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一种软袋包装的烟酸占替诺氯化钠注射液的制备方法

阅读：851发布：2021-03-02

IPRDB可以提供一种软袋包装的烟酸占替诺氯化钠注射液的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开一种制备软袋包装的烟酸占替诺氯化钠注射液的方法，该方法包括如下步骤：取注射用水，加热后通入氮气，冷却，加入烟酸占替诺和氯化钠配制注射液，溶解后加入活性炭，搅拌；过滤除去活性炭，调节pH至6.8-7.4；软袋灌装，封口，灭菌；其中，配制、灌装、灭菌均在氮气环境下进行，灭菌前采用阻氧膜对封口的软袋进行真空封闭。本发明的方法生产的软袋包装的烟酸占替诺氯化钠注射液稳定性好、易于运输，便于使用。，下面是一种软袋包装的烟酸占替诺氯化钠注射液的制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种制备软袋包装的烟酸占替诺氯化钠注射液的方法，其特征在于，包括如下步骤：取注射用水总量的85-95％，加热至85-95℃，通入氮气，冷却注射用水至30-35℃，加入烟酸占替诺和氯化钠配制注射液，溶解后加入活性炭，搅拌，补足注射用水；过滤除去活性炭，调节pH至6.8-7.4；软袋灌装，封口，灭菌；其中，配制、灌装、灭菌均在氮气环境下进行，灭菌前采用阻氧膜对封口的软袋进行真空封闭。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在阻氧膜与软袋之间加入抗氧剂后进行真空封闭。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，向注射用水通入氮气的时间为25-35分钟。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，加入活性炭后搅拌15-25分钟。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，用1M的盐酸溶液或1M的氢氧化钠溶液调节pH。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，活性炭的加入量为注射液总体积的

0.01％-0.02％。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述氮气环境中氮的含量在98％以上。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述氮气环境中氮的含量在99％以上。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述灭菌为115-121℃、恒温灭菌

12-35分钟。

10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、二丁基苯酚、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠中的一种或多种。

说明书全文

一种软袋包装的烟酸占替诺氯化钠注射液的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种软袋包装的烟酸占替诺氯化钠注射液的制备方法。

背景技术

[0002] 烟酸占替诺为1-[2-羟基-3(2-羟乙基-甲胺基)丙基]茶碱的烟酸盐，适用于治疗脑血管障碍性疾病(如脑血栓形成、脑栓塞、脑外伤后遗症、脑手术后遗症、中风后遗症、颈动脉阻塞所致的缺氧性脑软化症、老年脑功能障碍等)、冠心病、狭心症、心肌梗塞后(预防复发)、心肌炎、偏头痛、耳病性眩晕症、肢端动脉痉挛症、间歇跛行症、糖尿病性坏疽、血栓性静脉炎、静脉曲张溃疡、肺栓塞、褥疮、冻疮和高血脂等。

[0003] 目前市售的输液产品均为玻璃输液瓶包装，无塑料瓶和软袋包装的产品，主要原因在于直接使用后两者包材，采用原有工艺生产后，产品的稳定性不能满足质量标准的要求。

[0004] 现有的输液产品均为玻璃输液瓶包装，玻璃瓶包装的输液存在重量大，易碎，运输不便等情况；而若按现有工艺直接将玻璃瓶包装改为软袋包装，则产品由于稳定性不佳等原因，也无法推广。

发明内容

[0005] 本发明要解决的技术问题如何生产合格的软袋包装的烟酸占替诺氯化钠注射液。

[0006] 烟酸占替诺氯化钠注射液的处方如下：

[0007]

[0008] 本发明提供一种制备软袋包装的烟酸占替诺氯化钠注射液的方法，该方法包括如下步骤：取注射用水总量的85-95％，加热至85-95℃，通入氮气，冷却注射用水至30-35℃，加入烟酸占替诺和氯化钠配制注射液，溶解后加入活性炭，搅拌，补足注射用水；过滤除去活性炭，得到半成品，调节pH至6.8-7.4；软袋灌装，封口，灭菌；其中，配制、灌装、灭菌均在氮气环境下进行，灭菌前采用阻氧膜对封口的软袋进行真空封闭。

[0009] 鉴于软袋包装材料在高温、高压下透水性和透气性增加，因此灭菌前采用阻氧膜对软袋包装材料进行真空封闭，即在软袋外包覆阻氧膜，软袋与阻氧膜之间采用真空封闭，这样可以防止后续高温灭菌时软袋内外的气体交换，同时阻隔氧气。对软袋采用阻氧膜真空封闭，可以保证产品长期保存的稳定性。

[0010] 软袋包装材料可采用本领域常用的医药用软袋包装膜，例如医用非PVC三层、五层共挤膜；阻氧膜也可以市购获得。

[0011] 优选地，为了进一步防止药液与氧接触，增强软袋包装注射液的抗氧性，可以在阻氧膜与软袋之间加入抗氧剂后再进行真空封闭。这样可以对药液远离氧气起到双重保护的作用。

[0012] 所述抗氧剂选自亚硫酸钠、二丁基苯酚、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠中的一种或多种。抗氧剂可以包装于滤纸类、无纺布、复合纸或网纹纸等包装材料中应用。

[0013] 在本发明的一个实施方案中，向注射用水通入氮气的时间为25-35分钟。

[0014] 在本发明的一个实施方案中，加入活性炭后搅拌15-25分钟。

[0015] 在本发明的一个实施方案中，采用1M的盐酸溶液或1M的氢氧化钠溶液调节pH。

[0016] 在本发明的一个实施方案中，活性炭的加入量为注射液总体积的0.01％-0.02％(w/v)。

[0017] 在本发明的一个实施方案中，所述氮气环境中氮的含量在98％以上，即充氮系统的残氧量小于2％。优选地，所述氮气环境中氮的含量在99％以上。

[0018] 在本发明的一个实施方案中，所述灭菌为115-121℃、恒温灭菌12-35分钟。

[0019] 在本发明的一个实施方案中，所述制备方法包括如下步骤：

[0020] 取注射用水总量的90％，加热至90℃，通入氮气30分钟；冷却注射用水至30℃后，加入烟酸占替诺和氯化钠配制注射液，充分溶解后加入适量活性炭，搅拌20分钟后停止，补足注射用水；搅拌下过滤药液中的活性炭，得到半成品，调节pH至6.8-7.4；软袋灌装，封口，灭菌；其中，配制、灌装、灭菌均在氮气环境下进行，灭菌前采用阻氧膜对封口的软袋进行真空封闭。采用水浴式灭菌，115-121℃、恒温灭菌12-35分钟。

[0021] 烟酸占替诺氯化钠注射液的质量标准WS-452(X-381)-2002如下：

[0022] 烟酸占替诺氯化钠注射液

[0023] YanSuan Zhantinuo Lühuana Zhusheye

[0024] Xantinol Nicotinate and Sodium Chloride Injection

[0025] 本品为烟酸占替诺与氯化钠的灭菌水溶液。含烟酸占替诺

[0026] (C19H26N6O6)应为标示量的93.0％～107.0％。含氯化钠(NaCl)应为标示量的95.0％～105.0％。

[0027] 【性状】

[0028] 本品为无色的澄明液体。

[0029] 【鉴别】

[0030] (1)取本品2ml，滴加鞣酸试液，即生成白色沉淀。

[0031] (2)本品显钠盐的鉴别反应(中国药典2005年版二部附录III)。

[0032] (3)本品显氯化物的鉴别反应(中国药典2005年版二部附录III)。

[0033] (4)含量测定项下记录的色谱图中，供试品与对照品主峰的保留时间应一致。

[0034] 【检查】

[0035] pH值：应为5.5～6.5(中国药典2005年版二部附录Ⅵ H)。

[0036] 重金属：取本品20ml，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量，稀释至25ml，依法检查(中国药典2005年版二部附录Ⅷ H第一法)，含重金属不得超过千万分之五。

[0037] 不溶性微粒：取本品1瓶，依法检测(中国药典2005年版二部附录Ⅸ C)，应符合规定。

[0038] 有关物质：取本品，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相制成每1ml中含烟酸占替诺30ug的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件和方法，取对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20～25％；再精密量取上述两种溶液各20ul分别注入液相色谱仪，记录色谱图至第二个峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中，各杂质峰峰面积的总和不得大于对照溶液两峰面积之和(1％)。

[0039] 无菌：取本品，依法检查(中国药典2005年版二部附录Ⅺ H)，应符合规定。

[0040] 细菌内毒素：取本品，依法检查(中国药典2005年版二部Ⅺ E)，每1ml中含内毒素量应小于0.5EU。

[0041] 其他：应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版二部附录Ⅰ B)。

[0042] 【含量测定】

[0043] 烟酸占替诺：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录ⅤD)测定。

[0044] 色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-冰醋酸(30∶70∶0.1)为流动相，检测波长为267nm。理论板数按第二个峰计算应不低于1000。

[0045] 测定法：精密量取本品2ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取烟酸占替诺对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含烟酸占替诺60ug的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

[0046] 氯化钠：精密量取本品10ml，加水40ml，2％糊精溶液5ml与荧光黄指示液5～8滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml的硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于5.844mg的NaCl。

[0047] 【类别】：血管扩张药。

[0048] 【规格】：100ml：烟酸占替诺0.3g与氯化钠0.9g。

[0049] 【贮藏】：遮光，密闭保存。

[0050] 【有效期】：24个月。

[0051] 本发明的有益效果如下：

[0052] 1.软袋包装的注射剂生产工艺中，原有处方未作改变。

[0053] 2.配制和灌装时，充氮系统的管道和罐内的残氧量控制在2％之内，以避免药液氧化。

[0054] 3.将半成品的pH值调整为6.8～7.4，经灭菌后，可以使成品的pH值达到产品质量标准的要求。

[0055] 4.软袋包装膜在高温高压下，膜的水和汽透过量大大增加，所以在灭菌时，先用99％的高纯氮气将灭菌柜内的空气排掉，在恒温灭菌和灭菌后的冷却阶段，一直向柜内补充高纯氮气，这样可以保证即使在高温高压的情况下，软袋包装的产品也能被氮气保护，以达到避免主药成分被氧气破坏分解，及有关物质可控的目的。

[0056] 通过本发明的方法，烟酸占替诺氯化钠注射液软袋包装在生产时，最终灭菌后pH值在可控的范围内，进而保证产品的稳定性，使有效成分含量在合理的检查水平上，有关物质与原有玻瓶装的产品相当或更低。本发明的方法能尽量减少生产新产品带来的硬件设施投入，在保证质量的前提下降低药品的生产成本。采用软袋包装，质量轻，不易碎，使用方便，运输方便。

具体实施方式

[0057] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

[0058] 实施例1

[0059] 取900L注射用水，加热至90℃，通入氮气30分钟；冷却注射用水至30℃后，加入3kg烟酸占替诺和9kg氯化钠配制注射液，充分溶解后加入注射液总体积的0.01％(w/v)的活性炭，搅拌20分钟后停止，补充注射用水至1000L；搅拌下过滤药液中的活性炭，得到半成品，用1M的盐酸溶液调节pH至6.8；软袋灌装，封口；在封口的软袋外包覆一层阻氧膜(购自中金玛泰公司)，然后抽真空进行封闭；水浴式灭菌，在115℃、恒温灭菌30分钟。

[0060] 其中配制、灌装、灭菌的全程均在99％高纯氮的环境下操作，进行充氮保护；灭菌时，先用99％的高纯氮气将灭菌柜内的空气排掉，在恒温灭菌和灭菌后的冷却阶段，一直向柜内补充高纯氮气，这样可以保证即使在高温高压的情况下，软袋包装的产品也能被氮气保护。

[0061] 实施例2

[0062] 取900L注射用水，加热至75℃，通入氮气35分钟；冷却注射用水至25℃后，加入3kg烟酸占替诺和9kg氯化钠配制注射液，充分溶解后加入注射液总体积的0.02％(w/v)的活性炭，搅拌15分钟后停止，补充注射用水至1000L；搅拌下过滤药液中的活性炭，得到半成品，用1M的氢氧化钠溶液调节pH至7.2；软袋灌装，封口；在封口的软袋外包覆一层阻氧膜(购自中金玛泰公司)，然后抽真空进行封闭；水浴式灭菌，在115℃、恒温灭菌35分钟。

[0063] 其中配制、灌装、灭菌的全程均在99％高纯氮的环境下操作，进行充氮保护；灭菌时，先用99％的高纯氮气将灭菌柜内的空气排掉，在恒温灭菌和灭菌后的冷却阶段，一直向柜内补充高纯氮气，这样可以保证即使在高温高压的情况下，软袋包装的产品也能被氮气保护。

[0064] 实施例3

[0065] 取900L注射用水，加热至95℃，通入氮气35分钟；冷却注射用水至35℃后，加入3kg烟酸占替诺和9kg氯化钠配制注射液，充分溶解后加入注射液总体积的0.01％(w/v)的活性炭，搅拌25分钟后停止，补充注射用水至1000L；搅拌下过滤药液中的活性炭，得到半成品，用1M的氢氧化钠溶液调节pH至7.4；软袋灌装，封口；在封口的软袋外包覆一层阻氧膜(购自中金玛泰公司)，在软袋与阻氧膜之间加入少量抗氧剂亚硫酸钠，然后抽真空进行封闭；水浴式灭菌，在121℃、恒温灭菌12分钟。

[0066] 其中配制、灌装、灭菌的全程均在98％高纯氮的环境下操作，进行充氮保护；灭菌时，先用98％的高纯氮气将灭菌柜内的空气排掉，在恒温灭菌和灭菌后的冷却阶段，一直向柜内补充高纯氮气，这样可以保证即使在高温高压的情况下，软袋包装的产品也能被氮气保护。

[0067] 实验例1

[0068] 按照本发明实施例1-3的方案，连续生产了3批产品，每批的批量为10000袋；批号分别为：08051511、08051512、08051513。对该3批药品分别进行了长期稳定性考察，按烟酸占替诺氯化钠注射液的质量标准WS-452(X-381)-2002进行操作，具体结果见表1-3：

[0069] 表1(批号：08051511，规格：100ml：烟酸占替诺0.3g与氯化钠0.9g)[0070]

[0071]

[0072] 表2(批号：08051512，规格：100ml：烟酸占替诺0.3g与氯化钠0.9g)[0073]

[0074] 表3(批号：08051513，规格：100ml：烟酸占替诺0.3g与氯化钠0.9g)[0075]

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