本发明涉及式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物在 药物制备中的用途，

其中

R1是苯基基团或萘基基团，它们各自是未取代的或者被R2和/或

R3取代，

或者是Het1，

R2和R3各自彼此独立地是Hal、A、OA、OH或CN，

R4和R5各自彼此独立地是H、CN、酰基、Hal、A、OA、OH、CONH2、 CONHA或CONA2，

R4和R5一起或者是具有3-5个碳原子的亚烷基，

Het1是单环或二环的、不饱和杂环环系，它是未取代的或者被 Hal、A、OA或OH单取代或二取代，并且含有一个、两个或三个相同 或不同的杂原子，例如氮、氧和硫，

A是具有1-6个碳原子的烷基，

Hal是F、Cl、Br或I，

其中所述吲哚环还可以被靛红单元代替，

该药物用于治疗肥胖、焦虑亚型、精神分裂症亚型和多种起源的 痴呆类型。

就所有存在一个以上的基团而言，例如A或Hal，它们的含义是 彼此独立的。

基团A是烷基，具有1至6个、优选1、2、3或4个、尤其为1 或2个碳原子。烷基因此尤其例如有甲基，此外有乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲 基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、 2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲 基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙 基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。

酰基优选地具有1-6个碳原子，例如有甲酰基、乙酰基、丙酰 基、丁酰基，此外有三氟乙酰基。

亚烷基是亚丙基、亚丁基或亚戊基。

OA优选为甲氧基，此外还有乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正 丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。

Hal是氟、氯、溴或碘，尤其是氟或氯。

R1是苯基或萘基，它们各自是未取代的或优选单取代的，如文中 所示，具体优选苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基 苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、 间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-三氟甲基苯基、邻-、间-或对 -羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-(三氟甲氧基)- 苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、 间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯 基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(二氟甲氧基)-苯基、邻 -、间-或对-(氟甲氧基)-苯基，此外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、 3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯 苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3- 甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3- 氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、 3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯-苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、 2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2- 甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲 基-4-溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、 3-硝基-4-氯-苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三 氯苯基、2，4，6-三叔丁基苯基，此外优选2-硝基-4-(三氟甲基)苯基、 3，5-二(三氟甲基)-苯基、2，5-二甲基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、 2-氟-5-或4-氟-3-(三氟甲基)-苯基、4-氯-2-或4-氯-3-(三氟甲 基)-、2-氯-4-或2-氯-5-(三氟甲基)-苯基、4-溴-2-或4-溴-3-(三 氟甲基)-苯基、对-碘苯基、2-硝基-4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基 -4-硝基苯基、2-甲基-5-硝基苯基、2，4-二甲基-3-硝基苯基、4-氟 -3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4- 溴苯基、2，4-二氯-5-甲基-苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲 氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基或2，4，6-三异丙基苯基。

R1也是Het1。

Het1优选为2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、 1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑 基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑 基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外优选1，2，3- 三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑 基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4- 噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或 -5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4H-噻喃基、 3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、 3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲 哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并 -吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7- 苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6- 或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、 3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异 喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或 8-喹唑啉基。

R1非常特别优选苯基、对-氯苯基、对-氟苯基、噻吩-2-基、5- 氯噻吩-2-基、2，5-二氯-噻吩-3-基或者2-或3-呋喃基。

R4和R5各自彼此独立地优选为H、Hal、具有1-6个碳原子的烷 基、具有1-6个碳原子的烷氧基或羟基，此外有氰基或酰基。

R4优选为H、Hal、A、OA、OH、CN、酰基、CONH2或CONHA。R5优 选为H。

优选这样的式I化合物，其中R1-CH2-CH2-哌嗪羰基基团取代吲 哚环的4-、5-、6-或7-位。

因此，本发明尤其涉及式I化合物的用途，其中至少一个所述基 团具有上述优选含义之一。有些优选的化合物可以由下子式Ia至Ih 表示，它们满足式I，其中没有详细指明的基团是如式I所定义的， 但是其中

Ia中，R1是苯基；

Ib中，R1是苯基，它是未取代的或者被Hal单取代；

Ic中，R1是苯基或Het1，它们各自被Hal单取代；

Id中，R1是苯基或Het1，它们各自是未取代的或者被Hal单取 代；

Ie中，R1是苯基或Het1，它们各自是未取代的或者被Hal单取 代，

Het1是不饱和的杂环环系，它是未取代的或者被Hal 或A单取代或二取代，并且含有一个或两个相同或不同 的杂原子，例如氮、氧和硫；

If中，R1是苯基或Het1，它们各自是未取代的或者被Hal单取 代，

R4和R5各自彼此独立地是H、Hal或A，

Het1是不饱和的杂环环系，它是未取代的或者被Hal 或A单取代或二取代，并且含有一个或两个相同 或不同的杂原子，例如氮、氧和硫；

Ig中，R1是苯基或Het1，它们各自是未取代的或者被Hal单取 代，

R4和R5各自彼此独立地是H、Hal或A，

R4和R5一起或者是具有3-5个碳原子的亚烷基，

Het1是噻吩基或呋喃基，它们各自是未取代的或者被Hal或A 单取代或二取代；

Ih中，R1是苯基或Het1，它们各自是未取代的或者被Hal单取 代，

R4各自彼此独立地是H、Hal、CN、酰基或A，

R5是H，

R4和R5一起或者是具有3-5个碳原子的亚烷基，

Het1是噻吩基或呋喃基，它们各自是未取代的或者被Hal或A 单取代或二取代；

Ii中，R1是苯基、萘基或Het1，它们各自是未取代的或者被Hal 单取代，

R4各自彼此独立地是H、Hal、CN、酰基、A或CONH2，

R5是H，

R4和R5一起或者是具有3-5个碳原子的亚烷基，

Het1是噻吩基或呋喃基，它们各自是未取代的或者被Hal或A 单取代或二取代；

其中吲哚环还可以被靛红单元代替。

按照本发明，优选下列化合物的用途，它们详细描述在WO 01/07435中，合适的话，为它们的盐之一的形式：

(1H-吲哚-4-基)(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-甲酮，

(1H-吲哚-4-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(1H-吲哚-4-基)[4-(2，5-二氯-噻吩-3-基乙基)哌嗪-1-基]-甲 酮，

(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(1H-吲哚-6-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(1H-吲哚-6-基)[4-(噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，盐酸盐，

(1H-吲哚-6-基)[4-(2，5-二氯-噻吩-3-基乙基)哌嗪-1-基]-甲 酮，

(3-氰基-1H-吲哚-6-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(1H-吲哚-7-基)(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-甲酮，

(1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(1H-吲哚-7-基)[4-(5-氯-噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(3-甲酰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(2，3-二甲基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]-甲 酮，

(6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-基)(4-苯乙基哌嗪-1-基)-甲酮，

(3-甲酰基-1H-吲哚-6-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(1H-吲哚-6-基)[4-(5-氯-噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(1H-吲哚-4-基)[4-(5-氯-噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(3-氰基-1H-吲哚-5-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(萘-2-基乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(3-氰基-1H-吲哚-4-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(3-氰基-1H-吲哚-4-基)[4-(2-氟苯乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(2-氟苯乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(3-氨基羰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]-甲 酮，

(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基]-甲酮，

(3-氰基-1H-吲哚-7-基)(4-苯乙基哌嗪-1-基)-甲酮，

(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(2，4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基]-甲 酮。

按照本发明，特别优选(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基) 哌嗪-1-基]-甲酮和(3-氨基羰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基) 哌嗪-1-基]-甲酮的用途。非常特别优选(3-氰基-1H-吲哚-7- 基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮的用途。

本发明此外涉及如上所定义的式I化合物在药物制备中的用途， 该药物用于治疗焦虑状态亚型，选自由社会恐怖、特异性恐怖、新 奇事物恐怖、创伤后紧张性精神障碍、急性紧张性焦虑、泛化性焦 虑症和双相性精神障碍(躁狂)组成的组。

本发明的另一方面是式I化合物在药物制备中的用途，该药物用 于治疗精神分裂症亚型，选自由精神分裂症型人格障碍、一级亲属 中精神分裂症的预防、治疗耐受性精神分裂症和迟发性运动障碍中 的精神病组成的组。

本发明此外涉及式I化合物在药物制备中的用途，该药物用于治 疗疾病，选自由攻击(包括青年人与成年人的攻击性精神障碍)和 痴呆中的行为障碍(特别是老年人)组成的组。

本发明同样涉及式I化合物在药物制备中的用途，该药物用于低 剂量精神抑制药治疗中的补充治疗。

本发明的另一方面是式I化合物在药物制备中的用途，该药物用 于治疗疾病，选自由帕金森氏病(包括自发性帕金森氏病)和伴有 活动过多与行为障碍的注意涣散性精神障碍组成的组。

最后，本发明涉及式I化合物在药物制备中的用途，该药物用于 治疗多种起源的痴呆类型，包括血管性痴呆、雷维小体痴呆和帕金 森氏病中的痴呆。

式I化合物和它们的制备方法公开在WO 01/07435中。在被良好 耐受的同时，它们尤其表现对中枢神经系统的作用，具有重要的药 理性质。这些化合物对5-HT2A受体具有强大的亲合性，具有5-HT2A 受体拮抗性质。

式I化合物适合于兽医和人类医学，治疗中枢神经系统功能障碍 和炎症。它们能够用于预防和对抗脑梗塞(脑卒中)的后果，例如 中风(这里例如创伤)和脑缺血，用于治疗精神抑制药的锥体束外- 运动原副作用(例如张力障碍综合征、由精神抑制药诱发的肌肉强 直、震颤(包括精神作用物质诱发的震颤形式)或锥体束外运动障 碍)和帕金森氏病(包括常规帕金森药物的拟多巴胺副作用)，用 于阿尔茨海默氏病的急性与对症疗法，和用于治疗肌萎缩性侧索硬 化。它们同样适合作为治疗剂，用于治疗脑创伤(例如头部损伤之 后)或脊髓创伤。不过，它们特别适合作为抗焦虑药、抗抑郁药、 抗精神病药、精神抑制药、抗张力过高药和/或积极影响强迫观念与 行为性精神障碍(OCD)药的药物活性成分，包括强迫状态系列性精神 障碍(强迫观念与行为系列性精神障碍OCSD)、焦虑状态、恐慌性 攻击、精神病、精神分裂症、食欲缺乏、妄想性强迫观念、广场恐 怖、偏头痛、睡眠障碍、迟发性运动障碍、学习障碍、与衰老有关 的记忆障碍、进食障碍(例如食欲过盛)、药物误用(包括由精神 作用物质误用诱发的精神障碍)和/或性功能障碍。

它们此外适合于治疗内分泌疾病，例如血催乳激素过多，此外有 血管痉挛、高血压和胃肠疾病。

它们此外适合于治疗心血管疾病和锥体束外症状，如WO 99/11641第2页第24-30行所述。

这些化合物另外适合于降低眼内压，治疗青光眼。

本发明的目的是发现由式I化合物制备的药物的新用途。

已经惊人地发现，式I化合物适合于治疗肥胖。

式I化合物治疗肥胖的功效可以如下体内测定(参见实施例B)：

长期对一组实验动物给以某一或不同剂量的供试化合物。定期记 录实验动物的饲料消耗量和体重。与此同时，按本身已知的方式监 测动物的行为和一般状态。可以得出供试化合物适合于治疗肥胖的 结论，在实验阶段中体重和饲料摄取都降低了，而一般状态不变， 行为也没有改变。

本发明还涉及式I化合物在药物制剂制备中的用途，该药物制剂 用于治疗肥胖，包含至少一种根据本发明的药物，和——如果需要 的话——赋形剂和/或助剂，和——如果需要的话——其他活性成分。

在将药物制成适合的剂型时，可以采用至少一种固体、液体和/ 或半液体赋形剂或助剂，和——如果需要的话——与一种或多种其 他活性成分的组合。

就肥胖的治疗而言，一般类似于已知制剂给以根据本发明的物 质，每剂量单元的剂量在约0.1与500mg之间，尤其是5与300mg 之间。每日剂量优选地在约0.01与250mg/kg之间，尤其是0.02 与100mg/kg体重之间。

就肥胖的治疗而言，优选地给以根据本发明的物质，每剂量单元 的剂量在约1与500mg之间，尤其为5与100mg之间。每日剂量优 选地在约0.02与10mg/kg体重之间。不过，就每名特定患者而言的 具体剂量依赖于多种因素，例如所采用具体化合物的功效、年龄、 体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间与方法、排泄速率、 药物组合和疗法所适用的特定精神障碍的严重性。口服给药是优选 的。

此外已经发现式I化合物适合于治疗焦虑状态亚型，选自由社会 恐怖、特异性恐怖、新奇事物恐怖、创伤后紧张性精神障碍、急性 紧张性焦虑、泛化性焦虑症和双相性精神障碍(躁狂)组成的组。

社会恐怖的模型是“社会相互作用试验”，如S.File，J.R.G. Hyde，J.Pharm.Pharmacol.1977，29：735-738所述。该试验中， 将彼此不认识的大鼠成对放置在开放的试验箱内，有光照明(嫌恶 性条件)，在5分钟试验期间记录发生社会接触的频率和长度。

特异性恐怖的模型是休克样本试验，如D.Treit，M.A. Fundytus，Pharmacol.Biochem.Behav.1988，30：1071-1075所 述。该试验中，使单个大鼠熟悉开放的、填充锯屑的箱子达4天， 每天30分钟。在试验当天，将持续带电的探针引入箱子底部上方2cm 处。计数与探针的接触，确证动物用锯屑覆盖探针的努力。

在新奇事物恐怖的典型模型中，在已经禁食18小时后，处于新 环境中的小鼠获得外来饲料(P.Soubrie等，Psychopharmacologica， 1975，45：203-210)，记录饲料的消耗量。

与创伤后紧张性精神障碍有关的焦虑动物模型表现为由暴露于 天然紧张性刺激所导致的动物行为的长期改变。在该模型中评估了 对与创伤后紧张有关的焦虑的急性治疗有效的物质的治疗效果，在 用紧张性刺激对抗之后将该物质给药。在该模型中评估了在与创伤 后紧张有关的焦虑的预防性处置期间变为明显的物质的治疗效果， 在用紧张性刺激对抗之前将该物质给药。在各种行为试验方法中， 下面的方法被证明是最频繁使用的(R.E.Adamec and T.Shallow， Physiology Behavior，1993，54：101-109；R.E.Adamec等，Behav. Neurosci.1997，111：435-449)。一般而言，使大鼠暴露于猫达五 分钟，七天后在一系列试验中测试大鼠——“孔板试验”、“抬升+” 迷宫和“声响惊恐试验”。“孔板试验”由具有四个等距孔的盒子 (60cm×60cm)组成；在五分钟内，计数动物将其头部放入孔内的次 数。“抬升+”迷宫由X形平台组成，它位于基座上方，具有两个“开 放的”未保护的臂和两个“封闭的”被保护的臂，大鼠可以自由接 近两种类型的臂。将大鼠放置在臂的中央，测量动物冒险到开放臂 上的次数(危险评估值)和停留在开放与封闭臂上的时间。在“声 响惊恐试验”中，将大鼠放置在有机玻璃圆筒中，受到一系列20次 声响刺激(“爆发”)，为120dB白噪声的形式，开始于60dB的背 景噪声；测量潜伏期和最大惊恐幅度。一般而言，暴露于紧张性刺 激、例如猫的大鼠不太经常将它们的头部放入孔内，具有更低的危 险评估值和更显著的惊吓反应，在开放臂上花费的时间更少。

急性紧张性焦虑的典型模型是“四平板试验”，如C.Aron等， Neuropharmacology 1971，10：459-469所述。装置由小盒子组成， 其基座由四个金属平板组成。每次小鼠从一个平板移动到另一个时， 它的足部接受短暂的电流脉冲，从而减少研究性行为。历经5分钟 的试验阶段记录伴有惩罚的从一个平板更换到另一个的次数(也就 是动物所受到的电流脉冲的次数)。正常小鼠仅有很少的伴有惩罚 的更换，也就是说足部仅受到很少的电流脉冲，而(3-氰基-1H-吲哚 -7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮增加伴有惩罚的更换次数。

泛化性焦虑症的典型模型是“明暗选择试验”，如J.N.Crawly， Pharmacol.Biochem.Behav.1981，15：695-699所述。明暗选择 的相应装置由两个彼此连接的盒子组成，一个盒子是黑暗的，另一 个是明亮照明的。将小鼠放置在一个盒子内，历经5分钟测量小鼠 花费在照明盒子中的时间。正常小鼠很少进入照明的盒子，几乎所 有时间都花费在黑暗盒子中。(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙 基)哌嗪-1-基]甲酮增加小鼠花费在照明盒子中的时间。

在双相性精神障碍(躁狂)的典型模型中，借助药理学手段诱发 大鼠的循环活动(运动活动过多和过少)。所用药理刺激可以是哇 巴因(El Mallakh，R.S.等，Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol. Psychiatry，1995；19：955-962)或苯丙胺(Cappaliez，P.and Moore，E.，Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiatry， 1990；14：347-358)。在另一种变例中，通过制止睡眠诱发大鼠的 躁狂症状(Gessa，G.L.等，Eur.Neuropsychopharmacol.1995； 5(Suppl.)：89-93)。

本发明还涉及式I化合物在药物制剂制备中的用途，该药物制剂 用于治疗焦虑状态亚型，包含至少一种根据本发明的药物，和—— 如果需要的话——赋形剂和/或助剂，和——如果需要的话——其他 活性成分。

在将药物制成适合的剂型时，可以采用至少一种固体、液体和/ 或半液体赋形剂或助剂，和——如果需要的话——与一种或多种其 他活性成分的组合。

就焦虑状态亚型的治疗而言，一般类似于已知制备物给以根据本 发明的物质，每剂量单元的剂量在约0.1与500mg之间，尤其为5 与300mg之间。每日剂量优选地在约0.01与250mg/kg之间，尤其 为0.02与100mg/kg体重之间。

就焦虑状态亚型的治疗而言，优选地给以根据本发明的物质，每 剂量单元的剂量在约1与500mg之间，尤其为5与100mg之间。每 日剂量优选地在约0.02与10mg/kg体重之间。不过，就每名特定患 者而言的具体剂量依赖于多种因素，例如所采用具体化合物的功效、 年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间与方法、排 泄速率、药物组合和疗法所适用的特定精神障碍的严重性。口服给 药是优选的。

此外已经发现式I化合物适合于治疗精神分裂症亚型，选自由精 神分裂症型人格障碍、一级亲属中精神分裂症的预防、治疗耐受性 精神分裂症和迟发性运动障碍中的精神病组成的组。

精神分裂症型人格障碍和一级亲属中精神分裂症的预防的典型 动物模型是受限制的前脉冲抑制。前脉冲抑制是一种非种属特异性 现象，其中如果预先实施轻微的刺激，那么对离散感觉事件的正常 反射反应减少了；前脉冲抑制能够用于评估感觉运动门控过程。在 精神分裂症型人格障碍患者和他们的一级亲属(存在很高的发展为 精神分裂症型人格障碍的危险)中，前脉冲抑制的正常功能被扰乱 了(Braff，D.等，Psychophysiology，1978；15：339-343；Braff， D.，Arch Gen Psychiatry，1992；49：206-215；Bolino，F.等，Biol Psychiatry，1994；36：670-579)。固有前脉冲抑制差的重组同系 繁殖小鼠(C57ML/6J与DBA/2J的交叉)代表了相应的动物模型 (McCaughran，J.A.Jr.等，Psychopharmacology 1997；134： 131-140；McCaughran，J.A.Jr.等，Behav.Genetics，1999；29： 21-30)。(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮 显著减少这种重组小鼠品种的前脉冲抑制缺陷。

治疗耐受性精神分裂症和迟发性运动障碍中的精神病的动物模 型是所谓的刺激物诱发的精神病(Ellison，G.，Brain Res.Rev. 1994；137：193-197)。多巴胺激动剂——例如苯丙胺或可卡因—— 或N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)拮抗剂——例如氯胺酮、苯环利定和 双素西平——的慢性误用导致行为上的症状，具有很多与精神分裂 症综合征共同的特征，也就是说，这些物质诱发健康人的精神分裂 症样症状，加速已经稳定的精神分裂症患者的精神病反应(Luby，E. D.等，Am.Med.Assoc.Arch.Neurol.Psychiatry，1959；119： 61-67；Lahti，A.C.等，Neuropsychopharmcology，1995；13：9-19； Malhotra，A.K.等，Neuropsychopharmacology，1996；14：301-307； Adler C.M.等，Biol.Psychiatry 1998；43：811-816)。在啮齿 动物中，这些刺激物导致极为运动过多的活动(Schaefe r，G.J.等， Neuropharmacology 1984；23：909-914；Millan，M.J.等，Eur. J.Neurosci.1999；11：419-432；O’Neill，M.F.等， Psychopharmacology，1999，145：237-250)。在小鼠实验中，(3- 氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮显著减少由 双素西平诱发的运动过多性活动。

本发明还涉及式I化合物在药物制剂制备中的用途，该药物制剂 用于治疗精神分裂症亚型，包含至少一种根据本发明的药物，和—— 如果需要的话——赋形剂和/或助剂，和——如果需要的话——其他 活性成分。

在将药物制成适合的剂型时，可以采用至少一种固体、液体和/ 或半液体赋形剂或助剂，和——如果需要的话——与一种或多种其 他活性成分的组合。

就精神分裂症亚型的治疗而言，一般类似于已知制备物给以根据 本发明的物质，每剂量单元的剂量优选在约0.1与500mg之间，尤 其为5与300mg之间。每日剂量优选地在约0.01与250mg/kg之间， 尤其为0.02与100mg/kg体重之间。

就精神分裂症亚型的治疗而言，优选地给以根据本发明的物质， 每剂量单元的剂量优选在约1与500mg之间，尤其为5与100mg之 间。每日剂量优选地在约0.02与10mg/kg体重之间。不过，就每名 特定患者而言的具体剂量依赖于多种因素，例如所采用具体化合物 的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间与 方法、排泄速率、药物组合和疗法所适用的特定精神障碍的严重性。 口服给药是优选的。

同样已经发现，如上所定义的式I化合物适合于治疗疾病，选自 由攻击(包括青年人与成年人的攻击性精神障碍)和痴呆中的行为 障碍(特别是老年人)组成的组。

攻击的典型动物模型是隔离诱发的小鼠好斗行为(Paivarinta， P.，Pharmacol.Biochem.Behav.，1992；42：35-39；Haller，J. 等，Psychopharmacology，1996；126：345-350)。已被隔离数天的 小鼠如果在隔离期后面对另一只小鼠则表现攻击性好斗行为。嘶咬 或嘶咬袭击的次数可以用作攻击的量度。(3-氰基-1H-吲哚-7- 基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮减少隔离诱发的小鼠好斗行 为。

由于同一模型可以用于青年人与成年人的攻击性精神障碍，在攻 击实验中所得结果提示了(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基) 哌嗪-1-基]甲酮在这种类型精神障碍中作为医药用途。

用于痴呆中的行为障碍的动物模型是啮齿动物或猴子学习任务 模型，用于评估啮齿动物痴呆或攻击模型中的认知缺陷。在学习模 型中，猴子DMTS法(DMTS＝延时匹配样本)(Buccafusco，J.J.等， Psychopharmacology，1995；120：256-266；Buccafusco，J.J.等， Drug Dev.Res.，1996；38：196-203；Prendergast，M.A.等， Pharmacol.Biochem.Behav.，1997；56：81-87)是潜在有关的， 因为在这种方法中能够测量学习和记忆的各个方面。实验开始于照 亮具备三色盘之一的样本键。教会猴子按压照亮的样本键，目的是 引发实验。在延时间隔后，照亮可供选择的两个键，而熄灭样本键。 可供选择的两个键之一具有样本键在延时间隔之前的颜色，而另一 个可供选择的键(错误键)具有两种其他颜色之一。如果猴子做出 正确的选择(也就是说，如果它按压颜色与刺激键相同的可供选择 的键)，那么奖励这种反应。以这样一种方式选择正确反应，以便 单一的策略、例如位置优选、左右之间的变化或者甚至两次左键与 两次右键之间的变化，导致在精确的机会概率水平下的击键率 (50％)。最后，为延时持续时间赋予所有刺激物的均衡化量度。猴子 具有在不同延时长度之后保留相同击键率的能力，就某一猴子而言 所选择的最长延时时间是其中击键率总是可能多少大于机会概率 (约60％正确率)。在这些实验条件下，(3-氰基-1H-吲哚-7- 基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮明显提高DMTS击键率和一些一 般性记忆方面，包括注意力和回忆。

在大鼠学习和记忆模型中，采用T-迷宫法，其中大鼠在禁食后 不得不学习发现与在以前实验中提供奖励的分支相对的迷宫分支中 的奖励(Moran，P.等，Brain Res.1992；569：156-158)。(3-氰 基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮在学习过程中 具有记忆促进效果，促进在更短的时间内更好与更快地学习。

本发明还涉及式I化合物在药物制剂制备中的用途，该药物制剂 用于治疗攻击(包括青年人与成年人的攻击性精神障碍)和痴呆中 的行为障碍，包含至少一种根据本发明的药物，和——如果需要的 话——赋形剂和/或助剂，和——如果需要的话——其他活性成分。

在将药物制成适合的剂型时，可以采用至少一种固体、液体和/ 或半液体赋形剂或助剂，和——如果需要的话——与一种或多种其 他活性成分的组合。

就攻击(包括青年人与成年人的攻击性精神障碍)和痴呆中的行 为障碍的治疗而言，一般类似于已知制备物给以根据本发明的物质， 每剂量单元的剂量优选在约0.1与500mg之间，尤其为5与300mg 之间。每日剂量优选地在约0.01与250mg/kg之间，确切为0.02与 100mg/kg体重之间。

就攻击(包括青年人与成年人的攻击性精神障碍)和痴呆中的行 为障碍的治疗而言，优选地给以根据本发明的物质，每剂量单元的 剂量优选在约1与500mg之间，尤其为5与100mg之间。每日剂量 优选地在约0.02与10mg/kg体重之间。不过，就每名特定患者而言 的具体剂量依赖于多种因素，例如所采用具体化合物的功效、年龄、 体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间与方法、排泄速率、 药物组合和疗法所适用的特定精神障碍的严重性。口服给药是优选 的。

同样已经发现式I化合物适合于低剂量精神抑制药治疗中的补 充治疗。

就低剂量精神抑制药治疗中的补充治疗而言，可以采用阿朴吗啡 诱发的小鼠(Protais，P.等，Psychopharmacology，1976；50：1-6) 或大鼠(Puech，A.J.等，Eur.J.Pharmacol.，1978；50：291-300) 刻板行为模式动物模型。抗精神病药物导致阿朴吗啡诱发的刻板行 为的强烈抑制。如果同样无效物质的同时给药增加常规精神抑制药 的作用，那么结论是该物质有助于精神抑制药治疗中的补充治疗， 目的是能够使用更低剂量的精神抑制药，从而减少它们频繁的副作 用。

本发明还涉及式I化合物在药物制剂制备中的用途，该药物制剂 用于低剂量精神抑制药治疗中的补充治疗，包含至少一种根据本发 明的药物，和——如果需要的话——赋形剂和/或助剂，和——如果 需要的话——其他活性成分。

在将药物制成适合的剂型时，可以采用至少一种固体、液体和/ 或半液体赋形剂或助剂，和——如果需要的话——与一种或多种其 他活性成分的组合。

就低剂量精神抑制药治疗中的补充治疗而言，一般类似于已知制 备物给以根据本发明的物质，每剂量单元的剂量优选在约0.1与 500mg之间，尤其为5与300mg之间。每日剂量优选地在约0.01与 250mg/kg之间，尤其为0.02与100mg/kg体重之间。

就低剂量精神抑制药治疗中的补充治疗而言，优选地给以根据本 发明的物质，每剂量单元的剂量优选在约1与500mg之间，尤其为5 与100mg之间。每日剂量优选地在约0.02与10mg/kg体重之间。不 过，就每名特定患者而言的具体剂量依赖于多种因素，例如所采用 具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给 药的时间与方法、排泄速率、药物组合和疗法所适用的特定精神障 碍的严重性。口服给药是优选的。

此外已经发现式I化合物适合于治疗多种起源的痴呆类型，包括 血管性痴呆、雷维小体痴呆和帕金森氏病中的痴呆。

痴呆的典型实验模型是大鼠被动逃避试验(S.D.Glick and B. Zimmerberg，Behav.Biol.，1972，7：245-254；D.K.Rush，Behav. Neural Biol.，1988，50：255-274)和利用较老大鼠的Morris水迷 路试验测试记忆功能(R.Morris，J.Neurosci.Methods，1984，11： 47-60；F.H.Gage等，Neurobiol.Aging，1984，5：43-48)。

被动逃避试验所采用的仪器由轨道和暗室组成，二者由小门隔 开。在获知实验之前向动物给以导致记忆缺失的活性成分东莨菪碱。 将大鼠放置在与暗室相对的轨道起始处。测量进入暗室之前的潜伏 期。一旦大鼠进入暗室，关闭小门，经由地板格栅向大鼠足部传送 电击。48小时后，按照与获知实验相同的模式(没有东莨菪碱)进 行保留实验，再次测量进入暗室之前的潜伏期。用东莨菪碱处理的 正常大鼠没有从获知实验中记住电击，在保留实验中进入暗室的潜 伏期相似。

Morris水迷路中的实验设备由直径150cm的充满循环水的罐子 和直径15cm的逃跑平台组成，它安装在水表面以下，距离边缘18cm。 水是浑浊的，以便平台是不可见的。如果将大鼠放置在水罐中，它 们来回游动，直至在某一时间(潜伏期)之后偶然找到隐藏的平台。 找到平台之前的这种潜伏期充当参照。反复进行训练后，找到平台 之前的潜伏期逐日缩短，也就是说，大鼠记住了平台的位置，它们 学习。与年轻大鼠相比，较老大鼠在这段时间学习得更加缓慢。它 们表现学习能力受损。有效对抗痴呆、尤其是阿尔茨海默氏病的药 物提高较老大鼠的学习能力。

本发明还涉及式I化合物在药物制剂制备中的用途，该药物制剂 用于治疗多种起源的痴呆类型，包括血管性痴呆、雷维小体痴呆和 帕金森氏病中的痴呆，包含至少一种根据本发明的药物，和——如 果需要的话——赋形剂和/或助剂，和——如果需要的话——其他活 性成分。

在将药物制成适合的剂型时，可以采用至少一种固体、液体和/ 或半液体赋形剂或助剂，和——如果需要的话——与一种或多种其 他活性成分的组合。

就治疗多种起源的痴呆类型而言，包括血管性痴呆、雷维小体痴 呆和帕金森氏病中的痴呆，一般类似于已知制备物给以根据本发明 的物质，每剂量单元的剂量优选在约0.1与500mg之间，尤其是5 与300mg之间。每日剂量优选地在约0.01与250mg/kg之间，尤其 为0.02与100mg/kg体重之间。

就治疗多种起源的痴呆类型而言，包括血管性痴呆、雷维小体痴 呆和帕金森氏病中的痴呆，优选地给以根据本发明的物质，每剂量 单元的剂量优选在约1与500mg之间，尤其是5与100mg之间。每 日剂量优选地在约0.02与10mg/kg体重之间。不过，就每名特定患 者而言的具体剂量依赖于多种因素，例如所采用具体化合物的功效、 年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间与方法、排 泄速率、药物组合和疗法所适用的特定精神障碍的严重性。口服给 药是优选的。

最后，已经发现式I化合物适合于治疗帕金森氏病(包括自发性 帕金森氏病)和其中存在的精神病状态，例如幻视与幻听和常规帕 金森药的拟多巴胺副作用(例如所有类型L-多巴与多巴胺激动剂诱 发的运动障碍、张力障碍、运动原波动和精神病状态；例如幻视与 幻听)和/或伴有活动过多与行为障碍的注意涣散性精神障碍。

自发性帕金森氏病和常规帕金森药的拟多巴胺副作用的典型动 物模型是帕金森猕猴，如P.J.Blanchet等，Exp.Neurology 1998； 153：214-222所述。向猴子反复注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢 吡啶(MPTP)，导致帕金森症状。根据“Laval University Disability Scale”定性评估帕金森症状(B.Gomez-Mancilla等，1993；Mov. Disord.8：144-150)，测量下列症状：体位、可动性、攀登、步态、 食物的保留、发音、对体表的照顾、社会交往。

用于注意涣散的活动过多性精神障碍(ADHD)与行为障碍的动物 模型是自发性高血压大鼠，因为这些大鼠是活动过多的，在行为任 务中具有长期注意涣散(Sagvolden，T.等，Physiol.Behav.，1993； 54：1047-1055)。突变型缺损小鼠具有与ADHD相似的表型异常，最 近也被作为一种动物模型加以介绍(Wilson，M.C.，Neurosci. Biobehav.Rev.，2000，24：51-57)。

本发明还涉及式I化合物在药物制剂制备中的用途，该药物制剂 用于治疗帕金森氏病(包括自发性帕金森氏病)与其中存在的精神 病状态、常规帕金森药的拟多巴胺副作用和注意涣散的活动过多性 精神障碍与行为障碍，包含至少一种根据本发明的药物，和——如 果需要的话——赋形剂和/或助剂，和——如果需要的话——其他活 性成分。

在将药物制成适合的剂型时，可以采用至少一种固体、液体和/ 或半液体赋形剂或助剂，和——如果需要的话——与一种或多种其 他活性成分的组合。

就治疗帕金森氏病(包括自发性帕金森氏病)与其中存在的精神 病状态、常规帕金森药的拟多巴胺副作用和注意涣散的活动过多性 精神障碍与行为障碍而言，一般类似于已知制备物给以根据本发明 的物质，每剂量单元的剂量优选在约0.1与500mg之间，尤其是5 与300mg之间。每日剂量优选地在约0.01与250mg/kg之间，尤其 是0.02与100mg/kg体重之间。

就治疗帕金森氏病(包括自发性帕金森氏病)与其中存在的精神 病状态、常规帕金森药的拟多巴胺副作用和注意涣散的活动过多性 精神障碍与行为障碍而言，优选地给以根据本发明的物质，每剂量 单元的剂量优选在约1与500mg之间，尤其是5与100mg之间。每 日剂量优选地在约0.02与10mg/kg体重之间。不过，就每名特定患 者而言的具体剂量依赖于多种因素，例如所采用具体化合物的功效、 年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间与方法、排 泄速率、药物组合和疗法所适用的特定精神障碍的严重性。口服给 药是优选的。

在所述疾病的治疗中还可以采用根据本发明的化合物以及其他 活性成分。

WO 01/07435给出了式I化合物合成的具体介绍。

在人类与动物医学中可以采用药物制剂作为药物。适合的赋形剂 是有机或无机物质，它们适合于肠内(例如口服)、肠胃外或局部 用药，不与新颖的化合物反应，例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二 醇、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石或凡 士林。适合于肠内给药的确切有片剂、包衣片、胶囊剂、糖浆剂、 口服液、滴剂或栓剂，适合于肠胃外用药的有溶液，优选油类或水 类溶液，此外还有悬液、乳剂或植入物，适合于局部用药的有软膏 剂、霜剂或粉剂。新颖的化合物还可以被冷冻干燥，所得冻干产物 例如用于制备注射剂。

所述制剂可以经过灭菌和/或包含助剂，例如润滑剂、防腐剂、 稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、染剂、 矫味剂和/或芳香物质。如果需要的话，它们还可以包含一种或多种 另外的活性成分，例如一种或多种维生素。

下列实施例涉及药物制剂：

实施例A1：注射小瓶剂

将100g式I活性成分与5g磷酸二氢钠的3L重蒸馏水溶液用2N 盐酸调至pH6.5，无菌过滤，转移至注射用小瓶内，在无菌条件下 冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。

实施例A2：栓剂

将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合 物熔化，倒入模具内，冷却。每支栓剂含有20mg活性成分。

实施例A3：溶液

制备1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O与0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。调节pH至6.8，将溶液加 至1L，照射灭菌。该溶液可以用作滴眼剂。

实施例A4：软膏剂

将500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例A5：片剂

将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑 石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片，以便每片含有 10mg活性成分。

实施例A6：包衣片

类似于实施例E压制片剂，随后按常规方式包以蔗糖、马铃薯淀 粉、滑石、黄蓍胶与染剂的片衣。

实施例A7：胶囊剂

将2kg式I活性成分按常规方式装入硬明胶胶囊内，以便每粒胶 囊含有20mg活性成分。

实施例A8：安瓿剂

将1kg式I活性成分的60L重蒸馏水溶液无菌过滤，转移至安瓿 内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg 活性成分。

实施例B：用(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1- 基]甲酮盐酸盐处理狗

将如实施例B7所述制备的硬明胶胶囊剂形式的供试物质对约8 月龄的一组猎兔犬给药，每日一次，历经11天，动物已经被预先除 蠕虫。通过每日重新称量未消耗的饲料、饲喂实验之前(第0天)、 期间(第5天)与之后(第12天)的体重，测定所消耗的饲料量。 与此同时，历经整个实验阶段监测动物的行为和一般状态。狗的饮 水是不限量的。

从表1汇总的实验结果可以看到，在实验期间狗逐渐限制饲料的 消耗。这与体重的显著下降有关。在实验期间狗的行为和一般状态 没有受到供试物质给药的影响。

表1：用(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲 酮盐酸盐饲喂猎兔犬实验(1：体重kg数；2：饲料消耗g数) 天 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 剂量mg/kg 3 10 30 100 100 100 100 100 100 100 100 狗8910(雄性)1 8.6 8.6 7.8 狗8936(雌性)1 7.5 7.3 6.2 剂量mg/kg 50 50 50 50 50 50 50 狗1201(雄性)1 6.8 7.1 6.3 狗2164(雌性)1 6.1 5.9 5.5 剂量mg/kg 3 10 30 100 100 100 100 100 100 100 100 狗8910(雄性)2 380 320 370 320 250 240 60 60 40 20 90 狗8936(雌性)2 380 380 360 220 200 140 80 30 30 70 10 剂量mg/kg 50 50 50 50 50 50 50 狗1201(雄性)2 440 260 400 230 340 220 160 170 130 80 40 狗2164(雌性)2 310 270 280 280 340 180 260 150 140 130 60