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一种利用氯化钠溶液处理海藻酸钙微球来调控微球载药量的方法

阅读：608发布：2021-03-01

IPRDB可以提供一种利用氯化钠溶液处理海藻酸钙微球来调控微球载药量的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种利用不同浓度的氯化钠溶液处理海藻酸钙微球来调控其载药量的方法。采用膜乳化-凝胶化法制备粒径均匀的海藻酸钙微球；用不同浓度的氯化钠溶液浸泡微球，使海藻酸钙微球中的钙离子部分被钠离子取代，然后用超纯水洗涤；将处理后的微球浸入带正电荷的药物溶液中，通过静电作用装载药物，最终得到不同载药量的海藻酸钙微球。本发明制备方法简便可控，材料来源广泛，可以方便地调节微球载药量，具有良好的应用前景。，下面是一种利用氯化钠溶液处理海藻酸钙微球来调控微球载药量的方法专利的具体信息内容。

1. 一种利用氯化钠溶液处理海藻酸钙微球来调控微球载药量的方法，包括以下步骤：

1）配制质量浓度2%的海藻酸钠溶液作为水相，配制含3%乳化剂的异辛烷作为油相，其中乳化剂为司盘85和吐温85按体积比9:1的混合物，把水相和油相按体积比1:12倒入内含圆柱形SPG膜的膜乳化器中，水相和油相分别在圆柱形SPG膜的外侧和内侧，搅拌下用氮气施加压力，使水相挤过SPG膜进入油相，得到油包水乳液，在油包水乳液中加入含5%氯化钙和20%氯化钠的盐溶液，搅拌至少0.5h，然后加入异丙醇继续搅拌至少1h，油包水乳液、盐溶液和异丙醇的体积比为13:2:5，分液、离心清洗，得到海藻酸钙微球，冻干保存；

2）将步骤1）所得的海藻酸钙微球加入质量分数为0.45%~1.8%的氯化钠溶液中，使其终浓度为1mg/mL，振荡至少2h后，用超纯水离心洗涤；

3）将步骤2）所得的经氯化钠溶液处理的海藻酸钙微球加入带正电荷的药物溶液中，振荡至少2h，然后离心清洗除去未被海藻酸钙微球吸附的药物分子，得到装载药物的海藻酸钙微球。

2. 根据权利要求1所述的利用氯化钠溶液处理海藻酸钙微球来调控微球载药量的方法，其特征在于所说的SPG膜具有多种孔径规格，孔径分别为0.3μm、1μm、2μm、5μm、

10μm、15μm、20μm、30μm和50μm，膜的表面用三甲基氯硅烷进行疏水化处理。

3. 根据权利要求1所述的利用氯化钠溶液处理海藻酸钙微球来调控微球载药量的方法，其特征在于步骤3)中所说的带正电荷的药物是盐酸阿霉素、亚甲基蓝、麻黄碱或维生素B1。

说明书全文

一种利用氯化钠溶液处理海藻酸钙微球来调控微球载药量

的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种制备微球并且调控其载药量的方法。尤其是利用不同浓度的氯化钠溶液处理微球从而调控微球载药量的方法。

背景技术

[0002] 高分子微球是指直径在微米级、形状为球形的一类高分子材料。近年来，由于高分子微球在医药、生化、电子信息等领域潜在的巨大应用价值，因此被广泛研究。目前主要的微球制备方法有喷雾干燥法、挤压法、界面和原位聚合法、相分离法和复相乳液法。这些方法产量大，但所制得微球的粒径分布大多都很宽，使得在一些领域的应用受到了限制。膜乳化技术是20世纪80年代后期出现的一种新的乳化方式，被认为是制备单分散乳液最简单有效的方法。该技术是通过无机膜微孔将分散相在外加压力的作用下，压入连续相中形成乳液，通过控制压力、乳化剂、连续相流速和膜孔径，实现乳液滴的单分散性，这是机械搅拌、超声乳化等传统乳化方法所不具备的。膜乳化法使用多孔质膜，要求膜孔径均一，经外加压力作用后，不会发生变形、破损及孔径变化。最常使用的是一种无机多孔玻璃膜——SPG膜。
[0003] 天然多糖高分子微球由于具有生物相容性好及可降解性等优异的性能而受到人们的广泛关注，在生物医用领域有很好的应用前景。近年来，采用膜乳化法成功制备了粒径单分散的天然多糖高分子微球。海藻酸是一种常用的天然多糖高分子材料，由古洛糖醛酸和甘露糖醛酸两种单体构成。它来源于海洋中储量丰富的海藻类植物，具有原料丰富易得、生物相容性好等优势。海藻酸可以与多价金属离子交联形成凝胶，这一独特的性质被广泛应用于食品、医学等领域。海藻酸钙微球是药物传递的优良载体，其多用搅拌乳化法、气体喷雾法或静电液滴生成法制备得到。目前研究中制备载药海藻酸钙微球的方法大多在制备初期就将药物和海藻酸钠溶液混合，采用静电生成法或搅拌乳化法形成液滴，然后钙离子交联形成微球。静电生成法难以得到粒径50μm以下的微球，而搅拌乳化法得到的微球粒径分布较宽，在制备初期就将药物和微球材料混合的方法存在载药量和包埋率不高、微球的载药量不易调控的问题，以上这些缺点限制了其推广和应用。

发明内容

[0004] 本发明的目的是提供一种简便可控的利用氯化钠溶液处理海藻酸钙微球来调控微球载药量的方法。
[0005] 本发明的利用氯化钠溶液处理海藻酸钙微球来调控微球载药量的方法，包括以下步骤：1）配制质量浓度2%的海藻酸钠溶液作为水相，配制含3%乳化剂的异辛烷作为油相，其中乳化剂为司盘85和吐温85按体积比9:1的混合物，把水相和油相按体积比1:12倒入内含圆柱形SPG膜的膜乳化器中，水相和油相分别在圆柱形SPG膜的外侧和内侧，搅拌下用氮气施加压力，使水相挤过SPG膜进入油相，得到油包水乳液，在油包水乳液中加入含5%氯化钙和20%氯化钠的盐溶液，搅拌至少0.5h，然后加入异丙醇继续搅拌至少1h，油包水乳液、盐溶液和异丙醇的体积比为13:2:5，分液、离心清洗，得到海藻酸钙微球，冻干保存；
2）将步骤1）所得的海藻酸钙微球加入质量分数为0.45%~1.8%的氯化钠溶液中，使其终浓度为1mg/mL，振荡至少2h后，用超纯水离心洗涤；
3）将步骤2）所得的经氯化钠溶液处理的海藻酸钙微球加入带正电荷的药物溶液中，振荡至少2h，然后离心清洗除去未被海藻酸钙微球吸附的药物分子，得到装载药物的海藻酸钙微球。
[0006] 本发明中，所说的SPG膜是一种无机多孔玻璃膜，其具有多种孔径，分别为0.3μm、1μm、2μm、5μm、10μm、15μm、20μm、30μm和50μm，膜的表面用硅烷偶联剂进行疏水化处理。所说的带正电荷的药物是盐酸阿霉素、亚甲基蓝、麻黄碱或维生素B1。
[0007] 本发明的原理是：在海藻酸钙微球和氯化钠的悬浮液中，微球中的钙离子被溶液中的钠离子置换，溶液浓度越高就有越多的钙离子被置换，同时海藻酸中的羧酸根由螯合态转变为自由态。清洗后海藻酸钙微球浸入带正电荷的药物溶液中，由于海藻酸在水中带负电，因此海藻酸钙微球可以通过静电作用吸附带正电荷的药物分子。因为只有处于自由态的羧酸根才能在溶液中电离呈负电，从而具备吸附带正电荷药物分子的能力，经过氯化钠处理的海藻酸钙微球中的自由态羧酸根含量增加，因此可以吸附更多的药物分子，提高载药量。通过改变步骤2）中氯化钠溶液的浓度，就可以调控海藻酸钙微球最终的载药量。
[0008] 本发明的有益效果在于：本发明工艺简单，原料来源广泛，过程可控性好，最终产品具有粒径均匀，有多种粒径规格可选，载药量大并且易于调控、包封率高的特点，在医药、生物、化工等领域有着良好的应用前景。

附图说明

[0009] 图 1 a）用15μm孔径SPG膜制备的海藻酸钙微球的扫描电镜照片。b）单个微球的放大图，其中插入小图为微球的横截面图。c）微球的光镜照片。
[0010] 图 2 用不同浓度的氯化钠溶液处理后的15μm孔径SPG膜制备的海藻酸钙微球的光镜照片。氯化钠溶液浓度分别为a）0.45%，b）0.9%和c）1.8%。
[0011] 图 3 用不同浓度的氯化钠溶液处理后的15μm孔径SPG膜制备的海藻酸钙微球的扫描电镜照片。氯化钠溶液浓度分别为a）0.45%，b）0.9%和c）1.8%。插入小图是微球对应的横截面的扫描电镜照片。
[0012] 图 4 表示了用不同浓度氯化钠溶液处理的微球中钙离子和钠离子的含量。
[0013] 图 5 是微球用氯化钠溶液处理前后的红外谱图。
[0014] 图 6 用不同浓度的氯化钠溶液处理后的15μm孔径SPG膜制备的海藻酸钙微球装载阿霉素后的光镜照片。氯化钠溶液浓度分别为a）0.45%，b）0.9%和c）1.8%。插入小图是是载药微球对应的激光共聚焦照片。
[0015] 图 7 表示了用不同浓度氯化钠溶液处理的微球装载的阿霉素含量。

具体实施方式

[0016] 以下结合实例进一步说明本发明，但这些实例并不用来限制本发明。
[0017] 实施例11）配制2%的海藻酸钠溶液10mL作为水相，配制含3%乳化剂（司盘85: 吐温85=9:1）的异辛烷120mL作为油相，把水相和油相倒入内含圆柱形SPG膜的膜乳化器中，水相和油相分别在圆柱形SPG膜的外侧和内侧，搅拌下用氮气施加压力，使水相挤过SPG膜进入油相，得到油包水乳液，在油包水乳液中加入20mL含5%氯化钙和20%氯化钠的盐溶液，搅拌0.5h，然后加入50mL异丙醇继续搅拌1h，分液、离心清洗，得到海藻酸钙微球，其扫描电镜照片见图1a、b，光镜照片见图1c；
2）取2mg步骤1）所得的海藻酸钙微球加入2mL质量分数为0.45%的氯化钠溶液，振荡
2h，然后用超纯水离心洗涤3次，其光学显微镜照片见图2a，将微球临界点干燥后的扫描电镜照片见图3a；
3）取2mg步骤2）所得的海藻酸钙微球加入2mL盐酸阿霉素溶液（1.5mg/mL）中振荡
2h，然后离心清洗除去未被吸附的阿霉素，得到装载阿霉素的海藻酸钙微球，其光镜照片见图6a。
[0018] 实施例2步骤同实施例1，但在步骤2）中采用质量分数为0.9%的氯化钠溶液，其光学显微镜照片见图2b，干燥后的扫描电镜照片见图3b，装载阿霉素后微球的光镜照片和激光共聚焦照片见图6b。
[0019] 实施例3步骤同实施例1，但在步骤2）中采用质量分数为1.8%的氯化钠溶液，其光学显微镜照片见图2c，干燥后的扫描电镜照片见图3c，装载阿霉素后微球的光镜照片见图6c。
[0020] 实施例4步骤同实施例1，但在步骤1）中采用孔径为2μm的SPG膜，得到装载阿霉素的海藻酸钙微球。
[0021] 实施例5步骤同实施例1，但在步骤1）中采用孔径为5μm的SPG膜，得到装载阿霉素的海藻酸钙微球。
[0022] 实施例6步骤同实施例1，但在步骤1）中采用浓度为1%的海藻酸钠溶液作为水相，加入的盐溶液含2.5%的氯化钙和10%的氯化钠，得到装载阿霉素的海藻酸钙微球。
[0023] 实施例7步骤同实施例1，但在步骤3）中采用亚甲基蓝代替盐酸阿霉素，得到装载了亚甲基蓝的微球。
[0024] 实施例8步骤同实施例1，但在步骤3）中采用麻黄碱代替盐酸阿霉素，得到装载了麻黄碱的微球。
[0025] 实施例9步骤同实施例1，但在步骤3）中采用维生素B1代替盐酸阿霉素，得到装载了维生素B1的微球。
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