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喹硫平的氨基酸缀合物、其制备和使用方法

阅读：609发布：2021-02-26

IPRDB可以提供喹硫平的氨基酸缀合物、其制备和使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供喹硫平的新型前药，其可通过氨基酸与喹硫平的化学缀合来合成。本发明还提供在受试者中治疗方法、药物组合物和合成本发明缀合物的方法。，下面是喹硫平的氨基酸缀合物、其制备和使用方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.在受试者中治疗精神障碍的组合物，其包含与苯丙氨酸经由酯键而缀合的

2-(2-(4-(二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙醇(喹硫平)。

2.权利要求1的组合物，其中当口服给药时，与非缀合喹硫平相比，所述组合物具有较高的相对生物利用度。

3.权利要求1的组合物，其中将所述组合物配制成用于口服给药或配制成用于栓剂给药。

4.权利要求3的组合物，其中被配制成用于口服给药的所述组合物是片剂、小囊剂、丸剂、含锭剂、液体溶液剂、混悬剂或口腔薄膜剂。

5.权利要求3的组合物，其中被配制成用于口服给药的所述组合物是胶囊剂、糖锭剂或酏剂。

6.权利要求1的组合物，其中所述缀合物的存在量为每单位剂量约1mg至2000mg。

7.权利要求4的组合物，其中所述缀合物的存在量为每单位剂量约150至800mg。

8.权利要求5的组合物，其中所述缀合物的存在量为每单位剂量约150至800mg。

9.权利要求6-8中任一项的组合物，其中喹硫平的存在以非缀合喹硫平的摩尔等价量计。

10.权利要求1的组合物，其还包含以下物质中的一种或多种：锂剂、双丙戊酸、抗粘剂、粘合剂、包衣剂、崩解剂、填充剂、矫味剂和着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和甜味剂。

11.在受试者中治疗精神障碍的组合物，其包含与苯丙氨酸经由酯键而缀合的喹硫平，其中所述缀合物由式V结构所表示：

12.权利要求1或11中任一项的组合物，其中所述组合物包含所述缀合物的盐。

13.权利要求12的组合物，其中所述盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、有机酸盐、硝酸盐或其混合物。

14.权利要求12的组合物，其中所述盐为苯甲酸盐。

15.权利要求13的组合物，其中所述有机酸盐是甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、三氟甲磺酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐或酒石酸盐。

16.与苯丙氨酸经由酯键而缀合的喹硫平或其药用盐在制备用于在受试者中治疗精神障碍的组合物中的用途。

说明书全文

喹硫平的氨基酸缀合物、其制备和使用方法

[0001] 相关申请

[0002] 本申请要求2009年12月31日提交的美国临时申请61/291,576的优先权，将其全部内容引入到本申请中作为参考。

背景技术

[0003] 喹硫平已在包括美国、加拿大、大部分西欧国家和日本在内的约70个国家用于治疗严重的精神疾病。喹硫平是二苯并硫杂氮杂衍生物，其具有相对宽的受体亲合性分布。其对大脑中的5-羟色胺能(5-HT2A)受体、组胺能(H1)受体及多巴胺能D1和D2受体具有较强亲合性，对α1-和α2-肾上腺素能受体具有中等亲合性且对毒蕈碱能M1受体具有较弱亲合性；其对边缘系统显示出显著的选择性。与D2受体相比对5-HT2A受体具有相对较高的亲合性，据信该受体亲合性分布至少部分地促成喹硫平的抗精神病性质和发生率较低的锥体外系副作用。

[0004] 喹硫平在减小精神分裂症的阳性和阴性症状中的作用已在几项临床试验(具有用安慰剂对照的比较剂)中得以证实。还已证实喹硫平对于治疗精神分裂症中的认知、焦虑-抑郁和攻击性症状具有稳定的作用。还已证实喹硫平对于治疗中度至重度躁狂性发作、治疗青少年对立违抗性障碍或行为障碍和治疗老年痴呆具有作用。数据表明，喹硫平还可有效治疗双相性抑郁症状而不增加引起躁狂性发作的风险且还可有效治疗边缘型人格障碍。与其它非典型抗精神病药相比，喹硫平具有合适的副作用分布。

[0005] 在临床试验中仅观察到QT间隔的小的不显著的延长。体重增加的倾向和新发作的代谢性副作用在较新的抗精神病药中处于中等程度。喹硫平由于其作用和耐受性分布而在治疗精神分裂症及其它精神障碍中沿用已久。

[0006] 然而，除大的个体间差异和体重增加外，最近还报道了与长期给药喹硫平相关的治疗紧急糖尿病(TED)。另外，喹硫平的治疗剂量是相对高的，这迫使所制备的药物组合物含有浓度相对高的活性成分(高达60%)。制备活性药物成分(API)浓度如此高的片剂是难的，这尤其是因为API的制片性是差的。

[0007] 因此，有利的可选措施是提高药物的生物利用度，这得以改善的制剂，其可降低总的所需治疗剂量和/或减小副作用(例如TED和/或体重增加)且避免对重复给药的需要。该制剂可有助于使难驾驭的精神病受试者依从给药方案。

发明内容

[0008] 本发明涉及喹硫平的新型前药，其可通过氨基酸与喹硫平的化学缀合来合成。在一个方面，通过使喹硫平或其任何一种活性代谢物和/或衍生物中的伯羟基官能团与氨基酸中的羧基进行反应，在这两个部分之间建立化学键，由此形成羧酸酯缀合物。

[0009] 在一个实施方案中，本发明提供用于在受试者中治疗精神障碍的组合物，所述精神障碍为例如精神分裂症、双相性精神障碍、强迫症、创伤后应激障碍、多动腿综合症、自闭症、酒精中毒、抑郁症、失眠症或图雷特综合征(Tourette syndrome)，所述组合物包含2-(2-(4-(二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙醇(喹硫
平,QTP)或其活性代谢物和/或活性衍生物；和标准氨基酸(例如脂肪族或芳香族氨基酸)、非标准氨基酸或合成氨基酸、其盐或其组合。在另一个实施方案中，将组合物配制成用于口服或直肠给药，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物(例如7-羟基-N-去烷基-喹硫平(7-OH-norQTP;4-(7-羟基二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪)和标准氨基酸(例如芳香族或脂肪族氨基酸)、非标准氨基酸或合成氨基酸、其盐、其衍生物或其组合在组合物中的存在量基于等摩尔重量的非缀合喹硫平或其非缀合活性代谢物和/或活性衍生物为约1-2000mg/剂。在某些实施方案中，口服给药使用片剂、胶囊剂、小囊剂、丸剂、含锭剂、糖锭剂、液体溶液剂、混悬剂、酏剂或口腔薄膜剂(OTF)来进行。

[0010] 在另一个实施方案中，本发明提供与标准氨基酸即缬氨酸缀合的喹硫平或其活性代谢物、其药用盐(例如磷酸盐)、其衍生物或其组合，其由式I-IV结构中的任何一个所表示：

[0011]

[0012] 在一个实施方案中，本发明提供与标准氨基酸即苯丙氨酸缀合的喹硫平或其活性代谢物、其药用盐(例如盐酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐)、其衍生物或其组合，其由式V-VIII结构中的任何一个所表示：

[0013]

[0014]

[0015] 在另一个实施方案中，本发明提供使喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物(例如7-羟基-喹硫平(7-OH-QTP))与标准氨基酸(例如芳香族或脂肪族氨基酸)、非标准氨基酸(例如高精氨酸)或合成氨基酸进行缀合的方法，所述方法包括以下步骤：在碱(例如4-甲基吗啉(NMM)或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP))存在下使胺经保护的氨基酸(例如脂肪族或芳香族氨基酸)与喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物进行连接，其中在一个实施方案中，胺部分用叔丁基氧基羰基(Boc)进行保护；然后对胺经保护的氨基酸部分进行脱保护，其单独进行或与对也可受到保护的氨基酸侧链进行的脱保护先后或同时进行，由此使喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸缀合。

[0016] 在一个实施方案中，本发明提供提高喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物(例如N-去烷基-喹硫平(norQTP)、7-OH-norQTP或7-OH-QTP)的相对生物利用度的方法，所述方法包括以下步骤：使喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与标准氨基酸(例如芳香族或脂肪族氨基酸)、非标准氨基酸(例如高精氨酸)或合成氨基酸缀合，由此调节疏水性、溶解性、改善吸收、改变代谢途径或其组合，这在某些实施方案中得到与非缀合喹硫平当以等摩尔剂量给药时得到的值相比高的Cmax值和/或AUC值和/或较长或类似的Tmax值。生物利用度的提高还可减小血浆浓度的个体间差异；降低活性、无活性、毒性或无毒性代谢物的数目和/或数量；和增加由非缀合喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物产生的活性代谢物的数目和/或数量。

[0017] 在另一个实施方案中，本发明提供在受试者(例如人类或哺乳动物)中治疗需要结合多巴胺受体、5-羟色胺受体、组胺受体或其组合的精神障碍的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者口服或直肠给药组合物，所述组合物包含治疗有效量即约1-2000mg/剂(基于等摩尔重量的非缀合API)的与标准氨基酸(例如芳香族或脂肪族氨基酸)、非标准氨基酸或合成氨基酸缀合的喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物(例如N-去烷基-喹硫平、7-羟基-N-去烷基-喹硫平或7-羟基-喹硫平)、其药用盐或衍生物，由此结合多巴胺受体、5-羟色胺受体、组胺受体或其任何排列组合。在一个实施方案中，本发明提供在有此需要的受试者中治疗精神分裂症或双相性精神障碍的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者给药组合物，所述组合物包含治疗有效量的与氨基酸缀合的喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物(例如N-去烷基-喹硫平、7-羟基-N-去烷基-喹硫平或7-羟基-喹硫平)、其药用盐(例如磷酸盐)或其衍生物，由此与多巴胺受体、5-羟色胺受体或这两者结合且治疗精神分裂症或双相性精神障碍。

[0018] 在一个实施方案中，本发明提供减少由于喹硫平在受试者中的长期或急性给药而引起的体重增加的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者口服或直肠给药组合物，所述组合物包含治疗有效量即约1-2000mg/剂(基于等摩尔重量的非缀合API)的与标准氨基酸(例如芳香族或脂肪族氨基酸)、非标准氨基酸(例如高精氨酸)或合成氨基酸缀合的喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物(例如N-去烷基-喹硫平、7-羟基-N-去烷基-喹硫平或7-羟基-喹硫平)、其药用盐(例如磷酸盐)或其衍生物，由此在受试者中调节瘦蛋白和/或生长素释放肽的水平且在受试者中减少、降低和/或抑制体重增加。

[0019] 在一个实施方案中，本发明提供减少由于喹硫平在受试者中的长期或急性给药而引起的体重增加的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者口服或直肠给药组合物，所述组合物包含治疗有效量即约1-2000mg/剂(基于等摩尔重量的非缀合API)的与标准氨基酸(例如芳香族或脂肪族氨基酸)、非标准氨基酸(例如高精氨酸)或合成氨基酸缀合的喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物(例如N-去烷基-喹硫平、7-羟基-N-去烷基-喹硫平或7-羟基-喹硫平)、其药用盐(例如磷酸盐)或其衍生物，由此改变喹硫平、其代谢物和/或衍生物的代谢，这使与组胺受体的结合得以降低。

[0020] 在另一个实施方案中，本发明提供治疗有效量的喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物和/或其组合与标准、非标准和/或合成氨基酸及其组合的缀合物在药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗与5-羟色胺、多巴胺或组胺功能障碍相关的障碍。

附图说明

[0021] 本发明将通过阅读以下详细说明且结合本申请提供的附图和实施例来更好地理解，其中类似的附图标识用于指代类似的要素或事物，其中

[0022] 图1显示了标准氨基酸的一般结构；

[0023] 图2显示了非标准氨基酸的一般结构；

[0024] 图3显示了合成氨基酸；

[0025] 图4显示了在大鼠中与等摩尔剂量的喹硫平二盐酸盐相比从缬氨酸-喹硫平中释放的喹硫平的口服PK分布；

[0026] 图5显示了在大鼠中与等摩尔剂量的喹硫平二盐酸盐相比从β-丙氨酸-喹硫平、苯丙氨酸-喹硫平和赖氨酸-喹硫平中释放的喹硫平的口服PK分布；

[0027] 图6显示了在大鼠中与等摩尔剂量的喹硫平二盐酸盐相比从酪氨酸-喹硫平、亮氨酸-喹硫平和天冬氨酸-喹硫平中释放的喹硫平的口服PK分布；

[0028] 图7示意性地显示了合成缬氨酸-喹硫平缀合物的方法；

[0029] 图8显示了缬氨酸缀合物的实施方案；和

[0030] 图9显示了苯丙氨酸缀合物的实施方案。

具体实施方式

[0031] 在一个实施方案中，本发明涉及喹硫平缀合物组合物、其合成和用途。在另一个实施方案中，本发明涉及喹硫平与标准、非标准或合成氨基酸的缀合物、其合成和在用于治疗精神障碍的治疗组合物中的用途。

[0032] 喹硫平：

[0033]

[0034] 是一种非典型抗精神病药，其属于具有多重作用的以受体为靶标的抗精神病药(MARTA)中的亚类。喹硫平对多巴胺D2和D1受体、5-羟色胺5-HT2受体、肾上腺素能α1和α2受体及组胺H1受体显示出拮抗剂活性。尽管据信对多巴胺和5-羟色胺受体的调节促成了喹硫平的治疗活性，但其对组胺和肾上腺素能受体的亲合性可能是其一些副作用的原因，尤其是其催眠和低血压作用。

[0035] 目前批准喹硫平用于以下适应症：

[0036] ●精神分裂症的急性和长期治疗。

[0037] ●与双相性精神障碍相关的急性抑郁发作。

[0038] ●与I型双相性精神障碍相关的急性躁狂性或混合性发作(作为单一疗法和作为锂剂或双丙戊酸疗法的辅助)。

[0039] ●与I型双相性精神障碍相关的长期治疗(作为锂剂或双丙戊酸的辅助疗法)。

[0040] 喹硫平还已在一些标签外适应症中显示出可接受的作用，所述标签外适应症包括强迫症，创伤后应激障碍，多动腿综合症，自闭症，酒精中毒，抑郁症和图雷特综合征。其已在患有睡眠障碍或焦虑障碍的患者中用作镇静剂。

[0041] 在一个实施方案中，可给药包含本申请提供的前药的组合物用于治疗精神分裂症或双相性精神障碍或用于可需要阻断多巴胺或5-羟色胺受体的任何病症。

[0042] 在一个实施方案中，本申请使用的术语“前药”是指本申请提供的药用代谢前体即缀合喹硫平化合物。前药当给药于受试者时可以是无活性的，但在体内转化成活性化合物。在一个实施方案中，术语“活性代谢物”是指喹硫平的代谢产物，其在药学和/或药理学上是有益和/或有效的。前药和活性代谢物可使用本领域已知的技术来确定。化合物的前药和活性代谢物可使用本领域已知的常规技术来鉴定。在另一个实施方案中，术语“活性代谢物”是指喹硫平的代谢产物，其可有效用于缓解、治疗或预防精神分裂症、双相性精神障碍、强迫症、创伤后应激障碍、多动腿综合症、自闭症、酒精中毒、抑郁症、失眠症或图雷特综合征。

[0043] 在一些实施方案中，因为前药与母体药物相比可较容易给药或加工，所以前药通常是有用的。例如，它们是可通过口服给药来生物利用的，而母体药物是不可通过口服给药来生物利用的。在药物组合物中，与母体药物相比，前药还可具有改善的溶解度。前药的实施方案可以是与伯羟基结合的氨基酸，其中氨基酸被代谢以释放活性部分。在某些实施方案中，当体内给药时，前药被化学转化成化合物在生物学、药学或治疗上较具活性的形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶代谢成化合物在生物学、药学或治疗上具有活性的形式。为了制备前药，对药物活性化合物进行修饰，由此当体内给药时将重新产生活性化合物。在某些实施方案中，将前药设计成改变药物的代谢或转运特征，从而在其它不同的实施方案中屏蔽副作用或毒性、改善药物的味道或改变药物的其它特征或性质。基于体内药效过程和药物代谢知识，本领域技术人员在知晓药物活性化合物后可对化合物的前药进行设计。

[0044] 在另一个实施方案中，术语“活性代谢物”是指化合物的当化合物被代谢时形成的生物学活性衍生物。在一个实施方案中，术语“代谢”是指具体物质被有机体改变的过程总和(所述过程包括但不限于水解反应和由酶促化的反应[例如氧化反应、脱酯反应和/或蛋白水解反应])。因此，酶可使化合物发生特异性结构改变。在一个实施方案中，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而一些异构型(例如CYP3A4)参与脱酯。关于代谢的其它信息可参见The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版,McGraw-Hill(1996)。本申请公开的化合物的代谢物可如下鉴定：在允许测定代谢物活性的条件下向宿主给药化合物并对来自宿主的组织样品进行分析，或将化合物与肝细胞一起进行体外培养并对所得到的化合物进行分析。这两种方法都是本领域公知的。在一些实施方案中，化合物被代谢成药理学活性代谢物。

[0045] 在另一个实施方案中，使氨基酸与喹硫平或其活性代谢物和/或衍生物缀合以形成可释放活性抗精神病药的酯前药。本申请提供的前药使喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物的药理学和/或代谢发生改变。因此，喹硫平的生物利用度通过选择合适的氨基酸来提高。在一个实施方案中，副作用分布和活性物血浆浓度的个体间差异得以改善。

[0046] 在一个实施方案中，本申请提供喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物的新型前药，其通过氨基酸与喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物的化学缀合来合成。通过使喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物中的伯羟基官能团或非成键电子与氨基酸中的羧基进行反应，在这两个部分之间建立化学键，由此形成酯缀合物。

[0047] 相应地且在另一个实施方案中，本申请提供用于在受试者中治疗精神障碍的组合物，其包含2-(2-(4-(二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙醇(喹硫平)、其活性代谢物和/或衍生物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合。

[0048] 所有氨基酸具有包含氨基、羧基和特定侧链的核心结构。与羧基连接的碳原子被称作α-碳。在α-氨基酸中，氨基和羧基都与α-碳相连。在具有与α-碳连接的碳侧链的氨基酸中，碳以α、β、γ、δ、ε等来依次标记。具有与非α-碳的碳连接的氨基的氨基酸分别被称作β-氨基酸、γ-氨基酸、δ-氨基酸等。氨基酸可以是D-或L-异构体。本发明包括如下得到的化合物：使喹硫平与氨基酸的L-和/或D-异构体缀合，所述氨基酸包括但不限于α-、β-、γ-、δ-或ε-氨基酸、标准氨基酸、非标准氨基酸、天然氨基酸和合成(非天然)氨基酸。

[0049] 基于与喹硫平或其活性代谢物缀合的氨基酸的侧链，所形成的前药在本发明一个方面可以是中性前药或在其它不同的方面可以是游离酸、游离碱或药用阴离子或阳离子盐形式或阳性组分与阴性组分为任何比例的盐混合物。这些盐形式包括但不限于乙酸盐、L-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、D-樟脑磺酸盐、L-樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、氢溴酸盐/溴化物、盐酸盐/氯化物、D-乳酸盐、L-乳酸盐、D,L-乳酸盐、D,L-苹果酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、D,L-酒石酸盐、内消旋酒石酸盐、苯甲酸盐、葡庚糖酸盐、D-葡糖醛酸盐、羟苯酰苯酸盐、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、茶碱乙酸盐、N-乙酰基甘氨酸盐、氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑碳酸盐、癸酸盐、己酸盐、胆酸盐、环戊丙酸盐、二氯乙酸盐、edentate、乙基硫酸盐、furate、夫西地酸盐、半乳糖二酸盐(粘酸盐)、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、谷氨酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、羟基苯甲酸盐、马尿酸盐、苯基丙酸盐、碘化物、昔萘酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、肉豆蔻酸盐、萘二磺酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、水杨酸盐、水杨酰基硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、对苯二甲酸盐、硫柳酸盐、三溴苯酚盐、戊酸盐、丙戊酸盐、己二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、羟乙酸盐、硫氰酸盐和十一碳烯酸盐。在一个实施方案中，用于在受试者中治疗精神障碍的包含2-(2-(4-(二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙醇(喹硫平)、其活性代谢物和/或衍生物与氨基酸的缀合物的组合物呈磷酸盐形式。

[0050] 在本申请描述的组合物和方法中，将所合成的前药设计成在体内被酶或以其它方式分解成喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物及相应的氨基酸或其代谢物。优选地，本发明氨基酸在释放到系统循环中的浓度下通常被认为是安全的(GRAS)或是无毒的。

[0051] 在本申请描述的组合物和方法中使用的氨基酸可大致归类为以下类型中的一种：标准(蛋白质生成性)氨基酸；非标准氨基酸；和合成(非天然)氨基酸。

[0052] 标准氨基酸

[0053] 标准氨基酸或蛋白质生成性氨基酸包括但不限于目前已知的22种氨基酸，其构成蛋白质的单节单元且编码在标准遗传密码中。标准氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、吡咯赖氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。这些氨基酸具有图1所示的一般结构，其中R表示α-碳上的侧链。在一个实施方案中，本申请提供的在所提供的方法中使用的组合物包含与标准氨基酸缀合的喹硫平或其抗精神病活性代谢物、其衍生物和药用盐，其中标准氨基酸是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、吡咯赖氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。相应地且在一个实施方案中，与喹硫平或其活性代谢物缀合的在本申请描述的组合物和方法中使用的氨基酸是脂肪族或芳香族氨基酸，其中脂肪族氨基酸是甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸或丙氨酸和/或在另一个实施方案中，芳香族氨基酸是组氨酸、苯丙氨酸、色氨酸或酪氨酸。

[0054] 非标准氨基酸

[0055] 在通过对已结合到蛋白质中的标准氨基酸进行化学修饰而得到的蛋白质中可发现非标准氨基酸。非标准氨基酸还包括未在蛋白质中发现但仍存在于活有机体中的氨基酸。非标准氨基酸主要以标准氨基酸的代谢途径中的中间体形式存在且不被标准遗传密码所编码。非标准氨基酸的实例包括但不限于鸟氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、高丝氨酸、茶氨酸、γ-氨基丁酸、肌氨酸、卡氨酸、2-氨基己二酸、泛酸、牛磺酸、亚牛磺酸、羊毛硫氨酸、硫代半胱氨酸、胱硫醚、高半胱氨酸、β-氨基酸例如β-丙氨酸、β-氨基异丁酸、β-亮氨酸、β-赖氨酸、β-精氨酸、β-酪氨酸、β-苯基丙氨酸、异丝氨酸、β-谷氨酸、β-酪氨酸、β-多巴(3,4-二羟基-L-苯丙氨酸)、α,α-二取代的氨基酸例如2-氨基异丁酸、异缬氨酸、二-N-乙基甘氨酸、N-甲基酸例如N-甲基-丙氨酸、L-相思豆氨酸、羟基-氨基酸例如4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、3-羟基亮氨酸、4-羟基异亮氨酸、5-羟基-L-色氨酸、环状氨基酸例如1-氨基环丙基-1-羧酸、氮杂环丁烷-2-羧酸和哌可酸(图2)。

[0056] 在一个实施方案中，本申请提供的在所提供的方法中使用的组合物包含与非标准氨基酸缀合的喹硫平或其抗精神病活性代谢物、其衍生物和药用盐，其中非标准氨基酸是鸟氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、高丝氨酸、茶氨酸、γ-氨基丁酸、肌氨酸、卡氨酸、2-氨基己二酸、泛酸、牛磺酸、亚牛磺酸、羊毛硫氨酸、硫代半胱氨酸、胱硫醚、高半胱氨酸、β-氨基酸例如β-丙氨酸、β-氨基异丁酸、β-亮氨酸、β-赖氨酸、β-精氨酸、β-酪氨酸、β-苯基丙氨酸、异丝氨酸、β-谷氨酸、β-酪氨酸、β-多巴(3,4-二羟基-L-苯丙氨酸)、α,α-二取代的氨基酸例如2-氨基异丁酸、异缬氨酸、二-N-乙基甘氨酸、N-甲基酸例如N-甲基-丙氨酸、L-相思豆氨酸、羟基-氨基酸例如4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、3-羟基亮氨酸、4-羟基异亮氨酸、5-羟基-L-色氨酸、环状氨基酸例如1-氨基环丙基-1-羧酸、氮杂环丁烷-2-羧酸或哌可酸。

[0057] 合成氨基酸

[0058] 合成氨基酸在自然界中不存在且是合成制备的。在另一个实施方案中，本申请提供的在所提供的方法中使用的组合物包含与合成氨基酸缀合的喹硫平或其抗精神病活性代谢物，所述合成氨基酸包括但不限于烯丙基甘氨酸、环己基甘氨酸、N-(4-羟基苯基)甘氨酸、N-(氯乙酰基)甘氨酸酯、2-(三氟甲基)苯丙氨酸、4-(羟基甲基)苯丙氨酸、4-氨基-苯丙氨酸、2-氯苯基甘氨酸、3-胍基丙酸、3,4-脱氢脯氨酸、2,3-二氨基苯甲酸、2-氨基-3-氯苯甲酸、2-氨基-5-氟苯甲酸、别异亮氨酸、叔亮氨酸、3-苯基丝氨酸、异丝氨酸、3-氨基戊酸、2-氨基-辛二酸、4-氯-β-苯基丙氨酸、β-高脯氨酸、β-高丙氨酸、3-氨基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸、N-异丁酰基-半胱氨酸、3-氨基-酪氨酸、5-甲基-色氨酸、
2,3-二氨基丙酸、5-氨基戊酸和4-(二甲基氨基)肉桂酸(图3)。

[0059] 在一个实施方案中，本申请提供的在所提供的方法中使用的组合物包含与合成氨基酸缀合的喹硫平或其抗精神病活性代谢物、其衍生物或药用盐及其组合，其中合成氨基酸是烯丙基甘氨酸、环己基甘氨酸、N-(4-羟基苯基)甘氨酸、N-(氯乙酰基)甘氨酸酯、2-(三氟甲基)苯丙氨酸、4-(羟基甲基)苯丙氨酸、4-氨基-苯丙氨酸、2-氯苯基甘氨酸、
3-胍基丙酸、3,4-脱氢脯氨酸、2,3-二氨基苯甲酸酸、2-氨基-3-氯苯甲酸、2-氨基-5-氟苯甲酸、别异亮氨酸、叔亮氨酸、3-苯基丝氨酸、异丝氨酸、3-氨基戊酸酸、2-氨基-辛二酸、
4-氯-β-苯基丙氨酸、β-高脯氨酸、β-高丙氨酸、3-氨基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸、N-异丁酰基-半胱氨酸、3-氨基-酪氨酸、5-甲基-色氨酸、2,3-二氨基丙酸、5-氨基戊酸或4-(二甲基氨基)肉桂酸。

[0060] 在本发明一个方面，在本申请描述的组合物和方法中单独使用或组合使用任何上述氨基酸；标准(蛋白质生成性)氨基酸；非标准氨基酸；和合成(非天然)氨基酸。相应地且在一个实施方案中，本申请提供用于在受试者中治疗精神障碍的组合物，其包含2-(2-(4-(二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙醇(喹硫
平)、其活性代谢物和/或衍生物及其组合与标准氨基酸、非标准氨基酸或合成氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合。

[0061] 在另一个实施方案中，与喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物及其组合缀合的在本申请描述的组合物和方法中使用的氨基酸是脂肪族氨基酸，例如在一个实施方案中是甘氨酸。在其它实施方案中，在本申请描述的组合物和方法中使用的脂肪族氨基酸是亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸或丙氨酸，其各自是在本申请提供的喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物及其组合的缀合物中使用的脂肪族氨基酸的不同实施方案。

[0062] 在一个实施方案中，喹硫平的活性代谢物是N-去烷基-喹硫平(norQTP，4-(二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪)：

[0063]

[0064] 其是喹硫平的主要活性人血浆代谢物且已对多种脑神经递质受体尤其是对5-羟色胺能受体(5-HT2A)、去甲肾上腺素能受体(α1-肾上腺素受体)和去甲肾上腺素能转运蛋白显示出体外拮抗活性，由此在另一个实施方案中对情绪具有积极影响。类似地，N-去烷基-喹硫平对组胺H1受体具有高亲合性且对去甲肾上腺素再摄取转运蛋白(NET)、5-羟色胺5-HT1A、5-HT1E、5-HT2A、5-HT2B和5-HT7受体、α1B-肾上腺素能受体及M1、M3和M5毒蕈碱性受体具有中等亲合性。在一个实施方案中，对于抑制人NET，N-去烷基-喹硫平具有比喹硫平本身高约100倍的亲合力。另外，N-去烷基-喹硫平对5-HT1A受体具有比喹硫平强10倍的效力且是更有效的。N-去烷基-喹硫是5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、α1A、α1D、α2A、α2C、H1、M1、M3和M5受体的拮抗剂且对去甲肾上腺素再摄取转运蛋白(NET)具有中等亲合性且对
5-HT1A具有部分激动作用，这表现出显著的抗抑郁作用。在一个实施方案中，本申请提供的组合物(其在另一个实施方案中用在本申请提供的方法中)包含与标准、非标准或合成氨基酸缀合的N-去烷基-喹硫平而不存在喹硫平。

[0065] 在一个实施方案中，喹硫平的活性代谢物是7-羟基-喹硫平(2-(2-(4-(7-羟基二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙醇)：

[0066]

[0067] 其是喹硫平的另一种活性人血浆代谢物且具有固有的受体活性。已显示7-羟基-喹硫平占据多巴胺D2受体和5-羟色胺5-HT2受体。在一个实施方案中，本申请提供的组合物(其在另一个实施方案中用在本申请提供的方法中)包含与标准、非标准或合成氨基酸缀合的N-羟基-喹硫平而不存在喹硫平。

[0068] 在另一个实施方案中，术语“衍生物”是指具有与喹硫平或其活性代谢物键合的取代基，例如卤代衍生物、醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。在一个实施方案中，制备衍生物例如醚衍生物的方法包括对相应的醇进行偶联。在另一个实施方案中，术语“衍生物”是指在结构上与喹硫平或其活性代谢物相关的化合物且在治疗上是可由其衍生的。在一个实施方案中，术语“活性衍生物”是指本申请定义的衍生物，其促成所需要的生物学作用。因此，喹硫平的活性衍生物在一个实施方案中将具有抗精神病活性或在所需要的生物学作用的其它实施方案中将具有抗抑郁活性等。

[0069] 在一个实施方案中，喹硫平的活性衍生物是2-氯-N-去烷基-喹硫平(2-氯-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 )：

[0070]

[0071] 其是norQTP的衍生物且由于其结构与已知的抗抑郁药阿莫沙平(以ASENDIN、ASENDIS、DEFANYL、DEMOLOX或MOXADIL销售)类似而被认为具有与去甲肾上腺素再摄取抑制剂和/或5-HT部分激动剂类似的活性。在一个实施方案中，本申请提供的组合物(其在另一个实施方案中用在本申请提供的方法中)包含与标准、非标准或合成氨基酸缀合的2-氯-N-去烷基-喹硫平和/或其药用盐而不存在喹硫平。

[0072] 在一个实施方案中，喹硫平的活性衍生物是4-(7-羟基二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪即7-羟基-N-去烷基-喹硫平(7-OH-norQTP)：

[0073]

[0074] 其是norQTP的衍生物且由于其结构与已知的活性喹硫平代谢物7-羟基-喹硫平类似而被认为具有类似的活性。在一个实施方案中，本申请提供的组合物(其在另一个实施方案中用在本申请提供的方法中)包含与标准、非标准或合成氨基酸缀合的7-羟基-N-去烷基-喹硫平和/或其药用盐而不存在喹硫平。

[0075] 在一个实施方案中，氨基酸是缬氨酸且缀合物是2-(2-(4-(二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基L-缬氨酸、2-(2-(4-(二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基D-缬氨酸、2-(2-(4-(7-羟基二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基L-缬氨酸、2-(2-(4-(7-羟基二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基D-缬氨酸、(R)-2-氨基-1-(4-(二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮、(S)-2-氨基-1-(4-(二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)-3-甲基
丁-1-酮、(R)-2-氨基-1-(4-(7-羟基二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌
嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮、(S)-2-氨基-1-(4-(7-羟基二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂-11-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮、其衍生物、药用盐或其组合。

[0076] 在一个实施方案中，氨基酸是苯丙氨酸且缀合物是2-(2-(4-(二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基L-苯丙氨酸、2-(2-(4-(二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基D-苯丙氨酸、2-(2-(4-(7-羟基二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基L-苯丙氨酸、
2-(2-(4-(7-羟基二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基D-苯丙氨酸、(R)-2-氨基-1-(4-(二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)-3-苯基丙-1-酮、(S)-2-氨基-1-(4-(二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌嗪-1-基)-3-苯基丙-1-酮、(R)-2-氨基-1-(4-(7-羟基二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11-基)哌
嗪-1-基)-3-苯基丙-1-酮、(S)-2-氨基-1-(4-(7-羟基二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂-11-基)哌嗪-1-基)-3-苯基丙-1-酮、其衍生物、药用盐或其组合。

[0077] 上述喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物及其组合的氨基酸酯前药可口服给药且在体内水解后释放母体药物。通常，这些前药可容易地被生理系统所识别，这是因为所连接的氨基酸部分是天然存在的或模拟天然存在的化合物。因此，本申请提供的前药可通过化学过程、酶促过程或化学过程和酶促过程的组合来水解并释放喹硫平。在另一个实施方案中，包含本申请所述前药的组合物是药理学无活性的或具有有限的或与母体药物不同的药理学活性，因此在某些实施方案中可进行与喹硫平不同的代谢途径。

[0078] 在另一个实施方案中，术语“前药”是指药物活性物质的前体或衍生物形式，其与母体药物相比赋予喹硫平较高的生物利用度且能够通过酶促方式或水解方式来活化或转化成较具活性的母体形式。在一个实施方案中，包含本申请所述前药的组合物可按与游离或非缀合API类似的方式释放喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物及其组合。在另一个实施方案中，包含本申请所述前药的组合物可按控制或持续方式释放喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物及其组合而不需要延长释放制剂。

[0079] 在另一个实施方案中，与未修饰的喹硫平相比，包含本申请所述前药的组合物可具有增加的吸收。在另一个实施方案中，与游离喹硫平相比，包含本申请所述前药的组合物可具有改善的水溶性。在另一个实施方案中，与未修饰的喹硫平相比吸收的增加或与游离喹硫平相比水溶性的改善使喹硫平具有较好的生物利用度，这是指较大的曲线下面积(AUC)或具有较高的循环血浆浓度。

[0080] 在另一个实施方案中，喹硫平、其治疗活性代谢物和/或衍生物与标准、非标准或合成氨基酸的缀合及其药用盐使API的代谢发生改变，由此使所释放的喹硫平的最大血浆浓度(Cmax)值比由非缀合喹硫平当以等摩尔剂量给药时得到的Cmax值高，或在另一个实施方案中使所释放的喹硫平的AUC值比由非缀合喹硫平产生的AUC值高，或使所释放的喹硫平的Cmax和AUC值都比由非缀合喹硫平产生的Cmax和AUC值高，或使所释放的喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物及其组合在给药后达到Cmax的时间(Tmax)值比由非缀合喹硫平产生的Tmax值长，或使所释放的喹硫平的Tmax值与由非缀合喹硫平当以等摩尔剂量或治疗等效剂量给药时得到的Tmax值类似。

[0081] 在一个实施方案中，术语“治疗等效”是指治疗作用等效的制剂。在另一个实施方案中，术语“治疗等效”是指以下情况，其中本申请描述的缀合喹硫平、其治疗活性代谢物和/或衍生物及其药用盐的给药量引起与具体量的非缀合喹硫平、其治疗活性代谢物和/或衍生物及其药用盐相同的治疗作用。本领域技术人员可常规确定治疗等效量或剂量(参见例如Mahatthanatrakul等人,Int J Clin Pharmacol Ther.2008 Sep;46(9):489-96和/或Woods,S.W.J Clin Psychiatry.2003 Jun;64(6):663-7)。

[0082] 在另一个实施方案中，术语“治疗有效”或“治疗作用”是指所给药的缀合API或非缀合API的量将在一定程度上缓解所治疗的障碍或疾病的一种或多种症状。在另一个实施方案中，术语“治疗有效剂量”是指化合物在本申请描述的组合物中的量当给药于个体时可有效用于至少部分治疗个体所患有的障碍、疾病或病症或至少部分缓解上述障碍、疾病或病症的症状。如本领域所理解的那样，所给药的化合物的治疗有效量将至少部分取决于给药方式、所使用的任何载体或媒介物(例如溶液、乳液等)、具体的障碍或病症、个体所服用的其它药物和待给药化合物的个体的具体特征(年龄、体重、状态、性别等)。

[0083] 在另一个实施方案中，与非缀合喹硫平相比，包含本申请所述前药的组合物可具有提高的生物利用度。当与未修饰的喹硫平相比时，这可允许在给药较低剂量的情况下具有相等或改善的治疗作用而严重的副作用较少和/或较小，由此改善药物的安全性和/或耐受性。与喹硫平相关的常见副作用包括镇静、麻木、便秘、眩晕、口干、头晕、鼻充血、咽喉痛、胃痛或不适、疲劳、呕吐、虚弱、体重增加、高脂血症、低血压、高血糖症等。在一个实施方案中，使用本申请描述的组合物使与长期或急性给药喹硫平相关的常见副作用得以消除、缓解、减少、发生延迟或改善，其中常见副作用包括但不限于镇静、便秘、眩晕、口干、头晕、鼻充血、咽喉痛、胃痛或不适、疲劳、呕吐、虚弱、体重增加、高脂血症、低血压、高血糖症或其组合。

[0084] 在另一个实施方案中，与非缀合喹硫平相比，包含本申请所述前药的组合物可使体重增加得以减少。相应地且在一个实施方案中，本发明提供减少由于喹硫平在受试者中的长期或急性给药而引起的体重增加的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者口服或直肠给药组合物，所述组合物包含治疗有效量即约1-2000mg/剂(基于等摩尔重量的非缀合喹硫平)的与标准氨基酸(例如芳香族或脂肪族氨基酸)、非标准氨基酸(例如高精氨酸)或合成氨基酸缀合的喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物(例如7-羟基-N-去烷基-喹硫平或7-羟基-喹硫平)、其药用盐(例如磷酸盐)或衍生物，由此调节瘦蛋白和/或生长素释放肽的水平或在另一个实施方案中改变喹硫平、其代谢物和/或衍生物的代谢，这在受试者中导致与组胺受体结合的减少，由此在受试者中消除、减少、延迟、降低和/或抑制体重增加。

[0085] 在一个实施方案中，喹硫平(一种已知的食欲促进药)历时6周的长期口服给药可使瘦蛋白的释放增加约37％。在另一个实施方案中，喹硫平的活性代谢物和/或衍生物与标准、非标准或合成氨基酸的缀合将减少瘦蛋白和/或生长素释放肽的释放，这在某些实施方案中导致较低的体重增加或体重指数(BMI)的较低增加。因为生长素释放肽在某些实施方案中调节瘦蛋白的释放且在对禁食和恶病质的响应中被释放，所以摄入喹硫平的脂肪族和芳香族氨基酸缀合物将减少其释放，这导致较低的体重增加。

[0086] 在一个实施方案中，本申请提供减少由于喹硫平在受试者中的长期或急性给药而引起的体重增加的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者口服或直肠给药组合物，所述组合物包含治疗有效量即约1-2000mg/剂(基于等摩尔重量的非缀合API)的与标准氨基酸(例如芳香族或脂肪族氨基酸)、非标准氨基酸(例如高精氨酸)或合成氨基酸缀合的喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物(例如N-去烷基-喹硫平、7-羟基-N-去烷基-喹硫平或7-羟基-喹硫平)、其药用盐(例如磷酸盐)或其衍生物，由此改变喹硫平、其代谢物和/或衍生物的代谢，这导致与组胺受体结合的减少。

[0087] 在一个实施方案中，对H1组胺受体的拮抗在啮齿类动物中增加进食。另外，在另一个实施方案中，神经元组胺的消耗使进食增加。类似地，H1敲除小鼠对瘦蛋白的减食欲作用是相对具有抗性的且在高脂饮食条件下趋于肥胖症。这些结果表明，在一个实施方案中，H1组胺受体通过瘦蛋白依赖性机理来调节进食行为。在另一个实施方案中，H1亲合性在抗精神病药的长期给药中是体重增加的预测指标。在一个实施方案中，缀合喹硫平、其治疗有效代谢物和/或衍生物降低喹硫平对H1受体的亲合性，这在一个实施方案中得到高于11nM的Km。

[0088] 在另一个实施方案中，与由非缀合喹硫平当以等摩尔剂量给药时得到的Cmax值相比，包含本申请所述前药的组合物所释放的喹硫平可得到较高的Cmax值。在另一个实施方案中，与由非缀合喹硫平当以等摩尔剂量给药时得到的AUC值相比，包含本申请所述前药的组合物所释放的喹硫平可得到较高的AUC值。在另一个实施方案中，与由非缀合喹硫平当以等摩尔剂量给药时得到的Cmax值和AUC值相比，包含本申请所述前药的组合物所释放的喹硫平可得到都较高的Cmax值和AUC值。

[0089] 在另一个实施方案中，与由非缀合喹硫平当以等摩尔剂量给药时得到的Tmax值相比，包含本申请所述前药的组合物所释放的喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物及其组合可得到较长的Tmax值。在另一个实施方案中，与由非缀合喹硫平当以等摩尔剂量给药时得到的Tmax值相比，包含本申请所述前药的组合物所释放的喹硫平可得到类似的Tmax值。

[0090] 在另一个实施方案中，包含本申请所述前药的组合物可减小个体间差异，这在一个方面是因为生物利用度的提高或在另一个方面是因为代谢途径的改变或在另一个方面是因为这两者的组合。

[0091] 在另一个实施方案中，与未修饰的喹硫平相比，包含本申请所述前药的组合物可改变所释放的喹硫平的代谢途径。该新的代谢可减小个体间差异和/或降低与非缀合喹硫平或任何其代谢物、其药用盐、其衍生物或其组合相关的副作用。

[0092] 在另一个实施方案中，包含本申请所述前药的组合物可降低由未修饰的喹硫平产生的活性、无活性、毒性或无毒性代谢物的数目和/或数量。这可减小个体间差异和/或降低与给药非缀合喹硫平相关的副作用。

[0093] 在另一个实施方案中，与未修饰的喹硫平相比，包含本申请所述前药的组合物可增加活性代谢物的量。这可改善母体药物的治疗作用。

[0094] 尽管喹硫平不是受到控制的物质，但不断有报道其经由口服、鼻内和静脉内途径以利用其强效的镇静和抗焦虑性质的滥用。其一些俗名包括“Quell”、“Baby Heroin”和“Susie-Q”。在一些实施方案中，包含本申请所述前药的组合物当通过非口服途径来给药时不会被有效地水解。因此，与静脉内(“注射”)或鼻内(“吸入”)给药的游离喹硫平相比，这些前药所释放的喹硫平可得到较低的血浆浓度。

[0095] 在一个实施方案中，本申请提供与标准氨基酸缬氨酸缀合的喹硫平或其活性代谢物、其药用盐、其衍生物或其组合，其由式I-IV结构中的任何一个所表示：

[0096]

[0097]

[0098] 在另一个实施方案中，本申请提供与标准氨基酸苯丙氨酸缀合的喹硫平或其活性代谢物、其药用盐、其衍生物或其组合，其由式V-VIII结构中的任何一个所表示：

[0099]

[0100]

[0101] 在一个实施方案中，喹硫平或其活性代谢物和/或衍生物与标准、非标准和/或合成氨基酸的缀合物(例如由以上式I-VI结构中的任何一个所表示的缀合物)的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、有机酸盐、硝酸盐或其混合物。在另一个实施方案中，有机酸盐是甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、富马酸盐、三氟甲磺酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐或酒石酸盐。

[0102] 制剂实施例

[0103] 在本申请组合物和方法中提供的前药主要涉及口服剂型。这些剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、小囊剂、含锭剂、糖锭剂、粉末剂、混悬剂、糖浆剂、溶液剂或口腔薄膜剂(OTF)。口服给药形式的实施方案是胶囊剂、片剂、溶液剂和OTF。薄膜剂型提供廉价、方便和快速的方法来递送本申请描述的组合物而没有与某些口服或经鼻递送方法相关的不良问题同时提供通用性、安全性和患者舒适性。根据本发明可使用任何有效的食用“薄膜”或“窄条”。除非另有说明或上下文需要，本发明食用薄膜可按任何有效的方式来制备。

[0104] 在某些实施方案中，薄膜层可使用高水溶性聚合物(包括天然或合成水溶性聚合物)来制备。聚合物优选具有良好的薄膜可塑性，形成软的柔性薄膜且对于人类使用是安全的。在另一个实施方案中，上述聚合物之一可以是水溶性纤维素衍生物[例如羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羟丙基烷基纤维素、羧甲基纤维素或羧甲基纤维素的盐]或聚合物可包括丙烯酸共聚物或其钠盐、钾盐或铵盐。可将丙烯酸共聚物或其盐与以下物质合并：甲基丙烯酸、作为共聚单体的苯乙烯或乙烯基型醚类、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚亚烷基醇、羟丙基淀粉、海藻酸或其盐、多糖或其衍生物例如西黄蓍胶、明胶、胶原、变性明胶和用琥珀酸或无水邻苯二甲酸处理的胶原。在另一个实施方案中，粉末剂基质可包含作为粘合剂的以下物质：水溶性差的纤维素衍生物，包括乙基纤维素、乙酸纤维素和丁基纤维素；虫胶；高级脂肪酸，包括硬脂酸和棕榈酸。以下物质(但不限于以下物质)也可用于制备薄膜层：支链淀粉、麦芽糖糊精、果胶、海藻酸盐、卡拉胶、瓜尔豆胶、其它明胶等。薄膜层的厚度可按需变化，但通常为0.01mm至3.00mm，优选为0.03mm至1.00mm。在一个实施方案中，在本申请提供的缀合物中使用的标准、非标准或合成氨基酸将受到OTF组成的影响[0105] 固体剂型可包含以下类型的赋形剂：抗粘剂、粘合剂、包衣剂、崩解剂、填充剂、矫味剂、着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和甜味剂。

[0106] 对于口服给药，缀合物可通过对活性化合物与本领域公知的药用载体进行混合来容易地配制。上述载体能够将本申请提供的缀合物配制成用于患者口服摄入的片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、浆状物、混悬剂等。用于口服使用的药理学制剂可使用固体赋形剂来制备，其中按需加入合适的助剂后，任选碾磨所得到的混合物且对颗粒混合物进行加工以得到片剂或糖锭剂核芯。在某些实施方案中，合适的赋形剂是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、木薯淀粉或山梨醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或生理学上可接受的聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。在某些实施方案中，可按需加入崩解剂，例如交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)。

[0107] 糖锭剂核芯可具有合适的包衣。出于该目的，可使用浓糖溶液，其可任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波泊尔凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加到片剂或糖锭剂包衣中以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。

[0108] 对于口腔给药，组合物可呈按常规方式来配制的片剂或含锭剂形式。可选择地，活性成分可呈粉末形式，其在使用前用合适的媒介物例如无菌的无热原的水进行复溶。也可将本申请提供的缀合物配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，其中使用例如常规栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。

[0109] 可口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合的胶囊剂及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的软的密封的胶囊剂。推入配合的胶囊剂可含有活性成分与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)、润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)和任选的稳定剂的混合物。在软胶囊剂中，可将活性化合物溶解或混悬在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。还可加入稳定剂。用于口服给药的所有制剂的剂量应该适于所选择的给药途径。

[0110] 喹硫平最初以立即释放产品的形式上市，其中每片的剂量强度为25mg、50mg、100mg、200mg和300mg。基于适应症和个体患者剂量滴定，所推荐的每日剂量通常为150-800mg。在另一个实施方案中，喹硫平以延长释放制剂(Seroquel )的形式得到，其中每片的剂量强度为50mg、150mg、200mg、300mg和400mg。典型的每日剂量为
300-800mg。

[0111] 在一个实施方案中，在本申请提供的组合物中使用的喹硫平、其抗精神病活性代谢物和/或活性衍生物与标准、非标准或合成氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每剂型约1mg至2000mg。在另一个实施方案中，喹硫平、其抗精神病活性代谢物和/或活性衍生物的缀合物、其盐或药用盐在本申请提供的组合物中的存在量为治疗有效量。在一个实施方案中，喹硫平、其抗精神病活性代谢物和/或活性衍生物的缀合物、其盐或药用盐在本申请提供的组合物中的存在量为每剂型约150至800mg。在一个实施方案中，喹硫平、其抗精神病活性代谢物和/或活性衍生物的缀合物、其盐或药用盐在本申请提供的组合物中的存在量为每剂型约1至100mg或约100至200mg/剂或约200至300mg/剂或约300至400mg/剂或约400至500mg/剂或约500至600mg/剂或约600至700mg/剂或约700至800mg/剂或约800至900mg/剂或约900至1000mg/剂或约350至400mg/剂或约
20至30mg/剂或约50至150mg/剂或约1至375mg/剂，其中喹硫平、其抗精神病活性代谢物和/或活性衍生物的缀合物、其盐或药用盐以量的每个不同实施方案存在于本申请提供的组合物中。在一个实施方案中，喹硫平、其抗精神病活性代谢物和/或活性衍生物的缀合物、其盐或药用盐在本申请提供的组合物中的存在量为每剂型约1000至2000mg。在另一个实施方案中，喹硫平、其抗精神病活性代谢物和/或活性衍生物的缀合物、其盐或药用盐在本申请提供的组合物中的存在量为每剂型约1000至1250mg或在其它不同的实施方案中为每剂型约1250至1500mg或每剂型约1500至1750mg或每剂型约1750至2000mg或每剂型约1000至1500mg或每剂型约1500至2500mg。

[0112] 本申请描述的氨基酸-喹硫平缀合物前药的剂量可比非缀合喹硫平的剂量高或低，这取决于其分子量、喹硫平作为整个缀合物或缀合物盐中的一部分的相应重量百分比和其生物利用度(就所释放的喹硫平而言)。在一个实施方案中，使用下式将喹硫平富马酸盐的剂量换算成喹硫平前药的剂量：

[0113] 剂量(QTP前药)=fBA×[剂量(QTP半富马酸盐)×(分子量(QTP前药)/441.95g/mol]

[0114] 其中QTP=喹硫平；fBA=校正因子，其考虑了未经修饰的喹硫平与包含本申请所述前药的组合物在生物利用度方面的差异。在某些实施方案中，该校正因子对于每种前药是专属的，其中fBA≤1。在一个实施方案中，喹硫平、其活性代谢物或衍生物与标准、非标准和/或合成氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量按照本申请提供的公式来计算，其被称作相对于某些非缀合喹硫平剂量的“等效剂量”。

[0115] 喹硫平是二苯并硫杂氮杂衍生物。在药物动力学研究中，喹硫平在口服给药后快速吸收，其中所观察到的血浆浓度达峰的中值时间为1至2小时。据估计绝对生物利用度为9％，其中口服给药片剂的相对生物利用度与溶液剂相比几乎为100%。与非脂肪食物一起给药对API的吸收具有微小的影响。药物有约83%与血清蛋白结合。在临床剂量范围内(高达375mg,每天两次)观察到线性药物动力学。药物消除的终末半衰期为约7小时，其中消除的主要途径是通过肝代谢。

[0116] 在一个实施方案中，术语“相对生物利用度”是指具体的口服给药组合物的AUC(0-∞)，其被表示为活性成分在相同的剂量比例下的口服给药制剂的AUC(0-∞)的百分比。术语“Cmax”是指所观察到的最大血浆浓度或由浓度/时间曲线计算或估计的最大血浆浓度且以单位即ng/ml来表示。术语“Tmax”是指给药后出现Cmax的时间且以单位即小时(h)来表示。

[0117] 在一个实施方案中，当口服给药时，与口服给药的非缀合喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物相比，本申请描述的组合物的相对生物利用度提高约9至100%。在另一个实施方案中，当口服给药时，与口服给药的非缀合喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物相比，相对生物利用度提高约25至100%或在其它不同的实施方案中提高约50至100%或约75至100%或约100至125%或约125至150%或约150至175%或约175至200%或约9至25%。

[0118] 喹硫平在一个实施方案中通过细胞色素P450(CYP)3A4来代谢和/或在某些其它实施方案中通过2D6来代谢。鉴定了通过肝氧化而形成的十一种代谢物，其中三种被发现具有药理学活性。在一个实施方案中，使代谢物与本申请描述的氨基酸缀合且单独给药或与本申请描述且在所述方法中使用的喹硫平缀合物组合物联用。相应地且在一个实施方案中，本申请提供在受试者中治疗精神障碍的组合物，其包含由式IX结构所表示的7-羟基-喹硫平(7-OH-QTP)与氨基酸的缀合物：

[0119]

[0120] 其盐、其衍生物或其组合。在另一个实施方案中，本申请提供在受试者中治疗精神障碍的组合物，其包含由式X结构所表示的7-羟基-N-去烷基-喹硫平(7-OH-norQTP)与氨基酸的缀合物：

[0121]

[0122] 其盐、其衍生物或其组合。在另一个实施方案中，本申请提供在受试者中治疗精神障碍的组合物，其包含由式XI结构所表示的N-去烷基-喹硫平(norQTP)与氨基酸的缀合物：

[0123]

[0124] 其盐、其衍生物或其组合。

[0125] 在一个实施方案中，非缀合喹硫平的口服清除率随年龄而降低。在另一个实施方案中，氨基酸-喹硫平缀合物的相对生物利用度在每个年龄段都是较高的，由此使针对每种适应症的剂量得以降低并使副作用最小化。由于喹硫平主要通过CYP3A4来代谢，因此在另一个实施方案中，当与苯妥英、硫利达嗪、视黄酸、利福平、酮康唑、卡马西平或其它强效的CYP3A4激动剂、拮抗剂或调节剂共给药时，需要对剂量进行调节。在一个实施方案中，与喹硫平缀合的氨基酸的选择将影响所需要的剂量调节。

[0126] 优点

[0127] 本申请描述的喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸的缀合物具有多个优点，其可包括：

[0128] ●与游离喹硫平相比降低血浆浓度的个体间差异

[0129] ●提高生物利用度

[0130] ●改善副作用分布

[0131] ●毒性代谢物较少

[0132] ●无活性代谢物较少

[0133] ●改善溶解性

[0134] ●降低药物滥用的可能性

[0135] 在一个实施方案中，包含与氨基酸缀合的喹硫平的组合物还包含载体、赋形剂、润滑剂、助流剂、加工助剂或稀释剂，其中所述载体、赋形剂、润滑剂、助流剂、加工助剂或稀释剂是胶类、淀粉、糖、纤维素材料、丙烯酸酯、碳酸钙、氧化镁、滑石、乳糖一水合物、硬脂酸镁、胶体二氧化硅或其混合物。

[0136] 在另一个实施方案中，组合物还包含粘合剂、崩解剂、缓冲剂、蛋白酶抑制剂、表面活性剂、增溶剂、增塑剂、乳化剂、稳定剂、增粘剂、甜味剂、成膜剂或其任何组合。

[0137] 在一个实施方案中，组合物是控制释放组合物。在另一个实施方案中，组合物是立即释放组合物。在一个实施方案中，组合物是液体剂型。在另一个实施方案中，组合物是固体剂型。

[0138] 在一个实施方案中，术语“药用盐”包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐的性质不是关键的，只要其是药用盐。在另一个实施方案中，本申请描述的化合物即氨基酸-喹硫平缀合物和/或其代谢物和衍生物的合适药用酸加成盐由无机酸或有机酸来制备。上述无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙二醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、葡萄醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。合适的药用碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌形成的金属盐或由N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因形成的有机盐。所有这些盐可通过常规方法由相应的化合物来制备且在另一个实施方案中通过使合适的酸或碱与化合物反应来制备。

[0139] 在一个实施方案中，术语“药用载体”包括但不限于浓度为0.01-0.1M且优选为0.05M的磷酸盐缓冲剂或在另一个实施方案中为0.8%盐水。另外，在另一个实施方案中，上述药用载体可以是水溶液或非水溶液、混悬液和乳液。非水溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油和注射用有机酯例如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或混悬液，包括盐水和缓冲介质。在一个实施方案中，用作药用载体的磷酸盐缓冲剂的水平为约0.01至约0.1M或在另一个实施方案中为约0.01至约0.09M或在另一个实施方案中为约0.01至约0.08M或在另一个实施方案中为约0.01至约0.07M或在另一个实施方案中为约0.01至约0.06M或在另一个实施方案中为约0.01至约0.05M或在另一个实施方案中为约0.01至约0.04M或在另一个实施方案中为约0.01至约0.03M或在另一个实施方案中为约0.01至约0.02M或在另一个实施方案中为约0.01至约0.015M。

[0140] 在一个实施方案中，包含在本申请提供的方法中使用的组合物的药物制剂可通过已知的溶解、混合、制粒或压片操作来制备。对于口服给药，在另一个实施方案中，将活性成分或其生理学上耐受的衍生物(例如盐、酯、N-氧化物等)与用于该目的的常规添加剂(例如媒介物、稳定剂或惰性稀释剂)混合并通过常规方法来转化成合适的给药形式，例如片剂、包衣片剂、硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂、水性、醇性或油性溶液剂。惰性媒介物的合适实例是常规片剂基质，例如乳糖、蔗糖或玉米淀粉，其与粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、崩解剂(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸)或润滑剂(例如硬脂酸或硬脂酸镁)组合。

[0141] 油性媒介物或溶剂的合适实例是植物油或动物油，例如葵花油或鱼肝油。可将制剂制成干颗粒和湿颗粒。对于胃肠外给药(皮下、静脉内、动脉内或肌内注射)，按需用适于该目的的常规物质(例如增溶剂或其它助剂)将活性成分或其生理学上耐受的衍生物(例如盐、酯、N-氧化物等)转化成溶液剂、混悬剂或乳剂。实例是无菌液体，例如注射用水和油，其中加入或不加入表面活性剂及其它药用辅料。示例性的油是石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油，大豆油或矿物油。通常，水、盐水、右旋糖水溶液及相关糖溶液和二醇例如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，尤其是对于注射用溶液剂。在一个实施方案中，与非缀合喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物相比，脂肪族或芳香族氨基酸的使用提高喹硫平缀合物在本申请描述的油性媒介物中的溶解性或可分散性。

[0142] 另外，在本申请提供的实施方案中描述的组合物可含有微量的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、增加活性成分有效性的pH缓冲剂。

[0143] 在另一个实施方案中，本申请描述的氨基酸-喹硫平缀合物以治疗有效量来给药。在一个实施方案中，给药的实际量及给药的速率和时程将取决于所治疗的病症的性质和严重程度。治疗的处方(例如关于剂量、时间安排等的决定)在普通从业人员或专业人员的职责范围内且通常考虑待治疗的障碍、个体患者的病症、给药部位、给药方法及从业人员已知的其它因素。技术和方案的实例可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences。

[0144] 在一个实施方案中，将本发明组合物配制成用于口服递送，其中活性化合物可结合有赋形剂且按以下形式来使用：可摄入的片剂、口含片、含锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、薄片剂等。片剂、含锭剂、丸剂、胶囊剂等还可含有以下物质：甜味剂，例如可加入的蔗糖、乳糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃矫味剂。当剂量单位形式是胶囊剂时，除上述类型的物质外，其还可含有液体载体。各种其它物质可按包衣形式存在或改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可用虫胶、糖或这两者包衣。酏剂中的糖浆剂可含有活性化合物、蔗糖(作为甜味剂)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(作为防腐剂)、染料和矫味剂(例如樱桃矫味剂或柑橘矫味剂)。另外，可将API引入到持续释放、脉冲释放、控制释放或延迟释放制剂和配方中。

[0145] 在另一个实施方案中，术语“剂量单位”或“剂量”是指药物组合物中的一部分，其含有一个单位剂量的活性成分。出于本申请目的，剂量单位可呈含有单位剂量活性成分的离散制品形式例如片剂、胶囊剂或栓剂或体积可测量的溶液剂、混悬剂等。在一个实施方案中，术语“单位剂量”是指活性成分的以下量，其旨在向受试者一次口服给药以治疗精神病症或障碍。对精神病症或障碍的治疗(包括介导或结合多巴胺受体和/或5-羟色胺受体和/或组胺受体)可能需要周期性给药单位剂量的本申请所述组合物，例如每天给药两次或更多次一个单位剂量，每餐给药一个单位剂量，每四小时(或其它间隔)给药一个单位剂量或每天仅给药一个单位剂量。

[0146] 控制释放或持续释放组合物包括在亲脂性储库(例如脂肪酸、蜡或油)中的制剂。本发明还包括包衣有聚合物(例如泊洛沙姆或泊洛沙姆乙二胺)的颗粒组合物。

[0147] 在另一个实施方案中，可将控制释放系统置于治疗靶标即脑附近，由此仅需要系统剂量中的一部分(参见例如Goodson,Medical Applications of Controlled Release,supra,第2卷,第115-138页[1984])。其它控制释放系统参见由Langer(Science249:1527-1533[1990])进行的综述。

[0148] 在一个实施方案中，在上述组合物中使用的载体是生物相容的和/或可生物降解的。在其它实施方案中，制剂可按相对恒定的水平释放一种活性成分。然而，在其它实施方案中，可能需要在给药后立即以较快的速率进行释放。在其它实施方案中，活性化合物的释放可由事件来触发。触发活性化合物释放的事件在一个实施方案中可以是相同的或在另一个实施方案中可以是不同的。在其它不同的实施方案中，触发活性成分释放的事件可以是暴露于水分或降低pH或温度阈值。上述组合物的配制在本领域技术人员的水平范围内，其中使用已知的技术。可用于该目的的示例性载体包括以下物质的微粒：聚(丙交酯共乙交酯)、聚丙烯酸酯、乳胶、淀粉、纤维素、葡聚糖等。其它示例性的延迟释放载体包括超分子生物载体，其包含非液体亲水性核芯(例如交联多醣或寡糖)和包含两亲性化合物(例如磷脂)的任选外层。在一个实施方案中，包含在持续释放制剂中的活性化合物的量取决于给药部位、释放速率和所需持续时间及待治疗、防止或抑制的病症的性质。

[0149] 在一个实施方案中，术语“给药”是指使受试者与本申请提供的组合物接触。例如，在一个实施方案中，本申请提供的组合物适于口服给药，其中受试者与组合物的接触包括摄入所述组合物。本领域技术人员可容易认识到的是，使受试者与本申请提供的组合物接触的方法将取决于多种变量，例如但不限于给药模式、年龄、先前存在的病症、向受试者给药的其它药物、症状的严重程度、受试者的体重或体重增加的倾向、对其它药物的反应等。在一个实施方案中，本申请提供通过本领域技术人员将理解的任何合适途径向受试者给药本发明化合物的方法。

[0150] 合成方法

[0151] 合成本发明前药的一般合成方案通常包括以下步骤：

[0152] 1.按需对氨基酸进行保护。

[0153] 2.若未呈活化形式，则对羧基进行活化。

[0154] 3.在碱存在下将活化的氨基酸加到喹硫平中且反之亦然。

[0155] 4.按需除去氨基酸保护基。

[0156] 相应地且在一个实施方案中，本申请提供使喹硫平或其活性代谢物和/或衍生物与氨基酸缀合的方法，所述方法包括以下步骤：在碱存在下使胺经保护的氨基酸与喹硫平或其活性代谢物连接；然后对胺经保护的氨基酸部分进行脱保护，由此在喹硫平或其活性代谢物和/或衍生物和标准、非标准或合成氨基酸之间形成羧酸酯。合成缬氨酸-喹硫平缀合物的示例性方法示于图7中。

[0157] 在一个实施方案中，对氨基酸中的羧基进行活化以与喹硫平反应，从而制备显著量的缀合物。在另一个实施方案中，氨基酸可通过合成N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的酯来活化。其它活化剂包括但不限于N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDCI)、N,N’-二异丙基-碳二亚胺(DIC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)或其它碳二亚胺；(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBroP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)或其它基于鏻的试剂；O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、氟-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(TFFH)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚氨基)脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)或其它基于铵的试剂。

[0158] 相应地且在一个实施方案中，本申请提供使喹硫平或其活性代谢物和/或衍生物与氨基酸缀合的方法，所述方法包括以下步骤：在碱存在下使胺经保护的氨基酸与喹硫平或其活性代谢物连接；然后对胺经保护的氨基酸部分进行脱保护，由此使喹硫平或其活性代谢物和/或衍生物与氨基酸缀合。在一个实施方案中，胺经保护的氨基酸还包含所述氨基酸上经保护的侧链残基。

[0159] 可能需要使一个或多个保护基与可能妨碍与喹硫平的偶联的任何其它反应性官能团连接。基于官能团的类型和反应条件可使用任何合适的保护基。保护基可以是在本领域技术人员已知的方法中常规使用的任何保护基。在一个实施方案中，保护基是在氨基酸的常规制备中针对氨基、巯基、羟基、酚羟基或羧基而使用的保护基。一些保护基实例包括但不限于乙酰基(Ac)、叔丁基氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、芴-9-基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺酰基(Ts)或酰胺基团(例如乙酰胺基团、邻苯二甲酰胺基团等)。在另一个实施方案中，氨基酸残基保护基是乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯乙酰基、苯甲酰基、甲苯酰基、POA、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯-乙氧基羰基、2-碘乙氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基(Mtr)、2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)或2,2,5,7,8-五甲基-色满-6-磺酰基(Pmc)。

[0160] 在另一个实施方案中，对保护基没有特别限制，只要其是已知且可保护氨基或侧链基团的保护基。有用的保护基的实例参见T.W.Greene,“Protective groups in Organic Synthesis”,A Wiley-Interscience Publication,John-Wiley&Sons,New York,1981,第218-287页。具体的实例包括但不限于取代的氧基羰基，例如在另一个实施方案中是低级烷基氧基羰基即C2-7直链或支链低级烷基氧基羰基。针对侧链上羧基的保护基不受具体限制，只要其是已知可与羧基形成酯或醚的常规保护基。实例是C1-6直链或支链的取代或未取代的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、己基和三氯乙基；取代或未取代的芳烷基，例如苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基和二苯基甲基；酰基氧基烷基，例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰基氧基乙基、特戊酰基氧基丙基、苯甲酰基氧基甲基、苯甲酰基氧基乙基、苄基羰基氧基甲基和环己基羰基氧基甲基；烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基和苄氧基甲基；及其它基团，例如四氢吡喃基、二甲基氨基乙基、二甲基氯甲硅烷基和三氯甲硅烷基。优选的是取代或未取代的烷基和取代或未取代的芳烷基。

[0161] 可在合成喹硫平的氨基酸缀合物的任何步骤需要碱。合适的碱包括但不限于4-甲基吗啉(NMM)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、N,N-二异丙基乙胺、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂(LDA)、任何碱金属叔丁醇化物(例如叔丁醇钾)、任何碱金属氢化物(例如氢化钠)、任何碱金属醇化物(例如甲醇钠)、三乙胺或任何其它叔胺。

[0162] 可需要酸以除去某些保护基。合适的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、乙酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和硝酸。

[0163] 对于喹硫平的任何氨基酸缀合物的合成方案中的任何反应可使用的合适溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、丁醇、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、庚烷、己烷、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙醇、乙酸异丙酯、异丙醚、四氢呋喃、甲苯、二甲苯或水。

[0164] 在一个实施方案中，对胺经保护的氨基酸部分进行脱保护的步骤在对氨基酸上的侧链进行脱保护的步骤后进行。在另一个实施方案中，对胺经保护的氨基酸进行脱保护的步骤与对氨基酸上的侧链进行的脱保护同时进行。在另一个实施方案中，对侧链进行脱保护的步骤在对胺经保护的氨基酸部分进行脱保护的步骤后进行。

[0165] 在一个实施方案中，使用本申请提供的方法来缀合的化合物用于本申请描述的组合物和方法。相应地且在另一个实施方案中，本申请提供与标准、非标准和/或合成氨基酸缀合的喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物，其如下合成：在碱存在下使胺经保护的氨基酸与喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物连接；然后对胺经保护的氨基酸部分进行脱保护，由此使喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物与氨基酸缀合。

[0166] 在另一个实施方案中，在标准、非标准和/或合成氨基酸中未经保护的羧基与喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物中的游离非成键电子形成新的羧酸酯键期间，保护基防止在α-氨基处发生不需要的或有害的反应。因此，一系列化学步骤对氨基酸进行保护并使其与喹硫平、其活性代谢物和/或衍生物偶联而不会发生不需要的副反应。在一个实施方案中，对酸进行的“保护”防止不需要的副反应或竞争反应且对酸进行的“脱保护”使其官能团可参与所需要的反应和/或得到前药的最终构象。

[0167] 在一个实施方案中，对于临时性保护基，脱保护通过用弱碱处理(例如但不限于甲基吡啶或哌啶)来进行，而在另一个实施方案中，永久性侧链保护基通过中度酸解(例如但不限于三氟乙酸(TFA))来除去。

[0168] 在一个实施方案中，本申请描述的组合物用于进行本申请提供的方法。

[0169] 在一个实施方案中，待使用本申请提供的组合物来治疗的精神障碍是双相性精神障碍(BPD)且使住院患者接受缀合喹硫平，其与量为375mg/天的非缀合喹硫平是等摩尔剂量的，由于本申请描述的缀合喹硫平具有较高的生物利用度或具有改变的代谢，因此相当于剂量超过375mg/天，这导致抑郁症状在入院和出院时具有较大的差异和较短的持续时间(分别使用Beck-Rafaelsen躁狂症量表(MAS)和/或Montgomery-Asberg抑郁症评级量表(MADRS))。

[0170] 在另一个实施方案中，待使用本申请提供的组合物来治疗的精神障碍是精神分裂症且使住院患者接受缀合喹硫平，其与量为450mg/天的非缀合喹硫平是等摩尔剂量的，由于本申请描述的缀合喹硫平具有较高的生物利用度或具有改变的代谢，因此相当于剂量超过450mg/天，这导致精神症状在入院和出院时具有较大的差异和较短的持续时间(使用简明精神病评级量表(BPRS)、临床整体印象(CGI)、阳性和阴性症状量表(PANSS)等)。在另一个实施方案中，本申请描述的组合物的使用导致精神病发作间隔的增加、发作严重程度的降低和发作后认知能力损失的减小。

[0171] 在一个实施方案中，本申请提供在受试者中治疗需要结合多巴胺受体、5-羟色胺受体或这两者的精神障碍的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者给药组合物，所述组合物包含治疗有效量的与氨基酸缀合的喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物、其药用盐或其衍生物，由此与多巴胺受体、5-羟色胺受体或这两者结合。

[0172] 在另一个实施方案中，本申请提供在有此需要的受试者中治疗精神分裂症或双相性精神障碍的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者给药组合物，所述组合物包含治疗有效量的与氨基酸缀合的喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物、其药用盐或其衍生物，由此与多巴胺受体、5-羟色胺受体或这两者结合。

[0173] 在另一个实施方案中，由于较高的相对生物利用度而将下调用于治疗本申请所述障碍的单位剂量，这导致副作用的数目和严重程度的降低。

[0174] 在一个实施方案中，在受试者中需要结合多巴胺受体、5-羟色胺受体或这两者的障碍是强迫症(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、多动腿综合症、自闭症、酒精中毒、抑郁症、失眠症、高催乳素血症或图雷特综合征。

[0175] 例如，已用非麦角多巴胺激动剂与喹硫平治疗多动腿综合征(RLS)，其显示出显著的作用。在一个实施方案中，本申请提供在有此需要的受试者中治疗RLS的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者口服给药治疗有效量的组合物，所述组合物包含与标准、非标准和/或合成氨基酸缀合的喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物、其药用盐或其组合。

[0176] 类似地且在另一个实施方案中，创伤后应激障碍(PTSD)在一个实施方案中是指慢性精神疾病，其导致劳动能力丧失、精神病和医学发病率及严重的社会心理不良应激。据估计在2006年PTSD在美国常规人口中的发病率为7.8%。PTSD的核心症状包括以闯入记忆、恶梦和幻觉重现的形式再现创伤经历；回避行为；和自动觉醒。除核心PTSD症状外，PTSD患者还显示出应激性、冲动性、抑郁性和攻击性。PTSD通常难以治疗且最近集中于5-羟色胺在PTSD的神经调节中的作用。神经递质5-羟色胺影响情绪、攻击性、觉醒、焦虑、睡眠、学习、伤害感受、恐惧和食欲。类似地，已证实多巴胺神经传递功能障碍可促成以下症状，例如妄想症、幻觉、惊吓反应增加和其组合。在生理学上，与正常的对照组相比，血小板
5-羟色胺摄取位点的密度(通过帕罗西汀结合来确定)在PTSD患者中是显著降低的。临床研究显示了用5-HT1A部分激动剂治疗PTSD症状的益处，而喹硫平代谢物N-去烷基-喹硫平是5-HT1A部分激动剂中的一种。

[0177] 在一个实施方案中，术语“治疗”是指消除、基本抑制、减缓或逆转疾病的进展，基本缓解疾病的临床症状或基本预防或延迟疾病的临床症状的出现。

[0178] 在一个实施方案中，将本申请提供的组合物(其在另一个实施方案中用于本申请描述的方法)作为联合治疗中的一部分与对待治疗的适应症具有特异性的其它药物一起给药于有此需要的受试者。本领域技术人员可容易认识到的是，在本申请提供的方法和组合物中描述的联合治疗可同时或先后给药且只要它们是针对相同的适应症来给药，就可包括在本申请提供的说明中。

[0179] 相应地且在一个实施方案中，另一个实施方案中的锂剂或双丙戊酸在某些实施方案中用作本申请提供的组合物的补充疗法。

[0180] 在一个实施方案中，本申请提供治疗有效量的喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与标准、非标准和/或合成氨基酸的缀合物在药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗与5-羟色胺、多巴胺或组胺功能障碍相关的障碍。

[0181] 在本说明书中，单数的使用包括复数指代，除非具体说明。

[0182] 在一个实施方案中，术语“受试者”是指需要治疗病症或其后遗症或易出现病症或其后遗症的哺乳动物，包括人类。受试者可包括狗、猫、猪、牛、绵羊、山羊、马、大鼠、小鼠和人类。术语“受试者”不排除在各个方面正常的个体。

[0183] 本申请使用的术语“约”是指在定量项目上加上或减去5%或在另一个实施方案中加上或减去10%或在另一个实施方案中加上或减去15%或在另一个实施方案中加上或减去20%。

[0184] 提供以下实施例以更充分地说明本发明优选实施方案。然而，决不应该将它们视为对本发明宽范围的限制。

[0185] 实施例

[0186] 实施例1：口服药物动力学数据

[0187] 从本申请描述的前药缀合物中释放的喹硫平的血浆浓度通过向大鼠给药口服溶液来得到并与喹硫平二盐酸盐的等摩尔溶液进行比较。尽管喹硫平的市售形式是富马酸盐，但因为富马酸盐的溶解性不足以在大鼠中通过口服管饲法来有效给药，所以二盐酸盐用作比较剂。

[0188] 大体上且如图4-6所示，所释放的喹硫平的血浆浓度随所连接的氨基酸而改变。对于所提供的实施例，所释放的喹硫平的系统暴露为99-175%(%-AUC,与喹硫平二盐酸盐相比)。缬氨酸-喹硫平显示出最高的相对%-AUC值即175%。Cmax值为61-189%(%-Cmax,与喹硫平二盐酸盐相比)，其中缬氨酸-喹硫平产生最高的相对%-Cmax值即189%。所有实施例的Tmax值是类似的。

[0189] 实施例2：氨基酸-喹硫平缀合物的一般合成

[0190] 合成本发明前药的一般合成方案通常包括以下步骤：

[0191] 1.按需对氨基酸进行保护。

[0192] 2.若未呈活化形式，则对羧基进行活化。

[0193] 3.在碱存在下将活化的氨基酸加到喹硫平中且反之亦然。

[0194] 4.按需除去氨基酸保护基。

[0195] 在室温向喹硫平(1mmol)的THF(10mL)溶液中加入LiN(TMS)2(1.5mmol)。将溶液在室温搅拌30分钟。滴加N经保护的氨基酸琥珀酰亚氨基酯(1.05mmol)/THF(10mL)。将混合物在室温再搅拌30分钟，然后倒入氯化铵水溶液(200mL)中并用EtOAc(2×200mL)萃取。有机层用NH4Cl水溶液(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且蒸干，得到N经保护的氨基酸-喹硫平缀合物。

[0196] 在室温将经保护的中间体(1mmol)在4N HCl/二噁烷(10mL)中搅拌30分钟，然后浓缩至干，得到喹硫平的氨基酸缀合物的相应盐酸盐。

[0197] 实施例3：缬氨酸-喹硫平磷酸盐(Val-QTP·H3PO4)的合成

[0198] Boc-Val-QTP

[0199] 向喹硫平游离碱 1(7.66g，19.97mmol) 的 THF(50mL) 溶液中滴加LiN(TMS)2(24.9mL，24.9mmol)并将反应混合物在室温搅拌30分钟。历时3-4分钟滴加Boc-Val-OSu(6.9g，21.96mmol)的THF(12mL)溶液。1小时后，加入饱和NH4Cl水溶液(150mL)并搅拌15分钟。将EtOAc(300mL)加到反应混合物中并再搅拌30分钟。EtOAc层用枸橼酸液[2%枸橼酸(100mL)+盐水(100mL)](2×)、5%NaHCO3水溶液(1×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥且蒸干，得到Boc-Val-QTP(11.09g，95%)。

[0200] Val-QTP·3HCl

[0201] 将Boc-Val-QTP溶于1.25M HCl/IPA(150mL)中并将反应混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物的体积减少到一半并倒入IPAc(250mL)中同时搅拌。过滤析出物，用IPAc(2×)洗涤且干燥，得到Val-QTP·3HCl(11.01g，98%)。

[0202] 可选方法

[0203] 将Boc-Val-QTP(4.5g，7.7mmol)溶于IPA(25mL)中并向该溶液中加入5-6N HCl/IPA(25mL)。将褐色反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物的体积减少到一半并倒入IPAc(150mL)中同时搅拌。过滤白色析出物，用IPAc洗涤且干燥，得到Val-QTP·3HCl(4.2g，92%)。

[0204] Val-QTP FB

[0205] 将Val-QTP·3HCl(6.4g，10.99mmol)溶于水(50mL)中并向该溶液中加入饱和NaHCO3水溶液(150mL)，然后加入EtOAc(250mL)。将混合物在室温搅拌1小时。EtOAc层用饱和NaHCO3(2×)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸干，得到Val-QTP FB(5.8g)，其为油状物。

[0206] Val-QTP·H3PO4

[0207] 向Val-QTP FB(5.8g，10.52mmol)的IPA(50mL)溶液中滴加1M H3PO4的 IPA溶液(10.55mL)。加完后，出现白色析出物。将反应混合物在室温搅拌30分钟。混悬液用IPAc(60mL)稀释并再搅拌30分钟。过滤白色析出物，用IPAc洗涤且干燥，得到Val-QTP·H3PO4(4.05g)。

[0208] 本发明示例性缬氨酸缀合物的几种实施方案提供在图8中。

[0209] 实施例4：苯丙氨酸-喹硫平三盐酸盐(Phe-QTP·3HCl)的合成

[0210] 向喹硫平游离碱(0.23g，0.6mmol)的THF(8mL)溶液中滴加LiN(TMS)2(0.96mL，0.96mmol)并将反应混合物在室温搅拌30分钟。在室温历时5分钟滴加
Boc-Phe-OSu(0.228g，0.63mmol)的THF(4mL)溶液。2小时后，反应混合物用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并搅拌15分钟。反应混合物用EtOAc萃取。EtOAc层用NH4Cl水溶液(2×50mL)、饱和NaHCO3水溶液(1×50mL)和盐水洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥且蒸干，得到Boc-Phe-QTP(0.24g)。

[0211] 将Boc-Phe-QTP溶于4N HCl/二噁烷(12mL)中并将反应混合物在室温搅拌4小时。蒸发溶剂并将残余物与IPAc共蒸发且干燥，得到Phe-QTP·3HCl(0.25g)。

[0212] 本发明示例性苯丙氨酸缀合物的几种实施方案提供在图9中。

[0213] 实施例5：天冬氨酸-喹硫平三盐酸盐(Asp-QTP·3HCl)的合成

[0214] 向喹硫平游离碱 (0.24g，0.62mmol) 的 THF(8mL) 溶液中滴加LiN(TMS)2(0.99mL，0.99mmol)并在室温将反应混合物搅拌30分钟。历时5分钟滴t加Boc-Asp(OBu)-OSu(0.254g，0.65mmol)的THF(4mL)溶液。3小时后，反应混合物用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(110mL)萃取。EtOAc层用1%NaHSO4水溶液
(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥且蒸干，得到t
Boc-Asp(OBu)-QTP(0.265g)。

[0215] 将Boc-Asp(OtBu)-O-Que的4N HCl/二噁烷(12mL)溶液在室温搅拌8小时。蒸发溶剂并将残余物与IPAc共蒸发且干燥，得到Asp-QTP·3HCl(0.26g)。

[0216] 已参考附图对本发明优选实施方案进行了描述，但应该理解的是，本发明不限于具体的实施方案且本领域技术人员可在不背离所附权利要求书所定义的本发明范围或主旨的情况下进行各种变化和修改。

标题	发布/更新时间	阅读量
神经精神障碍的生物标志的检测-专利编号CN101166833A	2020-05-11	1209
一种住院精神障碍病人使用的牙刷-专利编号CN109090815A	2020-05-11	152
用于神经和精神障碍的治疗-专利编号CN103054868B	2020-05-13	1062
一种治疗产褥期精神障碍的中药制剂-专利编号CN101112597A	2020-05-11	873
双相性精神障碍的联合治疗-专利编号CN1302207A	2020-05-12	996
用于治疗神经精神障碍的化合物-专利编号CN103619348B	2020-05-13	1135
双相性精神障碍和相关症状的治疗-专利编号CN101039667A	2020-05-12	373
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肉毒毒素治疗神经和神经精神障碍-专利编号CN1874786A	2020-05-12	181

喹硫平的氨基酸缀合物、其制备和使用方法

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