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有机化合物

阅读：444发布：2021-02-26

IPRDB可以提供有机化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及与烟碱性受体拮抗剂相关的化合物和治疗方法。例如，所述化合物和治疗方法在功能上阻断有些乙酰胆碱受体和其中的亚型的活性，并且用于治疗由烟碱性受体刺激介导的疾病和病症，例如小细胞肺癌。，下面是有机化合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.式IV的化合物：

其中R6和R7独立地是卤素、-SO2NH2或-COOH，或H；

其中R2和R5为H，其为游离或药学可接受的盐形式。

2.权利要求1的化合物，其中该化合物是式II的化合物其中R6是卤素、-SO2NH2或-COOH，该化合物为游离或药学可接受的盐形式。

3.根据权利要求1的化合物，其以小于1nM的结合亲和力结合烟碱乙酰胆碱受体。

4.药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物与药学可接受的稀释剂或载体。

5.根据权利要求1的游离或药学可接受的盐形式的化合物用于制备治疗特征在于乙酰胆碱受体途径活化的疾病或障碍的药物的用途，包括对患者施用有效量的根据权利要求1的游离或药学可接受的盐形式的化合物，其中所述的疾病或障碍选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、有机磷神经毒剂中毒、人免疫缺陷病毒(HIV)导致的感染、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌、胸膜间皮瘤、实体瘤癌症、认知缺损，或其组合，或其中治疗定向于改善认知，或定向于戒烟。

6.根据权利要求5的用途，其中认知缺损是阿尔茨海默病。

7.根据权利要求5的用途，其中认知缺损是精神病。

8.权利要求5的用途，其中所述疾病或障碍是小细胞肺癌或非小细胞肺癌。

9.权利要求5的用途，其中所述疾病或障碍是有机磷神经毒剂中毒。

10.权利要求5的用途，其中所述的疾病或障碍选自：鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌或胸膜间皮瘤。

11.权利要求5的用途，其中所述疾病或障碍是认知缺损，且所述的认知缺损是精神病的症状。

12.权利要求5的用途，其中所述疾病或障碍是认知缺损，且所述的认知缺损是阿尔茨海默病的症状。

13.权利要求5的用途，其中所述的疾病或障碍是精神病，且其中所述的精神病选自精神分裂症、情感性分裂症、精神障碍、妄想症、躁狂或双相情感障碍中的精神病。

14.根据权利要求13的用途，其中精神障碍是精神分裂症样精神障碍。

15.权利要求5的用途，其中所述的治疗定向于改善认知。

16.权利要求8的用途，其中所述的疾病是小细胞肺癌。

17.权利要求1的化合物，其选自：

化合物17，和

化合物18，

其为游离或药学可接受的盐形式。

说明书全文

有机化合物

[0001] 相关申请：

[0002] 本申请要求2011年6月24日提交的PCT/US2011/041866和2011年6月25日提交的美国临时申请US61/501,207的优先权，将它们各自完整地引入本文作为参考。技术领域：

[0003] 本领域一般涉及作为烟碱受体拮抗剂起作用的有机化合物。本领域还涉及烟碱受体拮抗剂用于预防和/或治疗小细胞肺癌和非小细胞肺癌、HIV、认知障碍、阿尔茨海默病、戒烟、精神分裂症和哺乳动物接触各种神经毒素中的用途。

[0004] 发明背景：

[0005] 烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)属于五聚化配体门控离子通道的Cys-环亚族并且可被分类成肌肉型和神经元亚型。神经元nAChRs包含具有不同排列的12种亚单位(α2-α10和β2-β4)，而肌肉型由单一排列的α1γα1β1δ的4种亚单位组成(在成年人中c被e替代)。
(Lukas，R.J.等人，Pharmacol.Rev.1999，51，397)。已经在中枢神经系统中鉴定了2种主要的神经元受体a4b2和α7。(Flores，C.等人，Mol.Pharmacol.1992，41，31；Lindstrom J.等人，Prog.Brain Res.1996，109，125)。已经提出神经元α7nAChR作为广泛神经变性和精神疾病的潜在治疗靶标，包括阿尔茨海默病、精神分裂症、焦虑和癫痫症。已经研发了用于α
7nAChR作为潜在治疗剂的各种选择性部分和全激动剂。(Jensen A.等人，Prog.，Brain Res.1996)。几种α7nAChR选择性激动剂(例如TC-5619和MEM-3454)已经发展用于阿尔茨海默病和精神分裂症的临床试验。(Arneric，S.P.等人，Biochem.Pharmacol.2007，74，1092；
Mazurov A.等人，Curr.Med.Chem.2006，13，1567；Olincy A.，Arch.Gen.Psychiatry2006，
63，630)。尽管已经采取了深入努力来鉴定选择性α7nAChR激动剂，但是研发α7选择性拮抗剂相对受限。一些研究已经报道一些天然衍生的化合物作为α7选择性拮抗剂并入。例如，银环蛇(krait Bungarus multicinctus)衍生的肽毒素α-环蛇毒素(α-BTX)且飞燕草(Delphinum)种子分离的九肽(nonpetide)毒素甲基马来酰胺(MLA)是2种通常使用的α7选择性拮抗剂。(Chang，C.C，等人，J.Biomed.Sci.1999，6，368；Davies，A.R.等人，Neuropharmacology1999，38，679)。

[0006] 令人遗憾地，α-BTX也是肌肉型nAChRs的有效拮抗剂，且两种化合物还抑制nAChR亚型α9和α9α10。(Jensen，A.A.等人J.Med.Chem.2005，48，4705)。但是，亚型选择性拮抗剂可以具有作为确定α7nAChRs在生理学和病理生理学过程所起的作用的工具的内在价值。

[0007] 实际上且沿着这些相同的路线，烟碱乙酰胆碱受体牵连作为大量不同疾病状态中的可能的药物靶标并且用作反恐目的的可能的措施。

[0008] 例如，在不同的疾病状态方面，目前已经研究了一段时间nAChRs，目的在于尝试找到靶向受体与小细胞肺癌(SCLC)治疗之间可能的关联。(Sciamanna，J.Neurochem.69，2302-23111997)。尽管SCLC是占少数新近诊断的肺癌的神经内分泌瘤(约四分之一)，但是它非常致命且患者一般仅在诊断的1年内死亡。因此，对研发治疗方法或预防方式存在相关需求，可以将所述的治疗方法或预防方式施用于患者以缓解或实现完全消除SCLC疾病状态。

[0009] 尽管伴随需求，但是几乎没有(如果有的话)针对SCLC可利用的具体治疗方法。然而，本领域中可利用的最新数据显示2种类型的nAChRs可以调节NA和CA流入。这种对钙和钠流入的调节在治疗神经内分泌瘤中存在生物学和治疗分歧。因此，鉴于可以有效和特异性地靶向这种通道的可利用化合物缺乏，所以对基于合理的具有靶向这种受体的能力的化合物仍然存在显著需求。

[0010] 除研发更有效治疗SCLC的方式外，还对可以用于治疗更广泛的处于困境中的非小细胞肺癌(NSCLC)的化合物存在需求。在这方面，已经观察到，间皮瘤和非小细胞肺癌表达功能性nAChR。(Paleari，等人.Int.J.Cancer.125，199-2112009)。因此，推定烟碱可能起迄今为止未知的作用，从而通过活化如Akt信号传导这样的细胞增殖途径或通过抑制其他天然细胞的细胞凋亡机制促成肺癌发病机制。(文献同上)。然而，一些研究已经显示烟碱通过活化这种细胞中的增殖响应对在NSCLC肿瘤细胞中表达的nAChRs起作用。(文献同上)。

[0011] 接下来，尽管存在其不同的疾病病理学，但是已经发现例如癌症和AIDS这样的疾病具有通过nAChRs的常见关联。然而，除研发用于小细胞肺癌和非小细胞肺癌的治疗方法的需求外，还对具有有效地抗击HIV和AIDS的能力的化合物或治疗机制存在需求，所述的疾病状态对全世界的公共卫生提出了极为严峻的威胁。实际上，全世界超过4000万人感染HIV-1且据估计每天新增14,000例感染。自从1981年鉴定了第一个AIDS病例以来，已经有超过2500万人死于HIV/AIDS。

[0012] 正如所举出的，已经在肺癌细胞中发现了α-7nAChRs，其中显示在烟草烟雾中通过天然分子或化合物活化促进了癌症生长。已经发现那些相同的α-7nAChRs在AIDS中的免疫细胞中得到增量调节。这启示AIDS病毒蛋白过度活化巨噬细胞中的α-7受体可以导致未成熟细胞死亡。因此和至少需要nAChRs拮抗剂持续地利用癌症、AIDS和nAChR活性之间的相关性且由此提供了这些疾病状态的治疗方法。

[0013] 另外，烟碱乙酰胆碱受体还牵连在神经变性疾病和认知疾病或障碍中起作用。例如，烟碱乙酰胆碱受体牵连例如阿尔茨海默病这样的疾病。Buckingham等人，Pharmacological Reviews，2009年3月第61卷第1期，39-61。此外，已经特别地将α7nAChR鉴定为在阿尔茨海默病病因学和/或病理学方面起一定类型的作用。Jones IW，等人，J Mol Neurosci.2006；30(1-2)：83-4。

[0014] 还启示烟碱乙酰胆碱受体在一些神经变性疾病和认知障碍中起作用。认为α7烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)是治疗与阿尔茨海默病和精神分裂症相关的认知功能障碍的靶标。J Pharmacol Exp Ther.2009年5月；329(2)：459-68。Epub2009年2月17日。

[0015] 然而，尽管启示了与大量不同疾病和障癌的相关性，但是使用烟碱乙酰胆碱受体仍然存在附带的问题。例如，烟碱乙酰胆碱受体代表了复杂和不同组的受体亚型。另外，延长应用可能导致受体脱敏。Papke等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2009年5月，第329卷第2期，791-807。

[0016] 后面这些因素使得难以使用烟碱乙酰胆碱受体工作和研发在短期和长期中都有效的化合物。

[0017] 发明概述：

[0018] 本发明的一个方面是本文公开的新烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂可以用于广泛的一系列临床、医药或药物方面。

[0019] 本发明关注本文公开的化合物和通式可以用作新α7(α7)烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂。

[0020] 本发明的目的是认为本文公开的烟碱性受体拮抗剂具有可逆的结合特性。此外，本发明的化合物对α7nAChR具有选择性。例如，认为本发明的化合物不结合α4β2nAChR神经肌肉受体。

[0021] 在本发明的一个方面中，本文公开的新烟碱受体是低亲脂性的且在极性方面高于预先公开的或本领域已知的烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂。与其他本领域已知的烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂相比且不受任何理论约束，本文公开的烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂的极性取代赋予这些化合物较不易于通过血脑屏障且由此具有不良中枢神经系统副作用的可能性较低。

[0022] 还关注本发明的新烟碱性受体拮抗剂作为有效的烟碱受体拮抗剂在外周神经系统中具有活性。在大部分情况下，本文公开的新烟碱受体拮抗剂的一种有益性在于所述拮抗剂在外周神经系统中保持其有效的活性，同时没有中枢神经系统毒性。

[0023] 例如，关注本发明的烟碱受体拮抗剂可以用于抑制非小细胞肺癌细胞的生长周期。

[0024] 对于广泛的一系列潜在神经毒素而言，还关注本发明的烟碱受体拮抗剂用作处理爆炸物或潜在爆炸物的反制措施。乙酰胆碱(ACh)活化AChRs，其被乙酰胆碱酯酶(AChE)水解成胆碱。当AChE不可逆地被有机磷神经毒剂如DFP和沙林抑制，Ach在外周和中枢毒蕈碱AChRs(mAChRs)和nAChRs处不受控制地蓄积导致胆碱能综合征。这种综合征的特征在于出汗、瞳孔收缩、惊厥、心动过速和最终死亡。

[0025] 神经毒剂中毒的目前公认的治疗方法是与AChE的肟反应剂(例如解磷定)协同使用的mAChR拮抗剂阿托品。然而，尽管这种治疗方案无法直接靶向烟碱性受体，但是mAChRs和nACfiRs都牵连神经毒剂毒性。

[0026] 关注本发明的新烟碱受体拮抗剂可以提供对DFP诱导的癫痫样行为的神经保护作用，且由此可以用于治疗有机磷神经毒剂中毒。此外，还关注本文公开的新烟碱受体拮抗剂提供在正常和疾病状态下的神经元α7nAChR生理作用之间的识别方式，且可以用作发现有机磷神经毒剂中毒的潜在疗法的诊断工具。

[0027] 然而，不希望受到任何理论约束，还认为尽管本发明的化合物是选择性α7nAChR拮抗剂，但是这并不还意味着该化合物的活性是完全抗胆碱能的。实际上和此外，不希望受任何理论约束，在理论上这些选择性拮抗剂能够增强认知、特别是以较低的剂量。不受理论约束，推定在较低剂量下或延长期限内，本文公开的化合物可以减少对乙酰胆碱响应的脱敏，由此能够增强内源性乙酰胆碱的作用。

[0028] 在本发明的另一个方面中，本文公开的新烟碱受体拮抗剂可以单独使用或与另一种药物联用，以治疗阿尔茨海默病。关注本发明还治疗阿尔茨海默病症状。在一个方面中，关注本发明可以用于治疗阿尔茨海默病的至少一种症状。

[0029] 本发明关注本文公开的化合物可以用于治疗帕金森病和/或帕金森病的症状。关注降低或减弱的认知可以是帕金森病的症状或可以是采用缓解帕金森病症状或治疗帕金森病的药物的症状。

[0030] 本发明关注本文公开的烟碱受体拮抗剂还可以治疗阿尔茨海默病的至少一种症状，其中阿尔茨海默病的症状涉及认知缺损。

[0031] 在本发明的另一个方面中，关注本文公开的新烟碱受体拮抗剂可以用于治疗或预防阿片样物质、可卡因、烟碱和甲基苯丙胺使用的复发。例如，关注本文公开的新烟碱受体拮抗剂可以用于定向于戒烟的治疗。

[0032] 在另一个方面中，关注本文公开的新烟碱受体拮抗剂可以用于治疗和/或改善认知和/或认知相关疾病或障碍。

[0033] 还关注本发明的化合物可以用于治疗痴呆。在一个实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗精神病，例如精神分裂症、情感性分裂症、精神分裂症样精神障碍、精神障碍、妄想症、躁狂或双相情感降碍中的精神病。

[0034] 还关注本发明的化合物可以用于治疗认知缺损，其中认知缺损是精神病的结果和/或症状，例如精神分裂症、情感性分裂症、精神分裂症样精神障碍、精神障碍、妄想症、躁狂或双相情感障碍中的精神病的结果和/或症状。

[0035] 在本发明的另一个方面中，本文公开的新烟碱受体拮抗剂可以用于对患者具有保护效应，以便预防脓毒症。

[0036] 同样，还关注本发明的烟碱受体拮抗剂可以用作预防或治疗HIV和/或AIDS的方式，在一个优选的方面中，以有效治疗剂量施用新的α7nAChR选择性拮抗剂，从而产生一些症状减轻或疾病状态完全消除的措施。

[0037] 在本发明的另一个方面中，还关注新的α7nAChR选择性拮抗剂可以用作研究或诊断工具。还关注新的α7nAChR选择性拮抗剂可以用作解释神经元组织中信号转导的研究工具。同样，还关注新的α7nAChR选择性拮抗剂可以用作解释非神经元组织中信号转导途径的研究工具。

[0038] 在本发明的另一个方面中，关注本文公开的新烟碱受体拮抗剂可以用于改善患者中的伤口愈合。本发明关注本文公开的新烟碱受体拮抗剂可以用于改善糖尿病中的伤口愈合。

[0039] 在本发明的另一个方面中，本文公开的新烟碱受体拮抗剂可以对患者具有保护效应以预防脓毒症。

[0040] 在本发明的另一个方面中，关注本文公开的新烟碱受体拮抗剂可以用于治疗或预防阿片样物质、可卡因、烟碱和甲基苯丙胺使用的复发。例如，关注本文公开的新烟碱受体拮抗剂可以用于定向于戒烟的治疗。

[0041] 本发明的化合物可以以游离或盐形式存在，例如酸加成的盐。在本说明书中，除非另有指示，否则例如化合物或通式或本发明的化合物这样的语言应理解为包括任意形式的化合物，例如游离或酸加成的盐形式，或如果化合物包含酸性取代基，则为碱加成的盐形式。本文公开的化合物预以用作药物，因此，优选药学可接受的盐。不适合于药物应用的盐可能是有用的，例如用于分离或纯化游离化合物、通式或本发明的化合物或其药学可接受的盐，由此也包括在内。

[0042] 关注本文公开的化合物可以用于改善患者中的认知，其中认知减弱或降低是用于治疗原发性疾病的药物的结果或副作用(即用于治疗精神分裂症的药物)。

[0043] 发明详述

[0044] 在发明详述中提供的实施例仅为实例，不应以任何请求构建或解释的方式用于限制权利要求的范围。

[0045] 本发明关注式I的烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂：

[0046]

[0047] 其中R1和R2独立地是卤素(例如Cl)、-SO2NH2或-COOH，例如在对-(4-)位上，或为H(即苯基是未取代的)；

[0048] Y和Z独立地是价键或-CH2-；

[0049] X是N或CR6；

[0050] R3、R5和R6独立地是H、芳基或低级(例如C1-4)烷基，例如甲基、乙基或丙基；

[0051] R4是低级烷基，例如甲基，或R4不存在；

[0052] 该化合物为游离形式或药学可接受的盐形式；

[0053] 条件是当R4是低级烷基时，化合物形成季铵盐且存在结合的药学可接受的阴离子，例如卤化物，例如氯化物、溴化物或碘化物。

[0054] 例如，本发明提供了式1的化合物，如下：

[0055] 1.1.式I的化合物，其中R1是H。

[0056] 1.2.式I的化合物，其中R1是-SO2NH2。

[0057] 1.3.式I的化合物，其中R1是-COOH。

[0058] 1.4.上述范围任一项的化合物，其中R2是-SO2NH2。

[0059] 1.5.式I或1.1、1.2或1.3的化合物，其中R2是H。

[0060] 1.6.式I或1.1、1.2或1.3的化合物，其中R2是-COOH。

[0061] 1.7.上述范围任一项的化合物，其中X是N且Y连接于1，2，3-三唑环的2-氮。

[0062] 1.8.式I或1.1-1.6任一项的化合物，其中X是N且Y连接于1，2，3-三唑环的1-氮。

[0063] 1.9.式I或1.1-1.6任一项的化合物，其中X是C且Y连接于1，2，3-三唑环的2-氮。

[0064] 1-10.式I或1.1-1.6的任一项的化合物，其中X是C且Y连接于1，2，3-三唑环的1-氮。

[0065] 1.11.式I的化合物或上述范围的任一项，其中R3是H。

[0066] 1.12.式I或1.1-1.10任一项的化合物，其中R3是芳基。

[0067] 1.13.式I或1.1-1.10、1.12任一项的化合物，其中R3是苯基或甲苯基。

[0068] 1.14.式I或1.1-1.10、1.12-1.13任一项的化合物，其中R3是苯基。

[0069] 1.15.式I或1.1-1.10或1.12-1.13任一项的化合物，其中R3是甲苯基。

[0070] 1.16.式I或1.1-1.1.10任一项的化合物，其中R3是低级(例如C1-4)烷基。

[0071] 1.17.式I或1.1-1.1.10、1.16任一项的化合物，其中R3是甲基、乙基或丙基。

[0072] 1.18.式I或上述范围的任一项的化合物，其中R4不存在。

[0073] 1.19.式I或1.1-1.1.17任一项的化合物，其中R4是低级烷基。

[0074] 1.20.式I或1.1-1.1.17或1.19任一项的化合物，其中R4是甲基。

[0075] 1.21.式I或上述范围的任一项的化合物，其中R5是H。

[0076] 1.22.式I或1.1-1.20任一项的化合物，其中R5是芳基。

[0077] 1.23.式I或1.1-1.20或1.22任一项的化合物，其中R5是苯基或甲苯基。

[0078] 1.24.式I或1.1-1.20或1.22-1.23的化合物，其中R5是苯基。

[0079] 1.25.式I或1.1-1.20任一项的化合物，其中R5是甲苯基。

[0080] 1.26式I或1.1-1.20任一项的化合物，其中R5是低级(例如C1-4)烷基。

[0081] 1.27.式I或1.1-1.20任一项的化合物，其中R5是甲基、乙基或丙基。

[0082] 1.28.式I或1.1-20或1.27任一项的化合物，其中R5是甲基。

[0083] 1.29.式I或1.1-20或1.27任一项的化合物，其中R5是乙基。

[0084] 1.30.式I或1.1-20或1.27任一项的化合物，其中R5是丙基。

[0085] 1.31.式I或1.1-1.30任一项的化合物，其中R6是H。

[0086] 1.32.式I或1.1-1.30任一项的化合物，其中R6是芳基。

[0087] 1.33.式I或1.1-1.30或1.32任一项的化合物，其中R6是苯基或甲苯基。

[0088] 1.34.式I或1.1-1.30或1.32-1.33任一项的化合物，其中R6是苯基。

[0089] 1.35.式I或1.1-1.30或1.32-1.33任一项的化合物，其中R6是甲苯基。

[0090] 1.36.式I或1.1-1.35任一项的化合物，其中R6是低级(例如C1-4)烷基。

[0091] 1.37.式I或1.1-1.36任一项的化合物，其中R6是甲基、乙基或丙基。

[0092] 1.38.式I或1.1-1.37任一项的化合物，其中R6是甲基。

[0093] 1.39.式I或1.1-1.37任一项的化合物，其中R6是乙基。

[0094] 1.40.式I或1.1-1.37任一项的化合物，其中R6是丙基。

[0095] 1.41.上述范围的任一项，其中Y是亚甲基。

[0096] 1.42.上述范围的任一项，其中Z是亚甲基。

[0097] 例如，本发明提供了式I或1.1-1.42的化合物，其中R1是卤素。

[0098] 例如，本发明提供了式I或1.1-1.42的化合物，其中R1是氯。

[0099] 例如，本发明提供了式I或1.1-1.42的化合物，其中R1是氟。

[0100] 例如，本发明提供了式I或1.1-1.42或[0030]-10032]的任一项的化合物，其中R2是卤素。

[0101] 例如，本发明提供了式I或[0030]-[0032]任一项1.1-1.42的化合物，其中R2是氯。

[0102] 例如，本发明提供了式I或[0030]-[0032]任一项1.1-1.42的化合物，其中R2是氟。

[0103] 例如，式I的化合物包括二唑化合物，例如化合物1-6：

[0104]

[0105] 化合物1，

[0106]

[0107] 化合物2

[0108]

[0109] 化合物3，

[0110]

[0111] 化合物4，

[0112]

[0113] 化合物5

[0114]

[0115] 化合物6。

[0116] 式I的化合物还包括三唑化合物，例如化合物7-18：

[0117]

[0118] 化合物7

[0119]

[0120] 化合物8，

[0121]

[0122] 化合物9，

[0123]

[0124] 化合物10，

[0125]

[0126] 化合物11，

[0127]

[0128] 化合物12

[0129]

[0130] 化合物13

[0131]

[0132] 化合物14

[0133]

[0134] 化合物15

[0135]

[0136] 化合物16

[0137]

[0138] 化合物17，和

[0139]

[0140] 化合物18。

[0141] 例如，式I的化合物包括式II的化合物：

[0142]

[0143] 其中R2是卤素(例如Cl或F)、-SO2NH2或-COOH，

[0144] 该化合物为游离或药学可接受的酸或碱加成的盐形式，包括季铵盐形式，例如甲基卤。

[0145] 例如，本发明提供了如下式II的化合物：

[0146] 1.43式II，其中R2是卤素。

[0147] 1.441.34的式II，其中R2是Cl。

[0148] 1.45式II或1.34，其中R2是Cl。

[0149] 1.46式II，其中R2是-SO2NH2。

[0150] 1.47式II，其中R2是-COOH。

[0151] 本发明关注式III的烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂：

[0152]

[0153] 其中R1和R4独立地是任选被卤素(例如Cl)、-SO2NH2或-COOH取代的(例如C1-4)烷基、芳基烷基(例如苄基)、杂烷基、环烷基、环烷基烷基或杂芳基；其中R2、R3和R5独立地是H、低级(例如C1-4)烷基或芳基(例如苯基)，所述化合物为游离或盐形式。

[0154] 例如，本发明提供了式III的化合物，如下：

[0155] 1.48式III的化合物，其中R1是芳基烷基。

[0156] 1.49式III的化合物，其中R1是苄基。

[0157] 1.50上述范围任一项的化合物，其中R4是芳基烷基。

[0158] 1.51上述范围任一项的化合物，其中R4是苄基。

[0159] 1.52上述范围任一项的化合物，其中R2是H。

[0160] 1.53式III或1.48-1.51的任一项的化合物，其中R2是芳基。

[0161] 1.54式III或1.48-1.51或1.53的任一项的化合物，其中R2是苯基或甲苯基。

[0162] 1.55式III或1.48-1.51或1.53的任一项的化合物，其中R2是苯基。

[0163] 1.56式III或1.48-1.51或1.53的任一项的化合物，其中R2是甲苯基。

[0164] 1.57式III或1.48-1.51的任一项的化合物，其中R2是低级(例如C1-4)烷基。

[0165] 1.58式III或1.57的任一项的化合物，其中R2是甲基、乙基或丙基。

[0166] 1.59式III或1.48-1.51或1.57的任一项的化合物，其中R2是甲基。

[0167] 1.60式III或1.48-1.51或1.57的任一项的化合物，其中R2是乙基。

[0168] 1.61式III或1.48-1.51或1.57的任一项的化合物，其中R2是丙基。

[0169] 1.62式III或上述范围的任一项的化合物，其中R3是H。

[0170] 1.63式III或1.48-1.61的任一项的化合物，其中R3是芳基。

[0171] 1.64式III或1.48-1.61或1.63的化合物，其中R3是苯基或甲苯基。

[0172] 1.65式III或1.48-1.61或1.63的化合物，其中R3是苯基。

[0173] 1.66式III或1.48-1.61或1.63的化合物，其中R3是甲苯基。

[0174] 1.67式III或1.48-1.61的化合物，其中R3是低级(例如C1-4)烷基。

[0175] 1.68式III或1.48-1.62或1.67的化合物，其中R3是甲基、乙基或丙基。

[0176] 1.69式III或1.48-1.62或1.68的化合物，其中R2是甲基。

[0177] 1.70式III或1.48-1.62或1.68的化合物，其中R2是乙基。

[0178] 1.71式III或1.48-1.62或1.68的化合物，其中R2是丙基。

[0179] 1.72式III或上述范围的化合物，其中R5是H。

[0180] 1.73式III或1.48-1.71的化合物，其中R5是芳基。

[0181] 1.74式III或1.48-1.71或1.73的化合物，其中R5是苯基或甲苯基。

[0182] 1.75式III或1.48-1.71或1.73的化合物，其中R5是苯基。

[0183] 1.76式III或1.48-1.71或1.73的化合物，其中R5是甲苯基。

[0184] 1.77式III或1.48-1.71或1.73的化合物，其中R5是低级(例如C1-4)烷基。

[0185] 1.78式III或1.48-1.71的化合物，其中R5是甲基、乙基或丙基。

[0186] 1.79式III或1.48-1.71或1.78的化合物，其中R5是甲基。

[0187] 1.80式III或1.48-1.71或1.78的化合物，其中R5是乙基。

[0188] 1.81式III或1.48-1.71或1.78的化合物，其中R5是丙基。

[0189] 1.82式III或1.48-1.81的化合物，其中R1是任选被卤素取代的芳基烷基。

[0190] 1.83式III或1.48-1.82的化合物，其中R1是任选被氯取代的芳基烷基。

[0191] 1.84式III或1.48-1.82的任一项的化合物，其中R1是任选被氟取代的芳基烷基。

[0192] 1.85式III或1.48-1.84的任一项的化合物，其中R1是任选被卤素取代的苄基。

[0193] 1.86式III或1.48-1.84的任一项的化合物，其中R1是任选被氯取代的苄基。

[0194] 1.87式III或1.48-1.84的任一项的化合物，其中R1是任选氯被取代的苄基。

[0195] 1.88式III或1.48-1.81的任一项的化合物，其中R1是任选被-SO2NH2取代的芳基烷基。

[0196] 1.89式III或1.48-1.81或1.88的任一项的化合物，其中R1是任选被-SO2NH2取代的苄基。

[0197] 1.90式III或1.48-1.81的任一项的化合物，其中R1是任选被-COOH取代的芳基烷基。

[0198] 1.91式III或1.48-1.81或1.90的任一项的化合物，其中R1是任选被-COOH取代的苄基。

[0199] 1.92式III或1.48-1.81的化合物，其中R4是任选被卤素取代的芳基烷基。

[0200] 1.93式III或1.48-1.82的化合物，其中R4是任选被氯取代的芳基烷基。

[0201] 1.94式III或1.48-1.82的任一项的化合物，其中R4，其中R1是任选被氟取代的芳基烷基。

[0202] 1.95式III或1.48-1.84的任一项的化合物，其中R4是任选被卤素取代的苄基。

[0203] 1.96式III或1.48-1.84的任一项的化合物，其中R4是任选被氯取代的苄基。

[0204] 1.97式III或1.48-1.84的任一项的化合物，其中R4，其中R1是任选被氟取代的苄基。

[0205] 1.98式III或1.48-1.81的任一项的化合物，其中R4是任选被-SO2NH2取代的芳基烷基。

[0206] 1.99式III或1.48-1.81或1.88的任一项的化合物，其中R4是任选被-SO2NH2取代的苄基。

[0207] 1.100式III或1.48-1.81的任一项的化合物，其中R4是任选被-COOH取代的芳基烷基。

[0208] 1.101式III或1.48-1.81或1.90的任一项的化合物，其中R4是任选被-COOH取代的苄基。

[0209] 例如，式III的化合物包括式IV的化合物：

[0210]

[0211] 其中R6和R7独立地是H(即苯基是未取代的)、卤素(例如Cl)、(例如C1-4)烷基、SO2NH、COOR8(例如COOH)、COR8、CONR8、CONR8R9、SR8、SOR8、SO2R8；

[0212] 其中R8和R9独立地是H、(例如C1-4)烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

[0213] 其中R2和R5独立地是H、低级(例如C1-4)烷基或芳基(例如苯基)，

[0214] 该化合物是游离或药学可接受的酸或碱加成的盐形式，包括季铵盐形式，例如甲基卤。

[0215] 例如，本发明提供了式III的化合物，如下：

[0216] 1.102式IV的化合物，其中R6是H。

[0217] 1.103式IV的化合物，其中R6是-SO2NH2。

[0218] 1.104式IV的化合物，其中R6是-COOH。

[0219] 1.105式IV的化合物，其中R6是卤素。

[0220] 1.106式IV的化合物，其中R6是Cl。

[0221] 1.107式IV的化合物，其中R6是F。

[0222] 1.108式IV或1.102-1.07的化合物，其中R7是H。

[0223] 1.109式IV或1.102-1.07的化合物，其中R7是-SO2NH2。

[0224] 1.110式IV或1.102-1.07的化合物，其中R7是-COOH。

[0225] 1.111式IV或1.102-1.07的化合物，其中R6是卤素。

[0226] 1.112式IV或1.102-1.07的化合物，其中R6是Cl。

[0227] 1.113式IV或1.102-1.07的化合物，其中R6是F。

[0228] 1.114式IV或任意上述范围的任一项的化合物，其中R6是烷基(例如C1-4)。

[0229] 1.115式IV或任意上述范围的任一项的化合物，其中R6是甲基。

[0230] 1.116式IV或任意上述范围的任一项的化合物，其中R7是烷基(例如C1-4)。

[0231] 1.117式IV或任意上述范围的任一项的化合物，其中R7是甲基。

[0232] 1.118式IV或1.102-1.117的化合物，其中R2是H。

[0233] 1.119式IV或1.102-1.117的化合物，其中R2是芳基。

[0234] 1.120式IV或1.102-1.117或1.119的化合物，其中R2是苯基或甲苯基。

[0235] 1.121式IV或1.102-1.117、1.119或1.120的化合物，其中R2是苯基。

[0236] 1.122式IV或1.102-1.117、1.119或1.120的化合物，其中R2是甲苯基。

[0237] 1.123式IV或1.102-1.117的化合物，其中R2是甲基、乙基或丙基。

[0238] 1.124式IV或1.102-1.117或1.123的任一项的化合物，其中R2是甲基。

[0239] 1.125式IV或1.102-1.117或1.123的任一项的化合物，其中R2是乙基。

[0240] 1.126式IV或1.102-1.117或1.123的任一项的化合物，其中R2是丙基。

[0241] 1.127式IV或1.102-1.126的化合物，其中R5是H。

[0242] 1.128式IV或1.102-1.126的化合物，其中R5是芳基。

[0243] 1.129式IV或1.102-1.126或1.128的化合物，其中R5是苯基或甲苯基。

[0244] 1.130式IV或1.102-1.126或1.128的化合物，其中R5是苯基。

[0245] 1.131式IV或1.102-1.126或1.128的化合物，其中R5是甲苯基。

[0246] 1.132式IV或1.102-1.126的化合物，其中R5是低级(例如C1-4)烷基。

[0247] 1.133式IV或1.102-1.126或1.132的化合物，其中R5是甲基、乙基或丙基。

[0248] 1.134式IV或1.102-1.126或1.132的化合物，其中R5是甲基。

[0249] 1.135式IV或1.102-1.126或1.132的化合物，其中R5是乙基。

[0250] 1.136式IV或1.102-1.126或1.132的化合物，其中R5是丙基。

[0251] 式I、II、III和IV的化合物优选以高亲和力结合烟碱乙酰胆碱受体，例如具有小于10nM、优选小于1nM的KD结合亲和力。

[0252] 例如，化合物1-18具有0.7nM或以下的KD结合亲和力。

[0253] 在本发明的一个方面中，式I的化合物的一般合成描述在典型方案1中，其中R4是低级烷基。在室温将11mg化合物(其中R4不存在)和6μL碘甲烷(CH3I)溶于1.0mL丙酮。在搅拌下，加入8.0mg K2CO3，将该混合物在室温搅拌过夜。过滤白色固体，浓缩溶液，得到残余物，为无色油状物。在描述的实例中，用HPLC纯化残余物，得到9.0mg产物，为无色油状物，纯度＞98％，收率约为79％。

[0254] 术语″烷基″包括直链和支链烷基。所涉及的各烷基例如″丙基″特别仅指的是直链形式且所涉及的各支链烷基例如″异丙基″特别仅指的是支链形式。例如，″C1-6烷基″包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的推定适合于其他基团，例如″苯基C1-6烷基″包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。当C0烷基在末端时，″C0烷基″是指氢末端，当″C0烷基″是桥连时，指的是直接价键。术语″C0烷基″例如是指将″C0烷基″加入到″C1-6烷基″定义的范围中。因此，应理解"C1-6烷基″允许的取代基由此″C0-6烷基″考虑到了范围内的″C1-6烷基″。

[0255] 术语″卤素″是指氟、氯、溴和碘。

[0256] 例如，如果任选的取代基选自″1-5个独立的″来自取代基组的取代基，则应理解该定义包括选自目录中具体组之一的所有取代基或选自具体组中的两个或多个的取代基。如果使用分子(母体)名称描述取代基，则应理解该取代基是基团或这种分子母体。

[0257] 根据本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含如上文所定义的游离或其药学可接受的盐形式的式I、式II、式III或式IV、例如1.1-1.136任一项的化合物与药学可接受的稀释剂或载体。

[0258] 该组合物可以是适合于口服施用的形式，例如为片剂或胶囊；适合于胃肠外注射的形式(包括静脉内、皮下、肌内或输注)，为无菌溶液、混悬液或乳剂；适合于局部施用的形式，为软膏剂或霜剂；或适合于直肠施用的形式，为栓剂。

[0259] 一般而言，上述组合物可以以常规的方式使用常规的赋形剂制备。

[0260] 方案1

[0261]

[0262] 在本发明的另一个方面中，式I的三唑化合物的一般合成描述在方案2中。在该实例中，使方案2的化合物1与方案2的化合物2在活化剂BOP的存在下偶合，得到方案2的产物3，然后用方案2的取代的苄基溴4使其烷基化，产生期望的方案2的产物6和方案2的副产物
5。通过硅胶柱纯化方案2的化合物6，然后与TFA反应，以裂解Boc基团。用苄基溴使方案2的化合物7烷基化，通过纯化该反应混合物，得到式I的终产物化合物，在典型的方案中，其为白色固体，纯度＞98％，总收率约为32％。

[0263] 方案2.

[0264]

[0265] 在本发明的另一个方面中，式I的三唑化合物的一般合成描述在方案3中。在步骤1中，可以使用偶合试剂，例如BOP、PyBOP、HBTU、HBPyU、DCC和EDC。在步骤2中，得到N2-取代的三唑中间体，为主要产物。可以在纯化过程中除去N1-取代的异构体。在用TFA进行Boc脱保护后(步骤3)，使得到的中间体与R4X在碱性条件下反应，得到N2-取代的终产物。还可以通2 2 2
过用RX在碱的存在下使Int2(R＝H)烷基化引入R。

[0266] 方案3

[0267]

[0268] 类似地制备式I和III的其他化合物。

[0269] 本发明还提供了用于治疗或预防特征在于乙酰胆碱受体途径活化的疾病或障碍的方法I，包括对患者施用有效量的游离或药学可接受的盐形式的式I、式II、式III或式IV(例如1.1-1.137；[0030]-[0034])的α7烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂，例如：

[0270] 1.1方法I，其中所述疾病或障碍是小细胞肺癌。

[0271] 1.2方法I，其中所述疾病或障碍是非小细胞肺癌。

[0272] 1.3方法I，其中所述疾病或障碍是有机磷神经毒剂中毒。

[0273] 1.4方法I，其中所述疾病或障碍是人免疫缺陷病毒(HIV)导致的感染。

[0274] 1.5方法I，其中所述疾病或障碍是自身免疫缺陷综合征(AIDS)的结果。

[0275] 1.6方法I或1.1-1.5任一项的方法，其中患者是人。

[0276] 1.7方法I或1.1-1.6任一项的方法，其中疾病或障碍的特征在于转移性癌细胞。

[0277] 1.8方法I或1.1-1.7任一项的方法，其中疾病或障碍的特征在于良性癌细胞。

[0278] 1.9方法I或1.1-1.8任一项的方法，其中疾病或障碍的特征在于存在癌细胞，其选自如下疾病或障碍：鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌和胸膜(pleuroa)间皮瘤。

[0279] 1.10方法I或1.1-1.9任一项的方法，其中所述疾病或障碍是实体瘤癌症。

[0280] 1.11方法I或1.1-1.10任一项的方法，其中患者患有癌症或处于发生癌症的风险中。

[0281] 1.12方法I或1.1-1.11任一项的方法，其中对患者施用有效量的在药学可接受的载体中的式I、II、III或IV的新α7烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂。

[0282] 1.13方法I或1.1-1.12任一项的方法，其中将式I的新α7烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂与用于癌症的选自如下的第二种治疗剂同时施用：卡培他滨、曲妥珠单抗、培妥珠单抗、顺铂和伊立替康。

[0283] 1.14方法I或1.12，其中所述疾病或障碍是认知缺损和/或与认知缺损相关的疾病或障碍。

[0284] 1.15方法I或1.12、1.14，其中与认知相关的疾病或障碍是轻度认知缺损。

[0285] 1.16方法I或1.12、1.14-1.15，其中式I或式II的α7烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂用于治疗至少一种认知缺损症状，例如听觉处理和注意力受损、空间组合受损、语言学习受损、语义记忆和语文记忆受损、执行功能受损。

[0286] 1.17方法I或1.12、1.13-1.16的任一项，其中所述疾病或障碍是阿尔茨海默病。

[0287] 1.18方法I或1.12、1.13-1.17的任一项，其中α7烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂的有效量用于治疗至少一种阿尔茨海默病症状。

[0288] 1.19方法I或1.12或1.18，其中阿尔茨海默病症状是认知缺损，例如听觉处理和注意力受损、空间组合受损、语言学习受损、语义记忆和语文记忆受损、执行功能受损。

[0289] 1.20方法I或上述方法的任一项，其中该治疗方法定向于患者中的戒烟。

[0290] 1.21方法I或1.12、1.13-1.16任一项的方法，其中所述α7烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂用于治疗精神病，例如精神分裂症、情感性分裂症、精神分裂症样精神障碍、精神障碍、妄想症、躁狂或双相情感障碍中的精神病。

[0291] 1.22方法I或上述方法的任一项，其中认知缺损是如下的任一种：例如听觉处理和注意力受损、空间组合受损、语言学习受损、语义记忆和语文记忆受损、执行功能受损。

[0292] 1.23方法I或上述方法的任一项，其中所述认知缺损是精神病症状，例如精神分裂症、情感性分裂症、精神分裂症样精神障碍、精神障碍、妄想症、躁狂或双相情感障碍中的精神病症状。

[0293] 1.24方法I或上述方法的任一项，其中对患者施用有效量的式I的α7烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂。

[0294] 1.25方法I或上述方法的任一项，其中对患者施用有效量的式II的α7烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂。

[0295] 1.26方法I或上述方法的任一项，其中对患者施用有效量的在药学可接受的载体中的式I的新α7烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂。

[0296] 1.27方法I或上述方法的任一项，其中对患者施用有效量的式I的α7烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂，例如选自化合物1-18。

[0297] 1.28方法I或上述方法的任一项，其中施用有效量的式I、II、III或IV的化合物的任一项(例如1.1-1.136)改善认知。

[0298] 此外，关注本文公开的式I、II、III或IV的任一项的化合物(例如1.1-1.136；

[0031]-[0036])可以与本文公开的方法的任一项(例如方法I或1.1-1.28)一起使用。

[0299] 使用本领域公知的方法测定这些化合物对神经元α4β2和肌肉型nAChRs的选择性。在10μM下，全部测试化合物显示对α7nAChR的选择性超过其他两种烟碱性受体。例如，化合物16显示92％结合α7受体且未检测到结合神经元α4β2和肌肉型nAChRs。

[0300] 用雄性C57B1/6小鼠(n＝3/时间点)在口服施用10mg/kg化合物后进行药代动力学(PK)研究，以评价脑穿透性。有代表性的化合物16在脑和血浆中的浓度在t＝2h时分别为0.15μM和0.2μM。化合物Q的tmax可能大于2h。

[0301] 使用基于已知拮抗剂结合的A-AchBP晶体结构的同源性模型化研发人α7nAChR的三维结构模型。进行停靠研究以预测这些新烟碱性拮抗剂的结合问题。

[0302] 根据这种详细描述，应用如下缩写和定义。必须注意，除非上下文中另外有清楚地描述，否则本文所用的单数形式″一种″、″和″和″该″包括复数对应物。因此，例如，所涉及的″一种化合物″包括多种这样的化合物，所涉及的″该剂量″包括本领域技术人员公知的一种或多种剂量及其等效剂量等。

[0303] 本文所用的术语″治疗″等一般是指得到期望的药理学和生理学效应。本文所述的可以用于治疗具有癌症的受试者的新α7nAChRs一般以实现如下一种或多种目的的治疗有效量提供：抑制肿瘤生长、肿瘤块减小、转移病灶缺失、治疗开始后抑制新转移病灶出现或减小肿瘤，使得无可检测到的疾病(正如通过例如放射性成像、生物流体分析、细胞遗传学、荧光原位杂交、免疫细胞化学、集落测定、多参数流式细胞计量术或聚合酶链反应所评价的)。本文所用的术语″治疗″覆盖本领域技术人员所公知的任意哺乳动物、特别是人中的任意治疗。

[0304] 本文所用的术语″受试者″或″患者″是指包括哺乳动物。在本发明的一个优选的方面中，所述哺乳动物是人。在本发明的另一个优选的方面中，所述哺乳动物是家养动物。

[0305] 本文所用的术语″药学有效的″是指具体治疗方案的有效性。可以基于这种特征测定药物效力，所述的特征例如为：抑制肿瘤生长、肿瘤块或生长速率减小、缺乏可检测到肿瘤相关抗原和本领域中已知的任意其他诊断测量工具。还可以基于这种特征测定药物效力，所述特征例如为：抑制HIV病毒和/或AIDS相关症状减轻和根除。此外，还可以基于与诱导有机磷神经毒剂中毒相关症状发作减少测定药物效力。

[0306] 本文所用的所谓″药学有效量″是指当施用于哺乳动物时足以有效地对抗是治疗目的的癌症或HIV/AIDS而确定的活性剂、试剂、化合物、组合物或试剂的组合的用量。药学有效量是本领域技术人员公知的。

[0307] 所谓术语″肿瘤″是指包括良性和恶性生长或癌症。除非另有说明，否则术语″癌症″是指包括良性和恶性生长。在本发明的优选方面中，所涉及的肿瘤是恶性肿瘤。肿瘤可以是实体瘤，例如黑素瘤，或软组织肿瘤，例如淋巴瘤、白血病或骨癌。所谓术语″原发性肿瘤″是指最初的肿瘤，但不指位于患者体内另一组织或器官中的转移病灶。所谓术语″转移疾病″、″转移灶″和″转移损害″是指相迁移至对于原发性肿瘤远端位置的一组细胞。

[0308] 所谓"AIDS″是指HIV感染：有症状和无症状的AIDS、ARC(艾滋病相关复合症)和实际或可能接触HIV。因此，治疗AIDS是指抑制HIV病毒、预防或治疗HIV感染和预防、治疗或延缓随后病理学病症例如AIDS的发作。将预防AIDS、治疗AIDS、延缓AIDS发作、预防HIV感染或治疗HIV感染定义为包括、但不限于治疗广泛的HIV感染状态：有症状和无症状的AIDS、ARC(艾滋病相关复合症)和实际或可能接触HIV。

[0309] 术语″烟碱乙酰胆碱受体″是指具有也结合烟碱的乙酰胆碱的结合位点的内源性乙酰胆碱受体。术语″烟碱乙酰胆碱受体″包括术语"神经元烟碱乙酰胆碱受体″。

[0310] 术语″烟碱乙酰胆碱受体亚型″和″烟碱乙酰胆碱受体亚型″是指烟碱乙酰胆碱受体的不同亚单位组合并且可以指特定的同型或异聚化复合物或多种同型或异聚化复合物。

[0311] 术语″激动剂″是指与受体发生相互作用并且增加或延长生理学响应(即活化该受体)的物质。

[0312] 术语″部分激动剂″是指与受体发生相互作用并且将该受体活化至低于激动剂的程度的物质。

[0313] 术语″拮抗剂″是指与受体发生相互作用并且该受体的生理学响应程度或期限减少的物质。

[0314] 术语″障碍″、″疾病″和″病症″以非穷举地方式使用且指偏离正常情况的任意状态。

[0315] 术语″中枢神经系统相关障碍″包括导致异常或病理性神经信号传递的任意的认知、神经和精神障碍，例如与脑中正常神经递质释放改变相关的障碍。实施例

[0316] 用于本发明不同化合物的合成方法如下所示例。可以使用下述方法和/或通过与详细描述中一般所述类似的方法和通过化学领域公知的方法制备本发明的其他化合物及其盐。

[0317] 实施例1

[0318] N-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-2-(4-氨磺酰基苄基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺[0319]

[0320] (a)4-((1H-1，2，3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0321] 向1H-1，2，3-三唑-4-甲酸(113mg，1.0m mol)和4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(256mg，1.2mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入BOP(530mg，1.2mmol)，然后加入DIPEA(0.48mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液处理残余物，然后用二氯甲烷和甲醇(10∶1，v/v)萃取。蒸发合并的有机相至干，得到粗产物，将其不经进一步纯化用于下一步。MS(ESI)m/z210.1[M-Boc+H]+。

[0322] (b)4-((2-(4-氨磺酰基苄基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0323] 将粗4-((1H-1，2，3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg)、4-(溴甲基)苯磺酰胺(340mg，1.4mmol)和碳酸钾(312mg，2.3mmol)在DMF(8mL)中的混悬液在室温搅拌过夜。常规的后处理后，用硅胶柱纯化得到的粗产物，得到222mg产物，为白色固体。MS(ESI)m/z379.1[M-Boc+H]+。

[0324] (c)N-(哌啶-4-基甲基)-2-(4-氨磺酰基苄基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺[0325] 将4-((2-(4-氨磺酰基苄基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(116mg，0.24mmol)在10％TFA/CH3CN(3mL)中在室温搅拌2h。减压除去溶剂，用高度真空泵进一步干燥残余物，得到170mg粗产物，为TFA盐，将其不经进一步纯化用于下一步。MS(ESI)m/z379.1[M+H]+。

[0326] (d)N-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-2-(4-氨磺酰基苄基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

[0327] 将粗N-(哌啶-4-基甲基)-2-(4-氨磺酰基苄基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(45mg)、苄基溴(22μL)和碳酸钾(82mg)在DMF(2mL)中的混悬液在室温搅拌2h。通过微滤器过滤该反应混合物，用制备型HPLC纯化滤液，得到17mg纯产物，为白色固体。MS(ESI)m/z469.2[M+H]+。

[0328] 实施例2

[0329] N-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-(4-氨磺酰基苄基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

[0330]

[0331] 使用与实施例1类似的方法制备该化合物，其中在步骤(d)中加入4-氟苄基溴而不是苄基溴。得到产物，为白色固体，98％纯度(收率：81％)。MS(ESI)m/z487.2[M+H]+。

[0332] 实施例3

[0333] N-((1-(2，4-二氯苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-(4-氨磺酰基苄基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

[0334]

[0335] 使用与实施例1类似的方法制备该化合物，其中在步骤(d)中加入2，4-二氯苄基溴而不是苄基溴。得到产物，为白色固体，95％纯度(收率：62％＞)。MS(ESI)m/z537.2[M+H]+。

[0336] 实施例4

[0337] N-((1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-(4-氨磺酰基苄基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

[0338]

[0339] 使用与实施例1类似的方法制备该化合物，其中在步骤(d)中加入2-氯苄基溴而不是苄基溴。得到产物，为白色固体，98％纯度(收率：55％)。MS(ESI)m/z503.2[M+H]+。

[0340] 实施例5

[0341] N-((1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-(4-氨磺酰基苄基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

[0342]

[0343] 使用与实施例1类似的方法制备该化合物，其中在步骤(d)中加入4-甲基苄基溴而不是苄基溴。得到产物，为白色固体，96％纯度(收率：73％)。MS(ESI)m/z483.2[M+H]+。

[0344] 实施例6

[0345] N-((1-(4-氯苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-(4-氨磺酰基苄基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

[0346]

[0347] 使用与实施例1类似的方法制备该化合物，其中在步骤(d)中加入4-氯苄基溴而不是苄基溴。得到产物，为白色固体，97％纯度(收率：84％)。MS(ESI)m/z503.2[M+H]+。

[0348] 实施例7

[0349] N-((1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-(4-氨磺酰基苄基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

[0350]

[0351] 使用与实施例1类似的方法制备该化合物，其中在步骤(d)中加入3-氯苄基溴而不+是苄基溴。得到产物，为白色固体，95％纯度(收率：70％＞)。MS(ESI)m/z503.2[M+H]。

[0352] 实施例8

[0353] N-((1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-(4-氨磺酰基苄基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

[0354]

[0355] 使用与实施例1类似的方法制备该化合物，其中在步骤(d)中加入3-甲基苄基溴而不是苄基溴。得到产物，为白色固体，97％纯度(收率：83％)。MS(ESI)m/z483.2[M+H]+。

[0356] 实施例9

[0357] 4-((4-((1-苄基哌啶-4-基)甲基氨基甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基)苯甲酸

[0358]

[0359] 使用与实施例1类似的方法制备该化合物，其中在步骤(b)中加入4-(溴甲基)苯甲酸而不是4-(溴甲基)苯磺酰胺。得到产物，为白色固体，98％纯度。MS(ESI)m/z434.2[M+H]+。

[0360] 实施例10-α7受体结合

[0361] 使用本领域已知的预先建立的方法进行受体结合测定。简言之，使用[125I]α-银环蛇毒素(α-BTX)作为放射性配体测定大鼠脑膜上对α7受体的结合亲和力。有代表性的数据如图1中所示。使用[3H]α-地棘蛙素作为放射性配体测定大鼠皮质膜对α4β2受体的结合亲和力。使用人TE671细胞与[125I]α-BTX作为放射性配体测定肌肉型nAChR结合。首先在单一浓度(10μM)下筛选化合物，然后在多种浓度下筛选化合物，以测定IC50，条件是它们在初步筛选中显示富有希望的受体结合。

[0362] 在下表中讨论α7nAChR结合：

[0363] 表1：式I的二唑化合物的α7nAChR抑制

[0364]

[0365] 表2：式I的三唑化合物的α7nAChR抑制

[0366]

[0367] 测定这些化合物对使用预先公开和本领域已知的神经元α4β2和肌肉型nAChRs的选择性。在10μM下，全部测试化合物显示对α7nAChR的选择性超过另外2种烟碱性受体。

[0368] 实施例11-α7受体功能测定

[0369] 受体功能测定使用预先建立的本领域公知的荧光测定法。简言之，表达内源性烟碱性受体的人神经母细胞瘤细胞系可以用于本研究。Ca2+-敏感性染料用于监测测试化合物导致的Ca2+信号改变。地棘蛙素和美卡拉明分别用作激动剂和拮抗剂测定试验中的阳性对照。

[0370] 通过测定表达内源性烟碱性受体的人神经母细胞瘤细胞系细胞上的钙(Ca2+)荧光信号确定有代表性的化合物的功能活性。烟碱性受体的激动剂诱导的活化可以导致胞内Ca2+水平增加，而烟碱性拮抗剂可以导致胞内Ca2+浓度下降。Ca2+敏感性染料fluo-3广泛用于监测烟碱性配体导致的胞内Ca2+浓度改变并且用于鉴定激动作用与拮抗作用的关系。所公开的化合物可以以剂量依赖性方式抑制地棘蛙素引起的Ca2+荧光响应。这启示主题化合物是nAChR拮抗剂。

[0371] 实施例12-药代动力学

[0372] 雄性8-10周龄C57/BLC小鼠用于本实验。根据NIH的指导原则，所有操作和应用遵循Institutional Animal Care and Use Committee of Columbia University的方案。媒介物包含5％DMSO、5％吐温-20、15％PEG400和75％dH2O。通过口服(p.o.)施用以10mg/kg的剂量将化合物共同注射给动物(N≥3)。在不同时间期限(0.25、0.5、1、2、4h)后，处死动物，采集血液和脑。采集完整的脑在-80℃下冷冻在预先称重的埃彭道夫管中。使用2mL/g(v/w)匀化物、用pH7.4的PBS缓冲液(137mM NaCl、2.7mM KC1、10mM磷酸盐缓冲液)超声处理脑匀化物。使用VWR巴斯德吸管从后眼眶静脉内采集血样。在4℃以60,000rpm将血样离心40分钟，分离血浆级分，贮存在-80℃下。通过与2个体积的乙腈一起涡旋提取脑匀化物和血浆，通过以12,000g离心20min净化，然后通过HPLC/MS/MS分析。HPLC/MS/MS系统包括Waters Alliance2675分离模块和Micromass Quattro-Micro质谱仪。使用Synergi4μFusion-RP柱(2.1x50mm)与10mM乙酸铵的甲醇溶液40％～100％梯度在3min内进行分离。样品注射体积10μl且流速是0.6ml/min。进行对照实验以测定提取效率。

[0373] 实施例13.新目标认知/目标认知测验

[0374] 使动物寄居在空调室(约20℃)内各自的标准笼中的锯屑层上。将它们保持在12/12h光照/黑暗周期(19.00-07.00光照)中并且可自由取食和饮水。使大鼠寄居并且在相同室内测试。轻度播放的收音机提供室内的背景噪声。全部测试在09.00-17.00时进行。

[0375] 在0、0.3、1和3mg/kg下在时间依赖性记忆缺失模型中测试本文公开的化合物，即24h试验间隔。可以通过在首次试验前15分钟-2h腹膜内注射(i.p.注射)施用化合物。平衡治疗次序以防止动物可能的目标和侧面优先选择的数据偏离。

[0376] 如另外部分所述进行目标辨别试验(例如Ennaceur和Delacour，1988)。仪器由直径约83cm的圆形台面组成。约40cm高的台壁的后半部分由灰色聚氯乙烯制成，前半部分由透明的聚氯乙烯组成。光强度在该仪器的不同部分中相等，因为荧光红管在仪器底部上提供约20勒克斯恒定的照明。将2个物体放在距离壁约10cm的对称位置上，为从台面的左侧至右侧的直径距离。每个物体可一式三份得到。使用4组不同的物体。不同的物体是：1)由灰色聚氯乙烯基体(最大直径18cm)与铝制的顶部(总高度约16cm)组成的圆锥体；2)充满水的标准1L透明玻璃瓶(直径约10cm，高约22cm)；3)带有2个孔(直径约1.9cm)的整块金属立方体(约10.0x5.0x7.5cm)；和4)具有尖端变细的顶部的实心铝立方体(13.0x8.0x8.0cm)。大鼠不能替换所述物体。

[0377] 试验阶段由2次试验组成。每次试验期限为3min。在首次试验(T1)过程中，仪器包含2个相同的物体(样品)。将大鼠放入仪器，面向壁的前(透明)部分中间位置。首次探查期后，将大鼠放回到其笼中。随后，在24h延迟间隔后，将大鼠放入仪器进行第二次试验(T2)。使用个人计算机手动记录在T1和T2过程中动物花费在探查每个物体上的总时间。

[0378] 将探查定义如下：使鼻子定向于物体，距离不超过2cm和/或用鼻子接触物体。将坐在物体上不视为探查行为。需要物体交互的最少时间以便实现可靠的目标辨别，因此，从分析中排除在T1中探查7s以下和/或在T2中9s的大鼠。为了避免存在嗅觉线索，在每次试验后始终彻底清洁物体。将全部物体组合和新物体的位置(左侧或右侧)以平衡方式使用以避免因对特定位置或物体的偏好而可能的偏差。

[0379] 在前2周中，每日操纵动物并且使其变成习惯于2天内的试验设置，即允许它们每天探查仪器(无任何物体)2次3min。在它们显示稳定的辨别行为即1h间隔时良好的辨别能力和在每天2次3min时无辨别能力后，大鼠适合于测试程序。使大鼠适合于测试程序，直到它们显示稳定的辨别行为即1h间隔时良好的辨别能力和在每天2次3min时无辨别能力为止。

[0380] 基本测量值在于大鼠在T1和T2过程中探查物体中所花费的时间。将花费在探查2个相同样品中的时间表示为′a1′和′a2′。将在T2中探查样品和新物体所花费的时间分别表示为′a′和′b′。计算如下变量：e1＝a1+a2，e2＝a+b，d2＝(b-a)/e2。E1和e2分别是T1和T2过程中两种物体的总探查时间的测量值。d2是对在复合试验中探查活动校准的相对辨别测量值(e2)。因此，尽管治疗影响探查行为，但是d2指标在两种条件之间相差无几。

[0381] 本文公开的化合物的治疗以高至约10mg/kg的剂量依赖性方式在T1前15分钟施用化合物的动物中显著地增强了所治疗动物的认知。较大剂量的化合物可以在T1后1-小时的治疗施用中降低认知。

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