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采用全自动化、一步法合成99mTc标记表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂单光子示踪剂的方法

阅读：969发布：2021-02-23

IPRDB可以提供采用全自动化、一步法合成99mTc标记表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂单光子示踪剂的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种采用全自动化、一步法合成99mTc标记的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂单光子示踪剂的方法，本发明属化学合成领域。本发明方法可按如下步骤依次进行：1)在含有前体的试剂瓶中加入氯化亚锡(SnCl2)或TPPTS，然后加入EDDA；2)向步骤1)的反应瓶中加入Na99mTcO4溶液，80-100℃加热5-20min；3)降低温度；4)对产物进行过滤、稀释和分装。实验证明，本发明的方法具备多用途、产量大、效率高、合成简便易行以及费用低廉等特点。且由该方法制备得到的99mTc-EGFR-TKI示踪剂具有诊断和指导治疗的临床价值，特别是对于肺癌早期诊断、肺癌治疗方案制定、疗效的评价均具有重要的意义。，下面是采用全自动化、一步法合成99mTc标记表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂单光子示踪剂的方法专利的具体信息内容。

权利要求

99m

1.采用全自动化一步法合成 Tc标记的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂99m

(EGFR-TKI)单光子示踪剂的( Tc-EGFR-TKI)方法，其特征在于，按如下步骤依次进行：1)在含有前体的试剂瓶中加入氯化亚锡(SnCl2)或三磺化三苯基膦(TPPTS)，然后再加入乙二胺-N，N′-二乙酸(EDDA)，其中，所述的前体的结构如式I所示；

99m

2)将含有放射性的Na TcO4溶液直接加入到步骤1)的试剂瓶中，通入惰性气体保护，80-100℃加热5-20min；

3)降低温度后，用生理盐水或缓冲液稀释后，用无菌滤膜过滤；

4)分装后使用。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中在含有10μl 3mg/ml的前体的试剂瓶中加入10μl 0.2mg/ml的氯化亚锡(SnCl2)或三磺化三苯基膦(TPPTS)以及0.5ml 99m

1mg/ml的乙二胺-N，N′-二乙酸(EDDA)；步骤2)中将0.5ml，10μCi的Na TcO4溶液直接加入到步骤1)的试剂瓶中。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中在含有前体试剂瓶中加入氯化亚锡或TPPTS，然后再加入EDDA后在惰性气体的保护下进行加热以提高标记率。

4.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于所述的惰性气体为氮气。

5.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于：所述的加热为水浴加热、微波加热或电热炉加热，优选微波加热。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中还包括在含有前体的试剂瓶中加入N-三羟甲基甘氨酸(Tricine)。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3)中所述的缓冲液为磷酸缓冲液、琥珀酸缓冲液。

99m

8.一种 Tc标记表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)单光子示踪剂99m

( Tc-EGFR-TKI)，其特征在于具有式II所示的结构：99m

9.权利要求8所述的 Tc标记表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)单光子示踪剂在制备检测表皮生长因子受体表达水平试剂中的应用。

99m

10.权利要求8所述的 Tc标记表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)单光子示踪剂在制备筛选小分子表皮生长因子受体抑制剂试剂中的应用。

说明书全文

99m

采用全自动化、一步法合成 Tc标记表皮生长因子受体酪

氨酸激酶抑制剂单光子示踪剂的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种利用99mTc通过螯合方式标记小分子苯胺喹唑啉类EGFR类单光子99m
示踪剂及其制备方法，特别涉及一种采用全自动化、一步法合成 Tc标记的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂单光子示踪剂的方法。本发明属化学合成领域。

背景技术

[0002] 目前PET和PET/CT被公认为最佳进行的肿瘤早期诊断、分期和疗效评价的方法，11 18
为此 C、F标记的正电子药物倍受关注。但是，尽管如此，PET和PET/CT使用的正电子药
11 18
物均具有半衰期短( C由于半衰期仅仅20分钟，F是110分钟)等缺点，这些缺点均导致
11 18
采用 C、F标记的正电子药物无法进行动态、多次进行临床显像。特别是对于一些诊断明
99m
确，临床需要采用分子影像技术监测其疗效时，就需要特别考虑检查费用的问题。 Tc具有
6个小时的半衰期、而且是采用发生器生产的放射性同位素，这样非常有利于临床、科研多次使用，特别是能够显著降低检查费用，有利于推动指导个性化治疗朝着普及化发展。

[0003] 表皮生长因子受体(EGFR)是原癌基因c-erbB的表达产物，属受体型酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)。EGFR与配体结合后活化胞内区TK，激活多条信号通路，参与肿瘤细胞增殖、凋亡抑制、侵袭、转移及治疗抗拒等过程。EGFR在放射线抵抗及照射后细胞加速再增殖中具有重要意义，可作为预测放疗疗效的重要依据和放疗增敏的有效靶点。EGFR靶向治疗与传统化疗相比，因具有更好的安全性和耐受性，在非小细胞肺癌(NSCLC)等恶性肿瘤的治疗中占有越来越重要的地位，但是治疗费用相当高昂，因此治疗前明确EGFR的表达水平，对肿瘤的治疗及预后判断及药物卫生经济学具有一定的价值。随着EGFR分子靶向治疗广泛应用于临床，EGFR分子显像也逐渐引起了关注并得到了初步的研究。

[0004] 以EGFR为治疗靶点是肿瘤分子靶向治疗的重要部分，主要有单克隆抗体及小分子酪氨酸激酶拮抗剂两种方式，如西妥昔单抗(Cetuximab，Erbitux，爱必妥)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab，泰欣生)和吉非替尼(Geﬁtinib，Iressa，易瑞沙)、厄洛替尼(Erlotinib，Tarceva，特罗凯)等在临床实验及临床应用中表现出较好的治疗效果。与抗体相比较，小分子酪氨酸激酶拮抗剂由于合成简单、患者副作用小而受到临床关注。

[0005] (一)小分子EGFR受体抑制剂及其应用

[0006] 1、小分子EGFR受体及其分类

[0007] 表皮生长因子(Epidermal Growth Factor，EGF)是常见生长因子的一种，促进表皮细胞、上皮细胞及间质的生长。表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)家族包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等4个成员，其家族受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinase，RTK)以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半光氨酸丰富区，胞内区具有典型的腺苷三磷酸(Adenosine Triphosphate，ATP)结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中至关重要的作用。EGFR在许多肿瘤中的过表达和/或突变，借助信号转导导致细胞生长失控和恶性化。另外EGFR的异常表达还与新生血管的生成，肿瘤的侵袭和转移，肿瘤的化疗抗性及预后密切相关。EGFR高表达的肿瘤患者，肿瘤恶性程度高，容易发生转移，复发率高，预后差。

[0008] 2、小分子EGFR抑制剂在临床应用

[0009] 目前临床最长使用的小分子EGFR抑制剂有吉非替尼和、厄罗替尼。

[0010] 吉非替尼(Geﬁtinib，ZD1839，Iressa)：吉非替尼是一种能够通过阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长与增殖的EGFR-TKIs。2003年美国食品与药品管理局(FDA)批准吉非替尼用于既往化疗失败的晚期NSCLC患者的治疗。相关研究发现，即使患者曾接受过多次化疗药物治疗，吉非替尼仍可发挥作用，特别是对亚裔女性、不吸烟的肺腺癌患者。Kim等做的类似研究结果也显示，在晚期NSCLC的二线治疗中，吉非替尼与多烯紫杉醇化疗方案相比，两者疗效相当，但前者具有更好的安全性与耐受性，这些研究确定了吉非替尼可作为晚期NSCLC二线治疗的标准方案。近几年研究发现吉非替尼的疗效与患者的种族有很大关系，其中最早是发现亚洲一些无吸烟史的女性肺腺癌患者对其特别敏感。2004年Giaccone G等研究证实这一人群普遍存在EGFR基因的突变。有研究表明具有EGFR基因突变的患者对EGFR-TKIs治疗的敏感率可达70％～80％，并且接受EGFR-TKIs治疗后EGFR基因突变的患者与EGFR基因正常的患者相比总生存期(overall survival，OS)明显延长。

[0011] 厄罗替尼(Erlotinib，OSI-774，Tarceva)：厄罗替尼属喹唑啉类化合物，是一种兼具选择性以及可逆性的EGFR-TK活性抑制剂，具有水溶性特点，能穿过细胞膜与细胞质内位于EGFR分子的酪氨酸激酶结构域的嘌呤核苷三磷酸(adenosine-triphosphate，ATP)特异性结合，阻止ATP与细胞内酪氨酸激酶结合，抑制其磷酸化，阻断信号传导，从而可逆地抑制EGFR酪氨酸激酶活性，抑制肺癌细胞的游走、粘附、侵袭和血管新生，促使肺癌细胞凋亡。2009年Rosell等的一项多中心临床研究通过检测2005年4月-2007年12月2 312例IV期NSCLC患者肿瘤标本的EGFR外显子19D746-750缺失及外显子21L858R突变，发现其中有307例患者EGFR突变，并对这部分患者采用厄罗替尼治疗。结果发现在165例资料完整并且可评价疗效的患者中，48例(29.1％)为男性，112例(67.9％)为不吸烟者，124例(75.2％)为腺癌。103例(62.8％)EGFR基因19外显子缺失，62例(37.6％)EGFR基因21外显子突变，89例(53.9％)为厄洛替尼一线治疗者，76例(46.1％)为二线治疗者。而纳入分析的193例患者资料则显示，总有效率为70.8％(128例)，缓解率13.3％(24例)，其中位OS为22个月，其中男性为17个月，女性为28个月。中位疾病进展时间(TTP)为12个月，女性也存在优势。61～71岁年龄组患者的有效率是其他年龄组患者的2倍，存在外显子19缺失患者的有效率是非缺失者的2倍。外显子19缺失及L858R突变患者的平均OS分别为27个月及16个月，两者之间存在差异(P＝0.03)。该研究中观察到2 312例中的
307例患者EGFR基因19或21外显子突变，突变率为13.3％，其中62.8％的患者存在19外显子缺失，而37.6％的患者存在21外显子突变，与已知的白种人EGFR突变率低于亚洲人种相一致。这一研究结果提示了EGFR突变患者可从厄洛替尼治疗中显著获益，它也强调了检测EGFR基因突变对于实现个体化治疗的重要性。

[0012] (二)目前检测EGFR是否突变、筛选小分子EGFR抑制剂受益人群及监测治疗疗效的方法及其局限

[0013] 目前，可能预测EGFR靶向治疗疗效的生物学标志物包括EGFR蛋白或mRNA高表达、EGFR基因拷贝数、EGFR基因突变、K-RAS基因突变、EGFR下游信号系统的相关标志物等。但尚无足够循证医学证据推荐应用生物学标志物来决定是否应用TKIs治疗。

[0014] 常规DNA测序，PCR技术扩增EGFR基因后，DNA分析、荧光RT-PCR、高效液相色谱法虽可判断EGFR基因突变，但从技术层面上分析，都存在着局限性。①活体取材：属于离体的、有创性检查，增加操作后病变转移的风险；②组织取材要求高，受成分和实验条件影响较大；③目前研究的取材很多来自确诊时的手术病理标本，能否代表患者接受TKI治疗前复发的肿瘤状况需进一步研究；④操作复杂，耗时多、随机性较大；⑤检测中所需的仪器昂贵、效率较低，目前国内仅有少数几家单位可以提供该项基因检测方法，故难以大面积推广应用，目前只有约五分之一的患者能找到合适的组织标本进行检测；⑥最新的研究有人尝试从胸腔积液和血清中检测EGFR突变，但是由于这种方式获得的EGFR样本量及其微小，检出率、一致性及准确率较低；⑦传统影像学技术在监测EGFR靶向治疗疗效中也存在诸多不确定因素，尚无明确的影像学手段能判断EGFR靶向治疗的疗效。在NSCLC患者中识别出最有可能从EGFR靶向治疗中受益的患者，仍是决定EGFR靶向治疗的难题。因此，探寻一种更简单、更直观，且同样敏感、准确，并能够在活体实时预测小分子EGFR抑制剂治疗敏感患者，指导此类药物用药，监测治疗疗效的检测方法成为了目前国内外研究的另一研究热点问题。

[0015] 分子影像是检测EGFR状态的理想方式，分子影像是在活体上从分子水平研究细胞功能、代谢以达到疾病诊断、疗效判定和新药研制的全新领域。分子影像利用分子探针结合胞内特定靶分子，活体采用PET、PET/CT、MRI、SPECT、SPECT/CT及光学成像设备等探测成像，具有高特异性、高灵敏度和高分辨率，能无创性提供定位、定性和定量资料。

[0016] 99mTc标记小分子喹唑啉类EGFR类单光子示踪剂(99mTc-EGFR-TKI)能够特异性与肺癌组织细胞结合，显示肿瘤细胞分子病理学的特征。这种特征可以用于对肺癌的活体分子病理学诊断，指导分子喹唑啉类肺癌治疗药物对肺癌个体化治疗疗效的评估。

发明内容

[0017] 本发明旨在建立一种全自动化、一步法合成99mTc标记的小分子喹唑啉类EGFR99m
类单光子示踪剂( Tc-EGFR-TKI)的方法，本发明方法利用本发明自行设计的前体合成
99m
Tc-EGFR-TKI放射性示踪剂，该方法具有多用途、产量大、效率高、方法稳定、合成时间短，以及花费低等优点。

[0018] 为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

[0019] (一)设计独特的前体，在前体中采用HYNIC、EDDA和Tricine作为螯合基团。前体中含有PEG基团，增加了亲水性。

[0020] 在前体的7位引入4个PEG基团(提高亲水性)，并在PEG基团的末端接上对肼尼克酰胺(HYNIC)，这是本发明的核心技术之一，所述前体的结构如式I所示：

[0021]

[0022] (二)在前体的7位连接4个PEG，以提高示踪剂亲水性，降低肝脏的摄取率，提高11
肿瘤摄取率。传统的 C标记的EGFR正电子示踪剂在肝脏具有大量的浓聚，明显影响了其临床应用。本发明通过在7位引入4个PEG基团明显降低了其酯溶性。

[0023] (四)利用加热缩短合成过程，以满足临床大剂量合成放射性示踪剂的目的。

[0024] (五)采用试剂盒标记方式，无需对产物进行进一步的分离。

[0025] (六)利用微波加热技术提高合成效率。

[0026] 微波不仅仅具有加热均匀、快速升温和降低温度的特点，而且微波加热明显提高了合成效率。

[0027] 本发明方法与正电子药物的标记不同之处在于可以采用试剂盒标记方法，无需专门的正电子药物合成系统，明显降低了示踪剂的成本和标记时间。

[0028] 具体的，本发明的目的是这样实现的：利用自行设计的前体，采用全自动化、一步99m
法合成 Tc-EGFR-TKI示踪剂的方法，可按如下步骤依次进行：

[0029] 1)在含有前体的试剂瓶中加入氯化亚锡(SnCl2)或三磺化三苯基膦(TPPTS)，然后再加入乙二胺-N，N′-二乙酸(EDDA)，其中，所述的前体的结构如式I所示；

[0030]

[0031] 2)将含有放射性的Na99mTcO4溶液直接加入到步骤1)的试剂瓶中，通入惰性气体保护，80-100℃加热5-20min；

[0032] 3)降低温度后，用生理盐水或缓冲液稀释后，用无菌滤膜过滤；

[0033] 4)分装后使用。

[0034] 在本发明中，优选的，步骤1)中在含有10μl 3mg/ml的前体的试剂瓶中加入10μl 0.2mg/ml的氯化亚锡(SnCl2)或三磺化三苯基膦(TPPTS)以及0.5ml 1mg/ml的乙
99m
二胺-N，N′-二乙酸(EDDA)；步骤2)中将0.5ml，10μCi的Na TcO4溶液直接加入到步骤1)的试剂瓶中。

[0035] 在本发明中，优选的，步骤1)中在含有前体试剂瓶中加入氯化亚锡或TPPTS，然后再加入EDDA后在惰性气体的保护下进行加热以提高标记率。

[0036] 在本发明中，优选的，所述的惰性气体为氮气。

[0037] 在本发明中，优选的，所述的加热为水浴加热、微波加热或电热炉加热，更优选微波加热.

[0038] 在本发明中，优选的，步骤1)中还包括在含有前体试剂瓶中加入N-三羟甲基甘氨酸(Tricine)以提高标记效率。

[0039] 在本发明中，优选的，步骤3)中所述的缓冲液为磷酸缓冲液、琥珀酸缓冲液。

[0040] 本发明的一种99mTc标记表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)单光子99m
示踪剂( Tc-EGFR-TKI)，其特征在于具有式II所示的结构：

[0041]

[0042] 进一步的，本发明还提出了所述的99mTc标记表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)单光子示踪剂在制备检测表皮生长因子受体表达水平试剂中的应用。及[0043] 所述的99mTc标记表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)单光子示踪剂在制备筛选小分子表皮生长因子受体抑制剂试剂中的应用。

[0044] 本发明创建的利用99mTc-EGFR-TKI示踪剂方法对于肺癌早期诊断、肺癌治疗方案制定、疗效的评价均具有重要的价值。

[0045] 归纳起来，本发明与现有技术相比具有如下特点：

[0046] 1、稳定：利用99mTc-EGFR-TKI示踪剂全自动化、一步法合成方法，方法简单、合成效率高，而且稳定。该方法明显克服了多步合成方法存在的合成时间长、效率低、不容易掌握等固有缺陷性。

[0047] 2、满足临床常规工作：临床常规生产的99mTc量在1-5Ci之间，99mTc-EGFR-TKI可以达到5Ci以上。

[0048] 3、简单、方便合成过程：明显简化了合成流程，并建立了一个全新的利用99mTc-EGFR-TKI示踪剂类新流程。

[0049] 4、多用途：合成的99mTc-EGFR-TKI示踪剂具有诊断和指导治疗的临床价值，特别是对于推动个性化治疗将发挥重要的作用。

附图说明

[0050] 图1为本发明实施例1的工艺流程图；

[0051] 图2为99mTc-EGFR-TKI细胞摄取试验结果。

[0052] 缩写注释：

[0053] EGFR Epidermal Growth Factor Receptor

[0054] TKI Tyrosine Kinase Inhibitor

[0055] HYNIC Hydrazinonicotinamide

[0056] EDDA Ethylenediamine-N，N′-Diacetic Acid

[0057] TPPTS Trisodium Triphenylphosphine-3，3′，3″-Trisulfonate[0058] PEG Polyethyleneglycol

[0059] TBAC Tetrabutylammonium bicarbonate

具体实施方式

[0060] 下面通过实验并结合实施例对本发明做进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。

[0061] 实施例1：99mTc标记表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂单光子示踪剂的99m
( Tc-EGFR-TKI)的合成

[0062] 工艺流程图如图1所示，具体的，合成步骤如下：

[0063] 1、向含有10μl 3mg/ml的前体的试剂瓶中加入10μl 0.2mg/ml的氯化亚锡(SnCl2)、0.5ml 1mg/ml的乙二胺-N，N′-二乙酸(EDDA)以及Tricine 20mg后，通入氮气，100℃微波加热20分钟，其中所述的前体的结构式如式I所示；

[0064]99m

[0065] 2、在步骤(1)的反应瓶中加入0.5ml，10μCi的Na TcO4溶液；

[0066] 3、将反应瓶在100℃微波加热20分钟；

[0067] 4、将反应瓶降温至室温后，用生理盐水稀释，用无菌膜过滤后分装，即得，得到的99m
Tc-EGFR-TKI的结构如式II所示：

[0068]

[0069] 5、新华1号滤纸(Whatman滤纸)，以丙酮(体系1)及丙酮∶生理盐水＝1∶1(V/V，体系2)为展开剂检测标记效率。结果：标记率大于95％。99m

[0070] 实施例2：Tc标记表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂单光子示踪剂的99m
( Tc-EGFR-TKI)的合成

[0071] 合成步骤如下：

[0072] 1、向含有10μl 3mg/ml的前体的试剂瓶中加入10μl 0.2mg/ml的氯化亚锡(SnCl2)、0.5ml 1mg/ml的乙二胺-N，N′-二乙酸(EDDA)后，通入氮气，80℃水浴加热20分钟，其中所述的前体的结构式如式I所示；

[0073]99m

[0074] 2、在步骤(1)的反应瓶中加入0.5ml，10μCi的Na TcO4溶液；

[0075] 3、将反应瓶在80℃水浴中加热20分钟；

[0076] 4、将反应瓶降温至室温后，用生理盐水稀释，用无菌膜过滤后分装，即得，得到的99m
Tc-EGFR-TKI的结构如式II所示：

[0077]

[0078] 其中，步骤1和2中的水浴加热方法可替换为电热炉加热。

[0079] 5、新华1号滤纸(Whatman滤纸)，以丙酮(体系1)及丙酮∶生理盐水＝1∶1(V/V，体系2)为展开剂检测标记效率。99m

[0080] 实施例3 Tc-EGFR-TKI(式II所示)在检测表皮生长因子受体表达水平中的应用

[0081] 实验方法：5

[0082] 1.不同EGFR表达水平的四种细胞系分别以5x10 个铺于12孔板内，贴壁24小时备用，所述的四种细胞系分别为；

[0083] EGFR19外显子缺失突变的细胞系PC9(分子靶向治疗敏感细胞系)；

[0084] EGFRL858R及T790M突变细胞系H1975(分子靶向治疗耐药细胞系)；

[0085] 野生型EGFR细胞系H358；

[0086] EGFR低表达细胞系H520。99m

[0087] 2.含有18.5kBq Tc-EGFR-TKI(实施例1方法制备)的0.5ml无血清培养液加于各孔之中；99m

[0088] 3.在 Tc-EGFR-TKI加入共孵育15min，30min，60min和120min后，移除培养液；

[0089] 4.各孔贴壁的细胞用1ml冷的PBS冲洗一次；

[0090] 5.各孔加入200ul胰酶后，在37℃下孵育5min；

[0091] 6.各孔消化下来的细胞移到计数瓶中，在gamma计数仪中计数。

[0092] 实验结果：99m

[0093] 根据结果来判断不同EGFR表达水平细胞系对 Tc-EGFR-TKI的摄取量，结果如表1及图2所示。

[0094] 表1各细胞系在与99mTc-EGFR-TKI孵育不同的时间后测定的放射性摄入数量(以占总放射性的百分数(％)表示)

[0095]

[0096] 结果表明本发明的99mTc-EGFR-TKI可以与不同EGFR表达水平和状态的细胞系中的EGFR有不同程度的结合，而且研究结果表明过表达突变EGFR的PC9细胞系对99m 99m
Tc-EGFR-TKI摄取率最高，从而证明 Tc-EGFR-TKI是靶向突变EGFR的，并能够通过活
99m
体成像设备检测到，从而说明了 Tc-EGFR-TKI可以用于临床EGFR靶向成像及治疗疗效监测。

标题	发布/更新时间	阅读量
合成皮革-专利编号CN110053320A	2020-05-13	243
合成皮革-专利编号CN1174143C	2020-05-13	387
合成皮革-专利编号CN111108244A	2020-05-11	314
合成皮革-专利编号CN107435248A	2020-05-11	427
合成皮革-专利编号CN101824755A	2020-05-12	235
合成皮革-专利编号CN109963980A	2020-05-13	462
合成草皮-专利编号CN1723320B	2020-05-11	677
合成皮革-专利编号CN110073053A	2020-05-11	493
合成草皮-专利编号CN1723320A	2020-05-12	282
合成皮革-专利编号CN110799697A	2020-05-12	788

采用全自动化、一步法合成99mTc标记表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂单光子示踪剂的方法

99m

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