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骨再生用组合物

阅读：834发布：2020-05-14

IPRDB可以提供骨再生用组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种含有微粒状脱钙骨基质、纤维状脱钙骨基质及水合物的骨再生用组合物。此外，本发明优选还含有对脱钙步骤分离的脱钙溶液进行中和，分离所生成的沉淀物而得到的源自脱钙溶液的分离物。，下面是骨再生用组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.骨再生用组合物，其特征在于，该组合物含有微粒状脱钙骨、纤维状脱钙骨基质及水合物。

2.根据权利要求1所述的骨再生用组合物，其特征在于，所述微粒状脱钙骨基质的颗粒尺寸为0.05-250μm的范围。

3.根据权利要求1所述的骨再生用组合物，其特征在于，所述纤维状脱钙骨基质的长度为1000-5000μm的范围。

4.根据权利要求1所述的骨再生用组合物，其特征在于，所述纤维状脱钙骨基质通过包括下述步骤的制备方法制备：（a）将分离到体外的骨在酸性溶液中进行1-5小时第1次脱钙；（b）将从步骤（a）得到的骨切割成0.1-3mm厚的片状骨；（c）将从步骤（b）得到的片状骨在酸性溶液中进行2-6小时的第2次脱钙；及（d）将从步骤（c）得到的经过脱钙的骨进行粉碎。

5.根据权利要求4所述的骨再生用组合物，其特征在于，所述步骤（a）和步骤（c）的所述酸性溶液相互独立地为0.1-3N的HCl水溶液。

6.根据权利要求5所述的骨再生用组合物，其特征在于，所述步骤（a）和步骤（c）的所述酸性溶液为0.6N的HCl水溶液。

7.根据权利要求1所述的骨再生用组合物，其特征在于，所述水合物选自蒸馏水、生理盐水、浓缩盐水及离子水中的一种以上。

8.根据权利要求1所述的骨再生用组合物，其特征在于，所述微粒状脱钙骨基质：纤维状脱钙骨基质：水合物的重量比为1:0.3～1.2:3～10。

9.根据权利要求1-8中任意一项所述的骨再生用组合物，其特征在于，骨再生用组合物还可以含有对脱钙步骤分离的脱钙溶液进行中和、分离所生成的沉淀物而得到的源自脱钙溶液的分离物。

10.根据权利要求9所述的骨再生用组合物，其特征在于，相对于微粒状脱钙骨基质1重量份，源自脱钙溶液的分离物的含量为1-5重量份。

说明书全文

骨再生用组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及骨再生用组合物，具体地，涉及含有微粒状的颗粒状脱钙骨基质与纤维状脱钙骨基质；或含有微粒状的颗粒状脱钙骨基质、纤维状脱钙骨基质及源自脱钙溶液的分离物进行组合的骨再生用组合物。

背景技术

[0002] 将骨浸渍在酸中去除骨中的矿物质成分的部分称为脱钙骨基质（demineralized bone matrix，DBM）。脱钙骨基质大部分由高度交联的骨胶原构成，残存的非骨胶原性蛋白质包括转化生长因子–β（TGF-β）、血小板源性生长因子（PDGF）、骨桥蛋白、骨粘连蛋白、骨形态生成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）等。脱钙骨基质以用于修复骨缺损等为目的的骨移植用组合物的形态使用。

[0003] 通常，脱钙骨基质对分离到体外的骨进行脱钙步骤之后，将此粉碎为适当的大小，制备成颗粒形态。另外，皮质骨（cortical bone）平行于骨的长轴并由骨胶原纤维束（fiber bundles）构成，已知由此得到的纤维状脱钙骨基质在骨修复及其它整形外科的移植方面具有有用的性质。纤维状脱钙骨基质通过将分离到体外的皮质骨利用特殊粉碎机（例如，美国专利第5,607,269号）粉碎至得到纤维状颗粒，然后进行脱钙而制备。但是这种制备方法由于受到粉碎仪器的机械方面的限制，只能使用天然的皮质轴（intact cortical shafts）作为骨原料，且得到的纤维状脱钙骨收率低。为了改善上述问题，美国专利第7,323,193号及第7,939,108号中公开了将分离到体外的骨切断成适当大小，并在酸性溶液中进行6小时的脱钙后，再在酸性溶液中进行2天的脱钙，然后将此进行粉碎，从而制备纤维状脱钙骨基质的方法。但是上述美国专利第7,323,193号及第7,939,108号中公开的制备方法，需要进行长达2日，即48小时的长时间的脱钙步骤。

[0004] 本发明发明人公开过具有0.05-250μm颗粒大小的脱钙骨基质；具有250-2000μm的颗粒大小的脱钙骨基质；及以特定比例混合水合物的骨再生用组合物，所述组合物具有优异的注入性及形态维持性（处理性）（韩国授权专利第10-1041784号）。但是韩国授权专利第10-1041784号虽然在注入性及形态维持性方面显示出优异的特性，但是凝集力弱，凝集强度没有达到满意的水平，且用于临床医疗时出现微细物质附着到施术者的手上的现象（所谓附着现象）。

发明内容

[0005] 发明目的

[0006] 本发明发明人为了开发出不仅具有注入性及形态维持性的特性，且具有优异的凝集强度的同时能够将附着现象最小化的骨再生用组合物而进行了多种研究。结果发现使用纤维状脱钙骨基质代替本发明人在先申请专利中的骨再生用组合物中使用的非-微粉碎脱钙骨基质（即具有250-2000μm的颗粒尺寸的脱钙骨基质）；或使用纤维状脱钙骨基质及源自脱钙溶液的分离物（isolated product）制备骨再生用组合物时，能够在相同水平上维持注入性及形态维持性的特性，且增加凝集强度的同时减少了附着现象，从而能够制备具有优异物理性质的骨再生用组合物。

[0007] 从而，本发明的目的在于，提供含有微粒状脱钙骨基质、纤维状脱钙骨基质的骨再生用组合物，所述骨再生用组合物还可以选择性地含有源自脱钙溶液的分离物及水合物。

[0008] 技术方案

[0009] 根据本发明一实施例，提供含有微粒状脱钙骨基质、纤维状脱钙骨基质及水合物的骨再生用组合物。

[0010] 所述微粒状脱钙骨基质的颗粒尺寸优选为0.05-250μm的范围。且，所述纤维状脱钙骨基质的长度优选为1000-5000μm的范围。

[0011] 所述纤维状脱钙骨基质通过包括下述步骤的制备方法制备：（a）将分离到体外的骨在酸性溶液中进行1-5小时的第1次脱钙；（b）将从步骤（a）得到的骨切割（slicing）成0.1-3mm厚的片状骨；（c）将从步骤（b）得到的片状骨在酸性溶液中进行2-6小时的第2次脱钙；及（d）将从步骤（c）得到的经过脱钙的骨进行粉碎。所述步骤（a）和步骤（c）的所述酸性溶液可以相互独立地为0.1-3N的HCl水溶液，更优选地，可以为0.6N的HCl水溶液。

[0012] 所述水合物选自蒸馏水、生理盐水、浓缩盐水及离子水中的一种以上。

[0013] 所述微粒状脱钙骨基质：纤维状脱钙骨基质：水合物的重量比为1:0.3～1.2:3～10。

[0014] 此外，本发明的骨再生用组合物还可以含有对脱钙步骤分离的脱钙溶液进行中和，分离所生成的沉淀物而得到的源自脱钙溶液的分离物，相对于微粒状脱钙骨基质1重量份，其含量为1-5重量份。

[0015] 发明效果

[0016] 本发明的骨再生用组合物为含有微粒状脱钙骨基质和纤维状脱钙骨基质；或微粒状脱钙骨基质、纤维状脱钙骨基质及源自脱钙溶液的分离物进行组合获得的组合物，其注入性及形态维持性的特性能够维持与本发明发明人已经开发出的骨再生用组合物同等的水平，不仅能够显著提高凝集强度，还能够显著减少附着现象。因此，本发明的骨再生用组合物具有优异的物理性质，从而能够有效地用于以骨缺损的修复等为目的的移植等。

附图说明

[0017] 图1表示将部分脱钙的骨进行切割后得到的骨（A）及将脱钙的骨进行粉碎得到的骨（B）。

[0018] 图2是表示纤维状脱钙骨基质（A）及颗粒状脱钙骨基质（B）的形态的光学显微镜测定照片。

[0019] 图3及图4分别为使用光学显微镜观察的源自脱钙溶液的分离物性状的照片及粒度分布测定结果。

[0020] 图5及图6是对源自脱钙溶液的分离物的热重量（TGA）及X射线衍射（XRD）分析结果。

具体实施方式

[0021] 本发明提供含有颗粒状脱钙骨基质、纤维状脱钙骨基质及水合物的骨再生用组合物。

[0022] 本发明的骨再生用组合物其注入性及形态维持性的特性能够维持与现有的骨再生用组合物（具体为韩国授权专利第10-1041784号的骨再生用组合物）同等的水平，不仅能够显著提高凝集强度的，还能够显著减少附着现象。因此，本发明的骨再生用组合物具有优异的物理性质，从而能够有效地用于以骨缺损的修复等为目的的移植等。

[0023] 所述微粒状脱钙骨基质将分离到体外的骨进行微粉碎，可通过通常的脱钙骨基质的制备方法制备。所述分离到体外的骨可以是包括人类的哺乳动物的骨。所述分离到体外的骨优选按照通常的方法将附着于骨的软组织、脂肪、骨髓等去除之后使用。所述去除通常可以使用60-90重量%的乙醇水溶液进行，根据需要可以额外使用表面活性剂。所述脱钙可以通过通常的脱钙方法进行，例如将微粉碎的骨在0.6N的HCl水溶液中浸渍约1-6小时进行脱钙。得到的微粒状脱钙骨最终可以通过中和、洗涤及冷冻干燥而获得。所述微粒状脱钙骨基质的颗粒大小只要是250μm以下均可使用，优选为0.05-250μm范围。

[0024] 所述纤维状脱钙骨基质为具有纤维形态的脱钙骨基质，所述纤维的长度可以为1000-5000μm，更优选2000-4000μm的范围。所述纤维状脱钙骨基质可以使用通常的制备方法制备，例如美国专利第7,323,193号及7,939,108号的制备方法制得的纤维质脱钙骨基质。另外，本发明发明人发现依次进行部分脱钙、切割、完全脱钙及粉碎步骤的情况下，不仅能够将脱钙步骤显著缩短至约6小时左右，还能够高收率制备具有纤维形态的脱钙骨基质。因此所述纤维状脱钙骨基质优选通过包括下述步骤的方法制备：（a）将分离到体外的骨在酸性溶液中进行1-5小时的第1次脱钙；（b）将从步骤（a）得到的骨切割成0.1-3mm的片状骨；（c）将从步骤（b）得到的片状骨在酸性溶液中进行2-6小时的第2次脱钙；及（d）将从步骤（c）得到的经过脱钙的骨进行粉碎。

[0025] 步骤（a）中使用的所述分离到体外的骨可以是包括人类的哺乳动物的骨。所述分离到体外的骨优选按照通常的方法将附着于骨的软组织、脂肪、骨髓等去除之后使用。所述去除通常可以使用60-90重量%的乙醇水溶液进行，根据需要可以额外使用表面活性剂。所述酸性溶液通常可以使用HCl水溶液，可以使用0.1-3N的HCl水溶液，优选使用约0.6N的HCl水溶液。所述第1次脱钙时间可以是1-5小时，优选约3小时。

[0026] 步骤（b）的所述切割只要是能够将骨切成薄片的机器均可使用，例如可以使用骨切割机（Bone Slicer）（YOU IL MC/CO.KR）等的骨切片器（bone slicer）。通过所述切割步骤得到的片状骨的厚度可以为0.1-3mm，优选0.2-1.0mm，更优选0.3-0.6mm，最优选0.5mm。所述厚度超过3.0mm时，骨形态为粉碎的颗粒形态而不是片状；厚度小于0.1mm时，虽然能够得到片状，但即使脱钙也无法得到纤维状而只能够得到颗粒状。

[0027] 步骤（c）的所述酸性溶液通常可以使用HCl，可以使用0.1-3N的HCl，优选使用约0.6N的HCl。所述第2次脱钙，即完全脱钙可以以相比以往的脱钙时间显著缩短的时间，即
2-6小时，优选约3小时以内的时间进行。

[0028] 步骤（d）的所述粉碎步骤可以使用通常的粉碎机进行。优选地以获得1000-5000μm，更优选地以获得2000-4000μm范围长度的纤维状脱钙骨基质来实施所述粉碎，所述粉碎可以根据粉碎机的种类来设定适合的粉碎条件，从而获得上述纤维状脱钙骨基质。

[0029] 所述水合物选自蒸馏水、生理盐水、浓缩盐水及离子水中的一种以上。

[0030] 所述微粒状脱钙骨基质：纤维状脱钙骨基质：水合物的重量比为1:0.3～1.2:3～10的范围；优选1:0.6～0.8:3～10的范围。

[0031] 此外，本发明的骨再生用组合物还可以含有对脱钙步骤分离的脱钙溶液进行中和，分离所生成的沉淀物而得到的源自脱钙溶液的分离物，相对于微粒状脱钙骨基质1重量份，其含量为1-5重量份，更优选2-4重量份。所述“脱钙溶液”是在脱钙步骤中结束脱钙过程的溶液，通常分离后作为废液废弃。所述中和可以使用NaOH水溶液等进行，优选分两个步骤进行。例如，使用NaOH水溶液将pH调节为4后放置约10分钟，再将pH调节为7，由此完成。中和后生成的沉淀物可以通过通常的方法，例如过滤或离心分离等方法进行分离。所述源自脱钙溶液的分离物主要由6-70μm的颗粒构成，矿物质成分及有机质成分分别占约87重量%和约5重量%，所述矿物质成分主要为非结晶羟基磷灰石。

[0032] 本发明的骨再生用组合物可以含有液状多羟基化合物，所述液状多羟基化合物的具体实例有甘油或甘油酯。

[0033] 本发明的骨再生用组合物还可以含有生物相容性粘合剂，所述生物相容性粘合剂的具体实例有可以选自纤维蛋白粘合剂、纤维蛋白原、凝血酶、贻贝黏着蛋白、蚕丝、弹性蛋白、骨胶原、干酪素、明胶、白蛋白、角蛋白、壳多糖、壳聚糖中的一种以上。生物相容性粘合剂的另一具体实例有可以选自淀粉、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸羟基乙酸共聚物、聚二氧六环酮、聚己酸内酯、聚碳酸酯、聚氧酯、聚氨基酸、聚酐、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚（丙二醇-共-富马酸）（poly(propylene glycol-co-puma acid)）、酪氨酸聚碳酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、乙基纤维素及羧甲基纤维素中的一种以上。

[0034] 本发明的骨再生用组合物还可以包含选自抗生素、维生素、葡萄糖胺、细胞因子及生长因子中的一种以上。

[0035] 本发明的骨再生用组合物还可以包含帮助骨再生的辅助成分。所述帮助骨再生的辅助成分只要是市售的均可使用。特别是可以使用选自松质骨、密质骨块、羟基磷灰石（HA，Ca10(PO4)6(OH)2）、碳酸磷灰石（CA，Ca10(PO4)6CO3）、磷酸三钙（TCP，Ca3(PO4)2）、焦磷酸钙（Ca2P2O7）、无机骨（anorganic bone）、牙科用齿状珐琅（dental tooth enamel）、文石（aragonite）、方解石（calcite）、珍珠层（nacre）、石墨（graphite）、热解碳（pyrolytic carbon）、硅酸钙类生物玻璃、氧化铝（Al2O3）及氧化锆（ZrO2）中的一种以上。

[0036] 以下，通过实施例详细说明本发明，但这些实施例仅用作例示本发明，本发明的范围并不限于此。

[0037] 实施例1

[0038] 将来自人供体的骨（重量：约172g）利用手术器械去除附着在骨上的软组织，使用含有表面活性剂的组织洗涤剂去除软组织、脂肪及骨髓等杂质，然后切断成两半。将切断的骨在相对于每克骨重量为20ml的0.6N的HCl水溶液中浸渍3小时，从而进行部分脱钙。将部分脱钙的骨进行分离，在相对于每克骨重量为20ml的蒸馏水中浸渍去除骨中的脱钙溶液。将得到的骨利用骨切片器（bone slicer，YOU ILMC/CO.KR）切割成0.5mm厚度的片状。得到的片状骨如图1A所示。将得到的片状骨在相对于每克骨重量为30ml的0.6N的HCl水溶液中浸渍3小时，进行完全脱钙。将脱钙骨基质进行沉淀而分离后，放入粉碎机（IKA，M20Univeral mill，GR）中粉碎约10分钟，然后使用磷酸缓冲液（PBS）进行中和，用蒸馏水洗涤，然后进行冷冻干燥得到约31g的脱钙骨基质。进行上述脱钙步骤后，脱钙溶液进行单独保存不废弃。利用光学显微镜观察上述得到的脱钙骨基质的照片如图2A所示。从图2A中可以确认得到的脱钙骨基质为纤维状脱钙骨基质。

[0039] 比较例1

[0040] 将来自人供体的骨（重量：约165g）利用手术器械去除附着在骨上的软组织，使用含有表面活性剂的组织洗涤剂去除软组织、脂肪及骨髓等杂质，然后切断成两半。将切断的骨在相对于每克骨重量为20ml的0.6N的HCl水溶液中浸渍3小时，从而进行部分脱钙。将部分脱钙的骨进行回收，在相对于每克骨重量为20ml的蒸馏水中浸渍去除骨中的脱钙溶液。将得到的骨在相对于每克骨重量为30ml的0.6N的HCl水溶液中浸渍3小时，再次进行脱钙步骤，但是脱钙几乎没有进行，无法得到脱钙骨基质。

[0041] 比较例2

[0042] 将来自人供体的骨（重量：约192g）利用手术器械去除附着在骨上的软组织，使用含有表面活性剂的组织洗涤剂去除软组织、脂肪及骨髓等杂质，然后切断成两半。将切断的骨在相对于每克骨重量为20ml的0.6N的HCl水溶液中浸渍3小时，从而进行部分脱钙。将部分脱钙的骨进行分离，在相对于每克骨重量为20ml的蒸馏水中浸渍去除骨中的脱钙溶液。将得到的骨放入粉碎机（IKA，M20Univeralmill，GR）中粉碎约60分钟得到粉碎的骨，其形态如图1B所示。将得到的粉碎的骨在相对于每克骨重量为30ml的0.6N的HCl水溶液中浸渍3小时，进行完全脱钙。将脱钙骨基质进行沉淀分离后，使用磷酸缓冲液（PBS）进行中和，用蒸馏水洗涤，然后进行冷冻干燥得到约36.4g的脱钙骨基质。利用光学显微镜观察得到的脱钙骨基质的照片如图2B所示。从图2B中可以确认得到的脱钙骨基质为颗粒状脱钙骨基质。

[0043] 实施例2

[0044] （1）微粒状脱钙骨基质的制备

[0045] 将来自人供体的骨（重量：约245g）利用手术器械去除附着在骨上的软组织，使用含有表面活性剂的组织洗涤剂去除软组织、脂肪及骨髓等杂质，然后切断成能够放入粉碎机的大小。将切断的骨放入粉碎机（IKA，M20Univeral mill，GR）中粉碎成250μm以下。将得到的粉碎的骨颗粒在0.6N的HCl水溶液中浸渍3小时，进行完全脱钙。将脱钙骨基质通过离心分离进行分离，脱钙溶液单独进行保存。将分离的脱钙骨基质使用磷酸缓冲液（PBS）进行中和，用蒸馏水洗涤，然后进行冷冻干燥得到约53.1g的颗粒状脱钙骨基质。

[0046] （2）源自脱钙溶液的分离物的制备及评价

[0047] （2-1）源自脱钙溶液的分离物的制备

[0048] 将实施例1及上述步骤（1）中的结束脱钙步骤的脱钙溶液合并到一个容器中。在所述溶液中加入2N的NaOH水溶液将pH调节为约4，放置10分钟。然后进一步添加2N的NaOH水溶液将pH调节为约7.2，以4000rpm进行离心分离将沉淀物分离后，进行冷冻干燥制得源自脱钙溶液的分离物。

[0049] （2-2）源自脱钙溶液的分离物的物理性质评价

[0050] 步骤（2-1）中制备的所述源自脱钙溶液的分离物的形状用光学显微镜观察的结果如图3所示，其粒度分布测定结果如图4所示。可以确认所述源自脱钙溶液的分离物主要由6-70μm的颗粒组成。此外，对所述源自脱钙溶液的分离物进行TGA和XRD分析的结果如图5和图6所示。从图5的结果可以确认，所述源自脱钙溶液的分离物分别含有矿物质成分约87重量%和有机质成分约5重量%；从图6的结果可以确认所述矿物质成分主要是非结晶的羟基磷灰石。XRD结果（即图6）中20-25及25-302-θ区间主要是表示非结晶羟基磷灰石。

[0051] 实施例3骨再生用组合物的制备及物性评价

[0052] 将实施例1制备的纤维状脱钙骨基质、实施例2制备的微粒状脱钙骨基质和源自脱钙溶液的分离物及蒸馏水，按照下表2中所示的重量比进行混合，对物理性质进行评价。此外，为了进行比较，同时对使用颗粒尺寸为250-750μm的颗粒状脱钙骨基质制备的骨再生用组合物的物理性质进行评价。

[0053] 分别准备10份骨再生用组合物后，各个组合物以相同的量加入到注射器中后，用手指推压注射器的推杆，将组合物吐出。通过吐出时的难易程度和组合物的形状来评价注入性。此外，将吐出的组合物用手团成团儿，测定此时的形态维持性及组合物的凝结引起的凝结强度，还测定了粘附在手上的程度。各个物理性质，即注入性（A）、

[0054] 形态维持性（B）、凝结强度（C）及粘附于手上的现象（D）分别以下表1的5个阶段进行评价，并将其结果示于下表2中。

[0055] 表1

[0056]

[0057] 表2

[0058]

[0059] 从上表2可知，将250-750μm的颗粒状脱钙骨基质变更为纤维状脱钙骨基质时，注入性和形态维持性保持不变的同时，凝结强度增加，且粘附于手的现象减少（参考实验组1及比较组1）。这可能是由于微粒状脱钙骨基质将纤维状脱钙骨基质之间的空隙进行填充，从而引起注入性和成形性增加，此外由于纤维状基质本身的凝结现象使得凝结强度增加以及粘附于手的现象减少。

[0060] 此外，额外添加源自脱钙溶液的分离物时，凝结强度的增加和粘附于手的现象减少的现象更为显著，特别是以微粒状脱钙骨基质1重量份为基准，添加2.0重量份以上时，显示更优异的物理性质（参考实验组1至实验组9）。此外，单独含有微粒状脱钙骨基质或纤维状脱钙骨基质，还含有源自脱钙溶液的分离物时，没有显示出物理性质提高的效果（参考比较例2和3）。因此，综合上述结果来看，微粒状脱钙骨基质和纤维状脱钙骨基质要以适当的比例含有，在物理性质方面，以微粒状脱钙骨基质1重量份，所述源自脱钙溶液的分离物的含量为2.0重量份以上为优选。

标题	发布/更新时间	阅读量
骨质再生丸-专利编号CN1095600A	2020-05-12	801
骨再生材料-专利编号CN1246048C	2020-05-11	535
骨再生胶囊-专利编号CN1481859A	2020-05-11	140
骨再生剂-专利编号CN110678179A	2020-05-11	897
骨再生材料-专利编号CN110267688A	2020-05-11	466
骨再生用组合物-专利编号CN103957952B	2020-05-12	188
再生骨料混凝土-专利编号CN101671147A	2020-05-13	560
骨再生材料-专利编号CN1447702A	2020-05-12	367
再生性骨植入物-专利编号CN1440731A	2020-05-13	284
再生性骨植入物-专利编号CN1268307C	2020-05-13	253

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