H)，7.25-7.15(m，3H)，6.95(m，1H)，4.25(t， 2H)，3.10(br s，4H)，2.82(t，2H)，2.65(br s，4H)，2.60(t，2H)， 2.50(t，2H)，2.10(s，3H)，1.80-1.60(m，4H)。MS：ES+463.11(M+H)+， 465.12，精确质量：462.16。

实施例E2-6-甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

向Dess-Martin试剂(1.40g，3.3mmol，1.3当量)在CH2Cl2(200mL) 中的澄清溶液中加入7-(4-羟基-丁氧基)-6-甲基-3，4-二氢-1H-[1，8] 萘啶-2-酮(0.55g，2.2mmol，1.0当量)并将该混合物在RT下搅拌4 小时。TLC证实反应完全。用CH2Cl2稀释该反应混合物并倾入含有 Na2S2O3(3.0g)的饱和NaHCO3溶液。搅拌该混合物并分离有机层。用 CH2Cl2(2×30mL)提取水层并用Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩。将粗 醛溶于DCE和1-萘-1-基-哌嗪一水合物(0.76g，3.08mmol，1.4当量)， 加入Et3N(0.5mL，1.7当量)和NaBH(OAc)3(0.65g，3.08mmol，1.4 当量)。将该反应混合物搅拌1小时，用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3和 盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(5％ MeOH/EtOAc)而得到标题化合物，为白色固体(0.40g，41％)。mp：76-78 ℃；1HNMR：(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，1H)，7.85(d，1H)， 7.58-7.38(m，5H)，7.25(s，1H)，7.05(d，1H)，4.25(t，2H)， 3.30-3.10(br s，4H)，2.82-2.65(m，4H)，2.65-2.45(m，4H)，2.15(s， 3H)，1.88-1.35(m，6H)。MS：ES+445.41(M+H)+，精确质量：444.25。

实施例E3-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-6- 氟-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物6-(4-苄氧基-丁氧基)-2-氯-5-氟- 烟腈：向冷却至-40℃的4-苄氧基-1-丁醇(19.44g，108mmol)在 THF(200mL)中溶液中加入在THF中的1M KOtBu(108mL，108mmol)。 将该混合物在-10℃下搅拌5分钟且然后在25分钟内加入到2，6-二氯 -5-氟-烟腈(20.0g，105mmol)在THF(300mL)中的溶液中。该混合物 变成带有一定浑浊性的浅褐黄色。将该反应体系在2小时内温至RT。蒸 发THF并用Et2O稀释残余物。用水、盐水、1N柠檬酸、水和盐水洗涤 该混合物，用Na2SO4干燥并浓缩至得到油状物。将该油溶于Et2O/己烷 并在冷藏箱内冷却过夜。和通过过滤收集形成的结晶固体，用己烷洗涤 并干燥至得到第一种中间体化合物，为白色固体(17.0g)。浓缩滤液 并通过硅胶色谱法纯化(Biotage 40L，0-6％EtOAc/己烷)而又得到第一 种中间体化合物，为白色固体(总计26.9g，80.4mmol，77％)。MS：APCI： M+1：335.1(精确质量：334.09)。

如下生产第二种中间体化合物2-叠氮基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-5- 氟-烟腈：向6-(4-苄氧基-丁氧基)-2-氯-5-氟-烟腈(20.0g，60.0 mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入叠氮化钠(4.27g，65.7mmol)并将 该混合物在70℃下加热过夜。将该混合物倾入Et2O并用水和盐水洗涤。 将Et2O溶液通过硅胶Biotage 12M柱，用MgSO4和活性炭干燥并浓缩至 得到油状物(19.67g)。从Et2O/MeOH中重结晶而得到第二种中间体化合 物，为固体(17.24g，50.5mmol，84％)。MS：APCI：M+1：(精确质量： 341.13)。

如下生产第三种中间体化合物2-氨基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-5-氟 -烟腈：向2-叠氮基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-5-氟-烟腈(17.2g，50.4 mmol)在MeOH(450mL)中的溶液中加入六甲基二硅硫醚 (hexamethyldisilthiane)(19.0g，106.5mmol)。该反应放出气体 且在15分钟后形成沉淀。将该反应体系在RT下搅拌过夜且然后过滤以 除去沉淀的硫。浓缩该混合物且然后重新溶于Et2O。再次过滤该混合物 以除去又沉淀的硫。浓缩滤液并从MeOH/己烷中重结晶。通过过滤收集 固体，用己烷/MeOH洗涤并干燥至得到第三种中间体化合物(13.74g， 43.57mmol，86％)。MS：APCI：M+1：316.4(精确质量：315.14)。

如下生产第四种中间体化合物2-氨基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-5-氟 -吡啶-3-醛：向冷却至0℃的2-氨基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-5-氟-烟腈 (7.25g，23.0mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入DIBALH(在THF中 1M，69mL，69mmol)。5分钟后反应完全。极缓慢地加入冷却的2N HCl(强 烈放热)以使反应猝灭。该混合物形成红色胶状物质。加入Et2O并分离 各层。用盐水和饱和NaHCO3洗涤有机层且然后通过C盐过滤。仍然可能 存在一定的铝复合产物，由此再次用2N HCl、盐水、饱和NaHCO3和盐 水洗涤有机溶液，用MgSO4干燥并浓缩至得到第四种中间体化合物粗品， 为橙色油状物(5.23g，16.4mmol，71％)。MS：APCI：M+1：319.2(精 确质量：318.14)。

如下生产第五种中间体化合物3-[2-氨基-6-(4-苄氧基-丁氧 基)-5-氟-吡啶-3-基]-丙烯酸乙酯：向2-氨基-6-(4-苄氧基-丁氧 基)-5-氟-吡啶-3-醛(5.23g，16.4mmol，来自上述反应的粗品)在 THF(50mL)中的溶液中加入(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(5.72g.16.43 mmol)并将该溶液在67℃下加热过夜。浓缩该反应体系并通过液相色谱 法纯化残余物(Biotage 65M，0-10％EtOAc/CH2Cl2)而得到第五种化合物， 为黄色固体(73％)。MS：APCI：M+1：389.4(精确质量：388.18)。

如下生产第六种中间体化合物7-(4-苄氧基-丁氧基)-6-氟-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：在H2气(4300psi)环境中氢化使用Ra-Ni(2g) 在MeOH中(100mL)3-[2-氨基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-5-氟-吡啶-3- 基]-丙烯酸乙酯(7.18g，18.5mmol。过滤该反应体系并浓缩。MS显示 双键被还原且某些物质环化。将该物质悬浮于1PrOH中并加入对-甲苯磺 酸水合物(0.41g)。将该化合物在80℃下加热30分钟。加入饱和NaHCO3 并浓缩该混合物。使残余物分配在Et2O与水之间。用饱和NaHCO3和盐 水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩而得到固化的黄色油状物。从Et2O/ 己烷中重结晶而得到第六种中间体化合物，为淡黄色固体。MS：APCI： M+1：345.1(精确质量：344.15)。

如下生产第七种中间体化合物6-氟-7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：在H2气环境中使用20％Pd/C(1.0g)在EtOH(100 mL)中氢化7-(4-苄氧基-丁氧基)-6-氟-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮 (4.79g，13.9mmol)。过滤该反应体系并浓缩至得到淤浆。加入Et2O 并过滤固体。浓缩滤液并重复该过程至得到第七种中间体化合物，为固 体(3.2g，13.0mmol，91％)。MS：APCI：M+1：255.1(精确质量：254.11)。

如下生产第八种中间体化合物4-(3-氟-7-氧代-5，6，7，8-四氢 -[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛：在4分钟内向冷却至-70℃的草酰氯 (1.78g，14.0mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液中加入DMSO(2.15g，27.6 mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液。将该混合物搅拌5分钟并在5分钟内 加入冷却至-50℃的6-氟-7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘 啶-2-酮(3.1g，12.0mmol)在DMSO(4.5mL)和CH2Cl2(44mL中的溶液。 将该混合物在-70℃下搅拌10分钟且其固化。将该反应体系温至-30℃ 并加入三乙胺(8.9mL，63.8mmol)，得到可搅拌的混悬液。将该反应 体系在30分钟内温至RT。将该混合物加入到水中并分离各层。用水和 稀盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩至得到油状物。使残余物分配 在Et2O与柠檬酸水溶液(pH 4.5)之间。用稀NaHCO3水溶液和盐水洗涤 有机层，用MgSO4干燥并浓缩至得到第八种中间体化合物，为黄色油状 物(1.89g)，将其直接用于下一步反应。MS：APCI：M+1：253.2(精确 质量：252.09)。

向1-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪盐酸盐(0.80g，3.0mmol)在1，2-二 氯乙烷(10mL)中的混悬液中加入三乙胺(0.61mL，6.0mmol)。将该混 合物在RT下搅拌30分钟并加入作为在1，2-二氯乙烷(5mL)中的混悬液 的4-(3-氟-7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛(0.76g， 3.0mmol)。将该混合物搅拌30分钟并加入作为固体的NaBH(OAc)3(0.89 g，4.2mmol)。将该反应体系在RT下搅拌4小时。将该混合物倾入EtOAc/ 二氯乙烷并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。用柠檬酸水溶液(pH 4.5)和盐水 洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到淤浆。加入Et2O并通过过滤收 集固体。通过液相色谱法纯化(Biotage 40S，梯度为CH2Cl2-0％ MeOH/CHCl3)而得到标题化合物，为白色固体(738mg，1.58mmol，53％)。 MS：APCI：M+1：467.3(精确质量：466.13)。

实施例E4-6-氟-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照上述步骤，通过使4-(3-氟-7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶 -2-基氧基)-丁醛与1-萘-1-基-哌嗪盐酸盐进行还原氨基化制备标题化 合物。MS：APCI：M+1：449.1(精确质量：448.23)。

实施例E5  6-氟-7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照上述步骤，通过使4-(3-氟-7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶 -2-基氧基)-丁与1-茚满-4-基-哌嗪盐进行还原氨基化制备标题化合 物。MS：APCI：M+1：439.2(精确质量：438.24)。

实施例E6  6-氯-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物6-氯-7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：向7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶 -2-酮(2.0g，8.46mmol)在DMF(17mL)中的溶液中加入NCS(1.24g， 9.31mmol)。将该溶液在RT下搅拌1小时。未发生反应，由此将该混 合物在80℃下加热5小时。加入水并用EtOAc提取该混合物。用水和 盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过液相色谱法纯化(0-5％ MeOH/CH2Cl2)而得到第一种中间体化合物，为黄白色固体(0.71g，2.62 mmol，因色谱法出现意外而导致低产率)。MS：APCI：M+1：271.0(精确 质量：270.08)。

如下生产第二种中间体化合物4-(3-氯-7-氧代-5，6，7，8-四氢 -[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛：将Dess-Martin试剂(1.67g，3.93 mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混悬液搅拌30分钟并通过套管加入6-氯 -7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(0.71g，2.62mmol) 在CH2Cl2(5mL)/THF(15mL)中的溶液。该反应混合物变均匀且变成黄色。 将该反应体系在RT下搅拌6小时。加入饱和NaHCO3和饱和Na2S2O3的1∶1 混合物并将该混合物搅拌15分钟。用EtOAc(2x)提取该混合物。用饱和 NaHCO3和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩至得到黄色固体(0.74g， 约80％纯，在下一步反应中使用的粗品)。MS：APCI：M+1：269.0(精确 质量：268.06)。

向4-(3-氯-7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛 (400mg，约1.49mmol，；来自上述反应的粗品)在DCE(7mL)中的溶 液中加入1-萘-1-基-哌嗪盐酸盐(370mg，1.49mmol)，随后加入 Et3N(0.42mL，2.98mmol)。将该溶液搅拌15分钟并加入作为粉末的 NaBH(OAc)3(410mg，1.94mmol)。将该反应体系在RT下搅拌2小时并 用饱和NaHCO3和H2O猝灭。用EtOAc提取该混合物。用饱和NaHCO3、H2O 和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过液相色谱法纯化(0-3％ MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为黄白色泡沫(324mg，0.697mmol， 47％)。加入Et2O且在搅拌5分钟后该泡沫变成白色固体。通过过滤收集 固体，用Et2O洗涤并干燥至得到白色固体。MS：APCI：M+1：465.2(精 确质量：464.20)。

实施例E7-6-溴-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物6-溴-7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：向7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘 啶-2-酮(2.0g，8.46mmol)在DMF(18mL)中的溶液中加入NBS(1.70g， 9.30mmol)。将该溶液在RT下搅拌过夜。在2小时内，该反应体系变 成紫色。加入水并用EtOAc提取该混合物。用水和盐水洗涤有机层，用 Na2SO4干燥并浓缩至得到棕色油状物。通过叶酸色谱法纯化(0-5％ MeOH/CH2Cl2)而得到第一种中间体化合物，为黄白色固体(2.13，6.76 mmol，80％)。MS：APCI：M+1：315.0，317.0(精确质量：314.03)。

如下生产第二种中间体化合物4-(3-溴-7-氧代-5，6，7，8-四氢 -[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛：将Dess-Martin试剂(3.28g，7.74mmol) 在CH2Cl2(15mL)中的混悬液搅拌30分钟并通过套管加入6-溴-7-(4-羟 基-丁氧基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(1.524g，4.84mmol)在 CH2Cl2(5mL)/THF(20mL)中的溶液。该反应混合物变均匀且变成黄色。 将该反应体系在RT下搅拌6小时且然后储存在冷藏箱内过夜。加入饱 和NaHCO3和饱和Na2S2O3的1∶1混合物并将该混合物搅拌15分钟。用 EtOAc(2x)提取该混合物。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4 干燥并浓缩至得到黄色固体/油状物(1.51g，下一步反应中使用的粗 品)。MS：APCI：M+1：313.0，315.0(精确质量：312.01)。

向4-(3-溴-7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛 (0.43g，约1.37mmol，来自上述反应的粗品)在DCE(6mL)中的溶液 中加入1-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪盐酸盐(367mg，1.37mmol)，随后加 入Et3N(0.38mL，2.75mmol)。将该溶液搅拌15分钟并加入作为粉末 的NaBH(OAc)3(407mg，1.92mmol)。将该反应体系在RT下搅拌2小时 并用饱和NaHCO3和H2O猝灭。用EtOAc提取该混合物。用饱和NaHCO3、 H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过液相色谱法纯化(4％ MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为白色泡沫(497mg，0.941mmol， 69％)。MS：APCI：M+1：527.0，529.0，531.0(精确质量：526.05)。

实施例E8-6-溴-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

向4-(3-溴-7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛 (1.11g，约3.54mmol，粗品)在DCE(17mL)中的溶液中加入1-萘-1- 基-哌嗪盐酸盐(0.882g，3.54mmol)，随后加入Et3N(1.0mL，7.1 mmol)。将该溶液搅拌15分钟并加入作为粉末的NaBH(OAc)3(1.05g， 4.96mmol)。将该反应体系在RT下搅拌2小时并用饱和NaHCO3和H2O 猝灭。用EtOAc提取该混合物。用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤有机层， 用Na2SO4干燥并浓缩。通过液相色谱法纯化(4％MeOH/CH2Cl2)而得到标 题化合物，为黄白色泡沫(1.37g，2.69mmol，76％)。通过将标题化合 物(138mg，0.27mmol)溶于Et2O/CH2Cl2，随后添加1N在Et2O中的 HCl(0.3mL)形成HCl盐。通过过滤收集所得白色沉淀，用Et2O洗涤并 干燥至得到白色固体(125mg)。MS：APCI：M+1：509.1，511.1(精确质 量：508.15)。

实施例E9-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5- 甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物N-(7-羟基-5-甲基-[1，8]萘啶-2- 基)-乙酰胺：将7-氨基-4-甲基-[1，8]萘啶-2-醇(25.6g，146mmol) 在乙酸酐(375mL)中的混悬液在回流状态下加热4.5小时。热过滤该混 合物并用乙酸酐和Et2O洗涤。干燥所得固体而得到第一种中间体产物 (28.8g，132.6mmol，91％，纯度＞95％)。C11H11N3O2计算值：C 60.82，H 5.10，N 19.34；测定值C 60.88，H 5.03，N 19.39。

如下生产第二种中间体化合物N-(7-氯-5-甲基-[1，8]萘啶-2-基)- 乙酰胺：将N-(7-羟基-5-甲基-[1，8]萘啶-2-基)-乙酰胺(28.5g， 131.2mmol)悬浮于POCl3(280mL)中并加热至回流90分钟，得到深色 溶液。通过将其缓慢加入到含有冰的并带有机械搅拌的3L烧瓶中使反 应猝灭(总体积1L)。冷却该混合物并使用15％-50％NaOH水溶液中和至 pH 6.5。将该混合物过滤过夜，用H2O洗涤并干燥至得到淡棕色固体(36 g，含有产物和脱乙酰化的化合物)。将该固体悬浮于回流的甲苯中并趁 热过滤该混合物。不溶性固体大部分为更具极性的副产物。冷却滤液而 得到沉淀，将其通过过滤收集并用甲苯洗涤而得到富集在所需产物中的 物质。将该固体悬浮于CH2Cl2中并通过过滤收集不溶性物质而得到纯的 第二种中间体化合物。又收集几批产物(总计18.5g，78.5mmol，60％)。 MS：APCI：M+1：236.1，238.1(精确质量：235.05)。

如下生产第三种中间体化合物7-氯-5-甲基-[1，8]萘啶-2-基胺： 将N-(7-氯-5-甲基-[1，8]萘啶-2-基)-乙酰胺(11.5g，48.8mmol)悬浮 于10％H2SO4(180mL)中。将该混合物在110℃下加热2小时并热过滤 以除去少量不溶性固体。向滤液中加入H2O(180mL)且形成沉淀。将该 混合物再加热至得到溶液。除去加热并在快速搅拌的同时加热浓 NH4OH，直到该混合物的pH为10。冷却该混合物并通过过滤收集沉淀， 用H2O洗涤并干燥至得到第三种中间体化合物，为淡黄色固体(9.24g， 47.7mmol，98％)。mp 264-266℃。MS：APCI：M+1：194.0，196.0(精 确质量：193.04)。

如下生产第四种中间体化合物7-氯-5-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮： 向冷却至0℃的7-氯-5-甲基-[1，8]萘啶-2-基胺(13.7g，70.7mmol) 在浓H2SO4(55mL)中的混合物中滴加NaNO2(6.3g，92.0mmol)在H2O(25 mL)中的溶液。再加入H2O并将该混合物在20℃下搅拌1小时。将该混 合物倾入冰。过滤所得沉淀，用H2O、EtOH和Et2O洗涤并干燥至得到第 四种中间体化合物，为粉末(13.45g，69.1mmol，98％)。

如下生产第五种中间体化合物7-(4-苄氧基-丁氧基)-5-甲基 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：向60％NaH(5.7g，144mmol，用THF洗涤以 除去油状物)在DMF(80mL)中的混悬液中缓慢加入4-苄氧基-1-丁醇 (25.0g，137mmol)。将该混合物温至70℃且然后冷却至RT。将该混 合物加入到7-氯-5-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(12.7g，65.3mmol)在 DMF(40mL)中的混悬液中而得到棕色溶液。将该混合物在90℃下加热 30分钟并在120℃下加热2小时。将该反应体系冷却至RT并搅拌过夜。 将该反应体系倾入分液漏斗并加入Et2O，随后加入少量H2O。醚相含有 过量的4-苄氧基-1-丁醇。通过添加1N柠檬酸将DMF/水层的pH调节 至11.5并形成沉淀。过滤沉淀并用Et2O洗涤。将该固体重新悬浮于 H2O(100mL)中并加入EtOH(200mL)以溶解固体。将该混合物通过C盐 过滤以除去不溶性固体。用H2O(700mL)稀释滤液且形成淡黄色固体沉 淀。通过过滤收集固体，用H2O洗涤并干燥至得到第五种中间体化合物， 为固体(7.38g，21.8mmol，33％)。MS：APCI：M+1：339.2(精确质量： 338.16)。

如下生产第六种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-5-甲基-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：使用20％Pd/C(1.0g)在EtOH(100mL)中氢化 7-(4-苄氧基-丁氧基)-5-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(7.31g，21.6 mmol)。在双键被还原前，产物从溶液中沉淀出来。加入DMF(75mL)并 将该混合物加热以溶解固体。再加入20％Pd/C(1.0g)并持续氢化，然 而，不溶性物质在这些条件下仍然抗进一步的氢化。过滤该反应混合物 并浓缩溶剂至得到淤浆。加入Et2O并通过过滤收集固体且干燥至得到 7-(4-羟基-丁氧基)-5-甲基-1H-[1，8]萘啶-2-酮(4.37g，17.6mmol， 81％)。

使用20％Pd/C在乙酸(mL)中将7-(4-羟基-丁氧基)-5-甲基 -1H-[1，8]萘啶-2-酮(3.0g，12.08mmol)氢化x小时。过滤该反应混 合物并浓缩至得到第六种中间体化合物与相应的乙酰化化合物的混合 物。将该混合物悬浮于MeOH(30mL)和H2O(10mL)中并通过添加50％NaOH 水溶液将pH调节至14。将该混合物温至45℃。加入冰醋酸以使pH达 到7.5并在减压下除去MeOH。过滤所得固体，用H2O洗涤并干燥至得到 第六种中间体化合物，为固体(2.78g，11.1mmol，92％)。MS：APCI：M+1： 251.1(精确质量：250.13)。

如下生产第七种中间体化合物4-(4-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢 -[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛：在4分钟内向冷却至-70℃的草酰氯 (1.57g，12.4mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入DMSO(1.90g， 24.38mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液。将该混合物搅拌5分钟并在5 分钟内加入7-(4-羟基-丁氧基)-5-甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮 (2.70g，11.0mmol)在DMSO(8mL)和CH2Cl2(40mL)中的溶液。将该反 应体系在-70℃下搅拌10分钟且固体沉淀。将该混合物温至-50℃下5 分钟并重新冷却至-70℃。加入Et3N(7.9mL，56.4mmol)并将该混合 物在30分钟内温至RT。将该反应混合物加入H2O中并分离各层。用H2O、 1N柠檬酸(2x)和饱和NaHCO3洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到淤 浆。加入Et2O并通过过滤收集固体而得到第七种中间体化合物(2.38g， 9.59mmol，89％)。MS：APCI：M+1：249.2(精确质量：248.12)。

向1-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪盐酸盐(0.93g，3.48mmol)在二氯乙 烷(10mL)中的混悬液中加入Et3N(0.96mL，6.92mmol)。将该混合物 搅拌15分钟并加入4-(4-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 氧基)-丁醛(0.86g，3.46mmol)在二氯乙烷(5mL)中的混悬液。在RT 下20分钟后，加入NaBH(OAc)3(1.03g，4.85mmol)并将该反应体系在 RT下搅拌4小时。将该反应混合物倾CH2Cl2并用H2O、1N柠檬酸、饱和 NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至得到油状物。加入Et2O并从 不溶性树胶中笔析有机层。滤液产生结晶固体，通过过滤收集并干燥。 通过液相色谱法纯化(梯度洗脱，100％CHCl3-2％MeOH/CHCl3，Biotage 40m柱)而得到标题化合物，为白色固体(1.12g，2.44mmol，70％)。MS： APCI：M+1：463.1(精确质量：462.16)。

实施例E10-5-甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照上述步骤，通过使4-(4-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘 啶-2-基氧基)-丁醛与1-萘-1-基-哌嗪盐酸盐进行还原氨基化制备标题 化合物。MS：APCI：M+1：445.2(精确质量：444.25)。

实施例E11-5-甲基-7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照上述步骤，通过使4-(4-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘 啶-2-基氧基)-丁醛与1-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪进行还原氨基 化制备标题化合物。MS：APCI：M+1：450.0(精确质量：448.28)。

实施例E12-7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5-甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照上述步骤，通过使4-(4-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘 啶-2-基氧基)-丁醛与1-茚满-4-基-哌嗪进行还原氨基化制备标题化合 物。MS：APCI：M+1：435.6(精确质量：434.27)。

实施例E13-7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5-三氟甲 基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物6-(4-苄氧基-丁氧基)-2-氯-4-三氟 甲基-烟腈：将2，6-二氯-4-(三氟甲基)烟腈(20g，83mmol)在THF(200 mL)中的溶液冷却至-70℃。单独将4-苄氧基-1-丁醇(15.41g，85.5mmol) 在THF(150mL)中的溶液冷却至-40℃并滴加1M在THF(85.5mL)中的叔 丁醇钾并使温度在15分钟内达到10℃。在-70℃下将由此制备的溶液在 2小时内加入到2，6-二氯-4-(三氟甲基)烟腈中，随后温至25℃下16小 时。在真空中除去THF并使残余物分配在乙醚与水之间。用1N柠檬酸、 盐水洗涤醚相，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发滤液至得到油状物，其纯度足 以用于下一步。

如下生产第二种中间体化合物2-叠氮基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-4- 三氟甲基-烟腈：向DMF(60mL)中加入6-(4-苄氧基-丁氧基)-2-氯-4-三 氟甲基-烟腈(32g，83.1mmol)和叠氮化钠(5.9g，91mmol)，随后在70 ℃下加热16小时。使该混合物分配在水与乙醚之间。用盐水洗涤醚相， 用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至得到第二种中间体化合物，为油状物(30.7 g)，其纯度足以用于下一步。

如下生产第三种中间体化合物2-氨基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-4-三氟 甲基-烟腈：向冷却至0℃的2-叠氮基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-4-三氟甲 基-烟腈(30.7g，78.5mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中加入 1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅硫醚(28.02g，157mmol)。该反应放热并在3 小时内放出废气。过滤出少量沉淀并冷藏滤液而得到固体沉淀。过滤该固 体，用己烷洗涤并干燥至重量为19.7g。通过硅胶色谱法纯化固体，用二 氯甲烷洗脱而得到第三种中间体化合物，为固体(6.08g)，mp 94-96℃。

如下生产第四种中间体化合物2-氨基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-4-三 氟甲基-吡啶-3-醛：向冷却至0℃的2-氨基-6-(4-苄氧基-丁基)-4- 三氟甲基-烟腈(8.76g，24mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入1M在THF 中的DIBAL(96mL)。温至25℃下1小时后，通过添加冷2N HCl(200mL) 溶液使该混合物猝灭。在搅拌并温至25℃后，通过添加碳酸钾将该混合 物中和至pH 7并用乙醚提取该混合物。用硫酸镁干燥乙醚洗涤液，过滤 并蒸发至得到第四种中间体化合物，为油状物(7.5g)。

如下生产第五种中间体化合物3-[2-氨基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-4- 三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸乙酯：向2-氨基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-4- 三氟甲基-吡啶-3-醛(4.66g，10.6mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加 入(triphenylphosphanylidene)乙酸乙酯(7.09g，20.4mmol)。将该混 合物加热至67℃下16小时并蒸发至得到油状物。通过硅胶色谱法纯化， 用己烷/乙酸乙酯洗脱而得到第五种中间体化合物，为油状物(4.66g)。

如下生产第六种中间体化合物7-(4-苄氧基-丁氧基)-5-三氟甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向3-[2-氨基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-4- 三氟甲基-吡啶-3-基]-丙烯酸乙酯(7.5g，20mmol)在THF(70mL)中的溶 液中加入阮内镍(1.5g)。用氢气使该反应体系加压至50psi下16小时。 过滤该化合物，蒸发至得到油状物，重新溶于异丙醇(20mL)并加入对-甲 苯磺酸(0.24g)。将该混合物在回流状态下加热45分钟。将该混合物倾 入饱和碳酸钠和乙醚的混合物中并分离乙醚相。用盐水洗涤乙醚层，用无 水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至得到第六种中间体化合物，为油状物(3.29 g)。

如下生产第七种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-5-三氟甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：向50∶50THF/甲醇(50mL)混合物中加入 7-(4-苄氧基-丁氧基)-5-三氟甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(3.29g， 8.3mmol)，随后加入20％Pd/活性炭(2.0g)。用氢气使该反应体系加压 至50psi下48小时。过滤该化合物并蒸发至得到第七种中间体化合物， 为固体(3.29g)。

如下生产第八种中间体化合物4-(7-氧代-4-三氟甲基-5，6，7，8-四 氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛：在10分钟内向在-70℃下的草酰氯(1.1 g，8.77mmol)和DMSO(1.35g，17.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液 中加入7-(4-羟基-丁氧基)-5-三氟甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮 (2.32g，7.62mmol)在DMSO中的溶液。向该混合物中加入三乙胺(4.0g， 40mmol)并将该反应体系在45分钟内温至25℃。用1N柠檬酸、饱和碳 酸氢钠和盐水依次洗涤该混合物，随后用硫酸镁干燥有机相并过滤。蒸发 滤液至得到第八种中间体化合物，为固体(2.28g)。

按照与上述其它实施例类似的方式，通过还原氨基化使1-茚满-4- 基-哌嗪盐酸盐与4-(7-氧代-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 氧基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物。MS：APCI： M+1：489.4(精确质量：488.24)。

实施例E14  -7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5-三氟甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照与上述其它实施例类似的方式，通过还原氨基化使1-萘-1-基- 哌嗪盐酸盐与4-(7-氧代-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧 基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物。MS：APCI： M+1：499.1(精确质量：489.22)。

实施例E15-7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁 氧基}-5-三氟甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照与上述其它实施例类似的方式，通过还原氨基化使1-(5，6，7，8- 四氢-萘-1-基)-哌嗪与4-(7-氧代-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶 -2-基氧基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物。MS： APCI：M+1：503.1(精确质量：502.26).

实施例F1-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物N-{3-羟甲基-6-[4-(四氢-吡喃-2- 基氧基)-丁氧基]-吡啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺：用NaBH4(0.394g， 10.40mmol)分部分处理冰冷的N-{3-甲酰基-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-丁氧基]-吡啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺(2.20g，5.80mmol)在 甲醇(20mL)中的混合物。气泡从该混合物中放出。将该混合物温至RT 并搅拌1小时。用水使无色溶液猝灭并在真空中浓缩。用水和EtOAc稀 释残余物。分离有机层并用EtOAc提取水层。用盐水洗涤合并的有机提 取物，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩而得到第一种中间体化合物， 为黄色油状物(2.21g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(d，1H)， 7.68(br s，1H)，6.62(d，1H)，4.62-4.58(m，1H)，4.38(d，2H)， 4.26(t，2H)，4.04-3.96(m，1H)，3.92-3.77(m，2H)，3.55-3.42(m， 2H)，1.92-1.67(m，6H)，1.63-1.48(m，4H)，1.36(s，9H).MS ES：m/z ＝381.10。

如下生产第二种中间体化合物N-{3-叠氮基甲基-6-[4-(四氢-吡喃 -2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺：用DBU(7.27g， 4.78mmol)处理冰冷的N-{3-羟甲基-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁 氧基]-吡啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺(1.00g，2.60mmol)和二苯基 磷酰基叠氮化物(1.44g，4.20mmol)在甲苯中的混合物。将该混合物 温至RT和搅拌1小时。在真空中浓缩棕色混合物并用EtOAc和水稀释。 分离有机层并用EtOAc提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过 滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(3∶1，己烷/EtOAc)而得 到第二种中间体化合物，为淡黄色油状物(0.800g，75％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.63(d，1H)，7.58(s，1H)，6.62(d，1H)，4.62-4.59(m， 1H)，4.30(s，2H)，4.26(s，2H)，3.92-3.77(m，2H)，3.54-3.42(m，2H)， 1.92-1.67(m，6H)，1.63-1.46(m，4H)，1.35(s，9H).MS ES：m/z＝ 406.10。

如下生产第三种中间体化合物N-[3-叠氮基甲基-6-(4-羟基-丁氧 基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺：将N-{3-叠氮基甲基-6-[4-(四 氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺(0.730g， 1.80mmol)、对甲苯磺酸吡啶鎓(0.100g，0.40mmol)在E tOH(50mL) 中的混合物回流1小时。在真空中浓缩该溶液，然后用水和EtOAc稀释。 分离有机层并用EtOAc提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过 滤并在真空中浓缩而得到第三种中间体化合物，为黄色油状物(0.570g， 99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70-7.62(br s，1H)，7.63(d，1H)， 6.63(d，1H)，4.31(s，2H)，4.29(t，2H)，3.73(t，2H)，1.92-1.82(m， 2H)，1.78-1.68(m，3H)，1.35(s，9H).MS ES：m/z＝322.20。

如下生产第四种中间体化合物N-[3-叠氮基甲基-6-(4-氧代-丁氧 基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺：在RT下用在CH2Cl2(5mL)中的 N-[3-叠氮基甲基-6-(4-羟基-丁氧基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰 胺(0.470g，1.46mmol)处理Dess-Martin高碘烷(0.982g，2.20mmol) 在CH2Cl2(20mL)中的溶液。将黄色混合物搅拌1.5小时，然后用Et2O 稀释并倾入含有Na2S2O3(2.50g，15.80mmol)的饱和NaHCO3。将该混合 物搅拌10分钟并分离有机层。用Et2O提取水层并用盐水洗涤合并的有 机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩而得到粗醛，将其不经 进一步纯化用于下一步。

如下生产第五种中间体化合物N-(3-叠氮基甲基-6-{4-[4-(2，3-二 氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺：向 N-[3-叠氮基甲基-6-(4-氧代-丁氧基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰 胺在DCE(50mL)中的溶液中加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(0.553g，2.10 mmol)、Et3N(0.295g，2.90mmol)和NaBH(OAc)3(0.433g，2.00mmol)。 将该混合物在RT下搅拌1小时，然后用水和饱和NaHCO3稀释。用CH2Cl2 提取该混合物并用盐水洗涤合并的提取物，用Na2SO4干燥，过滤并在真 空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(10％MeOH/EtOAc)而得到第五种中 间体化合物，为黄色油状物(0.455g，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)： δ7.62(d，1H)，7.61-7.55(br s，1H)，7.20-7.14(m，2H)，7.00-6.92(m， 1H)，6.61(d，1H)，4.33(s，2H)，4.27(t，2H)，3.18-3.00(m，4H)， 2.78-2.58(m，4H)，2.47-2.41(m，2H)，1.89-1.62(m，4H)，1.36(s， 9H).MS ES：m/z＝534.09，536.04。

如下生产第六种中间体化合物，[6-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲 酸叔丁酯：用阮内镍(2mL在水中的混悬液)处理N-(3-叠氮基甲基 -6-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-吡啶-2-基)-2，2-二 甲基-丙酰胺(0.808g，1.51mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.326g，1.54 mmol)在EtOH(40mL)中的混合物。将该混合物在45psi的H2环境中振 摇3小时。将该混悬液通过C盐过滤并用EtOH洗涤C盐垫。在真空中 浓缩滤液。通过柱色谱法纯化残余物(10％MeOH/EtOAc)而得到第六种中 间体化合物，为白色固体(0.619g，67％)。mp 143-144℃；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ8.12-8.04(br s，1H)，7.67(d，1H)，7.18-7.12(m，2H)， 7.00-6.92(m，1H)，6.58(d，1H)，5.64-5.50(br s，1H)，4.24(t，2H)， 4.08(d，2H)，3.15-3.01(m，4H)，2.70-2.59(m，4H)，2.48(t，2H)， 1.85-1.64(m，4H)，1.43(s，9H)，1.35(s，9H)。MS ES：m/z＝608.22， 610.17。

如下生产第七种中间体化合物3-氨基甲基-6-{4-[4-(2，3-二氯-苯 基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-吡啶-2-基胺：将[6-{4-[4-(2，3-二氯-苯 基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-3-基甲 基]-氨基甲酸叔丁酯(0.557g，0.91mmol)在2N KOH水溶液(5mL)和 EtOH(20mL)中的混合物回流5小时。反应不完全(根据1H NMR判定)， 由此再加入一定量的2N KOH(5mL)并将所得混合物回流过夜。将该混 合物冷却至RT，然后用水稀释并用EtOAc提取。用Na2SO4干燥有机提取 物，过滤并在真空中浓缩而得到棕色油状物，将其不经进一步纯化用于 下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.20-7.10(m，3H)，7.00-6.92(m， 1H)，5.98(s，1H)，5.17-5.00(br s，2H)，4.82-4.71(br s，2H)， 4.18(t，2H)，4.14(d，2H)，3.19-2.97(m，4H)，2.78-2.50(m，4H)， 2.45(t，2H)，1.85-1.62(m，4H)，1.44(s，9H)。

向(2-氨基-6-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-吡啶 -3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯粗品在二噁烷(15mL)中的溶液中加入3N HCl(15mL)。将所得混合物回流2小时，冷却至RT，然后用饱和Na2CO3 中和。用EtOAc提取中和的溶液并用盐水洗涤有机提取物，用Na2SO4干 燥，过滤并在真空中浓缩而得到标题化合物，为棕色油状物(0.367g，两 步内94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.21-7.10(m，3H)，7.00-6.91(m， 1H)，6.00(d，1H)，5.40-5.21(brs，2H)，4.12(t，2H)，3.82(s，2H)， 3.71(s，2H)，3.19-2.98(m，4H)，2.81-2.55(m，4H)，2.50(t，2H)， 1.91-1.43(m，4H).MS ES：m/z＝424.00，425.99。

用4-硝基苯基氯甲酸酯(0.160g，0.79mmol)处理3-氨基甲基 -6-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-吡啶-2-基胺(0.260 g，0.61mmol)在THF(10mL)中的混合物。将该混合物在RT下搅拌3O 分钟，然后冷却至0℃并用LDA(0.9mL，3.8mmol，在庚烷/THF/乙基 苯中2.0M)处理。将棕色混合物在RT下搅拌1小时，然后用水和盐水 猝灭，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型薄层色谱法纯 化残余物(10％MeOH/EtOAc)而得到标题化合物，为淡黄色固体(0.071g， 25％)。mp 166-167℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(s，1H)， 7.19-7.14(m，2H)，7.14-7.09(br s，1H)，6.99-6.94(m，1H)，6.32(d， 1H)，5.57-5.51(brs，1H)，4.45(s，2H)，4.24(t，2H)，3.16-3.02(m， 4H)，2.75-2.58(m，4H)，2.49(t，2H)，1.84-1.64(m，4H)。MS ES：m/z ＝450.03，452.02。

实施例F2-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物N-{3-叠氮基甲基-6-[4-(4-萘-1-基 -哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺：向N-[3-叠氮 基甲基-6-(4-氧代-丁氧基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺在 DCE(250mL)中的溶液中加入1-萘-1-基-哌嗪一水合物(2.81g，11.30 mmol)、Et3N(2.00g，19.80mmol)和NaBH(OAc)3(2.38g，11.20mmol)。 将该混合物在RT下搅拌1小时，然后用水和饱和NaHCO3猝灭。用CH2Cl2 提取该混合物并用盐水洗涤合并的提取物，用Na2SO4干燥，过滤并在真 空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(1∶19，Et3N/EtOAc)而得到第一种 中间体化合物，为棕色油状物(2.36g，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)： δ8.26-8.17(m，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.64(d，1H)，7.60(s，1H)， 7.55(d，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.41(t，1H)，7.10(d，1H)，6.64(d， 1H)，4.31(s，2H)，4.28(t，2H)，3.25-3.05(m，4H)，2.90-2.62(m，4H)， 2.55(t，2H)，1.90-1.68(m，4H)，1.35(s，9H).MS ES：m/z＝516.20。

如下生产第二种中间体化合物{2-(2，2-二甲基-丙酰氨 基)-6-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-3-基甲基}-氨基甲 酸叔丁酯：用钯/活性炭(10％湿，1.254g)处理N-{3-叠氮基甲基 -6-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-2-基}-2，2-二甲基-丙 酰胺(2.36g，4.60mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.035g，4.74mmol)在 EtOH(80mL)中的混合物。将该混合物在45psi的H2环境中振摇3.5小 时。将该混悬液通过C盐过滤并用EtOH洗涤C盐垫。在真空中浓缩滤 液而得到第二种中间体化合物，为白色固体(2.64g，97％)。mp 80-82 ℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.24-8.16(m，1H)，8.00(br s，1H)， 7.86-7.80(m，1H)，7.66(d，1H)，7.55(d，1H)，7.50-7.42(m，2H)， 7.40(t，1H)，7.10(d，1H)，6.59(d，1H)，5.45(br s，1H)，4.28(t， 2H)，4.09(d，2H)，3.25-3.05(m，4H)，2.85-2.60(m，4H)， 2.60-2.50(m，2H)，1.89-1.60(m，4H)，1.42(s，9H)，1.35(s，9H).MS ES：m/z＝590.33。

如下生产第三种中间体化合物{2-氨基-6-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1- 基)-丁氧基]-吡啶-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯：将{2-(2，2-二甲基- 丙酰氨基)-6-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-3-基甲基}- 氨基甲酸叔丁酯(2.64g，4.48mmol)在2N KOH水溶液(40mL)和 EtOH(40mL)中的混合物回流过夜。将该混合物冷却至RT，然后用水稀 释并用EtOAc提取。用Na2SO4干燥有机提取物，过滤并在真空中浓缩。 通过柱色谱法纯化残余物(2.5％Et3N/EtOAc)而得到第三种中间体化合 物，为白色固体(1.30g，58％)。mp 67-68℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)： δ8.42-8.30(m，1H)，7.85-7.60(m，1H)，7.55(d，1H)，7.51-7.40(m， 2H)，7.39(t，1H)，7.16(d，1H)，7.08(d，1H)，6.00(d，1H)， 5.13-5.00(brs，2H)，4.85-4.70(br s，1H)，4.20(t，2H)，4.14(d， 2H)，3.28-3.04(m，4H)，2.90-2.62(m，4H)，2.54(t，2H)， 1.88-1.66(m，4H)，1.54(s，9H).MS ES：m/z＝506.19。

如下生产第四种中间体化合物3-氨基甲基-6-[4-(4-萘-1-基-哌嗪 -1-基)-丁氧基]-吡啶-2-基胺：向{2-氨基-6-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1- 基)-丁氧基]-吡啶-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(1.17g，2.31mmol)在 二噁烷(10mL)中的溶液中加入3N HCl(10mL)。将所得混合物回流1 小时，冷却至RT，然后用饱和Na2CO3中和。用EtOAc提取中和的溶液并 用盐水洗涤有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩而得到第 四种中间体化合物，为棕色油状物(0.92g，98％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)：δ8.22-8.15(m，1H)，7.85-7.78(m，1H)，7.55(d，1H)， 7.50-7.40(m，2H)，7.40(t，1H)，7.18(d，1H)，7.09(d，1H)，6.00(d， 1H)，5.30(br s，2H)，4.20(t，2H)，3.79(s，2H)，3.71(s，2H)，3.28 -3.06(m，4H)，2.96-2.64(m，4H)，2.56(t，2H)，1.88-1.68(m，4H). MS ES：m/z＝406.10。

用氯甲酸苯酯(0.40mL，3.18mmol)，随后用Et3N(0.46g，4.54 mmol)处理3-氨基甲基-6-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶 -2-基胺(0.92g，2.27mmol)在THF(25mL)中的混合物。将该混合物在 RT下搅拌1小时，然后冷却至0℃并用LDA(5.6mL，11.20mmol，在 庚烷/THF/乙基苯中2.0M)处理。将棕色混合物在RT下搅拌1小时，然 后用水猝灭并用EtOAc提取。用水和盐水洗涤有机提取物，用Na2SO4干 燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(2.5％Et3N/EtOAc) 而得到标题化合物，为淡黄色固体(0.204g，21％)。mp 136-138；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.24-8.16(m，1H)，7.85-7.78(m，1H)，7.55(d， 1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.40(t，1H)，7.25(d，1H)，7.09(d，1H)， 6.84(br s，1H)，6.34(d，1H)，5.05(br s，1H)，4.48(s，2H)，4.45(t， 2H)，3.30-2.05(m，4H)，2.93-2.60(m，4H)，2.55(t，2H)， 1.90-1.70(m，4H).MS ES：m/z＝432.11。

实施例F3-7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物2-氨基-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-丁氧基]-吡啶-3-醛：将N-{3-甲酰基-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-丁氧基]-吡啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺(9.8g，25.9mmol)、2N KOH(35mL)和EtOH(40mL)的混合物在80℃下加热2小时。在减压下 除去乙醇并用EtOAc(3×100mL)提取残余物。用H2O(40mL)和盐水(40 mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并浓缩至得到第一种中间体化合 物，为油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)： δ9.70(s，1H)，7.62(d，1H)，6.17(d，1H)，4.60(m，1H)，4.40(m， 2H)，3.90(m，2H)，3.50(m，2H)，2.00-1.50(m，10H)。

如下生产第二种中间体化合物7-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧 基]-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮：向最后步骤中获得的2-氨基 -6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-3-醛在CH2Cl2(50mL)中的 溶液中滴加异氰酸三氯乙酰酯(5.85g，31.08mmol)。添加完成后，将 该混合物在RT下搅拌1小时。向该混合物中依次加入MeOH(50mL)和1 N NaOH(40mL)。将由此获得的混合物在RT下再保持搅拌1小时。然后 在减压下除去溶剂并用CH2Cl2(3×100mL)提取残余物。用盐水洗涤合 并的有机相，干燥并浓缩。使残余物从乙醚中结晶而得到第二种中间体 化合物(6.6g，两步79％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)： δ9.00(s，1H)，8.00(d，1H)，6.60(d，1H)，4.60(m，1H)，4.40(m， 2H)，3.70(m，2H)，3.40(m，2H)，1.90-1.30(m，10H)。

如下生产第三种中间体7-(4-羟基-丁氧基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-2-酮：将7-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-1H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-酮(4.9g，15mmol)、MeOH(30mL)、THF(15mL)和3N HCl(7.5 mL)的混合物在RT下搅拌1小时。在减压下浓缩该混合物。将残余物溶 于H2O(30mL)并用饱和NaHCO3小心中和。用THF(5×100mL)提取该混 合物。用盐水洗涤搅拌的有机相，干燥并浓缩至得到第三种中间体化合 物(3.3g，90％)，将其不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，8.17(d，1H)，6.67(d，1H)，4.50(m，1H)， 4.40(m，2H)，3.50(m，3H)，1.80(m，2H)，1.55(m，2H)。

如下生产第四种中间体化合物4-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-基氧基)-丁醛：将7-(4-羟基-丁氧基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-2-酮(0.512g，2.18mmol)和IBX(1.9g，6.6mmol)CH3CN(40mL) 中的混合物在87℃下加热7小时。将其冷却至RT，用EtOAc(80mL) 稀释并过滤。用EtOAc充分洗涤垫。浓缩合并的滤液而得到第四种中间 体化合物，为污染有来自反应的某些副产物的固体。将该固体不经进 一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.18(s，1H)， 9.77(s，1H)，8.20(d，1H)，6.70(d，1H)，4.40(m，2H)，2.70(m，2H)， 2.00(m，2H)。

在20分钟内向4-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基氧 基)-丁醛、1-茚满-4-基-哌嗪(0.581g，2.44mmol)、Et3N(1.70mL，12.2 mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)中的混合物中分部分加入 NaBH(OAc)3(0.65g，3.05mmol)。在添加完成后，将该混合物保持搅拌 过夜。在用H2O(50mL)猝灭后，用CH2Cl2(3×100mL)提取该反应混合 物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，干燥并浓缩。通过硅胶色谱法 纯化残余物而得到树胶(350mg)。向该树胶在THF(6mL)和MeOH(2mL) 中的溶液中分部分加入NaBH4(63mg)。在添加完成后，将该混合物保持 搅拌过夜。用H2O使反应猝灭。用CH2Cl2(3×50mL)提取该混合物。用 Na2SO4干燥有机相并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物而得到半固体， 通过用1当量的1N HCl在THF和Et2O的混合溶剂中处理转化成其HCl 盐而得到标题化合物(176mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)： δ10.2(s，1H)，9.30(s，1H)，7.40(d，1H)，7.10(t，1H)，6.95(m， 2H)，6.77(d，1H)，6.30(d，1H)，4.25(m，4H)，4.00(m，2H)，3.60(m， 2H)，3.30-3.00(m，6H)，2.80(m，4H)，2.00-1.70(m，6H)。

实施例F4-7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮的合成

使用1-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪进行来自实施例F3的步骤 而得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.20(s，1H)， 9.22(s，1H)，7.40(d，1H)，7.10(m，1H)，6.95(s，1H)，6.85(m 2H)， 6.30(d，1H)，4.30(m，4H)，3.70-3.00(m，10H)，2.80-2.60(m，4H)， 1.90-1.60(m，8H)。

实施例F5-7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4- 二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮的合成

使用1-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪进行来自实施例F3的步骤而得到标 题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.25(s，1H)，8.00(m，1H)， 7.80(m，1H)，7.75(m，1H)，7.40(m，3H)，7.20(d，1H)，6.95(s，1H)， 6.30(d，1H)，4.23(m，4H)，3.70-3.10(m，10H)，1.90-1.70(m， 4H)。

实施例F6-8-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-腈的合成

使用8-哌嗪-1-基-萘-2-腈进行来自实施例F3的步骤而得到标题 化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.25(s，1H)，8.60(s，1H)，8.10(d， 1H)，7.80(m，1H)，7.70(m，1H)，7.45-7.30(m，2H)，6.90(s，1H)， 6.30(d，1H)，4.25(m，4H)，3.80-3.10(m，10H)，1.90-1.70(m，4H)。

实施例F7-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3- 甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物N-[6-(4-苄氧基-丁氧基)-3-甲酰基 -吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺：向在0℃下搅拌的4-苄氧基-1-丁 醇(300mg，1.66mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(50mg，2.08 mmol)。将所得灰色淤浆在0℃下搅拌15分钟并逐步加入N-(6-氯-3- 甲酰基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(200mg，0.83mmol)。该混合 物变成浅橙色且放出气泡。在1小时内将该橙色混合物温至RT。加入水 (10mL)并用EtOAc(20mL)稀释该混合物。分离有机层，用水(2×10mL) 和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色 谱法纯化残余油状物(3∶1，己烷/EtOAc)而得到第一种中间体化合物， 为澄清油状物(266mg，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.55(s，1H)， 9.75(s，1H)，7.80(d，1H)，7.40-7.20(m，5H)，6.44(d，1H)， 4.60-4.44(m，4H)，3.50(t，2H)，1.95-1.70(m，4H)，1.36(s，9H)。

如下生产第二种中间体化合物N-[6-(4-苄氧基-丁氧基)-3-甲基氨 基甲基-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺：向在RT下搅拌的N-[6-(4- 苄氧基-丁氧基)-3-甲酰基-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(1.40g， 3.65mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入甲胺一盐酸盐(295mg，4.37 mmol)和Et3N(443mg，0.61mL，4.37mmol)。将该混合物搅拌24小时 且然后冷却至0℃。加入NaBH4(138mg，3.65mmol)并在1小时内将该 混合物温至RT，然后在50℃下加热3小时。将该混合物冷却至RT，加 入水(20mL)并用EtOAc(30mL)提取该混合物。分离有机层，用水(20mL) 和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色 谱法纯化不纯的油(5％MeOH/CH2Cl2)而得到第二种中间体化合物，为澄 清油状物(1.22g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.55(s，1H)， 7.38-7.22(m，6H)，6.39(d，1H)，4.46(s，2H)，4.38(t，2H)，3.64(s， 2H)，3.53(t，2H)，2.42(s，3H)，1.90-1.75(m，4H)，1.58(br s，1H)， 1.36(s，9H)。

如下生产第三种中间体化合物[6-(4-苄氧基-丁氧基)-2-(2，2-二 甲基-丙酰氨基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯：将N-[6-(4- 苄氧基-丁氧基)-3-甲基氨基甲基-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺 (1.22g，3.06mmol)溶于MeOH(20mL)并加入二碳酸二叔丁酯(701mg， 3.21mmol)。将该混合物在RT下搅拌过夜并加入水(10mL)。用EtOAc(20 mL)提取该混合物。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，用Na2SO4 干燥，过滤并在真空中浓缩而得到第三种中间体化合物，为澄清油状物 (1.48g，97％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，7.44(d， 1H)，7.40-7.20(m，5H)，6.72(d，1H)，4.48(s，2H)，4.25(t，2H)， 4.15(s，2H)，3.50(t，2H)，2.70(s，3H)，1.90-1.60(m，4H)，1.45(s， 9H)，1.25(s，9H)。

如下生产第四种中间体化合物[2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-6-(4- 羟基-丁氧基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯：将[6-(4-苄氧 基-丁氧基)-2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-氨基甲 酸叔丁酯(1.48g，2.96mmol)溶于MeOH(20mL)并用10％钯/活性炭(400 mg)处理。将该混合物在H2气(45psi)环境中振摇3小时，通过C盐过 滤并用EtOAc(2×20mL)洗涤C盐。在真空中浓缩滤液而得到第四种中 间体化合物，为澄清油状物(1.21g，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ9.60(s，1H)，7.42(d，1H)，6.68(d，1H)，4.42(t，1H)，4.21(t， 2H)，4.15(s，2H)，3.44-3.41(m，2H)，2.70(s，3H)，1.80-1.70(m，2H)， 1.60-1.54(m，2H)，1.40(s，9H)，1.20(s，9H)。

如下生产第五种中间体化合物[6-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-氨 基甲酸叔丁酯：向搅拌的Dess-Martin高碘烷(926mg，2.18mmol)在 CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入在CH2Cl2(3mL)中的[2-(2，2-二甲基-丙酰 氨基)-6-(4-羟基-丁氧基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯 (746mg，1.82mmol)。将该混合物在RT下搅拌3.5小时，然后倾入含 有Na2S2O3(2.01g，12.7mmol)的饱和NaHCO3溶液(20mL)。将该双相混 合物剧烈搅拌15分钟并分离有机层。用饱和NaHCO3(20mL)和盐水(20mL) 洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩而得到粗醛(920mg， 99％)。将该醛(920mg，1.82mmol)溶于1，2-二氯乙烷(20mL)和1-(2，3- 二氯苯基)哌嗪一水合物(536mg，2.00mmol)，加入Et3N(553mg，0.76 mL，5.46mmol)和NaBH(OAc)3(540mg，2.55mmol)。将该混合物在RT 下搅拌3小时并加入水(10mL)。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机 层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化粗油(5％ MeOH/CH2Cl2)而得到第五种中间体化合物，为泡沫(686mg，61％)。mp 57-59℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，7.44(d，1H)， 7.38-7.25(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)，6.78(d，1H)，4.24(t，2H)， 4.15(s，2H)，3.00-2.95(m，4H)，2.64(s，3H)，2.60-2.56(m，4H)， 2.39(t，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.63-1.55(m，2H)，1.40(s，9H)， 1.20(s，9H)。

如下生产第六种中间体化合物6-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3-甲基氨基甲基-吡啶-2-基胺：将[6-{4-[4-(2，3-二氯- 苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-3-基甲 基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(686mg，1.11mmol)溶于二噁烷(4mL)并加 入3N HCl(4mL)。将该溶液在60℃下加热15小时。将该溶液冷却至 RT并用饱和Na2CO3中和。用水(20mL)和EtOAc(20mL)稀释该混合物。 用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在 真空中浓缩而得到第六种中间体化合物，为棕色粉末(458mg，95％)。 mp 119-121℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.03(m，3H)， 7.00-6.95(m，1H)，5.97(d，1H)，5.20(br s，2H)，4.18(t，2H)， 3.65(s，2H)，3.25(br s，1H)，3.15-3.00(m，4H)，2.80-2.58(m，4H)， 2.45(t，2H)，2.40(s，3H)，1.83-1.63(m，4H)。

向在0℃下搅拌的6-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3-甲基氨基甲基-吡啶-2-基胺(203mg，0.47mmol)在THF(10mL) 中的溶液中加入4-硝基苄基氯甲酸酯(105mg，0.49mmol)。将该混合 物在0℃下搅拌45分钟并滴加LDA(1.16mL，2.32mmol，2.0M在庚 烷/THF/乙基苯中的溶液)。将该混合物在0℃下搅拌1.5小时且然后倾 倒在冰上。将EtOAc(30mL)加入到猝灭的混合物中并分离有机层。用水 (20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓 缩。通过制备型TLC(6％MeOH/EtOAc)纯化粗油而得到标题化合物，为浅 橙色泡沫(66mg，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，1H)， 7.19-7.10(m，2H)，7.00-6.92(m，1H)，6.76(s，1H)，6.34(d，1H)， 4.38(s，2H)，4.22(t，2H)，3.14-3.00(m，4H)，3.00(s，3H)， 2.77-2.58(m，4H)，2.44(t，2H)，1.83-1.60(m，4H)。

实施例F8-3-甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4- 二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物{2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-6- [4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-3-基甲基}-甲基-氨基甲酸 叔丁酯：向搅拌的Dess-Martin高碘烷(3.10g，7.32mmol)CH2Cl2(40 mL)中的溶液中加入在CH2Cl2(5mL)中的[2-(2，2-二甲基-丙酰氨 基)-6-(4-羟基-丁氧基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.00 g，4.88mmol)。将该混合物在RT下搅拌3.5小时且然后倾入含有 Na2S2O3(5.40g，34.2mmol)的饱和NaHCO3溶液(40mL)中。将该双相混 合物剧烈搅拌20分钟并分离有机层，用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL) 洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩而得到粗醛(1.95g，99％)。 将该醛(1.95g，4.88mmol)溶于1，2-二氯乙烷(40mL)和1-萘-1-基- 哌嗪一水合物(1.34g，5.39mmol)，加入Et3N(1.49g，2.05mL，5.46 mmol)和NaBH(OAc)3(1.45g，6.86mmol)。将该混合物在RT下搅拌3 小时并加入水(20mL)。用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机层，用Na2SO4 干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化粗油(5％MeOH/CH2Cl2) 而得到第一种中间体化合物，为泡沫(1.39g，47％)。mp 69-71℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，8.15(d，1H)，7.85(d，1H)， 7.60(d，1H)，7.56-7.40(m，4H)，7.10(d，1H)，6.77(d，1H)，4.22(t， 2H)，4.10(s，2H)，3.08-2.98(m，4H)，2.70(s，3H)，2.70-2.58(m，4H)， 2.45(t，2H)，1.85-1.70(m，2H)，1.70-1.58(m，2H)，1.40(s，9H)， 1.20(s，9H)。

如下生产第二种中间体化合物3-甲基氨基甲基-6-[4-(4-萘-1-基- 哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-2-基胺：将{2-(2，2-二甲基-丙酰氨 基)-6-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-3-基甲基}-甲基-氨 基甲酸叔丁酯(1.39g，3.31mmol)溶于二噁烷(6mL)并加入3N HCl(6 mL)。将该溶液在60℃下加热8小时。将该溶液冷却至RT并用饱和Na2CO3 中和。用水(30mL)和EtOAc(30mL)稀释该混合物。用水(2×30mL) 和盐水(30mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩而得 到第二种中间体化合物，为棕色油状物(709mg，73％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.20(d，1H)，7.80(d，1H)，7.60-7.40(m，4H)，7.20(d，1H)， 7.10(d，1H)，6.00(d，1H)，5.40(s，2H)，4.20(t，2H)，3.60(s，2H)， 3.24-3.00(m，4H)，2.90-2.60(m，4H)，2.57(t，2H)，2.40(s，3H)， 1.85-1.65(m，4H)，1.44(s，1H)。

将3-甲氨基甲基-6-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-2- 基胺(709mg，1.69mmol)溶于THF(10mL)并冷却至0℃。滴加氯甲酸 苯酯(291mg，0.23mL，1.86mmol)，随后滴加Et3N(342mg，0.47mL， 3.38mmol)。在45分钟内将该混合物温至RT。加入水(20mL)和EtOAc(20 mL)。分离有机层，用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，与Na2SO4干 燥，过滤并在真空中浓缩而得到黄色泡沫(850mg，93％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.23-8.18(m，1H)，7.81(d，1H)，7.60-7.04(m，11H)， 6.02(d，1H)，5.24(s，2H)，4.38(s，2H)，4.20(t，2H)，3.24-3.00(m， 4H)，2.99(s，3H)，2.95-2.64(m，4H)，2.60-2.50(m，2H)， 1.90-1.70(m，4H)。

将该泡沫(850mg，1.57mmol)溶于THF(20mL)并将该溶液冷却至 0℃。滴加LDA(3.94mL，7.89mmol，2.0M在庚烷/THF/乙基苯中的 溶液)且该混合物变成深橙色。在1小时内将该混合物温至RT并加入水 (10mL)和EtOAc(20mL)。分离有机层，用水(2×20mL)和盐水(20mL) 洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余油 (6％MeOH/EtOAc)而得到标题化合物，为淡黄色粉末(308mg，41％)。mp 180-182℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，1H)，7.82(d，1H)， 7.60-7.40(m，4H)，7.23-7.20(m，1H)，7.10(d，1H)，6.75(s，1H)， 6.30(d，1H)，4.39(s，2H)，4.23(t，2H)，3.24(m，4H)，3.02(s，3H)， 2.84-2.60(m，4H)，2.80-2.70(m，2H)，1.85-1.64(m，4H)。

实施例F9-7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-4，4- 二甲基-1，4-二氢-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物N-[3-乙酰基-6-(5-氯-戊-1-烯基)- 吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺：向用N2净化并脱气的N-(3-乙酰基 -6-氯-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(7.0g，27.5mmol)在DME(110 mL)中的溶液中加入Pd(Ph3P)4(953mg，0.83mmol，3mol％，Strem)。 加入5-氯-1-戊烯基硼酸(6.12g，41.2mmol，1.5当量)，随后加入2M Na2CO3(6.12g，在28mL的H2O中57.8mmol)。将该混合物回流过夜。 浓缩该反应体系且然后用THF(100mL)稀释并超声处理3分钟。白色粘 性沉淀形成。过滤该混合物并用THF洗涤。浓缩滤液并使其吸附在SiO2 上。通过液相色谱法纯化(20-25％EtOAc/己烷)而得到产物，为黄色固 体。从Et2O/己烷中重结晶而得到第一种中间体化合物，为淡黄色结晶 固体(6.49g，20.1mmol，73％)。MS：APCI：M+1：323.2(精确质量： 322.14)。

如下生产第二种中间体化合物N-(3-乙酰基-6-{5-[4-(2，3-二氯-苯 基)-哌嗪-1-基]-戊-1-烯基}-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺：向 N-[3-乙酰基-6-(5-氯-戊-1-烯基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺 (6.34g，19.7mmol)和2，3-二氯苯基哌嗪盐酸盐(6.35g，23.75mmol， 1.2当量)在CH3CN(100mL)中的混合物中加入K2CO3(8.2g，59.4mmol，3 当量)，随后加入KI(332mg，2mmol，0.1当量)。将该混合物回流2天。 加入H2O以溶解盐并用EtOAc脱气该混合物。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有 机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到深棕色油状物。通过液相色谱法纯化(5％ EtOAc/CH2Cl2-4％MeOH/CH2Cl2)而得到淡棕色泡沫(5.0g)。从CH3CN中结 晶而得到第二种中间体化合物，为淡黄褐色固体(2.45g，4.73mmol， 24％)。浓缩滤液并通过液相色谱法纯化(3-4％MeOH/CH2Cl2)而又得到产物， 为黄色泡沫(1.27g，2.45mmol，12％)。MS：APCI：M+1：517.1(精确质 量：516.21)。

如下生产第三种中间体化合物N-(3-乙酰基-6-{5-[4-(2，3-二氯- 苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺：使用 Ra-Ni(0.3g)在1：1EtOH/THF(50mL)中将N-(3-乙酰基-6-{5-[4-(2，3- 二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊-1-烯基}-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺 (2.40g，4.62mmol)氢化2小时。过滤该反应体系并浓缩。通过液相 色谱法纯化(4％MeOH/CH2Cl2)而得到第三种中间体化合物，为黄色油状 物(2.09g，4.02mmol，87％)。MS：APCI：M+1：519.2(精确质量： 518.22)。

如下生产第四种中间体化合物1-(2-氨基-6-{5-[4-(2，3-二氯-苯 基)-哌嗪-1-基]-戊基}-吡啶-3-基)-乙酮：将N-(3-乙酰基 -6-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-吡啶-2-基)-2，2-二甲 基-丙酰胺(2.08g，4.00mmol)在3N HCl(50mL)中的溶液回流过夜。将 该反应体系冷却至RT并形成沉淀。通过过滤收集固体，用H2O洗涤并干 燥至得到标题化合物，为黄色固体(HCl盐，1.15g，2.44mmol，61％)。 用6N NaOH使滤液呈碱性并用CH2Cl2(4x)脱提取。用盐水洗涤有机层， 用Na2SO4干燥并浓缩至又得到第四种中间体化合物(582mg，1.34mmol， 33％)，通过NMR测定它看起来是纯净的且不经纯化用于下一步。MS：APCI： M+1：435.2(精确质量：434.16)。

如下生产第五种中间体化合物2-(2-氨基-6-{5-[4-(2，3-二氯-苯 基)-哌嗪-1-基]-戊基}-吡啶-3-基)-丙-2-醇：向冷却至0℃的1-(2- 氨基-6-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-吡啶-3-基)-乙酮 (575mg，1.32mmol)在THF(8mL)中的溶液中缓慢加入MeMgBr(3M in Et2O，2.2mL，6.60mmol，5当量)。该反应体系放热并变成橙色且然 后形成沉淀。将该反应体系在0℃下搅拌15分钟并在RT下搅拌2小时。 通过小心添加饱和NH4Cl和H2O使反应猝灭。用EtOAc提取该混合物。 用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过液相色谱法纯化 (6％MeOH/CH2Cl2with 1％NH4OH)而得到白色结晶固体(490mg，1.09mmol， 82％)。MS：APCI：M+1：451.2(精确质量：450.20)。

向2-(2-氨基-6-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-吡啶 -3-基)-丙-2-醇(442mg，0.98mmol)THF(4mL)和甲苯(1mL)中的溶 液中加入Et3N(0.30mL，2.15mmol，2.2当量)。将该混合物冷却至0℃ 并加入光气(在甲苯中20％，0.65mL，1.3mmol)。沉淀形成。将该反应 体系在0℃下搅拌15分钟并在RT下搅拌2小时。加入MeOH以消除过 量的光气。加入饱和NaHCO3和H2O并用EtOAc提取该混合物。用H2O和 盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过液相色谱法纯化(3.5％ MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为白色泡沫(411mg，0.861mmol， 88％)。将该泡沫溶于Et2O/CH2Cl2并加入1M Et2O中的HCl(0.86mL)。通 过过滤收集所得白色沉淀，用Et2O洗涤并干燥至得到松散的白色固体 (400mg)。MS：APCI：M+1：477.1(精确质量：476.17)。

实施例G1-6-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-4H-吡 啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物6-(5-氯-戊-1-烯基)-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：向6-溴-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮 (2.0g，8.73mmol，WO 02/056882)在DME(45mL)中的溶液中加入5- 氯-戊-1-烯基-硼酸(1.94g，13.09mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(0.252g， 0.218mmol)和2M Na2CO3(1.855g在8.7mL H2O中)。将该反应体系回 流14小时。将该反应体系冷却并使其分配在乙酸乙酯与水之间。用盐 水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0-40％ EtOAc/己烷)而得到第一种中间体化合物，为白色固体(1.935g，88％)。 MS：APCI：M+1：253.1(精确质量：252.07)。

如下生产第二种中间体化合物6-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：向6-(5-氯-戊 -1-烯基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(0.710g，2.80mmol)在 CH3CN(10mL)中的溶液中加入1-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪(0.974g，4.21 mmol)，随后加入碳酸钾(0.77g，5.6mmol)和碘化钾(0.092g，0.56 mmol)。将该反应体系回流14小时。将该反应体系冷却至RT并使其分 配在EtOAc与H2O之间。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干 燥并浓缩至得到油状物。通过硅胶色谱法纯化(0-7％MeOH/EtOAc)而得 到第二种中间体化合物，为白色固体(0.903g，72％)。MS：APCI：M+1： 447.1(精确质量：446.13)。

使用Ra-Ni(0.25g)在THF中将6-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(0.774g，1.73 mmol)氢化16小时。过滤该反应体系并浓缩至得到油状物。加入乙酸乙 酯且产物析出。过滤沉淀并干燥至得到标题化合物，为白色固体(0.645 g，83％)。MS：APCI：M+1：449.1(精确质量：448.14)。

实施例G2-6-{5-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-戊基}-4H- 吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮的合成

如下生产中间体化合物6-{5-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪 -1-基]-戊-1-烯基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：向6-(5-氯- 戊-1-烯基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(0.408g，1.61mmol) 在CH3CN(7mL)中的溶液中加入1-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪(0.523 g，2.41mmol)，随后加入碳酸钾(0.445g)和碘化钾(0.053g，0.322 mmol)。将该反应体系回流14小时。将该反应体系冷却至RT并使其分 配在EtOAc与H2O之间。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干 燥并浓缩至得到油状物。通过硅胶色谱法纯化(0-5％MeOH/EtOAc)而得 到第一种中间体化合物，为黄色固体(0.172g，72％)。MS：APCI：M+1： 433.2(精确质量：432.25)。

使用Ra-Ni在THF中将6-{5-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(0.098g，0.226 mmol)氢化16小时。过滤该反应体系并浓缩至得到油状物。通过硅胶色 谱法纯化(0-5％MeOH/EtOAc)而得到标题化合物，为薄膜(0.059g，61％)。 将其溶于Et2O并加入1M在Et2O中的HCl(1当量)。过滤所得沉淀并干 燥至得到白色固体。MS：APCI：M+1：435.5(精确质量：434.27)。

实施例G3-6-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4H- 吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮的合成

第一种中间体化合物6-氨基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮， 如下生产：在20psi H2压力氢化6-硝基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁 嗪-3-酮(34.23g，0.1755mol)、20％Pd-C(3.0g，50％H2O)和DMF(1L) 的混合物。2小时后，因141psi的H2被吸收而使H2的吸收终止。将该 反应混合物通过垫过滤，用DMF(500mL)洗涤。用冷H2O(2L) 稀释滤液至得到固体。收集固体，用H2O洗涤，在EtOH(150mL)中搅拌 成淤浆，收集，用庚烷洗涤并干燥至得到第一种中间体化合物(23.60g， 81％)，为灰褐色固体。

如下生产第二种中间体化合物6-氟-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪 -3-酮：将1加仑Nalgene缸(上部带有N2入口和添加固体的开口)在冰/ 盐浴中冷却并加入氟化氢-吡啶(500g)。在磁性搅拌下和N2气流中，缓 慢逐步加入6-氨基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(88.48g， 0.5362mol，1.0当量)。当添加完成时，将红棕色混合物搅拌0.25小 时以确保完全溶解。在0.5小时内小心逐步加入亚硝酸钠(44.40g， 0.6435mol，1.2当量)。每次添加均是放热的并伴有HF和N2放出。当 添加完成时，将该反应混合物在冰/盐浴中搅拌1小时。通过缓慢谨慎 添加冰冷H2O(2L)使反应猝灭。收集所得固体，用H2O洗涤，重新悬浮 于H2O(3×1L)中，收集，用H2O洗涤并在滤器上干燥1小时。用庚烷 洗涤固体并在N2气流中干燥2小时。最终在大约40℃下和真空烘箱内 干燥24小时而得到第二种中间体化合物(69.03g，76％)，为橙色-棕色 固体。Mp 179.9-181.2°。

如下生产第三种中间体化合物6-(4-苄氧基-丁氧基)-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：制备4-苄氧基-丁-1-醇1(34.31g，33.37 mL，190.3mmol)和叔丁醇钾(1M溶液；181mL)在THF(60mL)中的溶液 并在室温下搅拌20分钟。制备6-氟-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3- 酮(8g，48mmol)在THF(100mL)中的混悬液并通过套管向其中加入醇/ 碱溶液。将该反应体系在回流状态下加热25小时。用饱和NH4Cl和水使 反应猝灭。使该溶液达到pH为8并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机 层并浓缩至得到固体。通过SiO2色谱法纯化(0-70％EtOAc/己烷)而得到 第三种中间体化合物，为白色固体(6.6g，42％)。MS：APCI：M+1： 329.2(精确质量：328.14)。

如下生产第四种中间体化合物6-(4-羟基-丁氧基)-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：向6-(4-苄氧基-丁氧基)-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(6.4g，19mmol)在MeOH/THF(100mL)中的溶 液中加入20％Pd/C(1.5g)并将该混合物氢化12小时。过滤该反应体系， 浓缩并通过液相色谱法纯化(0-10％MeOH/CH2Cl2)而得到第四种中间体化 合物，为白色固体(4.3g，18mmol，93％)。MS：APCI：M+1：239.1(精 确质量：238.10)。

如下生产第五种中间体化合物4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-6-基氧基)-丁醛：向6-(4-羟基-丁氧基)-4H-吡啶 并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(4.3g，18.02mmol)在二氯乙烷(30mL)中 的混悬液中加入IBX(15g，54mmol)。将该混合物在80℃下加热5小 时。将该反应体系冷却并搅拌且然后过滤。用CH2Cl2洗涤滤饼，直到除 去产物。浓缩滤液至得到红色油状物，将其通过SiO2色谱法纯化(0-7％ MeOH/CH2Cl2)而得到第五种中间体化合物，为红色油状物(3.90g，16.5 mmol，92％)。MS：APCI：M+1：237.1(精确质量：236.08)。

通过套管向4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6- 基氧基)-丁醛(0.325g，1.37mmol)在二氯乙烷(6mL)中的溶液中加入 1-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪(0.318g，1.37mmol)在二氯乙烷(3mL)中的 溶液。将该混合物在RT下搅拌20分钟并加入NaBH(OAc)3(0.377g，1.78 mmol)。将该混合物搅拌2.5小时并用饱和NaHCO3和水猝灭。用EtOAc 提取该混合物并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并 浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0-5％MeOH/CH2Cl2)而的得到泡沫。加入Et2O 且产物析出。过滤沉淀并于燥至得到标题化合物，为白色固体(0.386g， 0.854mmol，63％)。MS：APCI：M+1：451.1(精确质量：450.12)。

实施例G4-6-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮的合成

使用1-茚满-4-基-哌嗪进行来自实施例G3的还原氨基化步骤而得 到标题化合物(0.24g；69％)。MS：APCI：M+1：423.3(精确质量： 422.23)。

实施例G5-6-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮的合成

使用1-萘-1-基-哌嗪进行来自实施例G3的还原氨基化步骤而得到 标题化合物(0.24g，56％)。MS：APCI：M+1：433.1(精确质量：432.22)。

实施例G6-6-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮的合成

使用1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪进行来自实施例G3的还原氨 基化步骤而得到标题化合物(0.21g，62％)。MS：APCI：M+1：414.2(精 确质量：413.21)。

实施例G7-6-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4H- 吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮的合成

使用1-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪进行来自实施例G3的还原氨基化步 骤而得到标题化合物(0.31g，64％)。MS：APCI：M+1：451.3(精确质量： 450.21)。

实施例G8-6-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮的合成

使用1-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪进行来自实施例G3的还原 氨基化步骤而得到标题化合物(0.23g，65％)。MS：APCI：M+1：437.3(精 确质量：436.25)。

实施例H1-2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮：向2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(5.0g，25.9 mmol)在CH2Cl2(100mL)、CHCl3(50mL)和MeOH(10mL，原料仍然未溶解) 中的混悬液中加入作为固体的oxaziridine(8.11g，31.05mmol，1.2当 量)。3小时后，该反应体系变均匀并将其在RT下搅拌过夜。浓缩该反应 体系并加入CH2Cl2/MeOH以溶解残余物。大部分固体未溶解，由此过滤该 混合物而得到黄白色固体，为第一种中间体化合物(2.31g，11.04mmol， 43％)。MS：APCI：M+1：210.1(精确质量：209.03)。

如下生产第二种中间体化合物2-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：向冷却至0℃的4-(四氢-吡喃-2-基 氧基)-1-丁醇(4.45g，25.3mmol，2.5当量)在THF(20mL)中的溶液中 加入1M在THF中的KOtBu(25mL，25mmol)。将该溶液在0℃下搅拌20 分钟且然后在RT下加入到2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 (2.12g，10.13mmol)在DMF(30mL)中的混悬液中。该反应体系变均匀并 将其在RT下搅拌1小时。加入饱和NH4Cl和H2O以使反应猝灭。用EtOAc 提取该混合物。用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过 液相色谱法纯化(70％EtOAc/己烷-100％EtOAc)而得到第二种中间体化合 物，为白色固体(1.95g，6.11mmol，60％)。MS：APCI：M+1：320.2(精 确质量：319.15)。

如下生产第三种中间体化合物2-(4-羟基-丁氧基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮：向2-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮(1.95g，6.11mmol)在EtOH(30mL)和CH2Cl2(2mL，加 入以便有助于溶解原料)中的混悬液中加入PPTS(151mg，0.6mmol)。将 该溶液在RT下搅拌过夜且然后在60℃下加热5小时。浓缩该反应体系至 得到白色固体。通过液相色谱法纯化(6％MeOH/CH2Cl2而得到第三种中间体 化合物，为白色固体(1.22g，5.19mmol，85％)。MS：APCI：M+1：236.1(精 确质量：235.10)。

如下生产第四种中间体化合物4-(7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氧基)-丁醛：向2-(4-羟基-丁氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(251mg，1.07mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中加入IBX(597mg，2.13 mmol)在DMSO(7mL，0.3M)中的溶液。将该反应体系在RT下搅拌90分钟， 冷却至0℃并用5％NaHCO3猝灭。用CH2Cl2(4x)提取该混合物。用5％NaHCO3 和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到第四种中间体化合物，为 白色固体(171mg，0.733mmol，69％)。MS：APCI：M+1：234.1(精确质量： 233.08)。

向4-(7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)-丁醛(235 mg，1.01mmol)在二氯乙烷(5mL)中的混悬液中加入1-(2，3-二氯-苯基)- 哌嗪盐酸盐(270mg，1.01mmol)，随后加入Et3N(0.28mL，2.0mmol，2 当量)。在RT下10分钟后，加入作为粉末的NaBH(OAc)3(297mg，1.4mmol)。 将该混合物在RT下搅拌2小时并用饱和NaHCO3和H2O猝灭。用(含少量MeOH 以有助于溶解固体)提取该混合物。用盐水洗涤有机层并浓缩。通过液相 色谱法纯化(含有1％NH4OH的5％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为白色 固体(375mg，0.836mmol，83％)。MS：APCI：M+1：448.1(精确质量： 447.12)。

使用实施例H1中概况的步骤，通过使合适的哌嗪原料与4-(7-氧代 -7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)-丁醛进行还原氨基化而合成 组合库格式中的实施例H2和H3的嘧啶类。

实施例H2-2-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧}-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为白色固体(223mg，0.510mmol，59.4％)。MS： APCI：M+1：438.1(精确质量：437.24)。

实施例H3-2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为白色固体(270mg，0.643mmol，75.1％)。MS： APCI：M+1：420.3(精确质量：419.23)。

实施例H4-2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮的合成

按照与实施例H12中所述相同的步骤并以2-甲磺酰基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮(300mg，1.332mmol，US 6,498,163)和4-(4-萘-1- 基-哌嗪-1-基)-丁-1-醇(416mg，1.465mmol)为原料制备标题化合物， 为固体(300mg，0.683mmol，51.3％)。MS：APCI：M+1：430.2(精确质量： 429.22)。

实施例H5-6-氟-4-甲基-2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

按照与实施例H12中所述相同的步骤并以6-氟-2-甲磺酰基-4-甲基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(300mg，1.166mmol，US 6,498,163)和 4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁-1-醇(331mg，1.166mmol)为原料制备标 题化合物，为固体(323mg，0.684mmol，58.7％)。MS：APCI：M+1：462.1(精 确质量：461.22)。

实施例H6-2-{4-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲 基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物2-甲磺酰基-4-甲基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮：在室温下用间-氯过苯甲酸(103g，60％，0.345 mol)分部分处理4-甲基-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 (24g，0.1158mol，US 6,498,163)在CH2Cl2(1.9L)和甲醇(300mL) 混合物中的溶液。将该混合物搅拌24小时，冷却至大约5℃并用饱和 碳酸氢钠溶液猝灭。过滤固体，用水，随后用乙醚充分洗涤并在真空中 干燥而得到第一种化合物，为固体(10g，0.042mol，36％)。MS：APCI： M+1：240.0(精确质量：239.04)。

如下生产第二种中间体化合物4-甲基-2-[4-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-丁氧基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：在15分钟内向冰浴冷却的 4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁-1-醇(27.3g，0.1567mol)在干THF(125 mL)中的溶液中滴加KOtBu(1M，155mL，0.155mol)在THF中的溶液。 然后将该混合物在0℃下搅拌2小时。在RT下和15分钟内向该混合物 中加入2-甲磺酰基-4-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(15g，0.0627 mol)在DMF(225mL)中的混悬液。将橙红色反应混合物在RT下搅拌1.5 小时，冷却并用饱和NH4Cl溶液(150mL)和水(2L)猝灭。用乙酸乙酯(2 ×0.75L)提取该混合物并用盐水(300mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠 干燥，通过小硅胶床过滤，用5％在乙酸乙酯中的甲醇(750mL)洗脱并浓 缩。然后将残余物与己烷一起研磨，过滤并干燥至得到第二种中间体化 合物，为白色固体(16.5g，0.0495mol 78％)。MS：APCI：M+1：334.0(精 确质量：333.17)。

如下生产第三种中间体化合物2-(4-羟基-丁氧基)-4-甲基-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：将4-甲基-2-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(16.5g，0.049mol)和PPTS(1.24g， 0.0049mol)在乙醇(250mL)和CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温下搅拌 16小时，随后在回流状态下加热(大约90℃)3小时。将浑浊的反应混 合物在真空中蒸发并将残余物在己烷-乙酸乙酯(150mL，1∶1)中研磨且 干燥至得到第三种中间体化合物，为淡黄色粉末(12.5g，0.049mol， 100％)。MS：APCI：M+1：250.0(精确质量：249.11)。

如下生产第四种中间体化合物4-(4-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)-丁醛：在RT下搅拌30分钟的过程中，用 2-(4-羟基-丁氧基)-4-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(11g， 0.0467mol)分部分处理搅拌的IBX(26g，0.092mol)在DMSO(220ml) 中的溶液并将该反应体系在RT下再搅拌2小时。将该混合物冷却并用 饱和NaHCO3(150mL)处理且用氯仿(4×0.5L)提取。用盐水/冰(2x) 洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物与乙醚一起 搅拌，过滤，用乙醚洗涤并干燥至得到6g粗品，证实它为混合物。乙 醚滤液残余物也显示含有一定产物，但大部分为原料。如上所述使用新 制的在DMSO(150mL)中的IBX(15.5g，0.055mol)使来自滤液和粗品 (11g)的残余物进行再氧化，但在30℃下搅拌3小时。如上所述进行 操作而得到第四种中间体化合物，为黄白色粉末(8.3g，0.057mol， 66.8％)。MS：APCI：M+1：248.0(精确质量：247.10)。

将4-(4-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)- 丁醛(74.2mg，0.3mmol)和1-(6-异丙基-吡啶-2-基)-哌嗪(62.8mg， 0.306mmol)在二氯甲烷中合并并在管形瓶内的筛上搅拌10分钟。加入 三乙酰氧基硼氢化钠(89mg，0.42mmol)并将该反应体系搅拌过夜。通 过缓慢加入水使反应猝灭且然后过滤该混合物。使残余物分配在CH2Cl2 与水之间并浓缩有机层。通过液相色谱法纯化(MPLC，梯度为100％CH2Cl2 -100％的10％在CH2Cl2中的MeOH溶液)而得到标题化合物，为低熔点固体 (55mg，0.126mmol，42％)。MS：APCI：M+1：437.3(精确质量：436.26)。

按照实施例H7中描述的步骤，通过使合适的哌嗪原料与4-(4-甲基-7- 氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)-丁醛进行还原氨基化合 成组合库格式中的实施例H6-H11的嘧啶类。

实施例H7-2-{4-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为低熔点固体(87mg，0.206mmol，68.6％)。MS： APCI：M+1：423.3(精确质量：422.24)。

实施例H8-2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4-甲基-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为白色粉末(66mg，0.152mmol，50.74％)。MS： APCI：M+1：434.2(精确质量：433.25)。

实施例H9-4-甲基-2-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁 氧基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为白色粉末(75mg，0.167mmol，55.86％)。MS： APCI：M+1：448.3(精确质量：447.26)。

实施例H10-2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为固体(61mg，0.132mmol，44.06％)。MS：APCI： M+1：462.2(精确质量：461.22)。

实施例H11-2-{4-[4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4-甲 基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为固体(43mg，0.09mmol，30.3％)。MS：APCI： M+1：474.3(精确质量：473.24)。

实施例H12-4-甲基-2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

将2-甲磺酰基-4-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(300mg， 1.245mmol，US 6,498,163)，4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁-1-醇(392 mg，1.379mmol)和叔丁醇钠(362mg，3.76mmol)在管形瓶中合并。加 入二噁烷(10mL)并将该溶液搅拌1小时。浓缩该反应混合物且然后使 其分配在乙酸乙酯与水之间。用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并 浓缩。通过液相色谱法纯化(MPLC，梯度为100％CH2Cl2-100％的100∶8∶1 CH2Cl2∶EtOH∶NH4OH溶液)而得到标题化合物，为固体(220mg，0.485mmol， 38％)。MS：APCI：M+1：444.2(精确质量：443.23)。

实施例H13-2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4，8-二 甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物2-甲磺酰基-4，8-二甲基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮：在室温下用间-氯过苯甲酸(100g，57-86％)分部分 处理4，8-二甲基-2-甲硫基-8-氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(48.0g， 0.216mol)在CH2Cl2(2.8L)和甲醇(410mL)混合物中的溶液。将该混合 物搅拌24小时，过滤并浓缩滤液。将残余物溶于氯仿，用饱和 NaHCO3(2×300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至得到粗品，在通 过柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)时得到第一种中间体化合物，为白色固体 (38g，mmol，0.150mol，69％)。MS：APCI：M+1：254.0(精确质量： 253.05)。

如下生产第二种中间体化合物4，8-二甲基-2-[4-(四氢-吡喃-2-基 氧基)-丁氧基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：在1小时内向冷却至0 ℃的4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁-1-醇(82.3g，0.472mol)在干燥 THF(450mL)中的溶液中滴加KOtBu溶液(在THF中1M，473mL，0.472 mol)。将该混合物在0℃下搅拌1小时且然后在RT下和15分钟内加入 2-甲磺酰基-4，8-二甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(38g，0.15mol) 在DMF(475mL)中的溶液。将该混合物在RT下搅拌1小时，冷却并用饱 和NH4Cl(300mL)，随后用水(2L)猝灭并用EtOAc(3×1L)提取。用盐 水(3×500mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱 法纯化残余物(EtOAc/己烷，70％-100％)而得到第二种中间体化合物，为 油状物(24.6g，0.071mol，47.2％)。MS：APCI：M+1：348.0(精确质 量：347.18)。

如下生产第三种中间体化合物2-(4-羟基-丁氧基)-4，8-二甲基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：将4，8-二甲基-2-[4-(四氢-吡喃-2-基 氧基)-丁氧基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(24g，0.069mol)和 PPTS(1.9g，0.0075mol)在乙醇(200mL)中的混合物加热至大约65℃ 下过夜。在真空中蒸发该混合物。将残余物溶于CH2Cl2(500mL)，用水 (3×100mL)、NaHCO3溶液(2×100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并 在真空中蒸发。和得到的残余物在乙醚中搅拌，过滤，用乙醚洗涤并干 燥至得到第三种中间体化合物，为黄白色固体(9.5g，0.361mol， 52.5％)。MS：APCI：M+1：264.0(精确质量：263.13)。

如下生产第四种中间体化合物4-(4，8-二甲基-7-氧代-7，8-二氢- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)-丁醛：用IBX(19.7g，0.070mol)处理 搅拌的2-(4-羟基-丁氧基)-4，8-二甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 (9.26g，0.0351mol)在DMSO(180mL)中的溶液并将该混合物在RT下 搅拌1.5小时。将该混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO3(400mL)处理并 用CH2Cl2(4×200mL)提取。用15％NaHCO3盐水/冰(2×100mL)洗涤 合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物与乙醚一 起搅拌，过滤，用乙醚洗涤并干燥至得到第四种中间体化合物，为霜样 白色固体(6.9g，0.026mol，75.2％)。MS：APCI：M+1：262.0(精确质 量：261.11)。

将4-(4，8-二甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氧 基)-丁醛(78.4mg，0.30mmol)和1-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪三氟乙酸(105 mg，0.306mmol)在二氯甲烷中合并并加入三乙胺(63mg，0.63mmol)。 将该混合物在管形瓶内的筛上搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (89mg，0.420mmol)并将该反应体系搅拌过夜。用水使反应缓慢猝灭 并过滤该混合物。使残余物分配在CH2Cl2与水之间。用水洗涤有机层并 浓缩T。通过液相色谱法纯化(MPLC，梯度为100％CH2Cl2-100％的10％在 CH2Cl2中的MeOH溶液)而得到标题化合物，为白色泡沫(89mg，0.187mmol， 62.4％)。MS：APCI：M+1：476.2(精确质量：475.24)。

实施例H14-2-{4-[4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4，8- 二甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

如上所述使用1-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪制备标题化合物而得到 灰黄色泡沫(91mg，0.186mmol，62.2％)。MS：APCI：M+1：488.2(精 确质量：487.26)。

实施例I1-7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-3，4- 二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物(4-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-甲醇： 通过套管向LiAlH4(2.20g，58mmol)在THF(100mL)中的混悬液中加入 4-氨基-6-氯-烟酸乙酯溶液(8.0g，36.2mmol)。90分钟后，缓慢加入 H2O(2.2mL)并将该混合物搅拌20分钟。加入3M NaOH(2.2mL)，随后 加入H2O(6.6mL)并将该混合物搅拌1小时。过滤沉淀。用饱和NaHCO3 和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到第一种中间体化合物， 为淡黄色固体(6.39g，69％)。MS：APCI：M+1：159.1(精确质量： 158.03)。

如下生产第二种中间体化合物3-(4-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-丙烯 酸乙酯：向(4-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-甲醇(6.39g，40.29mmol)在 CH2Cl2中的混悬液中加入锰酸钡(17.55g，68.49mmol)，随后加入(乙 酯基亚甲基)三苯基正膦(19.71g，52.37mmol)。将该反应体系回流5 小时且然后在RT下搅拌14小时。将该反应体系通过C盐过滤，用CH2Cl2 洗涤并浓缩滤液。加入Et2O并将将该混合物搅拌14小时。过滤出沉淀 (Ph3PO)并浓缩滤液。通过液相色谱法纯化(30-50％EtOAc/己烷)而得到 第二种中间体化合物，为白色固体(5.85g，64％)。MS：APCI：M+1： 227.2(精确质量：226.05)。

如下生产第三种中间体化合物3-(4-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-丙酸 乙酯：使用5％Pd/BaSO4在THF(100mL)中将3-(4-氨基-6-氯-吡啶-3- 基)-丙烯酸乙酯(2.51g，11.0mmol)氢化28小时。过滤该反应体系并 浓缩至得到黄色油状物。通过液相色谱法纯化(20-40％EtOAc/己烷)而 得到第三种中间体化合物，为无色油状物(1.191g，48％)。MS：APCI：M+1： 229.0(精确质量：228.05)。

如下生产第四种中间体化合物7-氯-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮： 向3-(4-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(1.034g，4.53mmol)在乙 醇中的溶液中加入DBU。将该反应体系加热至70℃并搅拌20小时。冷 却和浓缩该反应体系。通过液相色谱法纯化(20-50％EtOAc/己烷)而得 到第四种中间体化合物，为白色固体(0.794g，96％)。MS：APCI：M+1： 183.0(精确质量：182.02)。

如下生产第五种中间体化合物7-(5-氯-戊-1-烯基)-3，4-二氢 -1H-[1，6]萘啶-2-酮：向7-氯-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮(0.908g， 4.97mmol)在DME(20mL)中的溶液中加入5-氯-戊-1-烯基-硼酸(1.475 g，9.94mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(0.144g，0.124mmol)和2M Na2CO3(1.053g在5.0mL H2O中)。将该反应体系回流14小时。将该反 应体系冷却并使其分配在EtOAc与水之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4 干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0-40％EtOAc/己烷)而得到第五种中 间体化合物，为白色固体(0.763g，61％)。MS：APCI：M+1：253.1(精 确质量：252.10)。

如下生产第六种中间体化合物7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮：向7-(5-氯-戊-1-烯 基)-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮(0.72g，2.87mmol)在CH3CN(10mL) 中的溶液中加入1-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪(0.994g，4.30mmol)，随后 加入K2CO3(0.793g，5.74mmol)和KI(0.095g，0.574mmol)。将该反 应体系回流14小时。将该反应体系冷却至RT并使其分配在EtOAc与H2O 之间。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到油 状物。通过硅胶色谱法纯化(10-40％MeOH/EtOAc)而得到第六种中间体 化合物，为白色固体(0.903g，72％)。MS：APCI：M+1：445.1(精确质 量：444.15)。

使用Ra-Ni(0.25g)在THF中将7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪 -1-基]-戊-1-烯基}-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮(0.417g，0.937 mmol)氢化2小时。过滤该反应体系并浓缩至得到白色固体。加入EtOAc 且产物析出。过滤沉淀并干燥至得到标题化合物，为白色固体(0.391g， 93％)。MS：APCI：M+1：447.2(精确质量：446.16)。

实施例I2-7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物3-(4，6-二氨基-吡啶-3-基)-丙烯酸 乙酯：将(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(436g，1.25mol)和4，6-二氨基吡 啶-3-醛(131.8g，0.96mol)在1，4-二噁烷(2.0L)中的混合物回流2.0 小时。冷却该混合物并通过硅胶(800g)过滤，用0-10％MeOH/EtOAc洗 脱。浓缩滤液并将残余物(大约580g)不经进一步纯化用于下一步。

如下生产第二种中间体化合物7-氨基-1H-[1，6]萘啶-2-酮：将获 自上述步骤的残余物在浓HCl(1.5L)中回流1.5小时。将该混合物冷却 并用水(2.5L)稀释。在35-40℃下，用EtOAc(3X)洗涤该混合物。用 50％NaOH使上层呈碱性至pH＞10，同时用冷水浴冷却。通过过滤收集所 得固体，用水、甲醇冲洗并用烘箱干燥至得到第二种中间体化合物(106 g，两步内68％)，为黄白色结晶。

如下生产第三种中间体化合物7-氟-1H-[1，6]萘啶-2-酮：在30-40 分钟内向在塑料瓶中搅拌的HF-吡啶(660g)和7-氨基-1H-[1，6]萘啶 -2-酮(58g，0.36mol)混合物中分小部分加入NaNO2(39.7g，0.57 mol)，同时用冷(大约10C)水浴冷却以便变成内部温度在RT左右。 在添加后，将该混合物进一步在RT下搅拌20分钟，此后将其倾入水(2.6 L)并搅拌3.0小时。将所得固体通过过滤收集，用水(2X)洗涤、EtOAc- 庚烷(1∶1，2X)洗涤并用烘箱干燥至得到第三种中间体化合物(48.6g， 82％)，为灰黄色固体。

如下生产第四种中间体化合物7-(4-苄氧基-丁氧基)-1H-[1，6]萘 啶-2-酮：制备4-苄氧基-丁-1-醇(35.98g，199.6mmol)和叔丁醇钾(21 g，188mmol)在THF(60mL)中的溶液并在室温下搅拌20分钟。制备7- 氟-1H-[1，6]萘啶-2-酮(8.1g，49mmol)在THF(100mL)中的混悬液并 通过套管将醇溶液加入到该溶液中。将该反应体系在80℃下搅拌过夜。 MS基本上证实了产物。由此用饱和NH4Cl和水使反应猝灭。使该溶液达 到pH为8且用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层并浓缩至得到丝状固 体。加入EtOAc并过滤该混合物而得到浅褐色固体。NMR显示它为产物 且使从从乙腈中重结晶而得到澄清产物。(9.70g)。浓缩滤液并过滤而 又得到沉淀(0.788g)。浓缩滤液并通过色谱法纯化(0-70％EtOAc/己烷) 而又得到产物，为浅褐色固体(2.716g)。(总产物：13.21g，82％)。MS： APCI：M+1：325.2(精确质量：324.15)。

如下生产第五种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢 -1H-[1，6]萘啶-2-酮：向7-(4-苄氧基-丁氧基)-1H-[1，6]萘啶-2-酮 (7.92g，24.4mmol)在MeOH/THF(100mL)中的溶液中加入20％Pd/C(1.5 g)并将该混合物氢化59小时。过滤该反应体系，浓缩并通过液相色谱 法纯化(0-10％MeOH/CH2Cl2)而得到第五种中间体化合物，为白色固体 (4.11g，17.4mmol，71％)。MS：APCI：M+1：237.1(精确质量：236.12)。

如下生产第六种中间体化合物，4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，6]萘 啶-7-基氧基)-丁醛：向7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶 -2-酮(2.0g，8.5mmol)在二氯乙烷(20mL)中的混悬液中加入IBX(7g， 25mmol)。将该体系在80℃下搅拌5小时。将该反应体系冷却且然后 过滤。用CH2CH2将滤饼洗涤至除去产物。浓缩滤液而得到黄色固体(1.88 g，在下一步反应中使用的粗品)。MS：APCI：M+1：235.1(精确质量： 234.10)。

使用1-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪进行与实施例A1类似的还 原氨基化步骤而得到标题化合物(0.33g；56％)。MS：APCI：M+1： 435.2(精确质量：434.27)。

实施例I3-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

使用1-萘-1-基-哌嗪进行与实施例A1类似的还原氨基化步骤而得 到标题化合物(0.480g，87％)。MS：APCI：M+1：431.2(精确质量： 430.24)。

实施例I4-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪进行与实施例A1类似的还原氨基化 步骤而得到标题化合物(0.48g；81％)。MS：APCI：M+1：449.1(精确质 量：448.14)。

实施例I5-7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

使用1-茚满-4-基-哌嗪进行与实施例A1类似的还原氨基化步骤而 得到标题化合物(0.36g；66％)。MS：APCI：M+1：421.2(精确质量： 420.25)。

实施例I6-7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1基]-丁氧基}-3，4- 二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

使用1-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪进行与实施例A1类似的还原氨基化 步骤而得到标题化合物(0.31g；68％)。MS：APCI：M+1：449.3(精确质 量：448.23)。

实施例I7-8-溴-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二 氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物8-溴-7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢 -1H-[1，6]萘啶-2-酮：向7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶 -2-酮(1.1g，4.7mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NBS(0.91g，5.1 mmol)。将该溶液在室温下搅拌2.5小时。该反应体系变成较深的黄色。 加入H2O并用EtOAc提取该混合物。用H2O和盐水洗涤有机层，用MgSO4 干燥并浓缩。通过SiO2色谱法纯化(0-7％MeOH/CH2Cl2)而得到第一种中 间体化合物，为黄白色固体(1.16g，3.69mmol，79％)。MS：APCI：M+1： 315.0(精确质量：314.03)。

如下生产第二种中间体化合物4-(8-溴-2-氧代-1，2，3，4-四氢 -[1，6]萘啶-7-基氧基)-丁醛：向8-溴-7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢 -1H-[1，6]萘啶-2-酮(1.1g，3.5mmol)在二氯乙烷(20mL)中的混悬液 中加入IBX(3g，10mmol)。将该体系在80℃下加热5小时。将该反 应体系冷却且然后过滤。通过SiO2色谱法纯化(0-7％MeOH/CH2Cl2)而得 到第二种中间体化合物，为黄色固体(1.01g)。MS：APCI：M+1：313.1(精 确质量：312.01)。

使用1-萘-1-基-哌嗪进行与实施例A1类似的还原氨基化步骤而得 到标题化合物(0.62g；76％)。MS：APCI：M+1：509.4(精确质量： 508.15)。

实施例I8-8-溴-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪进行与实施例A1类似的还原氨基化 步骤而得到标题化合物(0.43g；51％)。MS：APCI：M+1：527.0(精确质 量：526.05)。

实施例I9-8-氯-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物8-氯-7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢 -1H-[1，6]萘啶-2-酮：向7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶 -2-酮(2.0g，8.46mmol)在DMF(23mL)中的溶液中加入NCS(1.2g，9.3 mmol)。将该溶液在RT下搅拌2小时且未发生反应。将该反应体系加热 至80℃下过夜其该体系从无色溶液变成深棕色溶液。将该反应体系冷 却且然后加入水。用EtOAc(3x)提取该混合物。用H2O和盐水洗涤有机 层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到棕色油状物。通过SiO2色谱法纯化(0-10％ MeOH/CH2Cl2)而得到第一种中间体化合物，为黄色固体(1.10g，48％)。 MS：APCI：M+1：271.0(精确质量：270.08)。

如下生产第二种中间体化合物4-(8-氯-2-氧代-1，2，3，4-四氢 -[1，6]萘啶-7-基氧基)-丁醛：向8-氯-7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢 -1H-[1，6]萘啶-2-酮(1.05g，3.88mmol)在DCE(25mL)中的溶液中加 入IBX(3.0g，12mmol)。将该反应体系在80℃下加热4.5小时。将 该反应体系冷却并过滤。用CH2Cl2将滤饼洗涤至洗涤掉所有产物。浓缩 滤液至得到黄色油状物，它在泵压时固化。通过SiO2色谱法纯化(0-10％ MeOH/CH2Cl2)而得到斑点的混合物。得到低产率的第二种中间体化合物 (0.128g，12％)。MS：APCI：M+1：269.0(精确质量：268.06)。

使用1-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪进行与实施例A1类似的还原氨基化 步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：483.1(精确质量：482.10)。

实施例I10-8-氯-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4- 二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

使用1-萘-1-基-哌嗪进行与实施例A1类似的还原氨基化步骤而得 到标题化合物(0.041g；38％)。MS：APCI：M+1：465.2(精确质量： 464.20)。

实施例I11-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-2-氧代 -1，2，3，4-四氢-[1，6]萘啶-8-甲酸甲酯的合成

如下生产第一种中间体化合物8-溴-7-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)- 丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮：向8-溴-7-(4-羟基-丁氧 基)-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮(1.24g，3.93mmol)在干燥CH2Cl2 中的溶液中加入二氢吡喃(0.49g，5.9mmol)，随后加入对甲苯磺酸吡 啶鎓(0.099g，0.39mmol)。将该反应体系在室温下搅拌2天。使该反 应混合物分配在乙醚与盐水之间。用MgSO4干燥有机层并浓缩。残余物 在冷藏箱内固化而得到第一种中间体化合物，为白色固体(1.57g)。MS： APCI：M+1：399.1(精确质量：398.08)。

如下生产第二种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-2-氧代 -1，2，3，4-四氢-[1，6]萘啶-8-甲酸甲酯：向300mL高压反应容器内加入 8-溴-7-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶 -2-酮(0.70g 1.75mmol)、DPPF(0.149g，0.175mmol，0.1eq)、 Et3N(0.29mL，2.10mmol，1.2eq)和MeOH(100mL)。用CO净化容器并 改变至400psi。加热该反应体系并在100℃下搅拌60小时。过滤该 混合物并浓缩至得到粉红色固体。通过SiO2色谱法纯化(0-20％ MeOH/CH2Cl2)而得到第二种中间体化合物，为固体(0.381g，74％)。MS： APCI：M+1：295.1(精确质量：294.12)。

如下生产第三种中间体化合物2-氧代-7-(4-氧代-丁氧 基)-1，2，3，4-四氢-[1，6]萘啶-8-甲酸甲酯：向7-(4-羟基-丁氧基)-2- 氧代-1，2，3，4-四氢-[1，6]萘啶-8-甲酸甲酯(0.340g，1.15mmol)在二 氯乙烷(6mL)中的混悬液中加入IBX(1.0g，3mmo l)。将该体系在80℃ 下加热5小时。将该反应体系冷却且然后过滤。用CH2Cl2将滤饼洗涤至 除去产物。浓缩滤液而得到第三种中间体化合物，为黄色固体(0.327g， 97％)。MS：APCI：M+1：293.0(精确质量：292.11)。

使用1-萘-1-基-哌嗪进行与实施例A1类似的还原氨基化步骤而得 到标题化合物(0.219g；40％)。MS：APCI：M+1：489.1(精确质量： 488.24)。

实施例I12-8-甲基-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-8-甲基-3，4-二 氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮：向8-溴-7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢 -1H-[1，6]萘啶-2-酮(0.1g，0.3mmol)在DME(5mL)中的溶液中加入甲 基硼酸(28mg，0.48mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(9mg，2.5mol％)和 2M Na2CO3。将该反应体系在90℃下加热2天。将该反应体系冷却并用 EtOAc(3x)提取，用MgSO4干燥并浓缩。通过SiO2色谱法纯化(0-20％ MeOH/CH2Cl2)而得到第一种中间体化合物(0.036g，23％)。MS：APCI：M+1： 251.1(精确质量：250.13)。

如下生产第二种中间体化合物4-(8-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢 -[1，6]萘啶-7-基氧基)-丁醛：向7-(4-羟基-丁氧基)-8-甲基-3，4-二 氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮(60mg，18.02mmol)在二氯乙烷(6mL)中的混 悬液中加入IBX(15g，54mmol)。将该混合物在80℃下加热5小时。 将该反应体系冷却并搅拌且然后过滤。用CH2Cl2将滤饼洗涤至除去产物。 浓缩滤液而得到红色油状物。通过SiO2色谱法纯化(0-7％MeOH/CH2Cl2) 而得到第二种中间体化合物，为黄色固体(50mg，84％)。MS：APCI：M+1： 249.1(精确质量：248.12)。

使用1-萘-1-基-哌嗪进行与实施例A1类似的还原氨基化步骤而得 到标题化合物。MS：APCI：M+1：445.3(精确质量：444.25)。

实施例I13-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-1H-[1，6]萘啶 -2-酮：将丁-1，4-二醇(8.24g，8.12mL，91.3mmol)加入到固体 KOtBu(6g，55mmol)中。将极为粘性的混合物搅拌15分钟，此后加入 7-氟-1H-[1，6]萘啶-2-酮(3g，18mmol)。然后加入NMP(60mL)并将该 反应体系在70℃下加热过夜。将该反应体系冷却并倾入冰水。无沉淀 形成，由此用EtOAc提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥 并浓缩。通过SiO2色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)而得到第一种中间体 化合物(2.36g，55％)。MS：APCI：M+1：235.0(精确质量：234.10)。

如下生产第二种中间体化合物4-(2-氧代-1，2-二氢-[1，6]萘啶-7- 基氧基)-丁醛：向7-(4-羟基-丁氧基)-1H-[1，6]萘啶-2-酮(2.33g， 9.95mmol)在二氯乙烷(30mL)中的混悬液中加入IBX(8g，30mmol)。 将该混合物在80℃下加热5小时。将该反应体系冷却并搅拌且然后过 滤。用CH2Cl2将滤饼洗涤至除去产物。浓缩滤液而得到第二种中间体化 合物，为黄色固体(2.45g)。MS：APCI：M+1：233.1(精确质量：232.08)。

使用1-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪进行与实施例A1类似的还原氨基化 步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：447.1(精确质量：446.13)。

实施例I14-7-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁 氧基}-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

使用1-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪进行与实施例A1类似的还 原氨基化步骤而得到标题化合物(0.37g，66％)。MS：APCI：M+1：433.3 (精确质量：432.25)。

实施例I15-7-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，6] 萘啶-2-酮的合成

使用1-茚满-4-基-哌嗪进行与实施例A1类似的还原氨基化步骤而 得到标题化合物(0.206g，57％)。MS：APCI：M+1：419.2(精确质量： 418.24)。

实施例I16-7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，6]萘 啶-2-酮的合成

使用1-萘-1-基-哌嗪进行与实施例A1类似的还原氨基化步骤而得 到标题化合物(0.18g，56％)。MS：APCI：M+1：429.2(精确质量： 428.22)。

实施例I17-7-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

使用1-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪进行与实施例A1类似的还原氨基化 步骤而得到标题化合物(0.31g，65％)。MS：APCI：M+1：447.3(精确质 量：446.21)。

实施例I18-7-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基氨 基}-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

向4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁基胺(1.00g，3.31mmol)和7-氟 -1H-[1，6]萘啶-2-酮(517mg，3.15mmol)在二甲苯(6mL)中的混合物 中加入Et3N(0.7mL，4.8mmol)。将该混合物在140℃下加热2天。使 该反应体系分配在CH2Cl2与水之间。该化合物在CH2Cl2中的溶解性极差， 由此加入一定的MeOH。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥 并浓缩。通过液相色谱法纯化(含有1％NH4OH的6-8％MeOH/CH2Cl2)而得 到标题化合物，为淡黄色固体(252mg，0.565mmol，18％)。MS：APCI： M+1：446.1(精确质量：445.14)。

实施例I19-7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-4，4- 二甲基-1，4-二氢-吡啶并[4，3-d][1，3]噁嗪-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物4-氨基-6-氯-烟酸乙酯：向4，6-二 氯-烟酸乙酯(15.0g，68.2mmol)在THF中的溶液中加入液体NH3。密 封高压钢瓶并在65℃下加热过夜。浓缩该反应体系并使其分配在EtOAc 与水之间。用EtOAc提取水层。用饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层， 用Na2SO4干燥并浓缩至得到固体。从EtOAc/己烷中重结晶而得到黄白色 固体(1g)，它不是产物。浓缩滤液，使其吸附在SiO2上并通过液相色 谱法纯化(20-25％EtOAc/己烷)而得到第一种中间体化合物，为白色结 晶固体(10.20g，50.8mmol，75％)。通过NMR和质谱证实了结构。MS： APCI：M+1：201.0(精确质量：200.04)。

如下生产第二种中间体化合物2-(4-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-丙-2- 醇：将4-氨基-6-氯-烟酸乙酯(2.50g，12.5mmol)在Et2O(20mL)和 THF(10mL)中的溶液通过套管加入到冷却至0℃的MeMgBr(3M in Et2O， 20mL，60mmol)在Et2O(10mL)中的溶液中。将该反应体系温至RT并 搅拌过夜。在烧瓶底部上形成浓稠绿色沉淀。通过缓慢添加水和1N HCl 使反应猝灭。沉淀溶解且绿色消失。用Et2O提取该混合物。用盐水洗 涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到第二种中间体化合物，为白色固 体(2.13g，11.41mmol，91％)。通过NMR和质谱证实了结构。MS：APCI： M+1：187.0(精确质量：186.06)。

如下生产第三种中间体化合物7-氯-4，4-二甲基-1，4-二氢-吡啶并 [4，3-d][1，3]噁嗪-2-酮：向2-(4-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-丙-2-醇 (500mg，2.68mmol)在甲苯(2mL)和THF(4mL)中的溶液中加入三乙胺 (0.82mL，5.90mmol)。将该反应体系冷却至0℃并加入20％光气在甲 苯中的溶液(1.5mL，3.21mmol)。将该反应体系温至RT并搅拌4小时。 加入MeOH以消除过量的光气。加入稀的NaHCO3水溶液并用EtOAc提取 该混合物。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通 过液相色谱法纯化(30-35％EtOAc/己烷)而得到第三种中间体化合物， 为白色固体(0.43g，2.02mmol，75％)。通过NMR和质谱证实了结构。 MS：APCI：M+1：213.0(精确质量：212.04)。

如下生产第四种中间体化合物7-(5-氯-戊-1-烯基)-4，4-二甲基 -1，4-二氢-吡啶并[4，3-d][1，3]噁嗪-2-酮：向7-氯-4，4-二甲基 -1，4-二氢-吡啶并[4，3-d][1，3]噁嗪-2-酮(444mg，2.09mmol)在二甲 氧基乙烷(10mL)中的溶液中加入Pd(Ph3P)4(72mg，0.063mmol，3 mol％)。通过移液管加入作为在DME(2mL)中的淤浆的5-氯-1-戊烯基硼 酸(700mg，4.72mmol)，随后加入2M Na2CO3(465mg在2.2mL H2O中， 4.39mmol)。将该反应体系回流过夜。浓缩该反应体系并加入THF。将 该混合物超声处理2分钟并将所得混悬液通过C盐过滤。浓缩滤液并通 过液相色谱法纯化(50-60％EtOAc/己烷)而得到第四种中间体化合物， 为白色固体(440mg，1.57mmol，75％)。通过NMR和质谱证实了结构。 MS：APCI：M+1：281.0(精确质量：280.10)。

如下生产第五种中间体化合物7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-4，4-二甲基-1，4-二氢-吡啶并[4，3-d][1，3]噁嗪-2- 酮：通过套管向7-(5-氯-戊-1-烯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-吡啶并 [4，3-d][1，3]噁嗪-2-酮(435mg，1.55mmol)在CH3CN中的混合物中加 入1-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪(620mg，2.68mmol)在CH3CN(5mL)中的溶 液。加入K2CO3(428mg，3.1mmol)和KI(52mg，0.31mmol)并将该反 应体系回流40小时。过滤该混合物并用CH3CN洗涤。浓缩滤液并使其分 配在EtOAc与水之间。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥 并浓缩。通过液相色谱法纯化(含有0.5％NH4OH的5％MeOH/CH2Cl2)而得 到第四种中间体化合物，为粉红色-白色泡沫(558mg，1.17mmol，76％)。 MS：APCI：M+1：475.1(精确质量：474.16)。

使用Ra-Ni在EtOH/THF中氢化7-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-戊-1-烯基}-4，4-二甲基-1，4-二氢-吡啶并[4，3-d][1，3]噁嗪-2- 酮(452mg，0.95mmol)。过滤该反应体系并浓缩。通过液相色谱法纯 化(含有0.5％NH4OH的5％MeOH/CH2Cl2)而得到白色泡沫(385mg，纯度 85％)。将该泡沫溶于少量EtOAc且经放置后，形成白色沉淀。过滤沉淀 并用Et2O洗涤至得到标题化合物，为白色固体(200mg，0.42mmol， 44％)。MS：APCI：M+1：477.1(精确质量：476.17)。

实施例组3

实施例A1，-7-{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-7-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物2-苄氧基-7-氯-[1，8]萘啶：向冷却 至0℃的苄醇(5.0mL，48.0mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入 KOtBu(在THF中1M，46mL，46.0mmol)。将该溶液在0℃下搅拌20 分钟且然后通过套管加入到冷却至0℃的2，7-二氯-[1，8]萘啶(10.0 g，50.2mmol，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1981，46，833)在 DMF(50mL)和THF(50mL)中的混悬液中。将橙色混悬液在0℃下搅拌 15分钟并在RT下搅拌30分钟。用饱和NH4Cl和H2O使反应猝灭。用EtOAc 提取该混合物。将有机层通过C盐过滤以除去橙色粘土样沉淀。用H2O 和盐水洗涤有机层并浓缩至得到橙色固体。使该固体吸附在SiO2上并通 过液相色谱法纯化(2％EtOAc/48％己烷/50％CH2Cl2)而得到第一种中间 体化合物，为白色固体(6.37g，23.5mmol，51％)。MS：APCI：M+1： 271.0(精确质量：270.06)。

如下生产第二种中间体化合物2-苄氧基-7-(4-苄氧基-丁氧 基)-[1，8]萘啶：向冷却至0℃的4-苄氧基-1-丁醇(4.9mL，28.2mmol， 1.2当量)在THF(20mL)中的溶液中加入KOtBu(1M in THF，27mL，27mmol， 1.15当量)。将该溶液在0℃下搅拌20分钟且然后通过套管加入到冷却至 0℃的2-苄氧基-7-氯-[1，8]萘啶(6.35g，23.5mmol)在THF(70mL)中的 混悬液中。在0℃下30分钟后，加入饱和NH4Cl和H2O以使反应猝灭。用 EtOAc提取该混合物。将有机层通过C盐过滤以除去橙色粘土样沉淀。用 NaHCO3、H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。使粗品吸附在SiO2 上并通过液相色谱法纯化(10-15％EtOAc/己烷)而得到第二种中间体化合 物，为黄色油状物(4.64g，11.19mmol，48％)。MS：APCI：M+1：415.2(精 确质量：414.19)。

如下生产第三种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：向2-苄氧基-7-(4-苄氧基-丁氧基)-[1，8]萘啶 (4.64g，11.19mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入20％Pd/C(1.5g) 并将该混合物氢化22小时。过滤该反应体系，浓缩并通过液相色谱法纯 化(5％MeOH/CH2Cl2)而得到第三种中间体化合物，为白色固体(2.44g， 10.33mmol，92％)。MS：APCI：M+1：237.1(精确质量：236.12)。

还通过氢化7-(4-羟基-丁氧基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮(实施例B1中的 中间体)制备7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮。

如下使用Dess-Martin氧化反应或Swern氧化反应，通过氧化第三 种中间体化合物生产第四种中间体化合物4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢 -[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛：

Dess-Martin氧化：通过套管向混浊的Dess-Martin高碘烷(2.80 g，6.60mmol，1.5当量)在CH2Cl2(13mL)中的溶液中加入7-(4-羟基- 丁氧基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(1.04g，4.40mmol)在CH2Cl2(25 mL)中的溶液。将该反应体系在RT下搅拌5小时并储存在冷藏箱内过夜。 加入饱和Na2S2O3和饱和NaHCO3(50mL)1∶1混合物，随后加入Et2O。 将该混合物搅拌10分钟且然后用Et2O/EtOAc(2∶1)提取。用饱和NaHCO3 和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到第四种中间体化合物， 为淡黄色油状物(1.06g，粗品用于下一步反应)。MS：APCI：M+1： 235.1(精确质量：234.10)。

Swern氧化：将草酰氯(9.97mL，112mmol)在CH2Cl2中的溶液冷却 至-70℃并谨慎加入DMSO(15.6mL，220mmol)。将该溶液在-60℃下搅拌 10分钟且然后在-50至-60℃下滴加7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮(23g，97.5mmol)在DMSO(70mL)中的溶液。将该 反应混合物在-60℃下搅拌20分钟且然后滴加三乙胺(72mL，0.513 mol)。将该反应体系温至室温并搅拌30分钟。将该混合物倾入冰-水并 分离有机相。用CH2Cl2提取水相，与有机相合并。用盐水洗涤，用Na2SO4 干燥并在真空中浓缩而得到粗产物。通过柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙 酯2∶1)，随后重结晶而得到第四种中间体化合物(12.7g，54.3mmol， 56％)。

向4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛(300mg， 1.28mmol)在DCE(6mL)中的溶液中加入7-哌嗪-1-基-3H-苯并噁唑-2- 酮(309mg，1.41mmol，按照EP 0189612和/或EP 0138280制备；《未 来药物》(Drugs of the Future)，2001，26，128)。哌嗪不溶解， 由此加入DMF(1mL)。将该混合物搅拌10分钟并加入NaBH(OAc)3(380mg， 1.79mmol)。将该混合物在RT下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3并用 EtOAc(与少量MeOH)提取该混合物。用H2O和盐水洗涤有机层并浓缩至 得到淡棕色固体。将该固体溶于CH2Cl2/MeOH，使其吸附在SiO2上并通 过液相色谱法纯化(AnaLogix，RS-40，0-5％MeOH/CH2Cl2)而得到白色固 体。加入Et2O并通过过滤收集固体且干燥至得到产物，为白色固体(360 mg，0.823mmol，64％)。MS：APCI：M+1：438.2(精确质量：437.21)。

如下文实施例中所述将这一同样方法的变化形式用于生产其它化 合物，其中用其它化合物取代合成过程中最终步骤中的7-哌嗪-1-基 -3H-苯并噁唑-2-酮。

实施例A2’-7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌 嗪-1-甲酸叔丁酯：用氮给双-(二亚苄基丙酮)钯(0)(4.92g，0.16mol) 和甲苯(2500ml)的溶液脱气15分钟。(注意：在每次添加过程中持续 脱气。添加之间的时间为15分钟。)然后加入三-邻-甲苯基磷化氢(4.92 g，0.16mol)，然后加入叔丁醇钠(53.8g，0.56mol)，然后加入Boc- 哌嗪(86.8g，0.47mol)，然后加入7-溴-2，3-二氢-苯并呋喃(79.6g， 0.40mol，按照《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1998，39，2219 制备)在甲苯(100ml)中的溶液。将该反应混合物在回流状态下搅拌16 小时。通过TLC发现所有原料均已消耗。用C盐垫过滤冷却的反应混合 物。在减压下浓缩滤液并将残余物与在庚烷中的乙酸乙酯(50％)一起研 磨。过滤出不溶性物质且在减压下浓缩滤液。通过在庚烷中的乙酸乙酯 (50％)的闪蒸塔色谱法纯化粗残余物而得到46.4g(产率38％)的第一种 中间体化合物，为黄褐色固体。

如下生产第二种中间体化合物1-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪 二盐酸盐：将4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(42.3 g，0.139mol)在乙酸乙酯(420ml)中的溶液在冰浴中冷却至0℃。滴 加在乙酸乙酯中的HCl(3M，1.05mol，350ml)。将该反应混合物在0 ℃下搅拌1小时，在环境温度下搅拌6小时，在50℃下搅拌2小时， 在环境温度下搅拌16小时并在50℃下搅拌2小时。将所得混悬液冷 却并收集所得固体且用乙酸乙酯洗涤，然后在70℃下和真空烘箱内干 燥至得到32.76g(产率79％，为二-HCl盐)的第二种中间体化合物，为 黄褐色固体。Mp：在200℃下分解。

使用1-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪二盐酸盐进行与实施例 A1’类似的还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：423.2(精 确质量：422.23)。

实施例A3’-7-{4-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)- 哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃 -7-基胺：向2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-甲酸(Maybridge，6.15 g，32.0mmo)在干燥叔-丁醇(100mL)中的混合物中加入Et3N(8.9mL， 64.0mmol)且该混合物变均匀。加入DPPA(8.3mL，38.4mmol)并将该 反应体系回流过夜。浓缩该反应体系并用EtOAc稀释。用水(2x)和盐水 洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过SiO2色谱法纯化(AnaLogix RS-120，2-25％EtOAc/己烷)而得到(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃 -7-基)-氨基甲酸叔丁酯，为澄清油状物(6.33g，24.0mmol，75％)。

向(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-氨基甲酸叔丁酯(6.33 g，24.0mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入TFA(25mL)。该反应体 系发泡约5分钟并将其在RT下搅拌1小时。浓缩该反应体系。使粗物质 分配在EtOAc与NaHCO3水溶液之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并 浓缩至得到第一种中间体化合物，为淡棕色液体(3.83g，23.5mmol， 97％)。MS：APCI：M+1：164.1(精确质量：163.10)。

如下生产第二种中间体化合物1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃 -7-基)-哌嗪：将2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基胺(3.83g， 23.5mmol)、双-(2-氯乙基)胺盐酸盐(4.61g，25.8mmol)、Na I(1.76 g，11.7mmol)和己醇(3mL)在氯苯(60mL)中的混合物在140℃下加热 过夜。浓缩该混合物并将残余物与50％Et2O/己烷搅拌2x。倾析溶剂且在 烧瓶内残留淡棕色固体。将残余物溶于MeOH/CH2Cl2并使其吸附在SiO2上。 通过SiO2色谱法纯化(含有1％NH4OH的8％MeOH/CH2Cl2)而得到第二种中间 体化合物，为淡棕色油状物，它在泵压时部分固化(5.05g，21.7mmol， 93％)。将粘性固体与乙醚一起研磨而得到黄白色固体，将其过滤，用乙 醚洗涤并干燥。MS：APCI：M+1：233.2(精确质量：232.16)。

使用1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪进行与实施 例A1’类似的还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1： 451.2(精确质量：450.26)。

实施例A4’-7-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-甲 酸叔丁酯：按照下列比例分两批进行该反应：用N2净化Pd2(dba)3(0.48 g，0.53mmol)在甲苯(500mL)中的混悬液/给其脱气(直接进入溶液)。 向其中加入rac-BINAP(0.99g，1.6mmol)、叔丁醇钠(28.4g，0.30 mol)、Boc-哌嗪(46g，0.247mol)且最终加入8-溴-苯并二氢吡喃(45g， 0.21mol，按照《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1998，39，2219 制备)，此后，除去净化管并使反应在N2气环境中持续进行。在大约16 小时内将该反应体系加热至80-85℃(通过TLC监测，9∶1庚烷∶EtOAc， UV，I2)。冷却后，通过C盐过滤两批反应，合并并蒸发溶剂。进行色谱 (3∶1庚烷∶EtOAc)并研磨所得固体而得到98.6g(74％)的两批中的第一 种中间体化合物。

如下生产第二种中间体化合物1-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪二盐酸 盐：将4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75.0g，0.236mol) 和乙酸乙酯(590ml)的溶液在冰浴中冷却至0℃。滴加在乙酸乙酯中的 HCl(3M；1.77mol；590ml)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时， 在环境温度下搅拌20小时并在50℃下搅拌6小时(通过LCMS监测)。 冷却所得混悬液并收集固体，用乙酸乙酯洗涤，然后在70℃下和真空 烘箱内干燥至得到67.41g(产率94％，为二-HCl盐)的第二种中间体化 合物，为白色固体。

使用1-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪二盐酸盐进行与实施例A1’类似 的还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：437.2(精确质 量：436.25)。

实施例A5’-7-{4-[4-(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物1-溴-2-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氧 基)-苯：向冷却至0℃的2-甲基-3-丁炔-2-醇(4.47g，53.2mmol)在 CH3CN(30mL)中的溶液中加入DBU(10.4mL，1.5eq)，随后在20分钟内 滴加三氟乙酸酐(7.5mL，53.2mmol)。将所得黄色溶液在0℃下搅拌40 分钟。在单独的烧瓶中，用DBU(9.0mL，1.3eq)，随后用CuCl2(17mg) 处理冷却至0℃的2-溴苯酚(8.00g，46.2mmol)在CH3CN(30mL)中的溶 液。在0℃下和20分钟内通过套管向该绿色溶液中加入上述2-甲基-3- 丁炔-2-醇三氟乙酸盐溶液。将该反应体系在0℃下搅拌至2小时且然后 储存在冷藏箱内过夜。浓缩该反应体系且然后使其分配在己烷与水之 间。用己烷提取水层。用1N HCl、1N NaOH(2x)和盐水洗涤合并的有机 层，用MgSO4干燥并浓缩至得到第一种中间体化合物为澄清油状物(8.25 g，34.5mmol，75％)。粗品的NMR看起来是纯净的。

如下生产第二种中间体化合物8-溴-2，2-二甲基-2H-色烯：在氮气 环境中通过注射器向在180℃下的20mL N，N-二乙基苯胺中加入1-溴 -2-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氧基)-苯(8.0g，33.5mmol)。将该溶液在 190℃下加热过夜(22小时)。通过TLC发现反应难以进行。将该反应体系 冷却且然后倾入己烷和1N HCl的混合物中。用1N HCl(2x)和盐水洗涤有 机层，用MgSO4干燥并浓缩至得到第二种中间体化合物，为黄色液体(7.40 g，30.9mmol，92％)。粗品的NMR看起来良好。

如下生产第三种中间体化合物4-(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)-哌 嗪-1-甲酸叔丁酯：通过将氮气吹入溶液给8-溴-2，2-二甲基-2H-色烯 (7.22g，30.2mmol)在干燥甲苯(60mL)中的溶液脱气10分钟。然后在 氮气环境中通过套管将该溶液加入到含有Pd2(dba)3(360mg，0.393mmol， 在Pd中2.5mol％)、二叔丁基膦基联苯(451mg，1.51mmol，5mol％)、 NaOtBu(4.06g，42.3mmol)和Boc-哌嗪(6.75g，36.2mmol)的烧瓶中。 将该反应混合物在80℃下加热过夜(17小时)。MS显示了大产物峰。将该 反应体系冷却至RT并加入Et2O。通过C盐过滤该混合物，用Et2O洗涤。用 0.5M柠檬酸(3x，以除去过量的Boc-哌嗪)洗涤滤液并用盐水一次，用 Na2SO4干燥并浓缩至得到深红色油状物(约10g)。通过SiO2色谱法纯化 (10％EtOAc/己烷)而得到第三种中间体化合物，为黄色油状物，它在真 空中部分固化(4.94g，14.3mmol，48％)。MS：APCI：M+1：345.2(精 确质量：344.21)。

如下生产第四种中间体化合物1-(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)-哌 嗪：向4-(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.43g， 7.05mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入TFA(12mL)。该反应体系变 棕色并将其在RT下搅拌2小时。将该反应体系从CH2Cl2中浓缩2x。将残 余物溶于含有1％NH4OH的5％MeOH/CH2Cl2且该混合物发烟。浓缩该溶液至 得到棕色油状物。通过SiO2色谱法纯化(含有1％NH4OH的8％MeOH/CH2Cl2) 而得到第四种中间体化合物，为淡棕色油状物，其固化而得到黄褐色固 体(1.19g，4.87mmol，69％)。

使用1-(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)-哌嗪进行与实施例A1’类似 的还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：463.2(精确质 量：462.26)。

实施例A6’7-{4-[4-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物4-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-8- 基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：在HPL中使用10％Pd/C(1.0g)在MeOH(50mL) 中将4-(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.50g，7.26 mmol)氢化1.5小时。过滤该反应体系并浓缩至得到黄色油状物。使粗油 吸附在SiO2上并通过色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)而得到第一种中间体 化合物为澄清油状物，其固化得到白色固体(1.92g，5.54mmol，76％)。 MS：APCI：M+1：347.1(精确质量：346.23)。

如下生产第二种中间体化合物1-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-8- 基)-哌嗪：向冷却至℃的4-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯(1.90g，5.48mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(10 mL)。除去冰浴并将该溶液在RT下搅拌1小时。将该反应体系从CH2Cl2浓 缩2x而得到淡棕色油状物，它在泵压时固化而得到第二种中间体化合 物，为白色固体，为三-TFA盐(3.12g，5.30mmol，97％)。MS：APCI：M+1： 247.2(精确质量：246.17)。

使用1-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪进行与实施例A1’ 类似的还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：465.2(精 确质量：464.28)。

实施例A7’-7-{4-[4-(螺[色烯-2，1′-环戊]-8-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物1-螺[色烯-2，1′-环戊]-8-基哌嗪：以1-乙 炔基-环戊醇为原料进行实施例A5’中的步骤而得到标题化合物。MS： APCI：M+1：271.0(精确质量：270.17)。

使用1-螺[色烯-2，1′-环戊]-8-基哌嗪进行与实施例A1’类似的还 原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：489.3(精确质量： 488.28)。

实施例A8’-7-{4-[4-(3，4-二氢螺[色烯-2，1′-环戊]-8-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物1-(3，4-二氢螺[色烯-2，1′-环戊]-8-基)哌 嗪：进行实施例A6’中的步骤而得到所述的中间体化合物。MS：APCI：M+1： 273.1(精确质量：272.19)。

使用1-(3，4-二氢螺[色烯-2，1′-环戊]-8-基)哌嗪进行与实施例 A1’类似的还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：491.3(精 确质量：490.29)。

实施例A9’-7-{4-[4-(2-甲基-2H-色烯-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物1-(2-甲基-2H-色烯-8-基)-哌嗪：以丁-3- 炔-2-醇为原料进行实施例5’中的步骤而得到所述的中间体化合物。MS： APCI：M+1：231.1(精确质量：230.14)。

使用1-(2-甲基-2H-色烯-8-基)-哌嗪进行与实施例A1’类似的还 原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：449.3(精确质量： 448.25)。

实施例A10’-7-{4-[4-(2-甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物1-(2-甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪：进 行实施例A6’中的步骤而得到所述的中间体化合物。MS：APCI：M+1： 233.1(精确质量：232.16)。

使用1-(2-甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪进行与实施例A1’类似 的还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：451.3(精确质 量：450.26)。

实施例A11’-7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物1-(2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-哌嗪：向安 装了机械搅拌器、温度计和氮气入口的1L 3-颈烧瓶中加入2，3-二氢- 苯并呋喃-4-基胺(12.5g，0.092mol，《杂环化学杂志》(J. Heterocyclic Chem.)1980，17，1333)在氯苯(220mL)和1-己醇(10mL) 中的溶液。用二异丙基乙胺(8.2g，0.063mol)处理该混合物，搅拌10 分钟且然后加入NaI(4.4g，0.029mol)，随后加入双-(2-氯乙基)胺盐 酸盐(16.9g，0.094mol)。将该混合物在140℃的外部温度下回流16 小时。将该反应混合物冷却至室温，在真空中蒸发并将深色浓稠液体溶 于含有几滴氨的氯仿-甲醇(9∶1)，使其吸附在硅胶上并通过硅胶色谱法 纯化，使用5％在氯仿中的甲醇进行洗脱。在蒸发主要级分后得到产物， 为浓稠糊状物，在与CH2Cl2一起研磨时得到所述的中间体化合物，为白 色粉末(8.0g，38％)。

使用1-(2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-哌嗪进行与实施例A1’类似的 还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：(精确质量： 422.23)。

实施例A12’-7-{4-[4-(1，3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物1，2-双-溴甲基-3-硝基-苯：向含 有在70mL CCl4中的1，2-二甲基-3-硝基-苯(17.00g，112.4mmol，1eq) 的惰性气体环境中的干燥烧瓶中加入NBS(43.06g，241.9mmol，2.1eq) 和过氧化苯甲酰(0.274g，1.131mmol，0.01eq)。将橙色混悬液回流 2小时，此后在添加1.074g过氧化苯甲酰。将该反应体系回流2小时且 然后冷却至室温。过滤该反应混合物并用CCl4洗涤以除去白色固体。浓 缩黄色滤液至得到第一种中间体化合物，为粗油(30.954g，89％)。

如下生产第二种中间体化合物4-硝基-1，3-二氢-异苯并呋喃：向 含有1，2-双-溴甲基-3-硝基-苯(1.129g，3.655mmol，1eq)的烧瓶中 加入氧化铝(15g，147mmol，40eq)和甲苯(10mL)并将该混合物在120 ℃下加热2小时。过滤该反应混合物以除去氧化铝并用乙酸乙酯洗涤。 浓缩滤液至得到黄色固体，将其通过硅胶色谱法纯化(0-10％EtOAc∶己 烷)而得到第二种中间体化合物(0.546g，90％)。MS：APCI：M-1： 164.9(精确质量：165.04)。

如下生产第三种中间体化合物1，3-二氢-异苯并呋喃-4-基胺：使 用Ra/Ni氢化4-硝基-1，3-二氢-异苯并呋喃(5.976g，36.19mmol)在 100mL THF中的溶液。过滤该反应体系且然后浓缩至得到第三种中间体 化合物(4.996g，100％)。MS：APCI：M+1：136.2(精确质量：135.07)。

如下生产第四种中间体化合物1-(1，3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-哌 嗪：向含有1，3-二氢-异苯并呋喃-4-基胺(0.488g，3.610mmol，1eq) 在氯苯(6mL)中的溶液的反应烧瓶中加入双-(2-氯-乙基)-胺盐酸盐 (0.907g，4.260mmo l，1.18eq)和二异丙基乙胺(0.297g，2.30mmol， 0.64eq)。将该反应体系回流14小时。冷却和浓缩该反应体系。通过 硅胶色谱法纯化(0-40％MeOH/NH4OH∶CH2Cl2)而得到第四种中间体化合物 (0.400g，54％)。MS：APCI：M+1：205.1(精确质量：204.13)。

向4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛(0.278g， 1.186mmol，1.1eq)和1-(1，3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-哌嗪(0.217g， 1.064mmol，1eq)在二氯乙烷(5mL)中的混悬液中加入 NaBH(OAc)3(0.469g，4.425mmol，3.73eq)。将该淤浆在室温下搅拌 过夜(18小时)。用EtOAc稀释该混合物并用饱和NaHCO3猝灭。然后用 盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱 法纯化(2％MeOH/CH2Cl2)，随后使用1N在乙醚中的HCl形成HCl盐而得 到标题化合物(0.143g，26％)。CHN测定值：C，64.37；H，6.54；N， 12.13。对C24H30N4O3X 1.00HCl计算出计算值。

实施例A13’-7-[4-(4-苯并二氢吡喃-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物3-硝基-2-乙烯基-苯酚：向脱气的 2-溴-3-硝基-苯酚(3.00g，13.8mmol)和三丁基乙酰基锡(4.4mL，15.1 mmol)在甲苯(70mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(1.59g，1.38 mmol，10mol％)。将该反应体系回流过夜。通过C盐过滤该混合物，用 EtOAc洗涤。除去溶剂并通过SiO2色谱法纯化残余物(AnaLogix RS-120， 10-30％EtOAc/己烷)而得到第一种中间体化合物，为淡黄橙色固体(1.00 g，6.06mmol，44％)。MS：APCI：M-1：163.9(精确质量：165.04)。

如下生产第二种中间体化合物1-烯丙氧基-3-硝基-2-乙烯基-苯： 向3-硝基-2-乙烯基-苯酚(1.0g，6.1mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中 加入烯丙基溴(1.05mL，12.1mmol，2eq)，随后加入K2CO3(1.67g，12.1 mmol，2eq)。将该混合物回流30分钟并在RT下搅拌过夜。过滤该反应 混合物，用丙酮洗涤且然后浓缩。通过SiO2色谱法纯化(AnaLogix RS-40， 2-5％EtOAc/己烷)而得到第二种中间体化合物，为橙色油状物(1.00g， 4.87mmol，80％)。

如下生产第三种中间体化合物5-硝基-2H-色烯：向1-烯丙氧基-3- 硝基-2-乙烯基-苯(1.0g，4.9mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液中加入 第2代Grubbs催化剂(207mg，5mol％)。将该反应体系在RT下搅拌3小 时。浓缩该混合物并通过SiO2色谱法纯化(AnaLogix RS-40，2-5％EtOAc/ 己烷)而得到第三种中间体化合物，为黄色固体(852mg，4.81mmol， 98％)。MS：APCI：M-1：175.9(精确质量：177.04)。

如下生产第四种中间体化合物苯并二氢吡喃-5-基胺：使用10％ Pd/C在MeOH(50mL)中将5-硝基-2H-色烯(800mg，4.52mmol)氢化4.6 小时。黄色溶液变澄清。浓缩该反应混合物至得到第四种中间体化合物， 为淡棕色油状物，通过NMR和TLC看起来是纯的(679mg，定量)。MS： APCI：M+1：150.3(精确质量：149.08)。

如下生产第五种中间体化合物1-苯并二氢吡喃-5-基-哌嗪：向苯并 二氢吡喃-5-基胺(679mg，4.55mmol)在氯苯(12mL)和己醇(0.6mL) 中的溶液中加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(894mg，5.01mmol)、NaI(341 mg，2.28mmol)和二异丙基乙胺(0.44mL，2.50mmol)。将该反应体系 在140℃下回流20小时。形成黄褐色ppt。将该反应体系冷却至RT 并加入己烷。过滤该混合物并用己烷洗涤。将固体溶于MeOH/CH2Cl2并 使其吸附在SiO2上。通过SiO2色谱法纯化(含有1％NH4OH的8-10％ MeOH/CH2Cl2)而得到第五种中间体化合物，为浅褐色固体(548mg，2.51 mmol，55％)。MS：APCI：M+1：219.1(精确质量：218.14)。

使用1-苯并二氢吡喃-5-基-哌嗪进行与实施例A1’类似的还原氨 基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：437.3(精确质量： 436.25)。

实施例A14’-7-[4-(4-异苯并二氢吡喃-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物1-溴-2-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧 基)-乙基]-苯：在0℃下向2-(2-溴-苯基)-乙醇(7.8g，38.8mmol) 和二异丙基乙胺(8.02g，62mmol)在50mL干燥CH2Cl2中的溶液中滴 加MEM氯化物(6.26g，50.4mmol)。将所得混合物在相同温度下搅拌2 小时并用1N HCl和CH2Cl2处理。用H2O洗涤有机层，用Na2SO4干燥， 在真空中浓缩。通过色谱法纯化残余物(25％EtOAc/己烷)而得到第一种 中间体化合物(9.0g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(dd，J＝ 1.5Hz，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.09-7.05(m，1H)， 4.71(s，2H)，3.80(t，J＝7.8Hz，2H)，3.62-3.60(m，2H)， 3.51-3.49(m，2H)，3.37(s，3H)，3.04(t，J＝7.8Hz，4H)。

如下生产第二种中间体化合物5-溴-异苯并二氢吡喃：在0℃下向 1-溴-2-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-乙基]-苯(4.5g，15.56mmol) 在100mL CH2Cl2中的溶液中滴加TiCl4在CH2Cl2中的溶液。将所得混合 物在相同温度下搅拌1小时并用H2O和CH2Cl2处理。用H2O洗涤有机层， 用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过色谱法纯化残余物(25％EtOAc/己 烷)而得到第二种中间体化合物(2.7g，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(t，J＝7.8Hz，1H)，6.95(d，J ＝7.3Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.00(t，J＝5.9Hz，2H)，3.82(t， J＝5.9Hz，2H)。

如下生产第三种中间体化合物1-异苯并二氢吡喃-5-基-哌嗪：在 室温下向5-溴-异苯并二氢吡喃(1g，4.69mmol)、1-boc-哌嗪(1.05g， 5.6mmol)、2-二环己基膦基联苯(0.066g，0.19mmol)和Pd(OAc)2(0.42 g，0.19mmol)在10mL干燥脱气的C6H5CH3中的混合物中加入 NaOtBu(0.63g，6.6mmol)。将所得混合物在80-90℃下搅拌1小时， 冷却并通过C盐垫且在真空中浓缩滤液。通过色谱法纯化残余物(25-50％ EtOAc/己烷)而得到4-异苯并二氢吡喃-5-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.89 g，60％)。MS(ES)m/z：319.19[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(t， J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz， 1H)，4.79(s，2H)，3.94(t，J＝5.9Hz，2H)，3.55(br s，4H)， 2.86-2.80(m，4H)，1.49(s，9H)。

在0℃下向4-异苯并二氢吡喃-5-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g， 1.57mmol)在干燥CH2Cl2中的溶液中滴加3mL TFA。将所得混合物在 室温下搅拌2小时，蒸发溶剂而得到第三种中间体化合物(0.52g，定 量)。MS(ES)m/z：219.12[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(br s， 1H)，7.19(t，J＝7.3Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.82(d， J＝7.8Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.98(t，J＝5.8Hz，2H)，3.54(br s，4H)，3.21-3.19(m，4H)，2.80(t，J＝5.4Hz，2H)。

使用1-异苯并二氢吡喃-5-基-哌嗪进行与实施例A1’类似的还原 氨基化步骤而得到标题化合物(0.40g，58％)。MS(ES)m/z： 437.26[M+1](精确质量：436.25)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(br s，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.18(t， J＝7.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，6.72(d，J ＝7.3Hz， 1H)，6.36(d，J＝7.3Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.22(t，J＝6.3Hz， 2H)，3.93(t，J＝5.4Hz，2H)，2.95(t，J＝4.9Hz，4H)，2.88-2.80(m， 4H)，2.67-2.63(m，4H)，2.47(t，J＝7.2Hz，4H)，1.82-1.78(m， 2H)，1.72-1.69(m，2H)。

实施例A15’-7-[4-(4-异苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物8-溴-异苯并二氢吡喃和6-溴-异苯 并二氢吡喃：在0℃下向1-溴-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-乙 基]-苯(2.8g，9.7mmol)在50mL CH2Cl2中的溶液中滴加TiCl4(14.5 mmol)在CH2Cl2中的溶液。将所得混合物在相同温度下搅拌1小时并用 H2O和CH2Cl2处理。用H2O洗涤有机层，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。 通过色谱法纯化残余物(25％EtOAc/己烷)而得到1.8g第一种中间体化 合物、8-溴-异苯并二氢吡喃和6-溴-异苯并二氢吡喃(通过HPLC证实大 约1∶4)的混合物，产率90％。

如下生产第二种中间体化合物4-异苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-甲 酸叔丁酯：在室温下向8-溴-异苯并二氢吡喃和6-溴-异苯并二氢吡喃 (1.8g，8.4mmo l)、1-boc-哌嗪(1.9g，10.15mmol)、2-二环己基膦 基联苯(0.12g，0.34mmol)和Pd(OAc)2(0.076g，0.34mmol)在15mL 干燥脱气的甲苯中的混合物中加入NaOtBu(1.13g，11.8mmo l)。将所 得混合物在80-90℃下搅拌1小时，冷却并通过C盐垫且在真空中浓缩 滤液。对残余物进行色谱(10％EtOAc/己烷)而得到0.2g第二种中间体 化合物4-异苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和0.8g区域异构 体4-异苯并二氢吡喃-6-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。产率37％。第二种中 间体化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(d， J＝7.8Hz，2H)，4.80(s，2H)，3.96(t，J＝5.9Hz，2H)，3.53(br s，4H)，2.87(t，J＝5.8Hz，4H)，2.80(t，J＝4.4Hz，4H)，1.48(s， 9H)。MS(ES)m/z：319.19[M+1](精确质量：318.19)。

如下生产第三种中间体化合物1-异苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪：在0 ℃下向4-异苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.9g，2.8mmol) 在30mL干燥CH2Cl2中的溶液中滴加5mL TFA。将所得混合物在室温 下搅拌2小时，蒸发溶剂而得到0.92g第三种中间体化合物。产率98％。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(br s，1H)δ7.25(t，J＝8.0 Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，4.89(s，2H)，4.07(t，J＝6.0 Hz，2H)，3.46(br s，4H)，3.18-3.15(m，4H)，2.94(t，J＝6.0Hz， 2H)。MS(ES)m/z：219.13[M+1](精确质量：218.14)。

使用1-异苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪进行与实施例A1’类似的还原 氨基化步骤而得到标题化合物(0.6g，65％)。MS(ES)m/z： 437.26[M+1](精确质量：436.25)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(br s，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，6.95(d， J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.3Hz，1H)，6.35(d，J＝8.3Hz， 1H)，4.78(s，2H)，4.22(t，J＝6.3Hz，2H)，3.94(t，J＝5.8Hz， 2H)，2.93(t，J＝4.9Hz，4H)，2.88-2.84(m，4H)，2.70-2.62(m， 6H)，2.55(t，J＝7.8Hz，2H)，1.82-1.77(m，2H)，1.75-1.72(m， 2H)。

实施例A16’-7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪(WO 97/03067)进 行与实施例A1’类似的还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI： M+1：439.3(精确质量：438.23)。

实施例A17’-7-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯 (dioxepin)-6-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2- 酮的合成

按照与上述其它实施例类似的方式，通过还原氨基化使1-(3，4-二 氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪盐酸盐(《药物化学杂 志》(J.Med.Chem.)1988，31，1934-1940)与4-(7-氧代-5，6，7，8- 四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得 到所述的中间体化合物。MS：APCI：M+1：453.6(精确质量：452.55)。

实施例A18’-7-{4-[4-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁 英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 噁英-5-基)-哌嗪：在0℃下向2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 噁英-5-基胺(8.9g，40mmol)和双-(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(14.5 g，60mmol)在DMF(200mL)中的混合物中加入NaH(3.2g，60％油分散 液，80mmol)并将所得混合物在相同温度下搅拌1.0小时。通过TLC未 观察到反应。将该混合物在rt下进一步搅拌4.0小时，直到LCMS显示 原料消失。用NH4Cl水溶液使反应猝灭，用EtOAc提取，用盐水洗涤， 干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(Et3N∶EtOAc∶庚烷/1∶10∶100) 而得到4-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯(5.2g，33％)，为无色结晶。

用在1，4-二噁烷(100mL)中的4N HCl处理4-(2，2，3，3-四氟-2，3- 二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12.5g，0.0319mol) 在1，4-二噁烷(150mL)中的溶液并将将该混合物在RT下搅拌16小时且 然后在35℃下搅拌2.0小时，直到LCMS显示完成。通过过滤收集所得 固体，用1，4-二噁烷、乙醚冲洗并用烘箱干燥而得到标题化合物，为盐 酸盐(8.9g，85％)，为灰白色粉末。

使用1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪盐 酸盐进行与实施例A1’类似的还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS： APCI：M+1：511.1(精确质量：510.19)。

实施例A19’-7-{4-[4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4- 基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯 -4-基)-哌嗪：在0℃下向2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基胺 (27g，0.156mol)和双-(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(75.5g，0.31 mol)在DMF(500mL)中的混合物中加入NaH(15.6g，60％油分散液，0.39 mol)并将所得混合物在rt下搅拌24小时，直到LCMS显示原料消失。 用NH4Cl水溶液使反应猝灭，用EtOAc提取，用盐水洗涤，干燥并浓缩。 通过快速色谱法纯化残余物(Et3N∶EtOAc∶庚烷/1∶10∶100)而得到 4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (12.0g，22％)，为无色结晶。

用在1，4-二噁烷(75mL)中的4N HCl处理4-(2，2-二氟-苯并[1，3] 间二氧杂环戊烯-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.9g，0.029mol)在1，4- 二噁烷(100mL)中的溶液并将将该混合物在RT下搅拌20小时且然后在 35-40℃下搅拌2.0小时，直到LCMS显示完成。通过过滤收集所得固 体，用乙醚冲洗并用烘箱干燥而得到所述的中间体化合物，为盐酸盐 (7.8g，97％)，为白色粉末。

使用1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-哌嗪盐酸盐 进行与实施例A1’类似的还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI： M+1：461.2(精确质量：460.19)。

实施例A20’-7-{4-[4-(4-氧代-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物8-溴-2，3-二氢螺[色烯-4，2′-[1，3] 二氧戊环]：使用迪安-斯达克装置将8-溴-苯并二氢吡喃-4-酮(0.87g， 3.8mmo l)、乙二醇(0.23g，3.8mmo l)和Ts OH在苯(50mL)中的混合 物回流16小时。将该体系冷却至RT，用EtOAc(50mL)稀释，用NaHCO3 水溶液洗涤，干燥并浓缩至得到第一种中间体化合物(1.05g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.50(d，1H)，7.40(d，1H)，6.90(t，1H)， 4.30(m，2H)，4.10(m，2H)，4.10(m，2H)，2.20(m，2H)。

如下生产第二种中间体化合物4-(2，3-二氢螺[色烯-4，2′-[1，3]二 氧戊环-8-基])-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：使氮气通过8-溴-2，3-二氢螺[色 烯-4，2′-[1，3]二氧戊环](1.05g，3.89mmol)、1-Boc-哌嗪(0.86g， 4.67mmol)、Pd(OAc)2(88mg)和2-二环己基膦基联苯(0.14g)在甲苯 (40mL)中的溶液发泡10分钟。加入NaOtBu(0.52g，5.45mmol)并将 所得混合物在110℃下加热3小时。将该混合物冷却至RT，用EtOAC(40 mL)稀释并通过C盐垫过滤。浓缩滤液并通过硅胶色谱法纯化残余物而 得到第二种中间体化合物(0.55g，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.15(m，1H)，6.90(m，2H)，4.47(m，2H)，4.22(m，2H)，4.10(m，2H)， 3.60(m，4H)，3.00(m，4H)，2.20(m，2H)，1.44(s，9H)。

如下生产第三种中间体化合物8-哌嗪-1-基-苯并二氢吡喃-4-酮： 向4-(2，3-二氢螺[色烯-4，2′-[1，3]二氧戊环-8-基])-哌嗪-1-甲酸叔 丁酯(0.55g，1.46mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入浓HCl(4mL)。 将所得混合物在RT下搅拌16小时并在真空中浓缩。用少量MeOH和乙 醚洗涤得到的固体并干燥至得到第三种中间体化合物(0.31g，69％)。

使用8-哌嗪-1-基-苯并二氢吡喃-4-酮进行与实施例A1’类似的还 原氨基化步骤而得到标题化合物(0.32g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)： δ7.60(d，1H)，7.56(d，1H)，7.10(d，1H)，6.96(t，1H)，6.39(d， 1H)4.60(t，2H)，4.22(t，2H)，3.10(br s，4H)，2.85(m，4H)，2.70(m， 6H)，2.46(m，2H)，1.85-1.60(m，4H)。

实施例A21’-7-{4-[4-(3，3-二甲基-4-氧代-苯并二氢吡喃-8- 基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物3-(2-溴-苯氧基)-2，2-二甲基-丙 酸：向3-甲磺酰氧基-2，2-二甲基-丙酸甲酯(20.00g，95.23mmol)和 2-溴苯酚(16.48g，95.23mmol)在乙腈(200mL)中的混合物中加入 Cs2CO3(46.50g，142.80mmol)并将该混合物在100℃下的密封烧瓶内 加热过夜。过滤所得混悬液。蒸发溶剂并使粗物质分配在二氯甲烷(100 mL)与水(100mL)之间。分离有机层并用二氯甲烷(50mL)提取水层，用 Na2SO4干燥并蒸发溶剂而得到3-(2-溴-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯 (19.00g，70％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(d，1H)， 7.26-7.22(m，1H)，6.87-6.80(m，2H)，4.02(s，2H)，3.72(s，3H)， 1.40(s，6H)。

向所述甲酯(19.00g，66.20mmol)在THF∶H2O(4∶1，50mL)中的溶 液中加入LiOH-H2O(8.34g，198.60mmol)并将该混合物在室温下搅拌 过夜。蒸发有机溶剂并用水(10mL)稀释水层。使用1N HCl将反应混合 物的pH调节至3。用二氯甲烷(2×100mL)提取化合物。用Na2SO4干燥 有机层并蒸发溶剂而得到第一种中间体化合物(18.00g，定量)，为无 色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52-7.50(m，1H)，7.26-7.22(m， 1H)，6.89-6.80(m，2H)，4.03(s，2H)，1.41(s，6H)。

如下生产第二种中间体化合物8-溴-3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-4- 酮：向3-(2-溴-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸(6.00g，21.98mmol)在氯 苯(150mL)中的溶液中加入Yb(OTf)3(1.36g，2.20mmol)并将该混合物 在190℃下的密封烧瓶内加热过夜。过滤所得混悬液。蒸发溶剂并使粗 物质分配在乙醚(100mL)与水(50mL)之间。分离有机层并用乙醚(50mL) 提取水层，用Na2SO4干燥并蒸发溶剂而得到第二种中间体化合物(4.00g， 71％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(d，1H)，6.75(d， 1H)，6.90-6.81(m，1H)，4.25(s，2H)，1.20(s，6H)。

如下生产第三种中间体化合物4-(3，3-二甲基-4-氧代-苯并二氢吡 喃-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：向8-溴-3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-4- 酮(1.60g，6.27mmol)和Boc-哌嗪(1.40g，7.53mmol)在脱气的甲苯 (30mL)中的混合物中加入乙酸钯(0.14g，0.63mmol)、2-(二-叔丁基 膦基)联苯(0.37g，1.25mmol)和叔丁醇钠(0.84g，8.78mmol)。将该 反应混合物在100℃下加热过夜。除去溶剂并通过闪蒸塔色谱法纯化 化合物，使用10％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而得到第三种中间体化合物 (1.30g，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(d，1H)，7.10(br d， 1H)，6.95-6.90(m，1H)，4.20(s，2H)，3.63-3.60(m，4H)， 3.04-3.00(m，4H)，1.50(s，9H)，1.21(s，6H)。

如下生产第四种中间体化合物3，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-苯并二氢 吡喃-4-酮：用三氟乙酸(10mL)处理4-(3，3-二甲基-4-氧代-苯并二氢 吡喃-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.30g，3.61mmol)在二氯甲烷(10mL) 中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩棕色溶液 并用水(20mL)稀释且使用饱和NaHCO3溶液将pH调节至7。用二氯甲烷 (2×40mL)提取化合物。用Na2SO4干燥有机层并蒸发溶剂而得到第四 种中间体化合物(0.77g，83％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：

7.62(d，1H)，7.11(br d，1H)，7.00-6.95(m，1H)，4.20(s，2H)， 3.25-3.19(m，8H)，1.22(s，6H)。

使用3，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-苯并二氢吡喃-4-酮进行与实施例 A1’类似的还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.41g，51％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.73(br s，1H)，7.60-7.58(d，1H)，7.37-7.35(m，1H)， 7.11-7.09(m，1H)，6.99-6.95(m，1H)，6.35(d，1H)，4.24-4.21(m， 4H)，3.11(br，4H)，2.87(t，2H)，2.69-2.63(m，6H)，2.49(t，2H)， 1.82-1.67(m，8H)。

实施例A22’-7-{4-[4-(3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物8-溴-3，3-二甲基-苯并二氢吡喃： 向8-溴-3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-4-酮(1.90g，7.45mmol)在 BF3-Et2O(6mL)中的溶液中加入Et3SiH(5.19g，44.71mmol)并将该混 合物在90℃下的密封试管内加热过夜。蒸发溶剂并使粗物质分配在 CH2Cl2(20mL)与水(20mL)之间。分离有机层并用CH2Cl2(20mL)提取水 层，用Na2SO4干燥并蒸发溶剂而得到第一种中间体化合物(1.10g，61％)， 为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34(d，1H)，6.96(d，1H)， 6.74-6.70(m，1H)，3.86(s，2H)，2.57(s，2H)，1.03(s，6H)。

如下生产第二种中间体化合物4-(3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-8- 基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：向8-溴-3，3-二甲基-苯并二氢吡喃(0.90g， 3.73mmol)和Boc-哌嗪(0.83g，4.48mmol)在脱气的甲苯(20mL)中的 混合物中加入乙酸钯(0.08g，0.37mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯 (0.22g，0.75mmol)和叔丁醇钠(0.50g，5.23mmol)。将该反应混合 物在100℃下加热过夜。除去溶剂并通过闪蒸塔色谱法纯化化合物， 使用10％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而得到第二种中间体化合物(0.65g， 50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.83-6.71(m，3H)，3.83(s，2H)， 3.62-2.96(br m，4H)，2.99-2.96(br m，4H)，2.55(s，2H)，1.48(s， 9H)，1.03(s，6H)。

如下生产第三种中间体化合物1-(3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-8- 基)-哌嗪：用三氟乙酸(5mL)处理4-(3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-8- 基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.65g，1.88mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶 液。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩棕色溶液并用水 (20mL)稀释且使用饱和NaHCO3溶液将pH调节至7。用二氯甲烷(2×40 mL)提取化合物。用Na2SO4干燥有机层并蒸发溶剂而得到第三种中间体 化合物(0.55g，定量)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 6.84-6.74(m，3H)，3.81(s，2H)，3.30-3.22(m，8H)，2.55(s，2H)， 1.03(s，6H)。

使用1-(3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪进行与实施例A1’ 类似的还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.25g，53％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)：δ7.56(br s，1H)，7.39(d，1H)，6.82-6.78(m，2H)，6.70(br s，1H)，6.36(d，1H)，4.21(m，2H)，3.81(s，2H)，3.20-3.00(br s， 3H)，2.82(t，2H)，2.70-2.60(m，6H)，2.55(s，2H)，2.30-2.20(br t， 2H)，1.82-1.63(m，4H)，1.03(s，6H)。

实施例A23’-7-[4-(4-苯并呋喃-7-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-苯并呋喃-7-基-哌嗪进行与实施例A1’类似的还原氨基化 步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：421.2(精确质量：420.22)。

实施例A24’-7-{4-[4-(1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用7-哌嗪-1-基-1H-吲哚进行与实施例A1’类似的还原氨基化步 骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：420.2(精确质量：419.23).

实施例A25’的合成7-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮

使用4-哌嗪-1-基-1H-吲哚进行与实施例A1’类似的还原氨基化步 骤。通过液相色谱法纯化(0-7％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物，为泡 沫。将该泡沫溶于Et2O且析出固体(305mg，0.727mmol，43％)。MS：APCI： M+1：420.2(精确质量：419.23)。

实施例A26’-7-{4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚进行与实施例A1’类似的还原 氨基化步骤。MS：APCI：M+1：(精确质量：433.25)。

实施例A27’-7-{4-[4-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚进行与实施例A1’类似的还原 氨基化步骤。通过液相色谱法纯化(6％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物， 为黄褐色泡沫(618mg，1.43mmol，83％)。MS：APCI：M+1：434.2(精 确质量：433.25)。

实施例A28’-7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪进行与实施例A1’类似的还原氨基 化步骤。通过液相色谱法纯化(0-10％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物， 为油状物。加入Et2O且析出固体而得到黄色固体(241mg，0.552mmol， 89％)。MS：APCI：M+1：437.2(精确质量：436.19)。

实施例A29’-7-[4-(4-苯并[1，2，5]噁二唑-4-基-哌嗪-1-基)-丁 氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用4-哌嗪-1-基-苯并[1，2，5]噁二唑盐酸盐(Vogel，Martin； Karst，Uwe.(2001)，DE 19936731)进行与实施例A1’类似的还原氨基 化步骤而得到标题化合物(0.395g；74％)。MS：APCI：M+1：423.2(精 确质量：422.21)。

实施例A30’-7-[4-(4-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-哌嗪-1-基)-丁 氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用4-哌嗪-1-基-苯并[1，2，5]噻二唑(Lowe，John A.，III.； Nagel，Arthur A.(1989)，US 4831031)进行与实施例A1’类似的还原 氨基化步骤而得到标题化合物(0.336g；60％)。MS：APCI：M+1： 439.2(精确质量：438.18)。

实施例A31’-7-{4-[4-(2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物4-硝基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑： 向冷却的含有3-硝基-苯-1，2-二胺(3.454g，22.557mmol，1eq)的烧 瓶中滴加三氟乙酸酐(19.33g，92.04mmol，4eq)。将该混悬液搅拌2 小时且然后过滤出浅棕色固体。向该固体中加入甲苯(55mL)和对-甲苯 磺酸(10.13g，53.25mmol，2.361 eq)并将该混合物在120℃下加热 小时。将该反应体系冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。用1N NaOH且然后 用盐水洗涤该溶液。浓缩该有机溶液至得到第一种中间体化合物，为棕 色固体(4.622g，88％)。MS：APCI：M+1：232.0(精确质量：231.03)。

如下生产第二种中间体化合物2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺： 使用Ra/Ni氢化4-硝基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(3.73g，16.1mmol) 在100mL(1∶1THF∶甲醇)中的溶液。过滤该反应体系且然后浓缩至得到 第二种中间体化合物(3.527g，100％).MS：APCI：M+1：202.0(精确 质量：201.05).

第三种中间体化合物4-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑，如 下生产：向含有2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺(0.325g，1.618 mmol，1eq)和氧化铝(3.27g，32.1mmol，19.8eq)的反应烧瓶中加 入双-(2-氯-乙基)-胺盐酸盐(0.600g，3.363mmol，2.1eq)。将该反 应体系在140℃下加热6小时。将该反应体系冷却并用10mL在甲醇 中的1N NaOH(1mL)处理。过滤该化合物并浓缩。通过硅胶色谱法纯化 (0-40％MeOH/NH4OH∶CH2Cl2)而得到第三种中间体化合物(0.181g，41％)。 MS：APCI：M+1：271.0(精确质量：270.11)。

向4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基氧基)-丁醛(0.297g， 1.266mmol，1.32eq)和4-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(0.258 g，0.953mmol，1eq)在二氯乙烷(5mL)中的混悬液中加入 NaBH(OAc)3(0.723g，3.413mmo1，3.58eq)。将淤浆在室温下搅拌过 夜(18小时)。通过HPLC分析证实反应基本上完成。用乙酸乙酯稀释该混 合物并用饱和NaHCO3猝灭。然后用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤 并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化(2％MeOH/CH2Cl2)，随后通过使 用1N在乙醚中的HCl形成HCl盐而得到标题化合物(0.166g，35％)。MS： APCI：M+1：489.2(精确质量：488.21)。

实施例A32’-7-{4-[4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物1-甲基-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢-喹啉： 在室温下向搅拌的4-(1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (1.30g，4.10mmol)在THF-DMF(1∶1，40mL)中的溶液中加入NaH(60％ 在油中的分散液，0.58g，24.16mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1 小时，冷却至0℃并加入碘甲烷(1.75g，12.30mol)。将该混合物在 室温下搅拌过夜并用乙酸乙酯稀释。加入水并分离有机层。用乙酸乙酯 提取水层。用水、盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(Na2SO4)并在真空 中除去溶剂。用硅胶柱纯化残余物，使用己烷-乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱 剂，从而得到4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁 酯(0.90g，66％)，为液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.10(t，1H)， 6.40(m，2H)，3.50(br s，4H)，3.25(t，2H)，2.90(s，3H)，2.80(br s，4H)，2.75(t，2H)，1.90(t，3H)，1.45(s，9H)。

向冷却至0℃的搅拌的4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基)-哌 嗪-1-甲酸叔丁酯(0.90g，2.72mmo1)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中 加入三氟乙酸(3.10g，27.20mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜 并在真空中除去溶剂而得到所述的中间体化合物(0.90g，97％)，为泡 沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.60(br s，1H)，7.25(d，1H)， 6.90(d，1H)，6.79(d，1H)，3.39(t，2H)，3.30(br s，4H)，3.19(br s，4H)，3.10(s，3H)，2.78(t，2H)，2.15(t，2H)，1.65(t，2H).MS ES：m/z 232.12(M+H)+(精确质量：231.17)。

使用1-甲基-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢-喹啉进行与实施例A1’ 类似的还原氨基化步骤而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 12.95(br s，1H)，7.80(br s，1H)，7.42(d，1H)，7.30(d，1H)，7.15(d， 1H)，6.39(d，1H)，4.28(t，2H)，3.80-3.60(br，4H)，3.45(br s，2H)， 3.18(s，3H)，3.15(br，6H)，2.85(brs，t，4H)，2.65(t，2H)，2.18(br， 4H)，1.85(t，2H)。MS ES：m/z 450.13(M+H)+(精确质量：449.28)。

实施例A33’-7-{4-[4-(1-乙基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-乙基-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢-喹啉进行与实施例A1’ 类似的还原氨基化步骤而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.50(s，1H)，7.35(d，1H)，7.00(t，1H)，6.28(m，2H)，4.30(t，2H)， 3.60-2.20(m，8H)，2.95-2.40(m，12H)，1.95-1.75(m，4H)，1.05(t， 3H)。MS ES：m/z 464.18(M+H)+(精确质量：463.29)。

实施例A34’-7-[4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用8-哌嗪-1-基-喹啉进行与实施例A1’类似的还原氨基化步骤 而得到标题化合物。通过液相色谱法纯化(0-10％MeOH/CH2Cl2)而得到标 题化合物，为泡沫(460mg，1.06mmol，62％)。MS：APCI：M+1：432.2(精 确质量：431.23)。

实施例A35’-7-[4-(4-喹啉-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用5-哌嗪-1-基-喹啉进行与实施例A1’类似的还原氨基化步骤 而得到标题化合物。通过液相色谱法纯化(0-10％MeOH/CH2Cl2)而得到标 题化合物，为白色固体(517mg，1.20mmol，70％)。MS：APCI：M+1： 432.2(精确质量：431.23)。

实施例A36’-7-[4-(4-异喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用8-哌嗪-1-基-异喹啉进行与实施例A1’类似的还原氨基化步 骤而得到标题化合物，为黄色泡沫。MS：APCI：M+1：432.5(精确质量： 431.23)。

实施例A37’7-[4-(4-异喹啉-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二 氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用5-哌嗪-1-基-异喹啉进行与实施例A1’类似的还原氨基化步 骤而得到标题化合物，为黄色泡沫，使其从Et2O中重结晶而得到黄色固 体。MS：APCI：M+1：432.2(精确质量：431.23)。

实施例A38’7-{4-[4-(3-氟-喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物3-氟-喹啉-5-基胺和3-氟-喹啉-8- 基胺：将3-氟-喹啉(2.808g，19.10mmol)冷却至0℃并加入硫酸(15 mL)。向该混合物中滴加发烟硝酸(1.21mL，1.81g，29.0mmol)。将 该混合物温至室温并搅拌1小时。将该混合物倾入200mL冰，用NaOH 猝灭至碱性并用乙酸乙酯(2×30mL)提取。合并有机层并用盐水(30mL) 洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩而得到3-氟-5-硝基- 喹啉和3-氟-8-硝基-喹啉(3.50g，95％)的混合物，为黄色固体。

将硝基喹啉类的混合物溶于乙酸乙酯(40mL)并加入5％钯/活性炭 (800mg)。将该混合物放入帕尔装置并在40psi氢气中振摇1.5小时。 将该混合物通过C盐过滤，在真空中蒸发并通过柱色谱法纯化残余物(梯 度洗脱3∶1-1∶1，己烷/乙酸乙酯)而得到3-氟-喹啉-5-基胺(1.79g， 61％)，为棕色固体[1H NMR(400MHz，dms o-d6)δ8.80(d，1H)，8.40(d， 1H)，7.40(t，1H)，7.20(d，1H)，6.78(d，1H)，6.00(s，2H)]和3- 氟-喹啉-8-基胺(726mg，25％)[1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)， 7.64(d，1H)，7.38(t，1H)，7.10(d，1H)，6.84(d，1H)，4.99(s，2H)]。

如下生产第二种中间体化合物3-氟-5-哌嗪-1-基-喹啉：将3-氟- 喹啉-5-基胺(400mg，2.47mmol)、双(2-氯乙基)胺盐酸盐(485mg，2.72 mmol)、碘化钠(185mg，1.24mmol)和二异丙基乙胺(0.22mL，160mg， 1.24mmol)均溶于氯苯(6mL)和1-己醇(1mL)的混合物。将该混合物在 140℃下加热过夜。将该混合物冷却并在真空中浓缩。使残余物上硅胶 并通过柱色谱法纯化(1∶10∶89，氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷)而得到第二 种中间体化合物(301mg，53％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，dmso-d6) δ9.00(s，1H)，8.20(d，1H)，7.80(d，1H)，7.65(t，1H)，7.24(d， 1H)，3.30(s，1H)，3.20(t，4H)，3.05-3.00(m，4H)。

使用3-氟-5-哌嗪-1-基-喹啉进行与实施例A1’类似的还原氨基化 步骤而得到标题化合物(273mg，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.80(s，1H)，8.15(d，1H)，7.80(d，1H)，7.62-7.50(m，2H)，7.40(d， 1H)，7.20(d，1H)，6.40(d，1H)，4.24(t，2H)，3.20-3.00(m，4H)， 2.80(t，2H)，2.78-2.60(m，4H)，2.60(t，2H)，2.56(t，2H)， 1.80-1.64(m，4H)；MS ES+450.32(M+H)+(精确质量：449.22)。

实施例A39’-7-{4-[4-(3-氟-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物3-氟-8-哌嗪-1-基-喹啉：将3-氟-喹啉-8- 基胺(1.15g，7.10mmol，参见上述实施例)、双(2-氯乙基)胺盐酸盐 (1.39g，7.81mmol)、碘化钠(532mg，3.55mmol)和二异丙基乙胺(0.62 mL，459mg，3.55mmol)均溶于氯苯(15mL)和1-己醇(2.5mL)的混合 物。将该混合物在140℃下加热48小时。将该混合物冷却并在真空中 浓缩。使残余物上硅胶并通过柱色谱法纯化(1∶10∶89，氢氧化铵/甲醇/ 二氯甲烷)而得到第一种中间体化合物(1.37g，83％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.84(s，1H)，8.20(d，1H)，7.60-7.52(m， 2H)，7.15-7.10(m，1H)，3.60-3.20(m，5H)，3.18-3.04(m，4H)。

使用3-氟-8-哌嗪-1-基-喹啉进行与实施例A1’类似的还原氨基化 步骤而得到标题化合物(426mg，66％)。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ 10.25(s，1H)，8.84(s，1H)，8.20(d，1H)，7.54-7.40(m，3H)， 7.14-7.00(m，1H)，6.40(d，1H)，4.20(t，2H)，2.78(t，2H)， 2.64-2.60(m，4H)，2.60-2.39(m，8H)，1.80-1.70(m，2H)， 1.70-1.58(m，2H)，MS ES+450.22(M+H)+(精确质量：449.22)。

实施例A40’-7-{4-[4-(2-甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用2-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉进行与实施例A1’类似的还原氨基 化步骤。通过液相色谱法纯化(0-10％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物， 为泡沫(530mg，1.19mmol，60％mmol)。MS：APCI：M+1：446.2(精确 质量：445.25)。

实施例A41’-7-{4-[4-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物8-氯-2-甲氧基-喹啉：向2，8-二 氯-喹啉(1.98g，10.00mmol)在甲醇(20mL)中的混悬液中加入 NaOMe(0.81g，15.00mmol)并将该反应混合物在回流状态下加热过夜。 蒸发溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)且用水(2×50mL)洗涤。干 燥有机层(Na2SO4)并蒸发且通过色谱法纯化粗产物(10％EtOAc/己烷)而 得到第一种中间体化合物，为无色油状物(1.93g，99％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ：8.00(d，2H)，7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，7.28(t，1H)， 6.98(d，1H)，4.10(s，3H)。

如下生产第二种中间体化合物4-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯：向在氮气环境中的烘箱干燥的烧瓶中加入 Pd(OAc)2(0.04g，0.20mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(0.072g，0.20 mmol)。将烧瓶抽真空，充氮气且然后按照如下次序加入下列物质：脱 气的甲苯(10mL)、8-氯-2-甲氧基-喹啉(1.00g，5.14mmol)、1-Boc- 哌嗪(1.15g，6.18mmol)和NaOtBu(0.69g，7.21mmol)。将该混合物 在80℃下搅拌1.5小时。在冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释该混合物 并通过C盐床过滤。在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化粗物质(10％ EtOAc/己烷)而得到第二种中间体化合物，为黄色油状物(1.00g，56％)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.98(d，2H)，7.40(d，1H)，7.30(t，1H)， 7.10(d，1H)，6.90(d，1H)，4.05(s，3H)，3.75(t，4H)，3.38(t，4H)， 1.50(s，9H)。

如下生产第三种中间体化合物2-甲氧基-8-哌嗪-1-基-喹啉：在0 ℃下向4-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.90 mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4mL)。将该反应混 合物在该温度下搅拌3小时且然后温至室温。通过添加饱和NaHCO3碱化 该混合物并用二氯甲烷(3×20mL)提取。干燥合并的有机层(Na2SO4)并 蒸发至得到第三种中间体化合物(0.70g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ：7.98(d，2H)，7.40(d，1H)，7.30(t，1H)，7.10(d，1H)，6.90(d， 1H)，4.05(s，3H)，3.50(m，4H)，3.30(m，4H)。

使用2-甲氧基-8-哌嗪-1-基-喹啉进行与实施例A1’类似的还原氨 基化步骤而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.98(d，2H)， 7.58(br s，1H)，7.38(d，1H)，7.30(t，1H)，7.12(d，1H)，6.90(d， 1H)，6.38(d，1H)，4.22(t，2H)，4.05(s，3H)，2.82(m，6H)，2.62(t， 2H)，2.50(dd，2H)，1.82(m，2H)，1.78(m，2H)。

实施例A42’-7-{4-[4-(2-乙氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产中间体化合物2-乙氧基-8-哌嗪-1-基-喹啉：按照上述 实施例A41’对2-甲氧基-8-哌嗪-1-基-喹啉详述的步骤制备标题化合 物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(br s，2H)，8.05(d，1H)，7.55(d， 1H)，7.40(t，1H)，7.30(d，1H)，6.96(d，1H)，4.50(q，2H)，3.80(m， 4H)，3.60(m，4H)，1.50(t，3H)。

使用2-乙氧基-8-哌嗪-1-基-喹啉进行与实施例A1’类似的还原氨 基化步骤而得到标题化合物(0.27g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.98(d，1H)，7.60(br s，1H)，7.38(m，2H)，7.30(t，1H)，7.10(d，1H)， 6.86(d，1H)，6.38(d，1H)，4.58(t，2H)，4.28(t，2H)，3.50(br s，4H)， 2.90(t，2H)，2.82(m，4H)，2.62(t，2H)，2.58(t，2H)，1.90(m，2H)， 1.80(m，2H)，1.50(t，3H)；MS(ES)：m/z：476.25(M+H)+(精确质量： 475.26)。

实施例A43’-7-{4-[4-(2-甲氧基-喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物5-溴-2-氯-喹啉：向5-溴喹啉 (8.13g，39.27mmol)在氯仿(70mL)中的溶液中加入过氧乙酸并将该 混合物回流3小时。在冷却后，将该混合物倾入冰-水并通过添加4N NaOH 水溶液至最终pH为10碱化。用乙酸乙酯提取N-氧化物并干燥 (Na2SO4)。蒸发溶剂至得到N-氧化物粗品，为白色固体(6.61g)。将在 -10℃下的N-氧化物(5.20g，23.31mmol)中小心加入POCl3(40mL，高 度放热)。然后将该混合物在室温下搅拌10分钟并在100℃下加热3 小时。在真空中除去过量的POCl3。将残余物溶于二氯甲烷，倾入冰- 水并将pH调节至8。用二氯甲烷提取水层。干燥合并的有机层并蒸发。 通过色谱法纯化粗产物(5％E tOAc/己烷)而得到第一种中间体化合物， 为白色固体(1.70g，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.50(d，1H)， 8.05(d，1H)，7.85(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.50(d，1H)。

如下生产第二种中间体化合物5-溴-2-甲氧基-喹啉：向5-溴-2-氯- 喹啉(0.99g，4.10mmol)在甲醇(20mL)中的混悬液中加入NaOMe(0.27 g，4.73mmol)并将该反应混合物在回流状态下加热过夜。蒸发溶剂并 将残余溶于乙酸乙酯(50mL)。用水(2×50mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4) 并蒸发。通过色谱法纯化粗产物(5％EtOAc/己烷)而得到第二种中间体 化合物，为白色结晶(0.79g，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.40(d， 1H)，7.85(d，1H)，7.65(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.00(d，1H)，4.10(s， 3H)。

如下生产第三种中间体化合物2-甲氧基-5-哌嗪-1-基-喹啉：向在 氮气环境中的烘箱干燥的烧瓶中加入Pd(OAc)2(0.03g，0.13mmol)和 2-(二环己基膦基)联苯(0.045g，0.13mmol)。将烧瓶抽真空并重新充 氮气。按照如下次序加入下列物质：脱气的甲苯(10mL)、5-溴-2-甲氧 基-喹啉(0.76g，3.23mmol)、1-Boc-哌嗪(0.72g，3.87mmol)和 NaOtBu(0.43g，4.52mmol)。将该混合物在80℃下搅拌1.5小时。在 冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释该混合物并通过C盐过滤。在真空中浓 缩滤液并通过硅胶色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)而得到4-(2-甲氧基- 喹啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(0.73g，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.35(d，1H)，7.60(m，2H)，7.00(d，1H)， 6.90(d，1H)，4.05(s，3H)，3.75(m，4H)，3.00(m，4H)，1.50(s，9H)。

在0℃下向4-(2-甲氧基-喹啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.73g， 2.14mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(16mL)。将 该反应混合物搅拌3小时并在此过程中将其温至室温。蒸发该混合物并 用乙醚处理残余物。过滤沉淀并用乙醚洗涤而得到标题化合物(0.75g， 95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.90(br.s，2H)，8.25(d，1H)， 7.65(d，1H)，7.58(t，1H)，7.10(d，1H)，6.90(d，1H)，4.05(s，3H)， 3.50(m，4H)，3.35(m，4H)。

使用2-甲氧基-5-哌嗪-1-基-喹啉进行与实施例A1’类似的还原氨 基化步骤而得到标题化合物(0.38g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ： 8.35(d，1H)，7.60(br.s，1H)，7.55(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.00(d， 1H)，6.85(d，1H)，6.38(d，1H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)， 3.10(br.s，4H)，2.90(t，2H)，2.80(br.s，4H)，2.70(t，2H)，2.55(t， 2H)，1.82(m，2H)，1.78(m，2H)。

实施例A44’-7-[4-(4-喹喔啉-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物三氟-甲磺酸喹喔啉-5-基酯：向冷 却至0℃的喹喔啉-5-醇(3.97g，27.2mmol，按照《有机化学杂志》(J. Org.Chem.)1951，16，438-442制备)在CH2Cl2(110mL)中的溶液中加 入Et3N(7.6mL，54.3mmol)，随后加入三氟甲磺酸酐(6.0mL，35.4 mmol)。rxn短暂发烟并将其在0℃下搅拌1小时。在0℃下用饱和NaHCO3 使反应猝灭并温至RT。分离各层并用CH2Cl2提取水层。用水和盐水洗涤 合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到浅橙棕色固体。使粗物质吸 附在SiO2上并通过LC纯化(20％EtOAc/己烷)而得到第一种中间体化合 物，为亮橙色固体(6.51g，23.4mmol，86％)。MS：APCI：M+1：279.0(精 确质量：278.00)。

如下生产第二种中间体化合物4-喹喔啉-5-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯： 通过将氮气吹入溶液将三氟甲磺酸喹喔啉-5-基酯(4.23g，15.2mmol) 在干燥DME(30mL)中的溶液脱气10分钟。然后在氮气环境中通过套管 将该溶液加入到含有Boc-哌嗪(3.54g，19.00mmol)、K3PO4(4.52g， 21.3mmol)、Pd2(dba)3(348mg，0.380mmol，2.5mol％)和2-(二-叔- 丁基膦基)联苯(227mg，0.760mmol，5mol％)的烧瓶中。将该反应混 合物在80℃下加热过夜(20小时)。MS显示了大产物峰。将该反应体系 冷却至RT并加入Et2O。将该混合物通过C盐过滤，用Et2O洗涤。用0.5 M柠檬酸洗涤滤液(2x，以除去过量的Boc-哌嗪)并用盐水洗涤一次，用 Na2SO4干燥并浓缩至得到深红色油状物。通过LC纯化(40％EtOAc/己烷) 而得到产物，为红色油状物，它在泵压时起泡沫(2.68g，8.52mmol， 56％)。MS：APCI：M+1：315.2(精确质量：314.17)。

如下生产第三种中间体化合物5-哌嗪-1-基-喹喔啉：向冷却至0℃ 的4-喹喔啉-5-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.65g，8.43mmol)在CH2Cl2(15 mL中的溶液中加入TFA(15mL)。将该反应体系温至RT并搅拌90分钟。 浓缩该混合物并通过添加含有1％NH4OH的10％MeOH/CH2Cl2中和剩余的 TFA。加入SiO2并浓缩该混合物。通过LC纯化(含有1％NH4OH的10％ MeOH/CH2Cl2)而得到第三种中间体化合物，为橙色固体(1.65g，7.70 mmol，91％)。MS：APCI：M+1：215.2(精确质量：214.12)。

使用5-哌嗪-1-基-喹喔啉进行与实施例A1’类似的还原氨基化步 骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：433.3(精确质量：432.23)。

实施例A45’-7-{4-[4-(2-二甲基氨基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物(8-氯-喹啉-2-基)-二甲基-胺：向 2，8-二氯-喹啉(5.00g，25.2mmol)在水/二噁烷溶液(69mL，10∶1)中 的混悬液中加入Na2CO3水溶液(2N，38mL，76mmol)和二甲基胺盐酸盐 (4.12g，50.5mmol)。在微波中将该反应混合物在160℃下加热1.5 小时。用CH2Cl2(2x)提取该反应体系，干燥(Na2SO4)并蒸发且通过色谱法 纯化粗产物(2-20％E tOAc/己烷)而得到第一种中间体化合物，为淡黄色 固体(4.22g，81％)。MS：APCI：M+1：207.0(精确质量：206.06)。

如下生产第二种中间体化合物4-(2-二甲基氨基-喹啉-8-基)-哌嗪 -1-甲酸叔丁酯：向烘箱干燥的在氮气环境中的烧瓶中加入 Pd2(dba)3(0.111g，0.121mmol)和(2′-二环己基磷杂(phos phanyl)- 联苯-2-基)-二甲基-胺(0.190g，0.484mmol)。将烧瓶抽真空，充氮 气且然后按照如下次序加入下列物质：脱气的甲苯(14mL)、(8-氯-喹 啉-2-基)-二甲基-胺(1.00g，5.14mmol)、1-Boc-哌嗪(1.80g，9.68 mmol)和Cs2CO3(2.21g，6.77mmol)。将该混合物在105℃下搅拌19 小时。再加入5mol％的催化剂并再持续加热18小时。在冷却至室温后， 稀释该混合物并通过C盐床过滤。在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法 纯化粗物质(3-40％EtOAc/己烷)而得到第二种中间体化合物，为黄色泡 沫(1.26g，73％)。MS：APCI：M+1：357.2(精确质量：356.22)。

如下生产第三种中间体化合物二甲基-(8-哌嗪-1-基-喹啉-2-基)- 胺：在0℃下向4-(2-二甲基氨基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (1.244g，3.63mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中加入三氟乙酸(10 mL)。将该反应混合物在该温度下搅拌1.5小时且然后温至室温。在真 空中除去挥发性物质并将粗油溶于CH2Cl2且用2N KOH洗涤，干燥(Na2SO4) 并蒸发至得到第三种中间体化合物(0.895g，＞99％)。MS：APCI：M+1： 257.1(精确质量：256.17)。

使用二甲基-(8-哌嗪-1-基-喹啉-2-基)-胺进行与实施例A1’类似 的还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.314g；79％)。MS：APCI：M+1： 475.2(精确质量：474.27)。

实施例A46’-7-{4-[4-(2-甲基氨基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁 氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物(8-氯-喹啉-2-基)-甲基-胺：向 2，8-二氯-喹啉(5.00g，25.2mmol)在水/二噁烷溶液(69mL，10∶1)中 的混悬液中加入Na2CO3水溶液(2N，25.2mL，50.5mmol)和二甲基胺水 溶液(40％w/w，5.4g，63mmol)。在微波中将该反应混合物在160℃下 加热1.5小时。用CH2Cl2(2x)提取该反应体系，干燥(Na2SO4)并蒸发且通 过色谱法纯化粗产物(2-20％EtOAc/己烷)而得到第一种中间体化合物， 为淡黄色固体(3.69g，76％)。MS：APCI：M+1：193.0(精确质量： 192.05)。

如下生产第二种中间体化合物4-(2-甲基氨基-喹啉-8-基)-哌嗪 -1-甲酸叔丁酯：向烘箱干燥的在氮气环境中的烧瓶中加入 Pd2(dba)3(0.238g，0.260mmol)和(2′-二环己基磷杂(phosphanyl)- 联苯-2-基)-二甲基-胺(0.409g，1.04mmol)。将烧瓶抽真空，充氮气 且然后按照如下次序加入下列物质：脱气的甲苯(30mL)、(8-氯-喹啉 -2-基)-甲基-胺(2.00g，10.4mmol)、1-Boc-哌嗪(3.87g，20.8mmol) 和Cs2CO3(4.74g，14.5mmol)。将该混合物在105℃下搅拌19小时。 在冷却至室温后，稀释该混合物并通过C盐床过滤。在真空中浓缩滤液。 通过硅胶色谱法纯化粗物质(3-50％EtOAc/己烷)而得到第二种中间体化 合物，为亮橙色油状物(0.751g，21％)。MS：APCI：M+1：343.3(精确 质量：342.21)。

第三种中间体化合物二甲基-(8-哌嗪-1-基-喹啉-2-基)-胺，如下 生产：在0℃下向4-(2-甲基氨基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.751g，2.19mmol)在二氯甲烷(29mL)中的溶液中加入三氟乙酸(10 mL)。将该反应混合物在该温度下搅拌1小时且然后温至室温。在真空 中除去挥发性物质并将粗油溶于CH2Cl2并用2N KOH洗涤，干燥(Na2SO4) 并蒸发至得到第三种中间体化合物(0.510g，96％)。MS：APCI：M+1： 243.1(精确质量：242.15)。

使用甲基-(8-哌嗪-1-基-喹啉-2-基)-胺进行与实施例A1’类似的 还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.081g；28％)。MS：APCI：M+1： 461.3(精确质量：460.26)。

实施例A47’-7-{4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照与上述其它实施例类似的方式，通过还原氨基化使8-哌嗪-1- 基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)1984， 32，2100-2110)与4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁 醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物。MS：APCI：M+1： 448.2(精确质量：447.23)。

实施例A48’-7-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照与上述其它实施例类似的方式，通过还原氨基化使8-哌嗪-1- 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(《化学药物简报》(Chem.Pharm. Bul l.)1984，32，2100-2110)与4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶 -2-基氧基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物。 MS：APCI：M+1：450.2(精确质量：449.24)。

实施例A49’-7-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)- 哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8- 基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：向二氯甲烷(75mL)中加入8-哌嗪-1-基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(10.8mmo1)、二异丙基乙胺(1.95mL， 11.2mmol)和二叔丁基碳酸酯(9.20g，9.33mmol)，随后在25℃下 搅拌16小时。用1N柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水依次洗涤该混合物。 用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至得到第一种中间体化合物(2.78g)， mp 117-178℃。

如下生产第二种中间体化合物1-甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮盐酸盐：向冷却至-50℃的4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8- 基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g，7.54mmol)在THF(45mL)中的溶液中加 入1M叔丁醇钾在THF中的溶液(8.3mL，8.30mmol)。搅拌15分钟后， 加入甲基碘(0.47mL，7.54mmol)，随后在25℃下搅拌16小时。蒸发 该混合物并将残余物溶于二氯甲烷。用1N柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水 依次洗涤该溶液。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至得到白色泡沫，将 其通过硅胶色谱法纯化，用梯度二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱。蒸发合适的级 分而得到4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔 丁酯(2.1g)。

向二氯甲烷(45mL)和乙醚(5mL)的混合物中加入4-(1-甲基-2-氧代 -1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.1g，6.08mmol)，随 后用无水HCl气体在几小时内间断净化，直到原料消耗。蒸发该混合物至 得到固体，与乙醚研磨并在真空中干燥而得到第二种中间体化合物，为淡 黄色固体(1.75g)。

按照与上述其它实施例类似的方式，通过还原氨基化使1-甲基-8- 哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐与4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢 -[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标 题化合物。MS：APCI：M+1：464.6(精确质量：463.26)。

实施例B1’-7-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物2-苄氧基-7-[4-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-丁氧基]-[1，8]萘啶：向冷却至0℃的4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-1-丁 醇(3.27g，18.8mmol，1.2当量)在THF(20mL)中的溶液中加入KOtBu(在 THF中1M，18mL，18mmol，1.15当量)。将该溶液在0℃下搅拌20分钟 且然后通过套管加入到冷却至0℃的2-苄氧基-7-氯-[1，8]萘啶(4.24g， 15.66mmol)在THF(50mL)中的混悬液中。该反应体系变橙色且变均匀。 在0℃下30分钟后。用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干 燥并浓缩。使粗品吸附在SiO2上并通过液相色谱法纯化(20-30％EtOAc/ 己烷)而得到第一种中间体化合物，为淡黄色油状物(3.71g，9.08mmol， 58％)。MS：APCI：M+1：409.2(精确质量：408.20)。

如下生产第二种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-1H-[1，8]萘啶 -2-酮：使用5％Pd/C在MeOH中将2-苄氧基-7-[4-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-丁氧基]-[1，8]萘啶(620mg，1.52mmol)氢化40分钟。过滤该 反应体系并浓缩。将残余物溶于EtOH(5mL)并加入PPTS(25mg，0.10 mmol)。将该混合物在60℃下加热过夜。浓缩该反应体系并通过液相色 谱法纯化(6％MeOH/CH2Cl2)而得到第二种中间体化合物，为白色固体(282 mg，1.20mmol，79％)。MS：APCI：M+1：235.1(精确质量：234.10)。

还使用下列步骤制备该中间体：向60％NaH(83.6g，2.09mol) 在NMP(1L)中的混悬液中滴加干燥1，4-丁二醇(300mL，3.39mo l，从 甲苯中浓缩)以控制起泡。使反应温度增加至50℃并将该混合物在60℃ 下搅拌15分钟。在搅拌的同时加入7-氯-1H-[1，8]萘啶-2-酮(146g， 0.813mol)并将该反应体系在68℃下加热20小时。加入CH3CN(5L) 并过滤该混合物且用CH3CN(500mL)和THF(500mL)洗涤滤饼。将滤饼与 THF(3L)一起重新搅拌成淤浆并加入3N在MeOH中的HCl(290mL，0.870 mol)。将该混合物在60℃下加热1小时且然后通过C盐过滤，用THF(1 L)洗涤。将滤液浓缩至500mL体积并加入THF(1.5L)、活性炭(10g) 和酸式硅酸镁(100mL)。将该混合物在40℃下加热30分钟且然后，用 THF(500mL)洗涤。将滤液浓缩至500mL，加入CH3CN并将该混合物浓 缩至1L。浓缩所得固体，用CH3CN(200mL)和Et2O(300mL)洗涤并在 50℃下干燥至得到第二种中间体化合物(101g，53％)。滤液经放置又 产生结晶，通过过滤收集，洗涤并如上所述干燥而又得到第二种中间体 化合物(17g，总产率62％)。

如下生产第三种中间体化合物4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2- 基氧基)-丁醛：使用Swern氧化：向冷却至-78℃的草酰氯(0.12mL， 1.32mmol，1.1当量)在CH2Cl2(2.5mL)的溶液中加入DMSO(0.18mL，2.6 mmol)。将该反应体系搅拌5分钟且然后在5分钟内通过套管加入作为 在CH2Cl2(4.5mL)和DMSO(1.2mL)中的溶液的7-(4-羟基-丁氧 基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮(282mg，1.20mmol)。DMSO是溶解醇所必需的。 将该反应体系搅拌15分钟并加入Et3N(0.83mL，6.0mmol，5当量)。反 应变浑浊。将该反应体系在-78℃下搅拌10分钟且然后温至RT。在RT 下30分钟后，加入H2O并用CH2Cl2提取该混合物。用盐水洗涤有机层， 用MgSO4干燥并浓缩至得到第三种中间体化合物，为淡棕色油状物(340 mg)，将其用于下一步反应。MS：APCI：M+1：233.1(精确质量：232.08)。

使用IBX氧化：向7-(4-羟基-丁氧基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮(223mg， 0.952mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中加入IBX(400mg，1.43mmol) DMSO(4.8mL，0.3M)中的溶液。将该反应体系在RT下搅拌6小时，冷 却至0℃并用5％NaHCO3猝灭。用CH2Cl2(4x)提取该混合物。用5％NaHCO3 洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩至得到第三种中间体化合物，为淡黄 色固体(175mg，0.754mmol，79％)。MS：APCI：M+1：233.1(精确质量： 232.08)。

将4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛(300mg， 1.29mmol)和1-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪的双盐酸盐(395mg，1.36 mmol)的混合物悬浮于DCE(8mL)/DMF(1mL)中并加入Et3N(0.54mL， 3.88mmol)。在约10分钟后，加入NaBH(OAc)3(356mg，1.68mmol)并 将该反应体系在RT下搅拌2小时。用饱和NaHCO3使反应猝灭并用EtOAc 提取。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过 液相色谱法纯化(含有0.5％NH4OH的5％MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物， 为白色泡沫(364mg，0.838mmol，65％)。将该泡沫溶于THF/Et2O并加 入1N在Et2O中的HCl(0.84mL)。通过过滤收集所得沉淀，用Et2O洗涤 并干燥至得到白色固体(368mg)。MS：APCI：M+1：435.2(精确质量： 434.23)。

实施例B2’-7-{4-[4-(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)-哌嗪进行来自实施例B1’的 还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：461.2(精确质量： 460.25)。

实施例B3’-7-{4-[4-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪进行来自实施例 B1’的还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：463.2(精 确质量：462.26)。

实施例B4’-7-{4-[4-(2-甲基-2H-色烯-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-甲基-2H-色烯-8-基)-哌嗪进行来自实施例B1’的还原 氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：447.3(精确质量： 446.23)。

实施例B5’-7-{4-[4-(2-甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2-甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪进行来自实施例B1’的 还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：449.3(精确质量： 448.25)。

实施例B6’-7-{4-[4-(螺[色烯-2，1′-环戊]-8-基)-哌嗪-1-基-] 丁氧基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-螺[色烯-2，1′-环戊]-8-基哌嗪进行来自实施例B1’的还原 氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：487.2(精确质量： 486.26)。

实施例B7’-7-{4-[4-(3，4-二氢螺[色烯-2，1′-环戊]-8-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(3，4-二氢螺[色烯-2，1′-环戊]-8-基)哌嗪进行来自实施例 B1’的还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：489.3(精 确质量：488.28)。

实施例B8’-7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪进行来自实施例B1’的还 原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：421.2(精确质量： 420.22)。

实施例B9’-7-{4-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)- 哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪进行来自实 施例B1’的还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1： 449.2(精确质量：448.25)。

实施例B10’-7-[4-(4-苯并二氢吡喃-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-苯并二氢吡喃-5-基-哌嗪进行来自实施例B1’的还原氨基 化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：435.3(精确质量：434.23)。

实施例B11’-7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-哌嗪进行来自实施例B1’的还 原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：421.2(精确质量： 420.22)。

实施例B12’-7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪进行来自实施例 B1’的还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：437.2(精 确质量：436.21)。

实施例B13’-7-{4-[4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4- 基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-哌嗪进行来 自实施例B1’的还原氨基化步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1： 459.2(精确质量：458.18)。

实施例B14’-7-{4-[4-(1，3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

向4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛(0.257g， 1.107mmol，1.1eq)和1-(1，3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-哌嗪(0.204g， 0.998mmol，1eq)在二氯乙烷(5mL)中的混悬液中加入 NaBH(OAc)3(0.433g，2.043mmol，1.84eq)。将淤浆在室温下搅拌过 夜(18小时)。用EtOAc稀释该混合物并用饱和NaHCO3猝灭。然后用盐水洗 涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化 (2％MeOH/CH2Cl2)，随后使用1N在乙醚中的HCl形成HCl盐而得到标题化 合物(0.064g，12％)。CHN测定值：C，64.37；H，6.54；N，12.13。 对C24H28N4O3X 0.74HCl计算出计算值。

实施例B15’-7-{4-[4-(4-氧代-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用8-哌嗪-1-基-苯并二氢吡喃-4-酮进行来自实施例B1’的还原 氨基化步骤而得到标题化合物(0.22g，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)： δ9.00(br s，1H)，7.75(d，1H)，7.60(m，2H)，7.10(d，1H)，7.00(t， 1H)，6.60(d，1H)，6.50(d，1H)，4.60(t，2H)，4.40(t，2H)，3.10(br s，4H)，2.80-2.40(m，8H)，1.90-1.70(m，4H)。

实施例B16’-7-{4-[4-(3，3-二甲基-4-氧代-苯并二氢吡喃-8- 基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用3，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-苯并二氢吡喃-4-酮进行来自实施 例B1’的还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.30g，55％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ9.90(br s，1H)，7.71(d，1H)，7.63(d，1H)， 7.60-7.58(m，1H)，7.10(d，1H)，6.98-6.94(m，1H)，6.60(d，1H)， 6.54(d，1H)，4.20(t，2H)，4.22(s，2H)，3.12(br s，4H)，2.72(br s，4H)，2.52(t，2H)，1.87-1.71(m，4H)，1.21(s，6H)。

实施例B17’-7-{4-[4-(3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-(3，3-二甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪进行来自实施例 B1’的还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.30g，54％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ9.39(br s，1H)，7.71(d，1H)，7.63(d，1H)，6.80-6.78(m， 2H)，6.71-6.69(m，1H)，6.58(d，1H)，6.52(d，1H)，4.38(t，2H)， 3.82(s，2H)，3.09(br s，4H)，2.69(br s，4H)，2.55(s，2H)，2.48(t， 2H)，1.86-1.66(m，6H)，1.02(s，6H)。

实施例B18’-7-[4-(4-异苯并二氢吡喃-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-异苯并二氢吡喃-5-基-哌嗪进行来自实施例B1’的还原氨 基化步骤而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(br s，1 H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(d，J＝9.7Hz，1H)，7.16(t， J＝7.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，6.72(d，J＝7.3Hz， 1H)，6.60(dd，J＝1.0Hz，J＝8.3Hz，1H)，6.52(d，J＝9.8Hz， 1H)，4.80(s，2H)，4.39(t，J＝6.3Hz，2H)，3.93(t，J＝5.8Hz， 2H)，2.96(br s，4H)，2.81(t，J＝5.4Hz，2H)，2.63(br s，2H)， 2.49(s，2H)，1.87-1.82(m，2H)，1.72-1.61(m，2H)。MS(ES)m/z： 435.23(M+1)+(精确质量：434.23)。

实施例B19’-7-[4-(4-异苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-异苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪进行来自实施例B1’的还原氨 基化步骤而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.14(br s，1 H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16(t， J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.3Hz， 1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，6.52(d，J＝9.2Hz，1H)，4.78(s， 2H)，4.39(t，J＝6.3Hz，2H)，3.96(t，J＝5.9Hz，2H)，2.91-2.86(m， 4H)，2.61(br s，2H)，2.50(t，J＝7.8Hz，2H)，1.88-1.81(m，2 H)，1.75-1.68(m，2H)。MS(ES)m/z：435.23(M+1)+(精确质量： 434.23)。

实施例B20’-7-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯 -6-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照与上述其它实施例类似的方式，通过还原氨基化使1-(3，4-二氢 -2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪盐酸盐(《药物化学杂志》(J. Med.Chem.)1988，31，1934-1940)与4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2- 基氧基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物。MS：APCI： M+1：451.2(精确质量：450.23)。

实施例B21’-7-[4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8] 萘啶-2-酮的合成

使用8-哌嗪-1-基-喹啉进行来自实施例B1’的还原氨基化步骤而 得到标题化合物。MS：APCI：M+1：430.3(精确质量：429.22)。

实施例B22’-7-[4-(4-喹啉-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，8] 萘啶-2-酮的合成

使用5-哌嗪-1-基-喹啉进行来自实施例B1’的还原氨基化步骤而 得到标题化合物。MS：APCI：M+1：430.2(精确质量：429.22)。

实施例B23’-7-[4-(4-喹喔啉-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用5-哌嗪-1-基-喹喔啉进行来自实施例B1’的还原氨基化步骤 而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：431.2(精确质量：430.21)。

实施例B24’-7-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用4-哌嗪-1-基-1H-吲哚进行来自实施例B1’的还原氨基化步骤 而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：418.2(精确质量：417.22)。

实施例B25’-7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪进行来自实施例B1’的还原氨基化 步骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：435.2(精确质量：434.18)。

实施例B26’-7-[4-(4-苯并呋喃-7-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-苯并呋喃-7-基-哌嗪进行来自实施例B1’的还原氨基化步 骤而得到标题化合物。MS：APCI：M+1：419.2(精确质量：418.20)。

实施例B27’-7-{4-[4-(1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基)-哌 嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物4-(1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基)-哌 嗪-1-甲酸叔丁酯：向冷却至-5℃的搅拌的化合物4-喹啉-5-基-哌嗪 -1-甲酸叔丁酯(3.0g，9.58mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中加入氯化 镍六水合物(2.28g，9.58mmol)和硼氢化钠(1.45g，38.3mmol)。将 所得混合物在室温下搅拌过夜并用饱和氯化铵溶液猝灭。加入乙酸乙酯 (100mL)并分离有机层。用乙酸乙酯(2×100mL)再提取水层。用盐水 洗涤合并的有机提取物，干燥(Na2SO4)并在真空中除去溶剂。通过SiO2 色谱法纯化残余物，使用己烷-乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂，从而得到第 一种中间体化合物(1.82g，53％)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)： δ6.95(m，1H)，6.38(d，1H)，6.25(d，1H)，3.58(br s，4H)，3.30(t， 2H)，2.84(br s，4H)，2.72(t，2H)，1.88(m，2H)，1.45(s，9H)。

如下生产第二种中间体化合物4-(1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-喹啉 -5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：向在0℃下搅拌的4-(1，2，3，4-四氢-喹啉 -5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.38g，4.35mmol)在二氯甲烷(30mL)中 的溶液中加入三乙胺(0.79g，7.83mmol)和乙酐(0.67g，6.53mmol)。 将所得混合物在室温下搅拌过夜并再用二氯甲烷(50mL)稀释。加入水 并分离有机层。用二氯甲烷再提取水层。用盐水洗涤合并的有机提取物， 干燥(Na2SO4)并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，使用 己烷-乙酸乙酯(1∶2)作为洗脱剂，从而得到第二种中间体化合物(1.50g， 97％)，为泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.20(m，1H)，6.83(br， 1H)，6.80(d，1H)，3.80(t，2H)，3.50(br s，4H)，2.85(br s，4H)， 2.62(t，2H)，2.25(s，3H)，1.90(t，2H)，1.50(s，9H)。

如下生产第三种中间体化合物1-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-喹啉 -1-基)-乙酮：向冷却至0℃的搅拌的4-(1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-喹啉 -5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.90g，2.51mmol)在二氯甲烷(15mL)中 的溶液中加入三氟乙酸(2.86g，25.08mmol)。将所得混合物在室温下 搅拌过夜并在真空中除去溶剂。过滤在添加乙醚时形成的固体而得到第 三种中间体化合物(0.82g，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.84(br s，1H)，7.20(br s，2H)，6.82(d，2H)，3.64(t，2H)，3.24(br s，4H)，3.08(br s，4H)，2.64(t，2H)，2.20(s，3H)，1.80(t，2H)。 MS ES：m/z 260.15(M+H)+(精确质量：259.17)。

使用1-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙酮进行来自实 施例B1’的还原氨基化步骤而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)： δ8.92(s，1H)，7.75(d，1H)，7.65(d，1H)，7.18(m，1H)，6.90(m， 2H)，6.60(d，1H)，6.50(d，1H)，4.40(t，2H)，3.75(t，2H)，2.95(br s，4H)，2.65(br s，4H)，2.50(t，2H)，2.20(s，3H)，1.90(m，4H)， 1.70(m，2H)。MS ES：m/z 476.2(M+H)+(精确质量：475.26)。

实施例B28’-7-{4-[4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-甲基-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢-喹啉进行来自实施例B1’ 的还原氨基化步骤而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.75(br s，1H)，7.70(d，1H)，7.65(d，1H)7.05(t，1H)，6.62(d，1H)， 6.58(d，1H)，6.42(2H)，4.40(t，2H)，3.22(t，2H)，2.95(br s，4H)， 2.85(s，3H)，2.80-2.45(m，8H)，1.95-1.65(6H)。MS ES：m/z 448.12(M+H)+(精确质量：447.26)。

实施例B29’-7-{4-[4-(1-乙基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用1-乙基-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢-喹啉进行来自实施例B1’ 的还原氨基化步骤而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 12.80(br s，1H)，7.70(d，1H)，7.65(d，1H)，7.25(m，2H)，7.05(br s，1H)6.62(d，1H)，6.59(d，1H)，4.40(m，2H)，3.65(m，4H)，3.45(m， 4H)，3.25-3.00(m，8H)，2.80(m，2H)，2.25-1.85(m，4H)，1.30(t， 3H)。MS ES：m/z 462.12(M+H)+(精确质量：461.28)。

实施例B30’-7-{4-[4-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用2-甲氧基-8-哌嗪-1-基-喹啉进行来自实施例B1’的还原氨基 化步骤而得到标题化合物(0.73g，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.00(br.s，1H)，7.98(d，1H)，7.75(d，1H)，7.62(d，1H)，7.38(d， 1H)，7.30(t，1H)，7.10(d，1H)，6.90(d，1H)，6.60(d，1H)，6.50(d， 1H)，4.40(t，2H)，4.05(s，3H)，3.50(br.s，4H)，2.82(m，6H)， 2.68(t，2H)，2.50(dd，2H)，1.82(m，2H)，1.78(m，2H)。

实施例B31’-7-{4-[4-(2-乙氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用2-乙氧基-8-哌嗪-1-基-喹啉进行来自实施例B1’的还原氨基 化步骤而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(brs，1H)， 7.98(d，1H)，7.75(d，1H)，7.62(d，1H)，7.38(d，1H)，7.30(t，1H)， 7.10(d，1H)，6.90(d，1H)，6.65(d，1H)，6.55(d，1H)，4.58(t，2H)， 4.40(t，2H)，3.50(br s，4H)，2.82(m，4H)，2.58(t，2H)，1.90(m，2H)， 1.80(m，2H)，1.60(t，3H)；MS(ES)：m/z：474.26(M+H)+(精确质量： 473.24)。

实施例B32’-7-{4-[4-(2-二甲氨基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁 氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用二甲基-(8-哌嗪-1-基-喹啉-2-基)-胺进行来自实施例B1’的 还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.144g；51％)。MS：APCI：M+1： 473.2(精确质量：472.26)。

实施例B33’-7-{4-[4-(2-甲基氨基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁 氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用甲基-(8-哌嗪-1-基-喹啉-2-基)-胺进行来自实施例B1’的还 原氨基化步骤而得到标题化合物(0.282g；70％)。MS：APCI：M+1： 459.3(精确质量：458.24)。

实施例B34’-7-{4-[4-(3-氟-喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用3-氟-5-哌嗪-1-基-喹啉进行来自实施例B1’的还原氨基化步 骤而得到标题化合物(433mg，66％)。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ 12.00(s，1H)，8.90(s，1H)，8.05(d，1H)，8.00(d，1H)，7.80(d，1H)， 7.76(d，1H)，7.64(t，1H)，7.24(d，1H)，6.62(d，1H)，6.38(s，1H)， 4.40(t，2H)，3.05-2.90(m，4H)，2.80-2.60(m，4H)，2.44(t，2H)， 1.82-1.70(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，MS ES+448.23(M+1)+(精确质 量：447.21)。

实施例B35’-7-{4-[4-(3-氟-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用3-氟-8-哌嗪-1-基-喹啉进行来自实施例B1’的还原氨基化步 骤而得到标题化合物(420mg，66％)。MS ES+448.16(M+1)+(精确质量： 447.21)。

实施例B36’-7-{4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照与上述其它实施例类似的方式，通过还原氨基化使8-哌嗪-1- 基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)1984， 32，2100-2110)与4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛偶 联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物。MS：APCI：M+1： 446.2(精确质量：445.21)。

实施例B37’-7-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照与上述其它实施例类似的方式，通过还原氨基化使8-哌嗪-1- 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(《化学药物简报》(Chem.Pharm. Bull.)1984，32，2100-2110)与4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2- 基氧基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标题化合物。MS： APCI：M+1：448.3(精确质量：447.23)。

实施例B38’-7-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8- 基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

按照与上述其它实施例类似的方式，通过还原氨基化使1-甲基-8- 哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐与4-(7-氧代-7，8-二氢 -[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛偶联，随后进行典型操作并纯化而得到标 题化合物。MS：APCI：M+1：462.2(精确质量：461.24)。

实施例B39’-7-[4-(4-苯并[1，2，5]噁二唑-4-基-哌嗪-1-基)-丁 氧基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用4-哌嗪-1-基-苯并[1，2，5]噁二唑盐酸盐(Vogel，Martin； Karst，Uwe.(2001)DE 19936731)进行来自实施例B1’的还原氨基化步 骤而得到标题化合物(0.161g；45％)。MS：APCI：M+1：421.2(精确质 量：420.19)。

实施例B40’-7-[4-(4-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-哌嗪-1-基)-丁 氧基]-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用4-哌嗪-1-基-苯并[1，2，5]噻二唑(Lowe，John A.，III.； Nagel，Arthur A.(1989)，US 4831031)进行来自实施例B1’的还原氨 基化步骤而得到标题化合物(0.336g；60％)。MS：APCI：M+1：439.2(精 确质量：438.17)。

实施例B41’-7-{4-[4-(2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

向4-(7-氧代-7，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛(0.211g， 0.908mmol，1.29eq)和4-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(0.190 g，0.703mmol，1eq)在二氯乙烷(5mL)中的混悬液中加入 NaBH(OAc)3(0.558g，2.631mmol，3.74eq)。将淤浆在室温下搅拌过 夜(18小时)。用EtOAc稀释该混合物并用饱和NaHCO3猝灭。然后用盐 水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法 纯化(2％MeOH/CH2Cl2)，随后使用1N在乙醚中的HCl形成HCl盐而得到 标题化合物(0.230g，62％)。MS：APCI：M+1：487.1(精确质量：486.20)。

实施例C1’-4，4-二甲基-7-[4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物3-甲基-丁-3-烯酸(6-氨基-吡啶 -2-基)-酰胺：在安装了机械搅拌、N2管和500mL加液漏斗的5L 4- 颈烧瓶中将2，5-二氨基吡啶(70g，0.641mol)溶于2100mL THF。向 反应烧瓶中加入Et3N(447mL，5eq.)。用700mL THF稀释3，3-二甲基 丙烯酰氯(76g，0.641mol)并将该溶液滴加到反应烧瓶中。用冰/水浴 控制观察到的中度放热以便维持温度＜15℃。在添加完成后，将该反应 体系温至室温并在N2中搅拌1.5小时。浓缩该反应混合物并加入CH2Cl2。 用H2O洗涤CH2Cl2溶液并用CH2Cl2反萃取水层。合并有机层并用Na2SO4 干燥，过滤并浓缩至得到油状物。通过柱色谱法纯化粗产物，使用 10％-30％在己烷中的EtOAc的梯度流动相。收集含有所需产物的全部级 分并浓缩至得到油状物。对产物的NMR分析显示产物为2种异构体，即 αβ不饱和的和βγ不饱和的异构体的混合物，得到第一种中间体化合物 (90.0g，0.47mol，73％)。MS：APCI：M+1：192.0(精确质量：191.11)。

如下生产第二种中间体化合物7-氨基-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：在安装了机械搅拌、125mL加液漏斗和热电偶的 1000mL 3-颈烧瓶中将3-甲基-丁-3-烯酸(6-氨基-吡啶-2-基)-酰胺 (49.2g，0.26mol)溶于500mL CH2Cl2。在搅拌的同时，向烧瓶中滴加 MeSO3H(50mL，0.78mol)。用冰/水浴控制添加时的放热以便维持温度 ＜20℃。将该混合物搅拌15分钟。在安装了机械搅拌、1000mL加液漏 斗、N2管和热电偶的5L 4-颈烧瓶中将AlCl3(274g，2.08mol)悬浮于 1500mL CH2Cl2。向该混悬液中滴加酰胺溶液。再次用冰/水浴控制从添 加过程中产生的放热以维持温度＜20℃。将该反应体系温至室温并搅拌 过夜。反应消耗了所有的βγ不饱和异构体且认为反应完全。将反应混合 物缓慢加入到冰中作为反向猝灭。用2N KOH使猝灭的混合物达到pH 8-10。盐从溶液和饱和水相中沉淀出来。将该混悬液转入分液漏斗并用 100∶8∶1CH2Cl2∶EtOH∶NH4OH提取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过 滤并浓缩至得到粗固体。将固体与EtOAc一起研磨并过滤。所得固体为 纯的第二种中间体化合物(22.4g，0.117mol，46％)。MS：APCI：M+1： 192.2(精确质量：191.11)。

如下生产第三种中间体化合物7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：使用CH3CN干冰浴将1000mL HDPE瓶中的HF-吡 啶(100mL)冷却至-42℃。在剧烈搅拌的同时，逐步加入7-氨基-4，4- 二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(24.6g，0.129mol)以控制放热。 在添加后，逐步加入NaNO2(8.9g，0.1291mol)。对两次添加而言均观 察到明显的放热。然后将该反应混合物温至0℃并搅拌2小时。将该反 应混合物猝灭入充满冰的4L HDPE瓶中。然后使用2N KOH中和含水 淤浆。用CH2Cl2将所得水溶液提取3次。用Na2SO4干燥有机层，过滤并 浓缩至干。将过量吡啶与庚烷一起共沸。在真空中(2mm Hg)将产物干 燥3小时。分离第三种中间体化合物，为白色粉末(23.06g，0.119mol， 92％)。MS：APCI：M+1：195.1(精确质量：194.09)。

如下生产第四种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：在干燥的2颈烧瓶中和N2环境中合并7- 氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(5.09g，26.2mmol)和 丁-1，4-二醇(11.81g，131.0mmol)。加入NMP(50mL)并将该溶液在油 浴中加热至70℃下过夜。将该反应体系冷却至RT并倾入冰水。收集形成 的固体并在乙腈中研磨而得到第四种中间体化合物，为黄褐色粉末 (1.72g)。用CH2Cl2提取母液，用Na2SO4干燥，过滤并通过MPLC纯化(梯 度为100％CH2Cl2-100％乙酸乙酯)。分离化合物，为与二醇副产物的混 合物。在乙腈中重结晶后形成第四种中间体化合物，为澄清结晶(1.09 g)，且从第二次重结晶中又得到340mg。合并产物而总计得到3.15g第 四种中间体化合物(11.9mmol，45.5％)。MS：APCI：M+1：265.1(精确 质量：264.15)。

如下生产第五种中间体化合物4-(5，5-二甲基-7-氧代-5，6，7，8-四 氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛：将7-(4-羟基-丁氧基)-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(1.72g，6.51mmo l)溶于乙酸乙酯(50 mL，0.14M solution)并加入IBX(13g，46.4mmol)。将该混悬液浸入 设定在80℃的油浴中并在使用冷凝器的情况下剧烈搅拌。1.5小时后， 将该反应混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液至得到第五种中间体化合 物，为黄褐色固体(1.62g，6.18mmol，95％)。MS：APCI：M+1：263.1(精 确质量：262.13)。

使用下列一般步骤，通过使合适的哌嗪原料与4-(5，5-二甲基-7-氧 代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛进行还原氨基化合成组合 库形式中的实施例C1’-C6’的萘啶酮类。

在二氯甲烷中合并所述醛(0.3mmol)和所述哌嗪(60.306mmol)并 在管形瓶中的筛上搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42mmol) 并将该反应体系搅拌过夜。通过缓慢加入水使反应猝灭且然后过滤该混 合物。使残余物分配在CH2Cl2与水之间并浓缩有机层。通过液相色谱法 纯化(MPLC，梯度为100％CH2Cl2-100％在10％CH2Cl2中的MeOH溶液)而得 到标题化合物。通过用在MeOH中的饱和HCl产率将终产物制成盐酸盐。

分离标题化合物，为泡沫(207mg，0.451mmol，75.1％)。MS：APCI： M+1：460.2(精确质量：459.26)。

实施例C2’-7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

分离标题化合物，为白色固体(91mg，0.195mmol，39.2％)。MS：APCI： M+1：467.2(精确质量：466.26)。

实施例C3’-4，4-二甲基-7-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)- 哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

分离标题化合物，为盐酸盐(101mg，0.196mmol，25.7％)。MS：APCI： M+1：478.3(精确质量：477.27)。

实施例C4’-4，4-二甲基-7-{4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-8-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

分离标题化合物，为盐酸盐(140mg，0.273mmol，35.8％)。MS：APCI： M+1：476.2(精确质量：475.26)。

实施例C5’-7-[4-(4-苯并呋喃-7-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

分离标题化合物，为盐酸盐(105mg，0.216mmol，28.4％)。MS：APCI： M+1：449.3(精确质量：448.25)。

实施例C6’-7-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4，4-二 甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

分离标题化合物，为白色固体(221mg，0.476mmol，56.7％)。MS：APCI： M+1：465.2(精确质量：464.28)。

实施例D1’-6-氟-7-[4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物6-(4-苄氧基-丁氧基)-2-氯-5-氟- 烟腈：向冷却至-40℃的4-苄氧基-1-丁醇(19.44g，108mmol)在 THF(200mL)中的溶液中加入1M在THF中的KOtBu(108mL，108mmol)。 将该混合物在-10℃下搅拌5分钟且然后在25分钟内加入到冷却至-70 ℃的2，6-二氯-5-氟-烟腈(20.0g，105mmol)在THF(300mL)中的溶液 中。该混合物变成带有一定浑浊的浅棕黄色。将该反应体系在2小时内 温至RT。蒸发THF并用Et2O稀释残余物。用水、盐水、1N柠檬酸、水 和盐水洗涤该混合物，用Na2SO4干燥并浓缩至得到油状物。将该油溶于 Et2O/己烷并在冷藏箱内冷却过夜。通过过滤收集形成的结晶固体，用己 烷洗涤并干燥至得到第一种中间体化合物，为白色固体(17.0g)。浓缩 滤液并通过硅胶色谱法纯化(Biotage 40L，0-6％EtOAc/己烷)而又得到 第一种中间体化合物，为白色固体(总计26.9g，80.4mmol，77％)。MS： APCI：M+1：335.1(精确质量：334.09)。

如下生产第二种中间体化合物2-叠氮基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-5- 氟-烟腈：向6-(4-苄氧基-丁氧基)-2-氯-5-氟-烟腈(20.0g，60.0 mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入叠氮化钠(4.27g，65.7mmol)并将 该混合物在70℃下加热过夜。将该混合物倾入Et2O并用水和盐水洗涤。 使Et2O溶液通过硅胶Biotage 12M柱，用MgSO4和活性炭干燥并浓缩至 得到油状物(19.67g)。从Et2O/MeOH中重结晶而得到第二种中间体化合 物，为固体(17.24g，50.5mmol，84％)。MS：APCI：M+1：(精确质量： 341.13)。

如下生产第三种中间体化合物2-氨基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-5-氟 -烟腈：向2-叠氮基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-5-氟-烟腈(17.2g，50.4 mmol)在MeOH(450mL)中的溶液中加入六甲基二硅硫醚(19.0g，106.5 mmol)。该反应放出气体且15分钟后沉淀形成。将该反应体系在RT下 搅拌过夜且然后过滤以除去沉淀的硫。浓缩该混合物并且然后重新溶于 Et2O。再次过滤该混合物以除去又沉淀的硫。浓缩滤液并从MeOH/己烷 中重结晶。通过过滤收集固体，用己烷/MeOH洗涤并干燥而得到第三种 中间体化合物(13.74g，43.57mmol，86％)。MS：APCI：M+1：316.4(精 确质量：315.14)。

如下生产第四种中间体化合物2-氨基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-5-氟 -吡啶-3-醛：向冷却至0℃的2-氨基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-5-氟-烟 腈(7.25g，23.0mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入DIBALH(在THF 中1M，69mL，69mmol)。5分钟后反应完全。极缓慢地加入冷却的2N HCl(强烈放热)以使反应猝灭。反应形成红色胶状物质。加入Et2O并分 离各层。用盐水和饱和NaHCO3洗涤有机层且然后通过C盐过滤。仍然可 能存在一定的铝复合的产物，由此再用2N HCl、盐水、饱和NaHCO3和 盐水洗涤有机溶液，用MgSO4干燥并浓缩至得到第四种中间体化合物粗 品，为橙色油状物(5.23g，16.4mmol，71％)。MS：APCI：M+1：319.2(精 确质量：318.14)。

如下生产第五种中间体化合物3-[2-氨基-6-(4-苄氧基-丁氧 基)-5-氟-吡啶-3-基]-丙烯酸乙酯：向2-氨基-6-(4-苄氧基-丁氧 基)-5-氟-吡啶-3-醛(5.23g，16.4mmol，来自上述反应的粗品)在 THF(50mL)中的溶液中加入(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(5.72g.16.43 mmol)并将该溶液在67℃下加热过夜。浓缩该反应体系并通过液相色谱 法纯化残余物(Biotage 65M，0-10％EtOAc/CH2Cl2)而得到第五种中间体 化合物，为黄色固体(73％)。MS：APCI：M+1：389.4(精确质量：388.18)。

如下生产第六种中间体化合物，7-(4-苄氧基-丁氧基)-6-氟-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：在H2气(4300psi)环境中使用Ra-Ni(2g) 在MeOH(100mL)中氢化3-[2-氨基-6-(4-苄氧基-丁氧基)-5-氟-吡啶 -3-基]-丙烯酸乙酯(7.18g，18.5mmol)。过滤该反应体系并浓缩。MS 显示双键已经被还原且某些物质环化。将该物质悬浮于iPrOH中并加入 对-甲苯磺酸水合物(0.41g)。将该混合物在80℃下加热30分钟。加 入饱和NaHCO3并浓缩该混合物。使残余物分配在Et2O与水之间。用饱 和NaHCO3和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩至得到固化的黄色油 状物。从Et2O/己烷中重结晶而得到第六种中间体化合物，为淡黄色固 体。MS：APCI：M+1：345.1(精确质量：344.15)。

如下生产第七种中间体化合物6-氟-7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮：在H2气环境中使用20％Pd/C(1.0g)在MeOH(100 mL)中氢化7-(4-苄氧基-丁氧基)-6-氟-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮 (4.79g，13.9mmol)。过滤该反应体系并浓缩至得到淤浆。加入Et2O 并过滤固体。浓缩滤液并重复该过程而得到第七种中间体化合物，为固 体(3.2g，13.0mmol，91％)。MS：APCI：M+1：255.1(精确质量：254.11)。

如下生产第八种中间体化合物4-(3-氟-7-氧代-5，6，7，8-四氢 -[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛：在4分钟内向冷却至-70℃的草酰氯 (1.78g，14.0mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液中加入DMSO(2.15g，27.6 mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液。将该混合物搅拌5分钟并在5分钟内 加入冷却至-50℃的6-氟-7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢-1H-[1，8]萘 啶-2-酮(3.1g，12.0mmol)在DMSO(4.5mL)和CH2Cl2(44mL)中的溶液。 将该混合物在-70℃下搅拌10分钟且其固化。将该反应体系温至-30℃ 并加入三乙胺(8.9mL，63.8mmol)，得到可搅拌的混悬液。将该反应 体系在30分钟内温至RT。将该混合物加入到水中并分离各层。用水和 稀盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩至得到油状物。使残余物分配 在Et2O与柠檬酸水溶液(pH 4.5)之间。用稀NaHCO3水溶液和盐水洗涤 有机层，用MgSO4干燥并浓缩至得到第八种中间体化合物，为黄色油状 物(1.89g)，将其直接用于下一步反应。MS：APCI：M+1：253.2(精确 质量：252.09)。

使用与实施例A1’类似的步骤，通过使4-(3-氟-7-氧代-5，6，7，8- 四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛与8-哌嗪-1-基-喹啉进行还原氨基化 制备标题化合物。MS：APCI：M+1：450.2(精确质量：449.22)。

实施例D2’-6-氟-7-[4-(4-异喹啉-5-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢 -1H-[1，8]萘啶-2-酮的合成

使用与实施例A1’类似的步骤，通过使4-(3-氟-7-氧代-5，6，7，8- 四氢-[1，8]萘啶-2-基氧基)-丁醛与5-哌嗪-1-基-异喹啉进行还原氨基 化制备标题化合物。MS：APCI：M+1：450.2(精确质量：449.22)。

实施例E1’-7-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物2-氨基-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-丁氧基]-吡啶-3-醛：将N-{3-甲酰基-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-丁氧基]-吡啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺(9.8g，25.9mmol)、2N KOH(35mL)和EtOH(40mL)的混合物在80℃下加热2小时。在减压下 除去乙醇并用EtOAc(3×100mL)提取残余物。用H2O(40mL)和盐水(40 mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并浓缩至得到第一种中间体化合 物，为油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)： δ9.70(s，1H)，7.62(d，1H)，6.17(d，1H)，4.60(m，1H)，4.40(m， 2H)，3.90(m，2H)，3.50(m，2H)，2.00-1.50(m，10H)。

如下生产第二种中间体化合物7-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧 基]-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮：向最后步骤中获得的2-氨基 -6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-3-醛在CH2Cl2(50mL)中 的溶液中滴加异氰酸三氯乙酰酯(5.85g，31.08mmol)。在添加完成后， 将该混合物在RT下搅拌1小时。向该混合物中依次加入MeOH(50mL) 和1N NaOH(40mL)。将由此获得的混合物在RT下再保持搅拌1小时。 然后在减压下除去溶剂并用CH2Cl2(3×100mL)提取残余物。用盐水洗 涤合并的有机相，干燥并浓缩。使残余物从乙醚中结晶而得到第二种中 间体化合物(6.6g，两步79％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)： δ9.00(s，1H)，8.00(d，1H)，6.60(d，1H)，4.60(m，1H)，4.40(m， 2H)，3.70(m，2H)，3.40(m，2H)，1.90-1.30(m，10H)。

如下生产第三种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-1H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-酮：将7-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-1H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2-酮(4.9g，15mmol)、MeOH(30mL)、THF(15mL)和 3N HCl(7.5mL)的混合物在RT下搅拌1小时。在减压条件下浓缩该混 合物。将残余物溶于H2O(30mL)并用饱和NaHCO3小心中和。用THF(5× 100mL)提取该混合物。用盐水洗涤合并的有机相，干燥并浓缩。使残 余物从乙醚中结晶而得到第三种中间体化合物(3.3g，90％)，将其不经 进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)， 8.17(d，1H)，6.67(d，1H)，4.50(m，1H)，4.40(m，2H)，3.50(m，3H)， 1.80(m，2H)，1.55(m，2H)。

如下生产第四种中间体化合物4-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-基氧基)-丁醛：将7-(4-羟基-丁氧基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-酮(0.512g，2.18mmol)和IBX(1.9g，6.6mmol)在CH3CN(40mL) 中的混合物在87℃下加热7小时。将其冷却至RT，用EtOAc(80mL) 稀释并过滤。用EtOAc充分洗涤垫。浓缩合并的滤液至得到第四种中间 体化合物，为污染了来自反应的某些副产物的固体。将该固体不经进一 步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.18(s，1H)， 9.77(s，1H)，8.20(d，1H)，6.70(d，1H)，4.40(m，2H)，2.70(m，2H)， 2.00(m，2H)。

在20分钟内向最后步骤中获得的4-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-基氧基)-丁醛、1-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪盐酸盐 (0.634g，2.18mmol)、Et3N(0.73mL，5.23mmol)在1-甲基-2-吡咯 烷酮(20mL)中的混合物中分部分加入NaBH(OAc)3(0.514g，2.62 mmol)。在用H2O(50mL)猝灭后，用CH2Cl2(3×100mL)提取反应混合物。 用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化 残余物而得到树胶(520mg)。向该树胶(200mg)在THF(2mL)中的溶液 中加入1N在Et2O中的HCl(0.43mL)。将该混合物在RT下搅拌30分 钟并过滤。用Et2O洗涤固体并在真空中干燥而得到标题化合物(190mg)， 为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.30(s，1H)，9.20(s，1H)， 8.20(d，1H)，7.80(m，4H)，4.45(m，2H)，4.20(m，2H)，3.60(m，4H)， 3.20(m，2H)，3.00(m，2H)，2.00-1.70(m，6H)。

实施例E2’-7-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二 氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮的合成

向7-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-酮(320mg)在THF(6mL)和MeOH(2mL)中的溶液中分部 分加入NaBH4(54mg)。在添加完成后，将该混合物保持搅拌过夜。用H2O 使反应猝灭。用CH2Cl2(3×50mL)提取该混合物。用Na2SO4干燥合并的 有机相并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物而得到半固体，通过用1当 量的1N在THF和Et2O混合溶剂中的HCl处理将该半固体转化成其HCl 盐而得到标题化合物(147mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)： δ9.20(s，1H)，7.40(d，1H)，6.98(s，1H)，7.70(m，3H)，6.25(d， 1H)，4.30-4.06(m，6H)，3.60-3.30(m，4H)，3.15(m，4H)，3.00 -2.70(，4H)，2.00-1.60(m，6H)。

实施例E3’-7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮的合成

在20分钟内向4-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基氧 基)-丁醛，1-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪盐酸盐(0.76g，2.58 mmol)、Et3N(2.15mL，15.5mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)中的 混合物中分部分加入NaBH(OAc)3(0.76g，3.61mmol)。在添加完成后， 将该混合物保持搅拌过夜。用H2O(50mL)猝灭后，用CH2Cl2(3×100mL) 提取该反应混合物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，干燥并浓缩。 通过硅胶色谱法纯化残余物而得到树胶(290mg)。向该树胶在THF(6mL) 和MeOH(2mL)中的溶液中分部分加入NaBH4(63mg)。在添加完成后，将 该混合物保持搅拌过夜。用H2O使反应猝灭。用CH2Cl2(3×50mL)提取 该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残 余物而得到半固体，通过用1当量的1N在THF和Et2O混合溶剂中的 HCl处理将该半固体转化成其HCl盐而得到标题化合物(147mg)，为白 色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，7.40(d，1H)， 7.00(s，1H)，6.95(d，1H)，6.80(m，1H)，6.70(d，1H)，6.30(d，1H)， 4.50(t，2H)，4.20(m，4H)，3.80-3.40(m，4H)，3.20-2.90(m，8H)， 1.90-1.60(m，4H)。

实施例E4’-7-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)- 哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮的合成

使用1-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪进 行来自实施例E3’的步骤而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)： δ9.25(s，1H)，7.40(d，1H)，6.90(s，1H)，6.80(m，1H)，6.60(m， 2H)，6.25(d，1H)，4.30-4.00(m，8H)，3.60-3.40(4H)，3.20- 3.00(m，6H)，2.10(m，2H)，1.90-1.60(m，4H)。

实施例F1’-6-{4-[4-(2-甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-4H-吡 啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物6-氨基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁 嗪-3-酮：在20psi H2压力下氢化6-硝基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁 嗪-3-酮(34.23g，0.1755mol)、20％Pd-C(3.0g，50％H2O)和DMF(1L) 的混合物。2小时后，141psi的H2被吸收而使H2的吸收终止。将该反 应混合物通过垫过滤，用DMF(500mL)洗涤。用冷H2O(2L)稀 释滤液至得到固体。收集固体，用H2O洗涤，在EtOH(150mL)中搅拌成 淤浆，收集，用庚烷洗涤并干燥至得到第一种中间体化合物(23.60g， 81％)，为灰褐色固体。

如下生产第二种中间体化合物6-氟-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪 -3-酮：将1加仑Nalgene缸(上部带有N2入口和添加固体的开口)在冰/ 盐浴中冷却并加入氟化氢-吡啶(500g)。在磁性搅拌下和N2气流中，缓 慢逐步加入6-氨基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(88.48g， 0.5362mol，1.0当量)。当添加完成时，将红棕色混合物搅拌0.25小 时以确保完全溶解。在0.5小时内小心逐步加入亚硝酸钠(44.40g， 0.6435mol，1.2当量)。每次添加均是放热的并伴有HF和N2放出。当 添加完成时，将该反应混合物在冰/盐浴中搅拌1小时。通过缓慢谨慎 添加冰冷H2O(2L)使反应猝灭。收集所得固体，用H2O洗涤，重新悬浮 于H2O(3×1L)中，收集，用H2O洗涤并在滤器上干燥1小时。用庚烷 洗涤固体并在N2气流中干燥2小时。最终在大约40℃下和真空烘箱内 干燥24小时而得到第二种中间体化合物(69.03g，76％)，为橙色-棕色 固体。Mp 179.9-181.2°。

如下生产第三种中间体化合物6-(4-苄氧基-丁氧基)-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：制备4-苄氧基-丁-1-醇1(34.31g，33.37 mL，190.3mmol)和叔丁醇钾(1M溶液；181mL)在THF(60mL)中的溶液 并在室温下搅拌20分钟。制备6-氟-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3- 酮(8g，48mmol)在THF(100mL)中的混悬液并通过套管向其中加入醇/ 碱溶液。将该反应体系在回流状态下加热25小时。用饱和NH4Cl和水使 反应猝灭。使该溶液达到pH为8并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机 层并浓缩至得到固体。通过SiO2色谱法纯化(0-70％EtOAc/己烷)而得到 第三种中间体化合物，为白色固体(6.6g，42％)。MS：APCI：M+1： 329.2(精确质量：328.14)。

如下生产第四种中间体化合物6-(4-羟基-丁氧基)-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：向6-(4-苄氧基-丁氧基)-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(6.4g，19mmol)在MeOH/THF(100mL)中的溶 液中加入20％Pd/C(1.5g)并将该混合物氢化12小时。过滤该反应体系， 浓缩并通过液相色谱法纯化(0-10％MeOH/CH2Cl2)而得到第四种中间体化 合物，为白色固体(4.3g，18mmol，93％)。MS：APCI：M+1：239.1(精 确质量：238.10)。

如下生产第五种中间体化合物4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-6-基氧基)-丁醛：向6-(4-羟基-丁氧基)-4H-吡啶 并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(4.3g，18.02mmol)在二氯乙烷(30mL)中 的混悬液中加入IBX(15g，54mmol)。将该混合物在80℃下加热5小 时。将该反应体系冷却并搅拌且然后过滤。用CH2Cl2洗涤滤饼，直到除 去产物。浓缩滤液至得到红色油状物，将其通过SiO2色谱法纯化(0-7％ MeOH/CH2Cl2)而得到第五种中间体化合物，为红色油状物(3.90g，16.5 mmol，92％)。MS：APCI：M+1：237.1(精确质量：236.08)。

使用2-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉进行与实施例A1’类似的还原氨基 化步骤而得到标题化合物(0.19g，51％)。MS：APCI：M+1：448.3(精确 质量：447.23)。

实施例F2’-6-[4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮的合成

使用8-哌嗪-1-基-喹啉进行与实施例A1’类似的还原氨基化步骤 而得到标题化合物(0.18g，64％)。MS：APCI：M+1：434.3(精确质量： 433.21)。

实施例F3’-6-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮的合成

使用8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮进行与实施例A1’类似 的还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.20g，66％)。MS：APCI：M+1： 452.3(精确质量：451.22)。

实施例F4’-6-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧 基]-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮的合成

使用1-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪进行与实施例A1’类似的还原氨 基化步骤而得到标题化合物(0.29g，79％).MS：APCI：M+1：439.3(精 确质量：438.23)。

实施例F5’-6-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮的合成

使用1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪进行与实施例A1’ 类似的还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.22g，67％)。MS：APCI：M+1： 441.1(精确质量：440.21)。

实施例G1’-2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-酮：向2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(5.0g，25.9 mmol)在CH2Cl2(100mL)、CHCl3(50mL)和MeOH(10mL，原料仍然未溶解) 中的混悬液中加入作为固体的oxaziridine(8.11g，31.05mmol，1.2当 量)。3小时后，该反应体系变均匀并将其在RT下搅拌过夜。浓缩该反应 体系并加入CH2Cl2/MeOH以溶解残余物。大部分固体未溶解，由此过滤该 混合物而得到黄白色固体，为第一种中间体化合物(2.31g，11.04mmol， 43％)。MS：APCI：M+1：210.1(精确质量：209.03)。

如下生产第二种中间体化合物2-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：向冷却至0℃的4-(四氢-吡喃-2-基 氧基)-1-丁醇(4.45g，25.3mmol，2.5当量)在THF(20mL)中的溶液中 加入1M在THF中的KOtBu(25mL，25mmol)。将该溶液在0℃下搅拌20 分钟且然后在RT下加入到2-甲亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 (2.12g，10.13mmol)在DMF(30mL)中的混悬液中。该反应体系变均匀并 将其在RT下搅拌1小时。加入饱和NH4Cl和H2O以使反应猝灭。用EtOAc 提取该混合物。用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过液 相色谱法纯化(70％EtOAc/己烷-100％EtOAc)而得到第二种中间体化合 物，为白色固体(1.95g，6.11mmol，60％)。MS：APCI：M+1：320.2(精 确质量：319.15)。

如下生产第三种中间体化合物2-(4-羟基-丁氧基)-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮：向2-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮(1.95g，6.11mmol)在EtOH(30mL)和CH2Cl2(2mL，加 入以便有助于溶解原料)中的混悬液中加入PPTS(151mg，0.6mmol)。将 该溶液在RT下搅拌过夜且然后在60℃下加热5小时。浓缩该反应体系至 得到白色固体。通过液相色谱法纯化(6％MeOH/CH2Cl2而得到第三种中间体 化合物，为白色固体(1.22g，5.19mmol，85％)。MS：APCI：M+1：236.1(精 确质量：235.10)。

如下生产第四种中间体化合物4-(7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-基氧基)-丁醛：向2-(4-羟基-丁氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(251mg，1.07mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中加入IBX(597mg，2.13 mmol)在DMSO(7mL，0.3M)中的溶液。将该反应体系在RT下搅拌90分钟， 冷却至0℃并用5％NaHCO3猝灭。用CH2Cl2(4x)提取该混合物。用5％NaHCO3 和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至得到第四种中间体化合物，为 白色固体(171mg，0.733mmol，69％)。MS：APCI：M+1：234.1(精确质量： 233.08)。

使用实施例C1’中概括的步骤，通过使合适的哌嗪原料与4-(7-氧代 -7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)-丁醛进行还原氨基化合成在 组合库形式中的实施例G1’-G9’的嘧啶类。

分离标题化合物，为白色固体(292mg，0.637mmol，74.3％)。MS： APCI：M+1：438.1(精确质量：437.21)。

实施例G2’-2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为白色固体(258mg，0.564mmol，65.8％)。MS： APCI：M+1：436.1(精确质量：435.23)。

实施例G3’-2-[4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为黄色固体(225mg，0.522mmol，61％)。MS： APCI：M+1：431.1(精确质量：430.21)。

实施例G4’-2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为白色固体(118mg，0.280mmol，32.7％)。MS： APCI：M+1：422.1(精确质量：421.21)。

实施例G5’-2-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氮杂环庚烯-6-基)- 哌嗪-1-基]-丁氧基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为白色固体(117mg，0.259mmol，30.2％)。MS： APCI：M+1：452.3(精确质量：451.22)。

实施例G6’-2-{4-[4-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-丁 氧基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为白色固体(202mg，0.435mmol，50.8％)。MS： APCI：M+1：464.3(精确质量：463.26)。

实施例G7’-2-{4-[4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为白色泡沫(249mg，0.541mmol，63.2％)。MS： APCI：M+1：460.2(精确质量：459.17).

实施例G8’-2-{4-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1- 基]-丁氧基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为黄白色泡沫(188mg，0.418mmol，48.8％)。MS： APCI：M+1：450.1(精确质量：449.24)。

实施例G9’-2-{4-[4-(2-甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为黄褐色结晶(93mg，0.209mmol，24.4％)。MS： APCI：M+1：445.1(精确质量：444.23)。

实施例G10’-2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-4-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物2-甲磺酰基-4-甲基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮：在室温下用间-氯过苯甲酸(103g，60％，0.345mol) 分部分处理4-甲基-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(24g， 0.1158mol，US 6,498,163)在CH2Cl2(1.9L)和甲醇(300mL)混合物中 的溶液。将该混合物搅拌24小时，冷却至大约5℃并用饱和碳酸氢钠 溶液猝灭。过滤固体，用水，随后用乙醚充分洗涤并在真空中干燥而得 到第一种化合物，为固体(10g，0.042mol，36％)。MS：APCI：M+1： 240.0(精确质量：239.04)。

如下生产第二种中间体化合物4-甲基-2-[4-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-丁氧基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：在15分钟内向冰浴冷却的 4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁-1-醇(27.3g，0.1567mol)在干THF(125 mL)中的溶液中滴加KOtBu(1M，155mL，0.155mol)在THF中的溶液。 然后将该混合物在0℃下搅拌2小时。在RT下和15分钟内向该混合物 中加入2-甲磺酰基-4-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(15g，0.0627 mol)在DMF(225mL)中的混悬液。将橙红色反应混合物在RT下搅拌1.5 小时，冷却并用饱和NH4Cl溶液(150mL)和水(2L)猝灭。用乙酸乙酯(2 ×0.75L)提取该混合物并用盐水(300mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠 干燥，通过小硅胶床过滤，用5％在乙酸乙酯中的甲醇(750mL)洗脱并浓 缩。然后将残余物与己烷一起研磨，过滤并干燥至得到第二种中间体化 合物，为白色固体(16.5g，0.0495mol 78％)。MS：APCI：M+1：334.0(精 确质量：333.17)。

如下生产第三种中间体化合物2-(4-羟基-丁氧基)-4-甲基-8H-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：将4-甲基-2-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧 基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(16.5g，0.049mol)和PPTS(1.24g， 0.0049mol)在乙醇(250mL)和CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温下搅拌 16小时，随后在回流状态下加热(大约90℃)3小时。将浑浊的反应混 合物在真空中蒸发并将残余物在己烷-乙酸乙酯(150mL，1∶1)中研磨且 干燥至得到第三种中间体化合物，为黄色粉末(12.5g，0.049mol， 100％)。MS：APCI：M+1：250.0(精确质量：249.11)。

如下生产第四种中间体化合物4-(4-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)-丁醛：在RT下搅拌30分钟的过程中，用 2-(4-羟基-丁氧基)-4-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(11g， 0.0467mol)分部分处理搅拌的IBX(26g，0.092mol)在DMSO(220ml) 中的溶液并将该反应体系在RT下再搅拌2小时。将该混合物冷却并用 饱和NaHCO3(150mL)处理且用氯仿(4×0.5L)提取。用盐水/冰(2x) 洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物与乙醚一起 搅拌，过滤，用乙醚洗涤并干燥至得到6g粗品，证实它为混合物。乙 醚滤液残余物也显示含有一定产物，但大部分为原料。如上所述使用新 制的在DMSO(150mL)中的IBX(15.5g，0.055mol)使来自滤液和粗品 (11g)的残余物进行再氧化，但在30℃下搅拌3小时。如上所述进行 操作而得到第四种中间体化合物，为黄白色粉末(8.3g，0.057mol， 66.8％)。MS：APCI：M+1：248.0(精确质量：247.10)。

按照实施例C1’中概括的一般步骤，通过使合适的哌嗪原料与4-(4- 甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)-丁醛进行还原氨 基化合成在组合库形式中的实施例G10’-G15’的嘧啶类。

分离标题化合物，为固体(81mg，0.179mmol，59.8％)。MS：APCI： M+1：452.3(精确质量：451.22)。

实施例G11’-2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-4-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为固体(56mg，0.128mmol，42.86％)。MS：APCI： M+1：436.3(精确质量：435.23)。

实施例G12’-2-[4-(4-苯并呋喃-7-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4-甲基-8H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为白色固体(56mg，0.129mmol，43.06％)。MS： APCI：M+1：434.1(精确质量：433.21)。

实施例G13’-2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-4-甲基 -8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为白色粉末(53mg，0.117mmol，39.3％)。MS：APCI： M+1：450.2(精确质量：449.24)。

实施例G14’-4-甲基-2-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为固体(58mg，0.125mmol，41.8％)。MS：APCI： M+1：463.2(精确质量：462.24)。

实施例G15’-4-甲基-2-[4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-8H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成

分离标题化合物，为棕色固体(44mg，0.099mmol，32.9％)。MS：APCI： M+1：445.3(精确质量：444.23)。

实施例H1’-7-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二 氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物3-(4，6-二氨基-吡啶-3-基)-丙烯 酸乙酯：将(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(436g，1.25mol)和4，6-二氨 基吡啶-3-醛(131.8g，0.96mol)在1，4-二噁烷(2.0L)中的混合物回 流2.0小时。冷却该混合物并通过硅胶(800g)过滤，用0-10％ MeOH/EtOAc洗脱。浓缩滤液并将残余物(大约580g)不经进一步纯化用 于下一步。

如下生产第二种中间体化合物7-氨基-1H-[1，6]萘啶-2-酮：将获 自上述步骤的残余物在浓HCl(1.5L)中回流1.5小时。将该混合物冷却 并用水(2.5L)稀释。在35-40℃下，用E tOAc(3X)洗涤该混合物。用 50％NaOH使上层呈碱性至pH＞10，同时用冷水浴冷却。通过过滤收集所 得固体，用水、甲醇冲洗并用烘箱干燥至得到第二种中间体化合物(106 g，两步68％)，为黄白色结晶。

如下生产第三种中间体化合物7-氟-1H-[1，6]萘啶-2-酮：在30-40 分钟内向在塑料瓶中搅拌的HF-吡啶(660g)和7-氨基-1H-[1，6]萘啶 -2-酮(58g，0.36mol)混合物中分小部分加入NaNO2(39.7g，0.57 mol)，同时用冷(大约10℃)水浴冷却以便变成内部温度在RT左右。 在添加后，将该混合物进一步在RT下搅拌20分钟，此后将其倾入水(2.6 L)并搅拌3.0小时。将所得固体通过过滤收集，用水(2X)洗涤、EtOAc- 庚烷(1∶1，2X)洗涤并用烘箱干燥至得到第三种中间体化合物(48.6g， 82％)，为淡黄色固体。

如下生产第四种中间体化合物7-(4-苄氧基-丁氧基)-1H-[1，6]萘 啶-2-酮：制备4-苄氧基-丁-1-醇(35.98g，199.6mmol)和叔丁醇钾(21 g，188mmol)在THF(60mL)中的溶液并在室温下搅拌20分钟。制备7- 氟-1H-[1，6]萘啶-2-酮(8.1g，49mmol)在THF(100mL)中的混悬液并 通过套管将醇溶液加入到该溶液中。将该反应体系在80℃下搅拌过夜。 MS基本上证实了产物。由此用饱和NH4Cl和水使反应猝灭。使该溶液达 到pH为8且用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层并浓缩至得到丝状固 体。加入EtOAc并过滤该混合物而得到浅褐色固体。NMR显示它为产物 且使之从乙腈中重结晶而得到澄清产物。(9.70g)。浓缩滤液并过滤而 又得到沉淀(0.788g)。浓缩滤液并通过色谱法纯化(0-70％EtOAc/己烷) 而又得到产物，为浅褐色固体(2.716g)。(总产物：13.21g，82％)。MS： APCI：M+1：325.2(精确质量：324.15)。

如下生产第五种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢 -1H-[1，6]萘啶-2-酮：向7-(4-苄氧基-丁氧基)-1H-[1，6]萘啶-2-酮 (7.92g，24.4mmol)在MeOH/THF(100mL)中的溶液中加入20％Pd/C(1.5 g)并将该混合物氢化59小时。过滤该反应体系，浓缩并通过液相色谱 法纯化(0-10％MeOH/CH2Cl2)而得到第五种中间体化合物，为白色固体 (4.11g，17.4mmol，71％)。MS：APCI：M+1：237.1(精确质量：236.12)。

如下生产第六种中间体化合物，4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，6]萘 啶-7-基氧基)-丁醛：向7-(4-羟基-丁氧基)-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶 -2-酮(2.0g，8.5mmol)在二氯乙烷(20mL)中的混悬液中加入IBX(7g， 25mmol)。将该体系在80℃下搅拌5小时。将该反应体系冷却且然后 过滤。用CH2CH2将滤饼洗涤至除去产物。浓缩滤液而得到黄色固体(1.88 g，在下一步反应中使用的粗品)。MS：APCI：M+1：235.1(精确质量： 234.10)。

使用1-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪进行与实施例A1’类似的还原氨基 化步骤(0.24g；69％)。MS：APCI：M+1：437.2(精确质量：436.25)。

实施例H2’-7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪进行与实施例A1’类似的 还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.32g，50％)。MS：APCI：M+1： 423.2(精确质量：422.23)。

实施例H3’-7-{4-[4-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)- 哌嗪-1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪进 行与实施例A1’类似的还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.21g， 27％)。MS：APCI：M+1：511.1(精确质量：510.19)。

实施例H4’-7-{4-[4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-哌嗪进行与 实施例A1’类似的还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.40g，56％)。 MS：APCI：M+1：461.2(精确质量：460.19)。

实施例H5’-7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-3，4-二氢-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪进行与实施例A1’ 类似的还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.22g，50％)。MS：APCI：M+1： 439.3(精确质量：438.23)。

实施例H6’-7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧 基}-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

如下生产第一种中间体化合物7-(4-羟基-丁氧基)-1H-[1，6]萘啶 -2-酮：将丁-1，4-二醇(8.24g，8.12mL，91.3mmol)加入到固体 KOtBu(6g，55mmol)中。将极为粘性的混合物搅拌15分钟，此后加入 7-氟-1H-[1，6]萘啶-2-酮(3g，18mmol)。然后加入NMP(60mL)并将该 反应体系在70℃下加热过夜。将该反应体系冷却并倾入冰水。无沉淀 形成，由此用EtOAc提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥 并浓缩。通过SiO2色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)而得到第一种中间体 化合物(2.36g，55％)。MS：APCI：M+1：235.0(精确质量：234.10)。

如下生产第二种中间体化合物4-(2-氧代-1，2-二氢-[1，6]萘啶-7- 基氧基)-丁醛：向7-(4-羟基-丁氧基)-1H-[1，6]萘啶-2-酮(2.33g， 9.95mmol)在二氯乙烷(30mL)中的混悬液中加入IBX(8g，30mmol)。 将该混合物在80℃下加热5小时。将该反应体系冷却并搅拌且然后过 滤。用CH2Cl2将滤饼洗涤至除去产物。浓缩滤液而得到第二种中间体化 合物，为黄色固体(2.45g)。MS：APCI：M+1：233.1(精确质量：232.08)。

使用1-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪进行与实施例A1’类似的 还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.225g，59％).MS：APCI：M+1： 421.2(精确质量：420.22)。

实施例H7’-7-{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]- 丁氧基}-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪进行与实施例A1’ 类似的还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.22g，60％)。MS：APCI：M+1： 437.2(精确质量：436.21)。

实施例H8’-7-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-[1，6] 萘啶-2-酮的合成

使用1-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪进行与实施例A1’类似的还原氨 基化步骤而得到标题化合物(0.23g，62％)。MS：APCI：M+1：435.2(精 确质量：434.23)。

实施例H9’-7-{4-[4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-哌嗪 -1-基]-丁氧基}-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成

使用1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-哌嗪进行与 实施例A1’类似的还原氨基化步骤而得到标题化合物(0.26g，66％)。 MS：APCI：M+1：459.2(精确质量：458.18)。

发明背景

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