在细胞具有充足氧供应的正常健康状态下，通过使用几种脯氨酰 羟化酶之一——特别是EGLIN，很容易使HIF-1α转化为降解形式。当 细胞缺氧时，该酶转化变慢或完全停止并且HIF-1α开始在细胞中累 积。当发生HIF-1α累积时，该蛋白质与另一种因子HIF-1β相结合， 一起形成一种活性转录因子复合物。然后该转录因子激活一些生物学 途径，作为对机体缺氧状态的响应和减轻该缺氧状态的手段。所述响 应包括特别是血管生成、红细胞生成(EPO)、葡萄糖新陈代谢以及基 质变更响应。
在需要刺激一种或多种这些响应的患者中，例如，在因患有周围 血管疾病(PVD)而需要增加组织氧的患者中，抑制EGLIN酶将激活身 体自身的血管生成反应而不会造成氧不足。此外，在缺血的疾病特别 是CAD和贫血中，刺激血管生成、红细胞生成和代谢适应将有望获得 疗效。
因此，一直有长期的需求需要可抑制脯氨酰羟化酶从而调控细胞 中的HIF-1α浓度以诱发血管生成或红细胞生成响应并进而治疗与缺 氧或贫血相关疾病的化合物。

本文的被取代的芳基或杂芳基酰胺化合物是一类可抑制HIF-1α 脯氨酰羟化酶的新化合物，因而可改善缺血组织中的血液流通、氧输 送和能量利用，或上调促红细胞生成素的生成以治疗贫血。
本文公开了一些化合物及其可药用的盐，和/或其药用组合物，所 述药用组合物包括：
a)有效量的一种或多种本文的化合物；以及
b)赋形剂。
本文还涉及防治特别是周围血管疾病(PVD)、冠状动脉疾病(CAD)、 心力衰竭、缺血和/或贫血的方法。
本文还涉及调控缺血组织中的血液流通、氧输送和/或能量利用的 方法，其中所述方法可包括向人体给用有效量的一种或多种本文公开 的化合物或可药用的盐。
通过阅读以下的具体描述和所附权利要求书，这些和其它的目的、 特征和优点对本领域普通技术人员将显而易见。本文引用的所有文献 在相关部分中通过引用的方式纳入本文中；任何文献的引用都不应被 解释为承认其是相对于本文而言的现有技术。

图1细胞核提取物的免疫印迹分析，表明通过使用{[5-(3-氯苯 基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的小鼠肝中HIF-1α的稳定性。
图2口服{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸后，相 对于赋形剂，小鼠血清中促红细胞生成素水平的升高程度的一个实例。

在本说明书和随后的权利要求书中，将提及一些术语，所述术语 被定义为具有以下含义：
“可药用的”意为不是生物学上或其它方面不想要的物质，即所 述物质可与相关活性物质一起给用于个体而不会造成临床不良的生物 学效应或与含有该物质的药用组合物的任何其它组分以一种有害的方 式相互作用。
在本申请的说明书和权利要求书通篇中，词语“包括”及其近义 词例如“包含”和“含有”的含义为包括但不限于，并且不意欲排除 例如其它的添加剂、组分、整数或步骤。
除非上下文中另外明确指出，在本说明书和所附权利要求书中使 用的“一”、“一种”和“该”包括多个指代对象。因此，例如， 提及“一种组合物”包括两种或更多种这类组合物的混合物。
“任选的”或“任选地”意为后面描述的事件或情况可发生或可 不发生，并且这样的描述包括所述事件或情况发生和不发生的情形。
本文中范围可以表示为从“约”一个特定值，和/或至“约”另 一个特定值。当表示为这种范围时，另一个方面包括从该一个特定值 和/或至该另一个特定值。类似地，当通过在前面使用“约”将数值 表示为近似值时，应当理解的是，该特定值构成另一个方面。应当进 一步理解的是，每个范围的端点在与另一个端点相关和独立于另一个 端点时都是有意义的。还应当理解的是此处公开了许多数值，且除了 数值本身外每一个数值在此还以“约”该特定值的方式公开。例如， 如果公开了数值“10”，则也公开了“约10”。还应当理解的是， 当公开了一个数值时，则也公开了“小于或等于”该数值、“大于或 等于该数值”以及数值间可能的范围，这正如本领域技术人员所恰当 理解的。例如，如果公开了数值“10”，则也公开了“小于或等于 10”以及“大于或等于10”。还应理解，本申请整篇以多种不同形 式提供数据，这些数据代表了终点和起点以及这些数据点的任意组合 的范围。例如，如果公开了特定数据点“10”和特定数据点“15”， 应该理解，大于、大于或等于、小于、小于或等于、等于10和15， 以及10和15之间也被认为已经公开。还应理解的是两个特定单元之 间的每个单元也都被公开。例如，如果10和15被公开，则11、12、 13和14也都被公开。
本文所述术语“有机单元”是指构成一种化合物或其可药用盐的 一部分的包括一个或多个碳原子的基团或部分。例如，本文其它处提 及的取代基单元中许多为有机单元。为了在本文所公开的化合物和/ 或盐中有效起作用，所述有机单元应通常具有可变化的限定大小和/ 或分子量的范围，以便提供与目标酶的所需的结合、溶解性以及生物 吸收特性。例如，有机单元可以具有如1-26个碳原子、1-18个碳原 子、1-12个碳原子、1-8个碳原子或1-4个碳原子。在有机单元中通 常至少一些碳原子上连有氢，且可任选地含有被取代的有机化合物中 常见的杂原子，例如氧、氮、硫等；或无机原子，例如卤素、磷等。 不含无机原子的有机基团的一个实例是5，6，7，8-四氢-2-萘基基团。 在一些实施方案中，有机基团可连有或在其中含有1-10个无机杂原 子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的实例包括，但不限于， 烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、单取代的氨基、二取代的氨 基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基酰胺基、取代的烷基酰 胺基、二烷基酰胺基、取代的二烷基酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚硫 酰基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、取代烷氧基、卤代烷基、卤代 烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、杂环基团或取代杂环基团，其中 这些术语将在本文的其它地方进行定义。包括杂原子的有机基团的几 个非限制性实例包括烷氧基基团、三氟甲氧基基团、乙酰氧基基团、 二甲氨基基团等。
取代和未取代的直链、支链或环状烷基单元包括以下非限制性实 例：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基 (C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、 环丁基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)等；而取代的直链、支链 或环状烷基的非限制性实例包括羟甲基(C1)、氯代甲基(C1)、三氟 甲基(C1)、氨甲基(C1)、1-氯代乙基(C2)、2-羟乙基(C2)、1，2- 二氟乙基(C2)、2，2，2-三氟乙基(C3)、3-羧丙基(C3)、2，3-二羟 基环丁基(C4)等。
取代和未取代的直链、支链或环状烯基包括：乙烯基(C2)、3- 丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也 称2-甲基乙烯-2-基)(C3)和丁烯-4-基(C4)等；取代的直链或支 链烯基的非限制性实例包括：2-氯代乙烯基(也称2-氯乙烯基)(C2)、 4-羟基丁烯-1-基(C4)、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)、7-羟基 -7-甲基辛-3，5-二烯-2-基(C9)等。
取代和未取代的直链或支链炔基包括：乙炔基(C2)、丙-2-炔基 (也称炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)和2-甲基己-4-炔-1-基(C7)； 取代的直链或支链的炔基的非限制性实例包括：5-羟基-5-甲基己-3- 炔基(C7)、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、5-羟基-5-乙基庚-3- 炔基(C9)等。
本文中所使用的取代和未取代的“烷氧基”是指具有通式-OR100 的单元，其中R100为上文中定义的烷基、烯基或炔基单元，例如甲氧 基、甲氧基甲基、甲氧基甲基。
本文中所使用的取代和未取代的“卤代烷基”是指氢原子被一个 或多个卤原子取代的烷基单元，例如三氟甲基、1，2-二氯乙基及 3，3，3-三氟丙基。
本文中所使用的术语“芳基”是指包括至少一个具有共轭芳香六 元环的苯环的环状有机单元，其非限制性实例包括：苯基(C6)、萘 -1-基(C10)、萘-2-基(C10)。芳环中的一个或多个氢原子可被另一 种有机或无机基团取代。取代芳环的非限制性实例包括：4-氟苯基 (C6)、2-羟基苯基(C6)、3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、 2-(N，N-二乙基氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、2，6-二叔丁基苯 基(C6)、3-甲氧基苯基(C6)、8-羟基萘-2-基(C10)、4，5-二甲氧 基萘-1-基(C10)和6-氰基萘-1-基(C10)。
术语“杂芳基”是指包括五元或六元共轭芳香环的、环中至少一 个环原子为选自氮、氧或硫的杂原子的有机单元。所述杂芳环可以包 括一个单环，例如具有5或6个原子的、环中至少一个环原子为不限 于氮、氧或硫的杂原子的环，例如吡啶环、呋喃环或噻吩环。“杂芳 基”还可以为其中至少一个环为芳香环且该芳香环的至少一个原子为 包括氮、氧或硫的杂原子的稠合多环的杂芳香环体系。
以下为本文杂芳环的非限制性实例：
和
术语“杂环”是指具有3至10个原子的、其中至少一个环原子为 不限于氮、氧或硫的杂原子的环体系。所述环可以为单环、稠环或双 环。杂环的非限制性实例包括：
和
所有前述的杂芳基或杂环均可任选被一个或多个取代氢的取代基 取代，所述取代氢的取代基如本文中进一步所描述。
在本文的说明书整篇中，使用术语“硫茂-2-基和硫茂-3-基”以 表述分别具有下式的杂芳基单元：

而在本文的化合物命名中，这些部分的化学名称通常分别称为“噻吩 -2-基和噻吩-3-基”。在本文中术语“硫茂-2-基和硫茂-3-基”在将 这些环描述为构成本文化合物的单元或部分、以使本领域普通技术人 员明确于此所提及的环时使用。
以下是可代替烃基或其它单元上氢原子的单元的非限制性实例：
i)直链、支链或环状烷基、烯基和炔基；例如，甲基(C1)、 乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、 丙烯-2-基(C3)、炔丙基(C3)、正丁基(C4)、异丁基 (C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、 正戊基(C5)、环戊基(C5)、正己基(C6)及环己基(C6)；
ii)取代或未取代的芳基；例如，苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、 4-甲基苯基、2-氨基苯基、3-羟基苯基、4-三氟甲基苯基 及联苯-4-基；
iii)取代或未取代的杂环；其实例在下文中提供；
iv)取代或未取代的杂芳基；其实例在下文中提供；
v)-(CR12aR12b)qOR11；例如，-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、 -OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3及-CH2OCH2CH2CH3；
vi)-(CR12aR12b)qC(O)R11；例如，-COCH3、-CH2COCH3、-OCH2CH3、 -CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3及-CH2COCH2CH2CH3；
vii)-(CR12aR12b)qC(O)OR11；例如，-CO2CH3、-CH2CO2CH3、 -CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3及 -CH2CO2CH2CH2CH3；
viii)-(CR12aR12b)qC(O)N(R11)2；例如，-CONH2、-CH2CONH2、 -CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2及-CH2CON(CH3)2；
ix)-(CR12aR12b)qOC(O)N(R11)2；例如，-OC(O)NH2、-CH2OC(O)NH2、 -OC(O)NHCH3、-CH2OC(O)NHCH3、-OC(O)N(CH3)2及 -CH2OC(O)N(CH3)2；
x)-(CR12aR12b)qN(R11)2；例如，-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、 -NH(CH2CH3)、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2及-CH2NH(CH2CH3)；
xi)卤素；-F、-Cl、-Br及-I；
xii)-CHmXn；其中X为卤素，m的范围为0至2，m+n＝3；例如， -CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3；
xiii)-(CR12aR12b)qCN；例如，-CN、-CH2CN及-CH2CH2CN；
xiv)-(CR12aR12b)qNO2；例如，-NO2、-CH2NO2及-CH2CH2NO2；
xv)-(CR12aR12b)qSO2R11；例如，-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、 -CH2SO2CH3、-SO2C6H5及-CH2SO2C6H5；以及
xvi)-(CR12aR12b)qSO3R11；例如，-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、 -CH2SO3CH3、-SO3C6H5及-CH2SO3C6H5；
xvii)羟基基团或硫羟基基团；
xviii)氨基基团、单取代氨基或双取代氨基，
其中各R11独立地为氢、取代或未取代的C1-C4直链、支链或环状 烷基；或两个R11单元可以一起构成一个含有3-7个原子的环；R12a和 R12b各自独立地为氢或者C1-C4直链或支链的烷基；下标q的范围为0 至4。
本文所述的化合物和组合物可有多种用途，并可解决几种未满足 的医疗需求，特别是：
1)提供可有效作为人蛋白脯氨酰羟化酶抑制剂的组合物， 从而刺激人体组织的血管生成响应，进而提供一种增加 缺血组织中的血液流通、氧输送和能量利用的方法；
2)提供可有效作为人蛋白HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂的 组合物，从而增加HIF-1α的浓度，以更好的活化和维 持多种作为对细胞缺氧的正常响应的生物学途径；
3)提供可有效刺激细胞中红细胞生成(EPO)响应的组合 物，从而通过控制红系祖细胞向红细胞增生和分化来增 强对红细胞的维持；
4)提供可有效刺激血管生成响应的组合物，从而增加血管 的数量和密度，由此减轻高血压和糖尿病的不良后果， 特别是跛脚、缺血性溃疡、急进性高血压和肾功能衰竭；
5)提供可激活低氧细胞中血管内皮生长因子(VEGF)基因 转录的组合物，从而增加对重要生物学响应的刺激，特 别是血管舒张、血管渗透性以及内皮细胞移行和增生。
因此，这些及其它的未满足的医疗需求可通过本文的HIF-1α脯 氨酰羟化酶抑制剂得以解决，所述HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂可调 控由于HIF-1α脯氨酰羟化酶调节不足而导致的缺血组织中的血液流 通、氧输送和能量利用。本领域技术人员还将认识到，HIF-1α脯氨酰 羟化酶的抑制对于人体组织还将具有其它的积极药效，并且除了本文 具体指出的症状和病情外还可缓解其它的症状和病情。然而，随着更 多有关血管生成过程相关病情和情况的资料的出现，这些尚未公开或 尚未得知的情况也将受到可刺激人体自身对缺氧和其它低血氧情况响 应的组合物的积极影响。
就本发明而言，术语“化合物”、“类似物”和“物质的组合物” 完全等同地代表本文中所述的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂，包括所 有的对映异构形式和非对映异构形式、盐等；且术语“化合物”、“类 似物”和“物质的组合物”在本说明书整篇中可互换使用。
本文中公开的化合物包括所有盐的形式，例如，碱性基团的盐， 特别是胺的盐；以及酸性基团的盐，特别是羧酸的盐。以下为可与碱 性基团形成可药用盐的阴离子的非限制性实例：氯离子、溴离子、碘 离子、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、甲酸根、乙 酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、马 来酸根、琥珀酸根、酒石酸根、富马酸根、柠檬酸根等。以下为可与 本文所述化合物上阴离子形式的酸性取代基形成可药用盐的阳离子的 非限制性实例：钠离子、锂离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、 铋离子等。
本文所述的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂化合物为取代芳基或杂 芳基酰胺，其具有下式(I)所示的核心结构：

其中X可为N或CH；L为如以下进一步描述的有机连接单元，且Y、R、 R1和R2可为以下进一步描述的任一单元。
当X为氮原子时本文的化合物为2-酰氨基吡啶，当X为CH时本 文的化合物为芳基酰胺，如下所示：

芳基酰胺   或    2-酰氨基吡啶
R1和R2为任选的可独立地选自多种无机取代基(氢、羟基、氨基、 卤素等)或有机取代基单元的取代基基团，所述有机取代基单元例如 烷基、环烷基、杂环基、杂芳基等，其中这类取代基单元可任选地具 有1至12个碳原子、或1至10个碳原子、或1至6个碳原子。在本 发明的许多方面中，R和R1可各自独立地选自：
i)氢；
ii)取代或未取代的苯基；以及
iii)取代或未取代的杂芳基。
其中苯基和杂芳环的任选的取代基单元可选自多种无机基团及C1-C4 有机基团，并且通常有零个、一个、两个或三个这类取代基。在许多 这类方面中，上述苯基和杂芳环的一个、两个或三个取代基可独立地 选自：
i)C1-C4直链、支链或环状烷基；
ii)C1-C4直链、支链或环状烷氧基；
iii)C1-C4直链、支链或环状卤代烷基；
iv)卤素；
v)-CN；
vi)-NHC(O)R4；
vii)-C(O)NR5aR5b；
viii)杂芳基；或
ix)两个取代基可一起形成一个具有5至7个原子的稠环；
其中上述R4单元可为氢或C1-C4直链、支链或环状烷基；且其中R5a和 R5b可独立地选自：
i)氢；
ii)C1-C4直链、支链或环状烷基；或者
iii)R5a和R5b可一起形成一个具有3至7个原子的环。
在式(I)化合物的一些方面中，R单元可选自取代或未取代的苯 基；或者取代或未取代的杂芳基；且R1单元为氢。
在式(I)化合物的其它一些方面中，R可为具有一个、两个或三 个任选的无机或有机取代基的取代或未取代的苯基，所述取代基在一 些实施方案中选自：
i)C1-C4直链、支链或环状烷基；
ii)C1-C4直链、支链或环状烷氧基；
iii)C1-C4直链、支链或环状卤代烷基；
iv)卤素；或
v)-CN。
R单元的非限制性实例包括2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2- 氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯 基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙 基苯基、4-异丙基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2- 甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧 基苯基、4-乙氧基苯基、2-异丙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、4-异丙 氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、 3-三氟甲基苯基及4-三氟甲基苯基。
在式(I)化合物的另外一些方面中，R单元可具有式-NHC(O)R4， 其中R4为C1-C4直链、支链或环状烷基。这类R基团的非限制性实例包 括：
i)-NHC(O)CH3；
ii)-NHC(O)CH2CH3；
ii)-NHC(O)CH2CH2CH3；
ii)-NHC(O)CH(CH3)2；
ii)-NHC(O)(环丙基)；以及
ii)-NHC(O)CH2CH2CH2CH3。
在式(I)化合物的另外一些方面中，R单元可具有下式：

其中R10具有式-C(O)NR5aR5b；其中R5a和R5b可独立地选自氢、C1-C4直链 或支链烷基，或R5a和R5b一起形成一个具有5或6个原子的环。在一 些这类方面中，R10单元可具有式-C(O)NR5aR5b，其中R5a和R5b各自独立 地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基及环丙基。这类R10单元的非 限制性实例包括：
i)-C(O)NH2；
ii)-C(O)NHCH3；
iii)-C(O)N(CH3)2；
iv)-C(O)NH(CH2CH3)；
v)-C(O)N(CH2CH3)2；
vi)-C(O)N(CH3)(CH2CH3)；
vii)-C(O)NH(CH2CH2CH3)；
viii)-C(O)N(CH2CH2CH3)2；
ix)-C(O)NH[CH(CH3)2]；
x)-C(O)N[CH(CH3)2]2；
xi)-C(O)N(CH2CH2CH3)[CH(CH3)2]；以及
xii)-C(O)NH(环丙基)。
在式(I)化合物的另外一些方面中，R5a和R5b一起形成一个具有5 或6个环原子的环，R10单元的非限制性实例为选自吡咯烷-1-基、哌 啶-1-基、哌嗪-1-基和吗啉-4-基的杂芳基单元。
在式(I)化合物的另外一些方面中，R10单元可为杂芳基单元，其 非限制性实例为噻唑-2-基、噻唑-4-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，4] 三唑-5-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3- 基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、呋喃-2- 基、呋喃-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧 啶-4-基、嘧啶-5-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基及异喹啉-4-基。
在式(I)化合物的另外一些方面中，R单元可包括这样的取代苯 基单元，其中两个取代基可一起形成一个具有5至7个环原子的稠环， 例如2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-6-基环，其可得到具有下式的化合 物：

R的其它实例包括其中R为氢且R1也为氢的单元。

其中R2、X、Y、L及R9可以任何与式(I)化合物有关的本文其它处所 教导的方式独立地进行选择。
如前面所述，式(I)化合物的R1取代基可选自多种无机和有机单 元。在一些实施方案中，R1为苯基环，其可任选被1、2或3个取代基 单元取代，所述取代基单元独立地选自无机单元或C1-C4有机单元。在 一些实施方案中选自：
i)C1-C4直链、支链或环状烷基；
ii)C1-C4直链、支链或环状烷氧基；
iii)C1-C4直链、支链或环状卤代烷基；
iv)卤素；或
v)-CN。
R1的非限制性实例包括2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯 基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、 2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯 基、4-异丙基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧 基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯 基、4-乙氧基苯基、2-异丙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、4-异丙氧基 苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、3- 三氟甲基苯基及4-三氟甲基苯基。
R1单元的另一个实例包括其中R为氢且R1单元也为氢的化合物。
在式(I)化合物的一些方面中，R为氢且R1为取代或未取代的苯 基，其中所述取代基选自：
i)C1-C4直链、支链或环状烷基；
ii)C1-C4直链、支链或环状烷氧基；
iii)C1-C4直链、支链或环状卤代烷基；
iv)卤素；以及
v)-CN。
对于式(I)化合物，Y为可选自多种无机单元例如H、-OH、-NH2 或卤素；以及C1-C4有机单元的单元。例如，Y可选自：
i)氢；
ii)-OR3，其中R3为氢，或低级烷基如甲基或乙基。
对于式(I)化合物，R2单元可选自多种无机单元例如-OH或-NH2 单元，或多种有机单元。
在本发明化合物的一些方面中，R2选自：
i)-OR6；或者
ii)-NR7aR7b；
其中R6为氢或C1-C4直链、支链或环状烷基；且R7a和R7b各自独立地选 自：
i)氢；
ii)C1-C4直链、支链或环状烷基；或者
iii)R7a和R7b可一起形成一个具有3至7个原子的环。
在本发明的某些有利方面中，R2单元为羟基(-OH)，其中化合物 为羧酸，或也可以相应的羟基/羧酸根阴离子的盐的形式存在，即R2 可为-O-单元，从而形成具有羧酸根基团的化合物，如下所示。
或
其中R、R1、R2、X、Y、L和R9可以与式(I)化合物有关的本文其它处 所教导的任何方式独立地进行选择。
R2的另一个实例包括其中R6为C1-C4直链、支链或环状烷基的化合 物，这使得R2单元为烷氧基且所形成的化合物为具有C1-C4直链、支链 或环状烷基基团的有机酯。R2单元的非限制性实例为：
i)-OCH3；
ii)-OCH2CH3；以及
iii)-OCH2CH2CH3。
R2单元的又一些实例包括其中R2具有式-NR7aR7b的化合物，且R7a 和R7b各自独立地选自：
i)氢；以及
ii)C1-C4直链、直链或环状烷基。
R2单元的非限制性实例包括：
i)-NH2；
ii)-NHCH3；
iii)-N(CH3)2；
iv)-NH(CH2CH3)；
v)-N(CH2CH3)2；
vi)-N(CH3)(CH2CH3)；
vii)-NH(CH2CH2CH3)；
viii)-N(CH2CH2CH3)2；
ix)-NH[CH(CH3)2]；
x)-N[CH(CH3)2]2；
xi)-N(CH2CH2CH3)[CH(CH3)2]；以及
xii)-NH(环丙基)。
R2单元的又一个实例包括其中R2具有式-NR7aR7b的化合物，且R7a 和R7b一起形成一个具有3至7个原子的环，其中R2单元的非限制性实 例包括氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基(axetidin-1-yl)、吡咯烷-1- 基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基及吗啉-4-基。
对于式(I)化合物，L为将羧基酰胺基团的氮原子连接至邻近的 羰基基团上的单元。L通常为C1-C6或C1-C4有机连接单元。在一些实施 方案中，L包括一个或多个具有下式的任选取代的亚甲基单元：
-[C(R8aR8b)]y-；
其中R8a和R8b各自独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基，或苯基；且下 标y的范围为1至4。
L单元的一个实例包括其中R8a和R8b均为氢且下标n等于1的单元， 所述L单元具有下式：
-CH2-
并且在本文称为亚甲基连接单元，从而形成具有以下所示结构的化合 物：

其中R、R1、R2、X、Y及R9可以与式(I)化合物有关的本文其它处所 教导的任何方式独立地进行选择。
L单元的另一个实例包括其中R8a和R8b各自为氢或甲基且下标n 等于1的单元，这些单元具有下式：
-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
L单元的另一个实例包括其中所有R8a和R8b单元都为氢且下标n 等于2的单元，这些单元具有下式：
-CH2CH2-
并且在本文称为亚乙基连接单元。
对于式I化合物，酰胺氮原子上的R9取代基可为氢或C1-C4有机取 代基，例如C1-C4烷基基团如甲基，或C1-C4卤代烷基如三氟甲基基团。
为了切实非限制性地说明用于制备本文中没有明确示例的式(I) 范围内各类别化合物的合成策略的备选方案，可将式(I)化合物分为 若干类型。这种类型的主观划分与本文所述的任何化合物和物质组合 物的生物效能的增加或降低完全无关。
这样的一种式(I)化合物类别涉及具有下式的化合物：

其可通过具有下式的甲基酯化合物更详细地进行描述：

其中R单元可为取代或未取代的苯基，其非限制性实例描述于下表1 中。
表1
       序号   R      序号   R 1 2-氟苯基 25 2-氨甲酰基苯基 2 3-氟苯基 26 3-氨甲酰基苯基 3 4-氟苯基 27 4-氨甲酰基苯基 4 2-氯苯基 28 2-(氮丙啶-1-羰基)苯基 5 3-氯苯基 29 3-(氮丙啶-1-羰基)苯基 6 4-氯苯基 30 4-(氮丙啶-1-羰基)苯基 7 2-氰基苯基 31 2-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 8 3-氰基苯基 32 3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 9 4-氰基苯基 33 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 10 2-甲基苯基 34 2-(吡咯烷-1-羰基)苯基 11 3-甲基苯基 35 3-(吡咯烷-1-羰基)苯基 12 4-甲基苯基 36 3-(吡咯烷-1-羰基)苯基 13 2-乙基苯基 37 2-(哌啶-1-羰基)苯基 14 3-乙基苯基 38 3-(哌啶-1-羰基)苯基 15 4-乙基苯基 39 4-(哌啶-1-羰基)苯基 16 2-甲氧基苯基 40 2-(乙酰氨基)苯基 17 3-甲氧基苯基 41 3-(乙酰氨基)苯基 18 4-甲氧基苯基 42 4-(乙酰氨基)苯基 19 2-乙氧基苯基 43 2-(乙烷羰基氨基)苯基 2O 3-乙氧基苯基 44 3-(乙烷羰基氨基)苯基 21 4-乙氧基苯基 45 4-(乙烷羰基氨基)苯基 22 2-异丙氧基苯基 46 2-(环丙烷羰基氨基)苯基 23 3-异丙氧基苯基 47 3-(环丙烷羰基氨基)苯基 24 4-异丙氧基苯基 48 4-(环丙烷羰基氨基)苯基
这类化合物可通过方案I中概括的路线制备，该路线进一步描述 于下文实施例1中。
方案I

试剂和条件：(a)C6H5OH，NaH，THF；微波190℃，5小时

试剂和条件：(b)NaOH，H2O，MeOH；回流，16小时

试剂和条件：(c)GlyOMe.HCl，EDCI，HOBt，DMF；0℃至室温，3天

试剂和条件：(d)H2：Pd/C，MeOH，室温，16小时

试剂和条件：(e)(CF3SO2)2NC6H5，MeOH，室温，16小时

试剂和条件：(f)3-氯苯基硼酸，Pd(dppf)Cl2，K3PO4，二噁烷；85℃， 16小时
实施例1
{[5-(3-氯-苯基)-3-羟基-吡啶-2-羰基]-氨基}乙酸甲酯(6)
3，5-双-苄氧基-吡啶-2-腈(1)的制备：向80mL的微波压力容器 中加入无水THF(30mL)和苯甲醇(6.32mL，61.1mmol)。将所得 溶液冷却至0℃并逐份加入氢化钠(2.44g 60％分散于矿物油中，61.1 mmol)。将该反应混合物在有效搅拌下逐渐温热至室温直到氢气逸出 停止。将该溶液再次冷却至0℃并加入3，5-二氯-2-氰基吡啶(5.00g， 29.1mmol)，将所得溶液转移到未调焦的Mars 5 CEM的微波反应器 中至190℃、300W，保持5小时。所得反应混合物用水停止反应，减 压浓缩，用EtOAc稀释并用2M Na2CO3、H2O和饱和NaCl水溶液洗涤。 将有机层干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩，得到棕色固体。粗的固体 经二氧化硅(EtOAc:庚烷，梯度1:1至1:0)纯化，得到8.6g(94％ 的产率)的为橙色固体的所需化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，7.25-7.37(10H，m)，6.78(1H，d， J＝2.2Hz)，5.10(2H，s)，5.03(2H，s)。HPLC-MS：m/z 317[M+H]+。
3，5-双-苄氧基-吡啶-2-羧酸(2)的制备：向3，5-双-苄氧基-吡啶 -2-腈(1)(26.0g，82.3mmol)的MeOH(217mL)溶液中加入30％w/v 的氢氧化钠(320mL)并将所得反应混合物回流16小时。减压除去溶 剂并用浓HCl酸化所得悬浮液至pH为1和2之间。过滤收集所得沉淀 物，用H2O(10mL)洗涤并于真空炉里干燥过夜，得到30g(定量的) 盐酸盐形式的所需产物。1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.02(1 H，d，J＝2.4Hz)，7.29-7.53(11H，m)，5.96(1H，br s)，5.28 (4H，s)。HPLC-MS：m/z 336[M+H]+。
[(3，5-双-苄氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]乙酸甲酯(3)的制备：在 N2气氛下于0℃向3，5-双-苄氧基-吡啶-2-羧酸HCl(2)(8.06g，21.7 mmol)的DMF(100mL)溶液中加入二异丙基乙胺(11.35mL，65.1mmol)、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(6.23g，32.6mmol) 和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.294g，2.2mmol)。将该溶液搅拌5 分钟并加入甘氨酸甲酯盐酸盐(4.09g，32.6mmol)。将反应物缓慢 温热至室温并搅拌3天。减压浓缩部分反应物体积然后用EtOAc稀释 并用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层干燥 (MgSO4)、过滤并减压浓缩，得到黄色油状物，该黄色油状物经二氧 化硅(EtOAc:庚烷梯度1:1至1:0)纯化，得到3.5g(40％的产率) 黄色油状的所需产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 8.12(1H，t， J＝4.9Hz)，7.95(1H，d，J＝1.8Hz)，7.38-7.44(2H，m)，7.22 -7.35(8H，m)，6.85(1H，d，J＝2.6Hz)，5.14(2H，s)，5.03 (2H，s)，4.18(2H，d，J＝5.5Hz)，3.69(3H，s)。HPLC-MS：m/z 407[M+H]+。
[(3，5-二羟基-吡啶-2-羰基)氨基]乙酸甲酯(4)的制备：向[(3，5- 双-苄氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]乙酸甲酯(3.50g，8.62mmol)的 MeOH(100mL)溶液中加入10％的Pd/C(0.350g，0.862mmol)，并 将该反应混合物在H2气氛下室温搅拌16小时。所得悬浮液通过 CeliteTM过滤并减压浓缩滤液。粗物质经二氧化硅(MeOH：CH2Cl2梯 度1％至5％)纯化，得到1.95g(定量的产率)为米色固体的所需化 合物。1H NMR(250MHz，MeOD)δ ppm 7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，6.53 (1H，d，J＝2.4Hz)，4.04(2H，s)，3.64(3H，s)。HPLC-MS：m/z 227[M+H]+。
[(3-羟基-5-三氟甲磺酰氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]乙酸甲酯(5) 的制备：向[(3，5-二羟基-吡啶-2-羰基)氨基]乙酸甲酯(4)(1.95g， 8.62mmol)的MeOH(60mL)溶液中加入二异丙基乙胺(DIPEA)(1.62 mL，9.3mmol)。将该混合物冷却至0℃并加入N-苯基三氟甲磺酰亚 胺(3.32g，9.3mmol)。将所得溶液缓慢温热至室温并再搅拌16 小时。减压除去溶剂并使粗产物经二氧化硅纯化(EtOAc:己烷1:4)， 得到2.27g(73％的产率)为米色固体的所需产物。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ ppm 12.17(1H，s)，8.27(1H，t，J＝5.5Hz)，8.08(1 H，d，J＝2.2Hz)，7.28(1H，d，J＝2.2Hz)，4.24(2H，d，J＝ 5.5Hz)，3.82(3H，s)。HPLC-MS：m/z 359[M+H]+。
{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯(6)的制备： 在N2气氛下于室温向经脱气的、[(3-羟基-5-三氟甲磺酰氧基吡啶-2- 羰基)-氨基]乙酸甲酯(5)(0.30g，0.84mmol)的1，4-二噁烷(10mL) 溶液中加入3-氯苯基硼酸(0.196g，1.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.068 g，0.0084mmol)和K3PO4(0.195g，0.92mmol)。将所得悬浮液在 一个密封管中于85℃下加热16小时。经过这段时间后，将该混合物 冷却至室温并在减压下浓缩。然后将该残余物用1M HCl(1mL)处理并 用EtOAc稀释。分离有机层、用水和饱和NaCl水溶液洗涤并减压浓缩。 粗产物经二氧化硅(EtOAC:庚烷3:7)纯化。所得固体可用EtOAc/庚 烷结晶，得到0.143g(53％的产率)为无色固体的所需化合物。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ ppm 11.77(1H，s)，8.36(1H，t，J＝5.7Hz)， 8.24(1H，d，J＝1.8Hz)，7.50-7.53(1H，m)，7.39-7.42(2 H，m)，7.34-7.37(2H，m)，4.20(2H，d，J＝5.9Hz)，3.76(3 H，s)。HPLC-MS：m/z。
方案I中概括的方法可在步骤(f)中用其它试剂取代3-氯苯基硼 酸而进行改进。非限制性实例包括4-氯苯基硼酸、2-氯苯基硼酸、2- 氟苯基硼酸、3-氟苯基硼酸、4-氟苯基硼酸、2-甲基苯基硼酸、3-甲 基苯基硼酸及4-甲基苯基硼酸。
以下为包含在本文类型I的第一方面内的化合物的又一些非限制 性实例。

{[5-(4-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯：1H NMR (400MHz，CDCl3)δ ppm 11.77(1H，s)，8.36(1H，t，J＝5.5Hz)， 8.23(1H，d，J＝1.8Hz)，7.44-7.49(2H，m)，7.38-7.42(3 H，m)，4.20(2H，d，J＝5.9Hz)，3.76(3H，s)。HPLC-MS：m/z 321[M+H]+。

{[5-(2-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯：1H NMR (400MHz，MeOD)δ ppm 8.10(1H，d，J＝1.8Hz)，7.46(1H，dd， J＝7.5，2.4Hz)，7.30-7.35(4H，m)，4.11(2H，s)，3.68(3 H，s)。HPLC-MS：m/z 321[M+H]+。

{[5-(4-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯：1H NMR (250MHz，CDCl3)δ ppm 11.88(1H，s)，8.48(1H，t，J＝5.6Hz)， 8.33(1H，d，J＝2.1Hz)，7.55-7.65(2H，m)，7.49(1H，d， J＝2.1Hz)，7.17-7.27(2H，m)，4.28-4.32(2H，m)，3.86 (3H，s)。HPLC-MS：m/z 305[M+H]+。

[(3-羟基-5-(4-甲基苯基)-吡啶-2-羰基)氨基]乙酸甲酯：1H NMR (400MHz，CDCl3)δ ppm 11.72(1H，s)，8.36(1H，t，J＝5.1Hz)， 8.26(1H，d，J＝1.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1 H，d，J＝1.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.1Hz)，4.19(2H，d，J ＝5.9Hz)，3.75(3H，s)，2.35(3H，s)。HPLC-MS：m/z 301[M+H]+。

{[3-羟基-5-(4-异丙基苯基)-吡啶-2-羰基)氨基}乙酸甲酯：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ ppm 11.88(1H，s)，8.54(1H，t，J＝5.6 Hz)，8.38(1H，d，J＝1.8Hz)，7.55-7.60(2H，m)，7.54(1 H，d，J＝2.1Hz)，7.36-7.42(2H，m)，4.30(2H，d，J＝5.8 Hz)，3.85(3H，s)，2.93-3.07(1H，m)，1.33(6H，d，J＝7.0 Hz)。HPLC-MS：m/z 329[M+H]+。

{[5-(4-乙基苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯：1H NMR (250MHz，CDCl3)δ ppm 11.86(1H，s)，8.51(1H，t，J＝5.8Hz)， 8.37(1H，d，J＝1.8Hz)，7.56(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53(1 H，d，J＝1.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，4.30(2H，d，J＝ 5.8Hz)，3.85(3H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H， t，J＝7.6Hz)。HPLC-MS：m/z 315[M+H]+。

{[3-羟基-5-(3-三氟甲基苯基)-吡啶-2-羰基)氨基}乙酸甲酯：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ ppm 11.91(1H，s)，8.48(1H，t，J＝6.1 Hz)，8.37(1H，d，J＝1.8Hz)，7.60-7.92(4H，m)，7.54(1 H，d，J＝2.1Hz)，4.31(2H，d，J＝5.8Hz)，3.86(3H，s)。 HPLC-MS：m/z 355[MH+H]+。

{[5-(4-氰基苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯：1H NMR (400MHz，CDCl3)δ ppm 11.83(1H，s)，8.36(1H，t，J＝5.12 Hz)，8.26(1H，d，J＝1.83Hz)，7.70-7.75(2H，m)，7.62- 7.66(2H，m)，7.43(1H，d，J＝1.83Hz)，4.21(2H，d，J＝ 5.49Hz)，3.76(3H，s)。HPLC-MS：m/z 312[M+H]+。

{[5-(3-氰基苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯：1H NMR (250MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.30(1H，s)，9.51(1H，t，J＝5.8 Hz)，8.55(1H，d，J＝1.8Hz)，8.32(1H，s)，8.14(1H，d， J＝8.5Hz)，7.89(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(1H，d，J＝1.9 Hz)，7.68(1H，t，J＝7.8Hz)，4.06(2H，d，J＝6.1Hz)，3.63 (3H，s)。HPLC-MS：m/z 312[M+H]+。

{[5-(3-氨甲酰基苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯：1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.30(1H，s)，9.54(1H，t，J＝ 6.0Hz)，8.61(1H，d，J＝1.8Hz)，8.29(1H，s)，8.18(1H， br s)，7.98(2H，t，J＝8.1Hz)，7.84(1H，d，J＝1.7Hz)， 7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.53(1H，br s)，4.12(2H，d，J ＝6.0Hz)，3.69(3H，s)。HPLC-MS：m/z 330[M+H]+。

({3-羟基-5-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]吡啶-2-羰基}氨基)乙酸 甲酯：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ ppm 11.80(1H，s)，8.44(1H， t，J＝5.3Hz)，8.35(1H，s)，7.77(1H，s)，7.47-7.70(4 H，m)，4.28(2H，d，J＝5.7Hz)，3.83(3H，s)，3.64-3.76 (2H，m)，3.42-3.55(2H，m)，1.84-2.07(4H，m)。HPLC-MS： m/z 384[M+H]+。

({5-[3-(环丙烷羰基氨基)苯基]-3-羟基吡啶-2-羰基}氨基)乙酸 甲酯：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ ppm 11.80(1H，s)，8.45(1H， brs)，8.29(1H，s)，7.65-7.88(2H，m)，7.29-7.60(4H， m)，4.18-4.31(3H，m)，3.83(3H，s)，1.05-1.17(2H，m)， 0.81-0.98(2H，m)。HPLC-MS：m/z 370[M+H]+。
以下杂芳基取代的苯基化合物可通过用DME中的三甲基甲硅烷基 叠氮化物和氧化二丁锡处理{[5-(3-氰基苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基] 氨基}乙酸甲酯并将混合物在150W、200psi的微波反应器中加热至 140℃来制备。

({3-羟基-5-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-羰基}氨基)乙酸甲 酯：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.33(1H，s)，9.55(1H， t，J＝6.1Hz)，8.62(1H，d，J＝1.8Hz)，8.43(1H，s)，8.14 (1H，d，J＝7.9Hz)，8.05(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83(1H，d， J＝1.9Hz)，7.76(1H，t，J＝7.8Hz)，4.12(2H，d，J＝6.1 Hz)，3.69(3H，s)。HPLC-MS：m/z 355[M+H]+。
为说明合成方法，式(I)化合物的另一种主观类别具有下式：

其中R单元为取代或未取代的杂芳基，其非限制性实例描述于下表II 中。
表II
  序号 R 序号 R 49 吡啶-2-基 58 噻唑-2-基 50 吡啶-3-基 59 噻唑-4-基 51 吡啶-4-基 60 1，2，3，4-四唑-5-基 52 嘧啶-2-基 61 [1，2，4]三唑-5-基 53 嘧啶-4-基 62 咪唑-2-基 54 嘧啶-5-基 63 呋喃-2-基 55 异喹啉-1-基 64 呋喃-3-基 56 异喹啉-3-基 65 噻吩-2-基 57 异喹啉-4-基 66 噻吩-3-基
包含于以上即刻描述的化合物内的化合物可通过方案I所示并记 载于上文实施例1中的路线制备。
方案I中概括的方法可在步骤(f)中用其它试剂取代3-氯苯基硼 酸而进行改进。取代物的非限制性实例包括3-(噻唑-2-基)苯基硼 酸、3-(噻唑-4-基)苯基硼酸、4-(噻唑-2-基)苯基硼酸、4-(噻唑-4- 基)苯基硼酸、3-(咪唑-2-基)苯基硼酸、4-(咪唑-2-基)苯基硼酸、 3-(呋喃-2-基)苯基硼酸、3-(呋喃-3-基)苯基硼酸及3-(噻吩-2-基) 苯基硼酸。
以下为这类化合物的非限制性实例。

[(5-羟基-[3，3’]二吡啶基-6-羰基)氨基]乙酸甲酯：1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ ppm 11.80(1H，s)，8.87(1H，d，J＝1.7Hz)，8.70 (1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.45(1H，t，J＝5.8Hz)，8.33(1 H，d，J＝1.9Hz)，7.91(1H，ddd，J＝8.0，2.3，1.7Hz)，7.51 (1H，d，J＝1.9Hz)，7.45(1H，ddd，J＝7.9，4.8，0.7Hz)， 4.28(2H，d，J＝5.8Hz)，3.83(3H，s)。HPLC-MS：m/z 288[M+H]+。

[(5’-羟基-[2，3’]二吡啶基-6’-羰基)氨基]乙酸甲酯：1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ ppm 8.70-8.79(2H，m)，8.49(1H，t，J＝5.8 Hz)，7.72-7.92(3H，m)，7.31-7.39(1H，m)，4.28(2H，d， J＝5.8Hz)，3.83(3H，s)。HPLC-MS：m/z 288[M+H]+。

[(3-羟基-5-嘧啶-5-基吡啶-2-羰基)氨基]乙酸甲酯：1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ ppm 11.90(1H，s)，9.32(1H，s)，9.00(2H，s)， 8.45(1H，br s)，8.34(1H，d，J＝1.8Hz)，7.53(1H，d，J ＝1.8Hz)，4.29(2H，d，J＝5.7Hz)，3.84(3H，s)。HPLC-MS： m/z 289[M+H]+。

[(3-羟基-5-异喹啉-4-基吡啶-2-羰基)氨基]乙酸甲酯：1H NMR (250MHz，CDCl3)δ ppm 11.80(1H，s)，9.38(1H，br s)，8.51 (2H，t，J＝5.7Hz)，8.27(1H，s)，8.13(1H，d，J＝7.2Hz)， 7.67-7.93(3H，m)，7.51(1H，s)，4.31(2H，d，J＝5.7Hz)， 3.85(3H，s)。HPLC-MS：m/z 338[M+H]+。

[(3-羟基-5-噻唑-2-基吡啶-2-羰基)氨基]乙酸甲酯：1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ ppm 11.80(1H，s)，8.67(1H，d，J＝1.8Hz)，8.39 (1H，br s)，7.93(1H，d，J＝3.3Hz)，7.78(1H，d，J＝1.7 Hz)，7.43(1H，d，J＝3.2Hz)，4.22(2H，d，J＝5.8Hz)，3.78 (3H，s)。HPLC-MS：m/z 294[M+H]+。
式(I)化合物的另一种主观类别包括具有下式的化合物：

其中R单元为取代或未取代的苯基，其非限制性实例记载于下表III中。
表III
  序号 R 序号 R 67 2-氟苯基 91 2-氨甲酰基苯基 68 3-氟苯基 92 3-氨甲酰基苯基 69 4-氟苯基 93 4-氨甲酰基苯基 70 2-氯苯基 94 2-(氮丙啶-1-羰基)苯基 71 3-氯苯基 95 3-(氮丙啶-1-羰基)苯基 72 4-氯苯基 96 4-(氮丙啶-1-羰基)苯基 73 2-氰基苯基 97 2-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 74 3-氰基苯基 98 3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 75 4-氰基苯基 99 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 76 2-甲基苯基 100 2-(吡咯烷-1-羰基)苯基 77 3-甲基苯基 101 3-(吡咯烷-1-羰基)苯基 78 4-甲基苯基 102 3-(吡咯烷-1-羰基)苯基 79 2-乙基苯基 103 2-(哌啶-1-羰基)苯基 80 3-乙基苯基 104 3-(哌啶-1-羰基)苯基 81 4-乙基苯基 105 4-(哌啶-1-羰基)苯基 82 2-甲氧基苯基 106 2-(乙酰氨基)苯基
  序号 R 序号 R 83 3-甲氧基苯基 107 3-(乙酰氨基)苯基 84 4-甲氧基苯基 108 4-(乙酰氨基)苯基 85 2-乙氧基苯基 109 2-(乙烷羰基氨基)苯基 86 3-乙氧基苯基 110 3-(乙烷羰基氨基)苯基 87 4-乙氧基苯基 111 4-(乙烷羰基氨基)苯基 88 2-异丙氧基苯基 112 2-(环丙烷羰基氨基)苯基 89 3-异丙氧基苯基 113 3-(环丙烷羰基氨基)苯基 90 4-异丙氧基苯基 114 4-(环丙烷羰基氨基)苯基
以上即刻描述的化合物可通过方案II概括、并记载于实施例2中 的路线制备。
方案II

试剂和条件：(a)NaOH，H2O/THF；室温，1小时
实施例2
{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸(7)
{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸(7)的制备：向 {[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯(6)(0.163g， 0.509mmol)的THF(5mL)溶液中加入1M NaOH(1.5mL，1.27mmol) 并将该反应混合物于室温下搅拌1小时。使用1M HCl(3mL)酸化该 溶液，减压除去溶剂并将所得固体悬浮于CHCl3:异丙醇(1:1)中，过 滤；并将滤液干燥(MgSO4)、过滤并在减压下再浓缩。粗产物用少量 MeOH研制，得到0.10g(64％的产率)为无色固体的所需产物。1H NMR (400MHz，MeOD)δ ppm 8.31(1H，d，J＝1.8Hz)，7.47(2H，d， J＝1.8Hz)，7.30-7.65(4H，m)，4.07(2H，s)。HPLC-MS：m/z 307 [M+H]+。
以下为另外的一些非限制性实例。

{[5-(4-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸：1H NMR(400MHz， MeOD)δ ppm 8.33(1H，d，J＝1.5Hz)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)， 7.48(1H，d，J＝1.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，4.06(2 H，s)。HPLC-MS：m/z 307[M+H]+。

{[5-(2-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸：1H NMR(400MHz， MeOD)δ ppm 8.10(1H，d，J＝1.8Hz)，7.40-7.56(1H，m)，7.09-7.40 (4H，m)，4.07(2H s)。HPLC-MS：m/z 307[M+H]+。

{[5-(4-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸：1H NMR(250MHz， DMSO-d6)δ ppm 12.39(1H，br s)，9.38(1H，t，J＝6.2Hz)，8.53 (1H，d，J＝2.1Hz)，7.91(2H，dd，J＝8.8，5.5Hz)，7.74(1 H，d，J＝2.1Hz)，7.38(2H，t，J＝8.8Hz)，4.02(2H，d，J＝ 6.4Hz)。HPLC-MS：m/z 291[M+H]+。

[(3-羟基-5-(4-甲基苯基)吡啶-2-羰基)氨基]乙酸：1H NMR(400 MHz，MeOD)δ ppm 8.40(1H，s)，7.68(1H，s)，7.53(2H，d， J＝8.42Hz)，7.26(2H，d，J＝8.05Hz)，4.10(2H，s)，2.31(3 H，s)。HPLC-MS：m/z 287[M+H]+。

{[5-(4-乙基苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸：1H NMR(250 MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.40(1H，s)，9.35(1H，t，J＝6.1Hz)， 8.52(1H，d，J＝2.1Hz)，7.76(2H，d，J＝8.2Hz)，7.71(1 H，d，J＝1.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，4.02(2H，d，J＝ 6.1Hz)，2.68(2H，q，J＝7.6Hz)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)。 HPLC-MS：m/z 301[M+H]+。

{[3-羟基-5-(4-异丙基苯基)吡啶-2-羰基]氨基}乙酸：1H NMR (250MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.40(1H，s)，9.36(1H，t，J＝6.2 Hz)，8.52(1H，d，J＝1.8Hz)，7.70(2H，d，J＝1.8Hz)，7.76 (2H，d，J＝8.2Hz)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，4.02(2H，d， J＝6.1Hz)，2.97(1H，m，J＝7.0Hz)，1.25(6H，d，J＝7.0Hz)。 HPLC-MS：m/z [M+H]+315。

{[3-羟基-5-(3-三氟甲基苯基)吡啶-2-羰基]氨基}乙酸：1H NMR (250MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.42(1H，br s)，9.41(1H，t，J＝6.4 Hz)，8.61(1H，d，J＝1.8Hz)，8.10-8.22(2H，m)，7.88(1 H，d，J＝1.8Hz)，7.73-7.86(2H，m)，4.03(2H，d，J＝6.1 Hz)。HPLC-MS：m/z 341[M+H]+。

{[5-(4-氰基苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸：1H NMR(400 MHz，MeOD)δ ppm 8.38(1H，d，J＝1.8Hz)，7.75-7.83(4H，m)， 7.56(1H，d，J＝1.8Hz)，4.06(2H，s)。HPLC-MS：m/z 298[M+H]+。

{[5-(3-氰基苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸：1H NMR(250 MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.40(1H，s)，9.40(1H，t，J＝6.17Hz)， 8.59(1H，d，J＝1.71Hz)，8.37(1H，s)，8.19(1H，d，J＝7.77 Hz)，7.93(1H，d，J＝7.88Hz)，7.86(1H，d，J＝1.94Hz)，7.73 (1H，t，J＝7.77Hz)，4.00(2H，d，J＝6.17Hz)。HPLC-MS：m/z 298[M+H]+。

{[5-(5-氯-2-甲基苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸：1H NMR (250MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.35(1H，br s)，9.34(1H，t，J＝6.0 Hz)，8.17(1H，d，J＝1.8Hz)，7.47(1H，d，.J＝1.8Hz)，7.33 -7.45(3H，m)，3.95(2H，d，J＝5.9Hz)，2.22(3H，s)。HPLC-MS： m/z 321[M+H]+。

{[3-羟基-5-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2-羰基]氨基}乙酸：1H NMR (250MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.36(1H，br s)，9.35(1H，t，J＝5.9 Hz)，8.50(1H，d，J＝1.8Hz)，7.71(1H，d，J＝1.8Hz)，7.27 -7.46(3H，m)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，4.70-4.85(1H， m)，4.01(2H，d，J＝6.1Hz)，1.29(6H，d，J＝5.9Hz)。HPLC-MS： mz 331[M+H]+。

({5-[3-(环丙烷羰基氨基)苯基]-3-羟基吡啶-2-羰基}氨基)乙 酸：1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.40(1H，br s)，10.39(1 H，s)，9.37(1H，t，J＝6.1Hz)，8.43(1H，d，J＝1.9Hz)，7.97 (1H，s)，7.64-7.71(1H，m)，7.60(1H，d，J＝1.8Hz)，7.41 -7.49(2H，m)，3.99(2H，d，J＝6.1Hz)，1.73-1.86(1H， m)，0.74-0.84(4H，m)。HPLC-MS：m/z 356[M+H]+。

({3-羟基-5-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]吡啶-2-羰基}氨基)乙酸： 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.40(1H，s)，9.38(1H，t， J＝6.3Hz)，8.55(1H，d，J＝1.8Hz)，7.88-7.94(2H，m)，7.77 (1H，d，J＝1.8Hz)，7.56-7.63(2H，m)，4.01(2H，d，J＝6.0 Hz)，3.41-3.54(4H，m)，1.76-1.96(4H，m)。HPLC-MS：m/z 370 [M+H]+。

({3-羟基-5-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-羰基}氨基)乙酸： 1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.40(1H，s)，9.51(1H，br s)，8.50(1H，s)，8.20(1H，s)，7.94(1H，d，J＝1.5Hz)，7.88 -7.99(1H，m)，7.72(1H，d，J＝1.9Hz)，7.34-7.53(1H， m)，7.48(2H，d，J＝2.2Hz)，7.00(1H，d，J＝1.8Hz)，6.38 (1H，br s)，3.54(2H，br s)。HPLC-MS：m/z 341[M+H]+。
本文类型I的第四方面包括具有下式的化合物：

其中R单元为取代或未取代的杂芳基。这些R单元的非限制性实例记 载于下表IV中。
表IV
  序号 R 序号 R 115 吡啶-2-基 124 噻唑-2-基 116 吡啶-3-基 125 噻唑-4-基 117 吡啶-4-基 126 1，2，3，4-四唑-5-基 118 嘧啶-2-基 127 [1，2，4]三唑-5-基
  序号 R 序号 R 119 嘧啶-4-基 128 咪唑-2-基 120 嘧啶-5-基 129 呋喃-2-基 121 异喹啉-1-基 130 呋喃-3-基 122 异喹啉-3-基 131 噻吩-2-基 123 异喹啉-4-基 132 噻吩-3-基
构成本文类型I的第四方面的化合物可通过方案II概括并记载于 本文实施例2中的方法、以类型I的第一和第二方面中的化合物为原 料制备。以下为类型I的第四方面所包括的化合物的非限制性实例。

[(5’-羟基-[2，3’]二吡啶基-6’-羰基)氨基]乙酸：1H NMR(250MHz， DMSO-d6)δ ppm 12.45(1H，s)，9.45(1H，t，J＝6.1Hz)，8.91 (1H，d，J＝1.8Hz)，8.73-8.79(1H，m)8.20(1H，d，J＝8.0 Hz)，8.07(1H，d，J＝1.8Hz)，8.01(1H，dt，J＝7.8，1.8Hz)， 7.52(1H，ddd，J＝7.5，4.8，0.9Hz)，4.01(2H，d，J＝6.1Hz)。 HPLC-MS：m/z 274[M+H]+。

[(5-羟基-[3，3’]二吡啶基-6-羰基)氨基]乙酸：1H NMR(250MHz， DMSO-d6)δ ppm 12.44(1H，br s)，9.46(1H，t，J＝6.1Hz)，9.30 (1H，s)，8.86(1H，d，J＝5.3Hz)，8.76(1H，d，J＝8.2Hz)， 8.67(1H，d，J＝1.9Hz)，7.92-8.00(2H，m)，4.02(2H，d， J＝6.1Hz)。HPLC-MS：m/z 274[M+H]+。

[(3-羟基-5-嘧啶-5-基吡啶-2-羰基)氨基]乙酸：1H NMR(250MHz， DMSO-d6)δ ppm 12.45(1H，br s)，9.45(1H，t，J＝5.9Hz)，9.27 -9.33(3H，m)，8.67(1H，d，J＝1.8Hz)，7.97(1H，d，J＝1.9 Hz)，4.02(2H，d，J＝6.2Hz)。HPLC-MS：m/z 275[M+H]+。

[(3-羟基-5-异喹啉-4-基吡啶-2-羰基)氨基]乙酸：1H NMR(250 MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.53(1H，br s)，9.83(1H，s)，9.52(1 H，t，J＝6.1Hz)，8.71(1H，s)，8.54(1H，d，J＝8.1Hz)，8.38 (1H，d，J＝1.7Hz)，7.92-8.13(3H，m)，7.73(1H，d，J＝1.7 Hz)，4.04(2H，d，J＝6.1Hz)。HPLC-MS：m/z 324[M+H]+。

[(3-羟基-5-噻唑-2-基吡啶-2-羰基)氨基]乙酸：1H NMR(250MHz， DMSO-d6)δ ppm 12.50(1H，s)，9.46(1H，t，J＝6.1Hz)，8.76 (1H，d，J＝1.8Hz)，8.07(1H，d，J＝3.2Hz)，8.00(1H，d， J＝3.2Hz)，7.90(1H，d，J＝1.8Hz)，4.00(2H，d，J＝6.1Hz)。 HPLC-MS：m/z 280[M+H]+。

{[5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-6-基)3-羟基吡啶-2-羰基]氨基} 乙酸：1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.83(1H，br s)，12.32 (1H，s)，9.31(1H，t，J＝6.1Hz)，8.46(1H，d，J＝1.9Hz)， 7.64(1H，d，J＝1.9Hz)，7.37(1H，d，J＝2.2Hz)，7.28-7.34 (1H，m)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，4.29(4H，s)，3.99(2H， d，J＝6.1Hz)。HPLC-MS：m/z 331[M+H]+。
本文的类型II涉及具有下式的化合物：

其中第一方面包括具有下式的化合物：

R单元为取代或未取代的苯基。这些R单元的非限制性实例记载于下 表V中。
表V
  序号 R 序号 R 133 2-氟苯基 157 2-氨甲酰基苯基 134 3-氟苯基 158 3-氨甲酰基苯基 135 4-氟苯基 159 4-氨甲酰基苯基 136 2-氯苯基 160 2-(氮丙啶-1-羰基)苯基 137 3-氯苯基 161 3-(氮丙啶-1-羰基)苯基 138 4-氯苯基 162 4-(氮丙啶-1-羰基)苯基 139 2-氰基苯基 163 2-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 140 3-氰基苯基 164 3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 141 4-氰基苯基 165 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 142 2-甲基苯基 166 2-(吡咯烷-1-羰基)苯基 143 3-甲基苯基 167 3-(吡咯烷-1-羰基)苯基 144 4-甲基苯基 168 4-(吡咯烷-1-羰基)苯基 145 2-乙基苯基 169 2-(哌啶-1-羰基)苯基 146 3-乙基苯基 170 3-(哌啶-1-羰基)苯基 147 4-乙基苯基 171 4-(哌啶-1-羰基)苯基 148 2-甲氧基苯基 172 2-(乙酰氨基)苯基 149 3-甲氧基苯基 173 3-(乙酰氨基)苯基 150 4-甲氧基苯基 174 4-(乙酰氨基)苯基 151 2-乙氧基苯基 175 2-(乙烷羰基氨基)苯基 152 3-乙氧基苯基 176 3-(乙烷羰基氨基)苯基 153 4-乙氧基苯基 177 4-(乙烷羰基氨基)苯基 154 2-异丙氧基苯基 178 2-(环丙烷羰基氨基)苯基 155 3-异丙氧基苯基 179 3-(环丙烷羰基氨基)苯基
  序号 R 序号 R 156 4-异丙氧基苯基 180 4-(环丙烷羰基氨基)苯基
构成本文类型II的第一方面的化合物可通过方案V概括并记载于 下文实施例3中的方法制备。
方案V

试剂和条件：(a)4-氯苯基硼酸，Pd(dppf)Cl2，K3PO4，二噁烷/MeOH； 80℃，3小时

试剂和条件：(b)4-氯苯基硼酸，Pd(dppf)Cl2，K3PO4，

试剂和条件：(c)甘氨酸乙酯HCl，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF，CH2Cl2； 室温，16小时。
实施例3
[(4’-氯-3-甲氧基联苯基-4-羰基)氨基]乙酸乙酯(10)
4’-氯-3-甲氧基联苯基-4-羧酸甲酯(8)的制备：在氮气覆盖下于 室温向含有4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.70g，2.86mmol)的1，4- 二噁烷(10mL)和MeOH(2.5mL)的脱气溶液中加入4-氯苯基硼酸 (0.536g，3.43mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.233g，0.286mmol)和K3PO4 (0.728g，3.43mmol)。将所得悬浮液加热至80℃并搅拌3小时， 之后将反应物冷却至室温并通过CeliteTM过滤。收集到的固体用另外 的MeOH洗涤并减压浓缩滤液。粗物质经二氧化硅(己烷:EtOAc梯度 6:1至4:1)纯化，得到0.614g(78％的产率)为橙色晶体的所需产 物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 7.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.52 -7.56(2H，m)，7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17(1H，d，J＝8.0 Hz)，7.12(1H，d，J＝1.6Hz)，3.99(3H，s)，3.92(3H，s)。 HPLC-MS：m/z 277[M+H]+。
4’-氯-3-甲氧基联苯基-4-羧酸(9)的制备：在室温下向含有4’- 氯-3-甲氧基联苯基-4-羧酸甲酯(8)(0.615g，2.22mmol)的THF(20 mL)和H2O(5mL)的溶液中加入LiOH(0.932g，22.2mmol)。将 所得悬浮液加热回流2小时。冷却并减压浓缩反应物。粗产物使用浓 HCl酸化，通过过滤收集所得固体并用H2O洗涤且干燥，得到0.532g (91％)为灰色固体的所需产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 10.69 (1H，br s)，8.26(1H，d，J＝8.1Hz)，7.53-7.58(2H，m)， 7.44-7.50(2H，m)，7.33(1H，dd，J＝8.1，1.6Hz)，7.20(1 H，d，J＝1.3Hz)，4.17(3H，s)。HPLC-MS：m/z 263[M+H]+。
[(4’-氯-3-甲氧基联苯基-4-羰基)氨基]乙酸乙酯(10)的制备：在 N2下于室温向含有4’-氯-3-甲氧基联苯基-4-羧酸(9)(0.325g，1.24 mmol)的CH2Cl2(5mL)和DMF(1.5mL)的溶液中加入甘氨酸乙酯盐 酸盐(0.19g，1.36mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚 胺(EDCI)(0.261g，1.36mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.033 g，0.248mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA)(0.432ml，2.28mmol)。 所得悬浮液搅拌16小时，然后将反应混合物用EtOAc稀释并用1M HCl、 1M NaOH和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相分离、干燥(MgSO4)、过 滤并减压浓缩。粗物质经二氧化硅(己烷:EtOAc 1:1)纯化，得到 0.364g(85％的产率)为无色固体的所需产物。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ ppm 8.51(1H，br s)，8.28(1H，d，J＝8.1Hz)，7.53-7.57 (2H，m)，7.42-7.46(2H，m)，7.27(1H，dd，J＝8.1，1.6Hz)， 7.14(1H，d，J＝1.5Hz)，4.29(2H，d，J＝4.8Hz)，4.28(2 H，q，J＝7.1Hz)，4.09(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)。 HPLC-MS：m/z 348[M+H]+。
又一个非限制性实例包括以下化合物。

[(3-甲氧基-4’-甲基联苯基-4-羰基)氨基]乙酸乙酯：1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm 8.52(br s，1H)，8.26(d，J＝8.14Hz，1H)， 7.53(d，J＝8.05Hz，2H)，7.28-7.33(m，3H)，7.17(d，J＝ 1.37Hz，1H)，4.13-4.45(m，4H)，4.08(s，3H)，2.42(s， 3H)，1.33(t，J＝7.18Hz，3H)。HPLC-MS：m/z 328[M+H]+。
式(I)化合物还包括具有下式的化合物：

其中R单元为取代或未取代的苯基。这些R单元的非限制性实例记载 于本文下表VI中。
表VI
  序号 R 序号 R 181 2-氟苯基 205 2-氨甲酰基苯基 182 3-氟苯基 206 3-氨甲酰基苯基 183 4-氟苯基 207 4-氨甲酰基苯基 184 2-氯苯基 208 2-(氮丙啶-1-羰基)苯基 185 3-氯苯基 209 3-(氮丙啶-1-羰基)苯基 186 4-氯苯基 210 4-(氮丙啶-1-羰基)苯基 187 2-氰基苯基 211 2-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 188 3-氰基苯基 212 3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 189 4-氰基苯基 213 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 190 2-甲基苯基 214 2-(吡咯烷-1-羰基)苯基 191 3-甲基苯基 215 3-(吡咯烷-1-羰基)苯基 192 4-甲基苯基 216 3-(吡咯烷-1-羰基)苯基 193 2-乙基苯基 217 2-(哌啶-1-羰基)苯基
  序号 R 序号 R 194 3-乙基苯基 218 3-(哌啶-1-羰基)苯基 195 4-乙基苯基 219 4-(哌啶-1-羰基)苯基 196 2-甲氧基苯基 220 2-(乙酰氨基)苯基 197 3-甲氧基苯基 221 3-(乙酰氨基)苯基 198 4-甲氧基苯基 222 4-(乙酰氨基)苯基 199 2-乙氧基苯基 223 2-(乙烷羰基氨基)苯基 200 3-乙氧基苯基 224 3-(乙烷羰基氨基)苯基 201 4-乙氧基苯基 225 4-(乙烷羰基氨基)苯基 202 2-异丙氧基苯基 226 2-(环丙烷羰基氨基)苯基 203 3-异丙氧基苯基 227 3-(环丙烷羰基氨基)苯基 204 4-异丙氧基苯基 228 4-(环丙烷羰基氨基)苯基
以上即刻公开的化合物可通过方案VI概括并记载于下文实施例4 中的方法制备。
方案VI

试剂和条件：(a)BBr3，CH2Cl2；室温，3天。
实施例4
[(4’-氯-3-羟基联苯基-4-羰基)氨基]乙酸(11)
[(4’-氯-3-羟基联苯基-4-羰基)氨基]乙酸(11)的制备：在氮气下 于室温向[(4’-氯-3-甲氧基联苯基-4-羰基)氨基]乙酸乙酯(0.053g， 0.152mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中逐滴加入BBr3(1.52ml的1M CH2Cl2 溶液，1.52mmol)。将所得混合物搅拌3天，之后将该反应物用H2O (0.5mL)停止反应，然后用浓HCl酸化至pH为1。将该混合物用EtOAc (x 2)萃取、分离有机相、干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩。粗物 质通过制备型HPLC纯化，得到0.019g(41％的产率)为白色固体的 所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.41(1H，s)，9.19 (1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，7.74(2H，d，J＝8.7Hz)， 7.54(2H，d，J＝8.7Hz)，7.21(1H，d，J＝1.7Hz)，7.26(1H， dd，J＝8.3，1.8Hz)，3.99(2H，d，J＝5.5Hz)。HPLC-MS：m/z 306[M+H]+。
以下为本文类型II的第二方面的一个非限制性实例。

[(3-羟基-4’-甲基联苯基-4-羰基)氨基]乙酸：1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ ppm 12.37(1H，s)，9.17(1H，s)，7.94(1H，d，J＝ 8.32Hz)，7.60(2H，d，J＝8.14Hz)，7.29(2H，d，J＝7.96Hz)， 7.22(1H，dd，J＝8.32，1.83Hz)，7.18(1H，d，J＝1.74Hz)， 4.00(2H，d，J＝5.67Hz)，2.35(3H，s)。HPLC-MS：m/z 286[M+H]+。
本文类型III涉及具有下式的化合物：

其中R、R6a和R6b的非限制性实例进一步记载于下表VII中。
表VII
  序号 R R6a R6b 229 2-氟苯基 -H -H 230 3-氟苯基 -H -H 231 4-氟苯基 -H -H 232 2-氯苯基 -H -H 233 3-氯苯基 -H -H 234 4-氯苯基 -H -H 235 2-甲基苯基 -H -H 236 3-甲基苯基 -H -H 237 4-甲基苯基 -H -H
  序号 R R6a R6b 238 2-氟苯基 -CH3 -H 239 3-氟苯基 -CH3 -H 240 4-氟苯基 -CH3 -H 241 2-氯苯基 -CH3 -H 242 3-氯苯基 -CH3 -H 243 4-氯苯基 -CH3 -H 244 2-甲基苯基 -CH3 -H 245 3-甲基苯基 -CH3 -H 246 4-甲基苯基 -CH3 -H 247 2-氟苯基 -CH3 -CH3 248 3-氟苯基 -CH3 -CH3 249 4-氟苯基 -CH3 -CH3 250 2-氯苯基 -CH3 -CH3 251 3-氯苯基 -CH3 -CH3 252 4-氯苯基 -CH3 -CH3 253 2-甲基苯基 -CH3 -CH3 254 3-甲基苯基 -CH3 -CH3 255 4-甲基苯基 -CH3 -CH3 256 2-氟苯基 -CH2CH3 -H 257 3-氟苯基 -CH2CH3 -H 258 4-氟苯基 -CH2CH3 -H 259 2-氯苯基 -CH2CH3 -H 260 3-氯苯基 -CH2CH3 -H 261 4-氯苯基 -CH2CH3 -H 262 2-甲基苯基 -CH2CH3 -H 263 3-甲基苯基 -CH2CH3 -H 264 4-甲基苯基 -CH2CH3 -H
包括于本文类型III内的化合物可通过本文以下方案VII和VIII概括、 并记载于实施例5和6中的方法制备。
方案VII

试剂和条件：(a)
实施例5
5-(3-氯苯基)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-羟基吡啶酰胺 (12)
5-(3-氯苯基)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-羟基吡啶酰 胺(12)的制备：在N2下于0℃向{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基] 氨基}乙酸(7)(0.043g，0.139mmol)的DMF(2mL)溶液中加入二 异丙基乙胺(0.072ml，0.42mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙 基碳二亚胺(EDCI)(0.040g，0.21mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt) (0.002g，0.014mol)。将所得混合物搅拌5分钟，然后加入二甲 胺(0.10mL的2M THF溶液，0.21mmol)。将反应物缓慢温热至室 温并搅拌3天。将该反应物用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液 洗涤。将有机相干燥(MgSO4)、过滤、减压浓缩并将粗物质经二氧化 硅(EtOAc)纯化，得到0.20g(43％的产率)为无色固体的所需产物。 1H NMR(250MHz，CDCl3)δ ppm 11.90(1H，s)，8.83(1H，t，J＝ 4.6Hz)，8.25(1H，d，J＝1.8Hz)，7.51(1H，m)，7.31-7.44 (4H，m)，4.19(2H，d，J＝4.6Hz)，2.99(3H，s)，2.98(3H， s)。HPLC-MS：m/z 334[M+H]+。
方案VIII

试剂和条件：(a)2-氨基乙酰胺HCl，EDCI，HOBt，DMF；0℃至室温， 3天

试剂和条件：(b)H2：Pd/C，MeOH，室温，22小时。

试剂和条件：(c)(CF3SO2)2NC6H5，MeOH；室温，24小时。

试剂和条件：(d)3-氯苯基硼酸，Pd(dppf)Cl2，K3PO4，二噁烷；85℃， 48小时。
实施例6
5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羧酸氨甲酰基甲基酰胺(16)
3，5-双-苄氧基-吡啶-2-羧酸氨甲酰基甲基酰胺(13)的制备：在 N2下于室温向3，5-双-苄氧基-吡啶-2-羧酸(2)(1.00g，2.99mmol) 的DMF(20mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 (EDCI)(0.925g，5.97mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.806 g，5.97mmol)。将所得溶液搅拌15分钟，然后加入2-氨基乙酰胺 盐酸盐(0.66g，5.97mmol)和二异丙基乙胺(1.56ml，8.96mmol)。 3天后减压浓缩该反应混合物并加入H2O。过滤收集形成的固体并用水 洗涤，得到0.598g(51％的产率)为白色固体的所需产物。1H NMR(250 MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.39(1H，t，J＝5.6Hz)，8.01(1H，d，J＝ 2.2Hz)，7.28-7.56(12H，m)，7.11(1H，br s)，5.26(2H， s)，5.25(2H，s)，3.81(2H，d，J＝5.6Hz)。HPLC-MS：m/z 392 [M+H]+。
3，5-二羟基-吡啶-2-羧酸氨甲酰基甲基酰胺(14)的制备：在H2气 氛下将含有10％ Pd/C(0.120g)的3，5-双-苄氧基-吡啶-2-羧酸氨甲 酰基甲基酰胺(13)(0.598g，1.53mmol)的EtOH(100mL)溶液搅 拌22小时。所述反应溶液通过CeliteTM过滤且收集到的固体用热MeOH 洗涤。将合并的滤液和洗涤液减压浓缩，得到0.32g(99％的产率) 为奶油色固体的所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.42 (1H，s)，10.84(1H，brs)，8.75(1H，t，J＝5.8Hz)，7.75(1 H，d，J＝2.3Hz)，7.47(1H，br s)，7.13(1H，br s)，6.67(1 H，d，J＝2.3Hz)，3.85(2H，d，J＝5.9Hz)。HPLC-MS：m/z212 [M+H]+。
三氟甲磺酸6-(氨甲酰基甲基氨甲酰基)-5-羟基吡啶-3-基酯(15) 的制备：在N2下于0℃向含有3，5-二羟基吡啶-2-羧酸氨甲酰基甲基 酰胺(14)(0.30g，1.42mmol)的MeOH(10mL)和DMF(5mL)的 溶液中加入二异丙基乙胺(0.247ml，1.42mmol)，然后加入N-苯 基三氟甲磺酰胺(0.508g，1.42mmol)。将所得混合物缓慢温热至 室温并连续搅拌24小时。然后加压除去溶剂并将粗物质通过二氧化硅 (2％ MeOH:CH2Cl2)纯化，得到0.404g(83％的产率)为浅黄色固体 的所需产物。1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.85(1H，br s)， 9.28(1H，t，J＝5.9Hz)，8.41(1H，d，J＝2.3Hz)，7.85(1 H，d，J＝2.4Hz)，7.52(1H，br s)，7.18(1H，br s)，3.88(2 H，d，J＝6.1Hz)。HPLC-MS：m/z 344[M+H]+。
5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羧酸氨甲酰基甲基酰胺(16)的制 备：在N2下于室温向三氟甲磺酸6-(氨甲酰基甲基氨甲酰基)-5-羟基 吡啶-3-基酯(15)(0.20g，0.58mmol)的1，4-二噁烷(3.5mL)的 脱气溶液中加入3-氯苯基硼酸(0.109g，0.70mmol)、K3PO4(0.148 g，0.70mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.048g，0.06mmol)。将所得悬 浮液在封闭管中加热至90℃22小时。将该反应物冷却至室温，加入另 外的3-氯苯基硼酸(0.055g，0.35mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.048g， 0.06mmol)并将该反应物再加热至90℃22小时。冷却后，该反应溶 液通过CeliteTM过滤并用另外的MeOH洗涤收集到的固体。将滤液和洗 涤液减压浓缩，并将残留物溶解于CH2Cl2中且用10％的柠檬酸洗涤。 将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。粗产物通过二氧化硅(2％ MeOH:CH2Cl2)纯化，得到0.033g(18％的产率)为无色固体的所需产 物。1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.46(1H，s)，9.17(1H， t，J＝5.9Hz)，8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(1H，d，J＝0.9 Hz)，7.75-7.84(2H，m)，7.49-7.60(3H，m)，7.18(1H，s)， 3.91(2H，d，J＝5.9Hz)。HPLC-MS：m/z 306[M+H]+。
以下为本文类型III中所包括的化合物的非限制性实例。

5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羧酸(异丙基氨甲酰基甲基)酰胺： 1H NMR(250MHz，CDCl3)δ ppm 8.60(1H，t，J＝6.4Hz)，8.25(1 H，d，J＝2.0Hz)，7.50-7.53(1H，m)，7.44(1H，d，J＝2.0 Hz)，7.35-7.43(3H，m)，5.69(1H，br s)，4.04(2H，d，J＝ 5.9Hz)，3.41(1H，q，J＝7.0Hz)，1.13(6H，d，J＝6.6Hz)。 HPLC-MS：m/z 348[M+H]+。

3-羟基-5-(4-甲苯基)吡啶-2-羧酸(甲基氨甲酰基甲基)酰胺：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ ppm 11.90(1H，s)，8.47(1H，t，J＝5.9 Hz)，8.25(1H，d，J＝1.8Hz)，7.33-7.56(3H，m)，7.12-7.31 (2H，m)，6.07(1H，br s)，3.90-4.24(2H，m)，2.66-2.98 (3H，m)，2.35(3H，s)。HPLC-MS：m/z 300[M+H]+。

5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羧酸(甲基氨甲酰基甲基)酰胺：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ ppm 11.79(1H，br s)，8.55(1H，br s)， 8.31(1H，s)，7.60(1H，s)，7.41-7.53(4H，m)，6.01(1H， br s)，4.15(2H，d，J＝5.8Hz)，2.90(3H，d，J＝4.7Hz)。 HPLC-MS：m/z 320[M+H]+。
本文的类型IV涉及具有下式的化合物：

其中第一方面涉及具有下式的化合物：

R、R5和L单元的非限制性实例进一步记载于本文下表VIII中。
表VIII
  序号 R5 R L 265 -H 2-氟苯基 -C(CH3)2- 266 -H 3-氟苯基 -C(CH3)2- 267 -H 4-氟苯基 -C(CH3)2- 268 -H 2-氯苯基 -C(CH3)2- 269 -H 3-氯苯基 -C(CH3)2- 270 -H 4-氯苯基 -C(CH3)2- 271 -H 2-甲基苯基 -C(CH3)2- 272 -H 3-甲基苯基 -C(CH3)2- 273 -H 4-甲基苯基 -C(CH3)2- 274 -CH3 2-氟苯基 -C(CH3)2- 275 -CH3 3-氟苯基 -C(CH3)2- 276 -CH3 4-氟苯基 -C(CH3)2- 277 -CH3 2-氯苯基 -C(CH3)2- 278 -CH3 3-氯苯基 -C(CH3)2- 279 -CH3 4-氯苯基 -C(CH3)2- 280 -CH3 2-甲基苯基 -C(CH3)2- 281 -CH3 3-甲基苯基 -C(CH3)2- 282 -CH3 4-甲基苯基 -C(CH3)2- 283 -CH2CH3 2-氟苯基 -C(CH3)2- 284 -CH2CH3 3-氟苯基 -C(CH3)2- 285 -CH2CH3 4-氟苯基 -C(CH3)2-
  序号 R5 R L 286 -CH2CH3 2-氯苯基 -C(CH3)2- 287 -CH2CH3 3-氯苯基 -C(CH3)2- 288 -CH2CH3 4-氯苯基 -C(CH3)2- 289 -CH2CH3 2-甲基苯基 -C(CH3)2- 290 -CH2CH3 3-甲基苯基 -C(CH3)2- 291 -CH2CH3 4-甲基苯基 -C(CH3)2- 292 -H 2-氟苯基 -CH(CH3)- 293 -H 3-氟苯基 -CH(CH3)- 294 -H 4-氟苯基 -CH(CH3)- 295 -H 2-氯苯基 -CH(CH3)- 296 -H 3-氯苯基 -CH(CH3)- 297 -H 4-氯苯基 -CH(CH3)- 298 -H 2-甲基苯基 -CH(CH3)- 299 -H 3-甲基苯基 -CH(CH3)- 300 -H 4-甲基苯基 -CH(CH3)- 301 -CH3 2-氟苯基 -CH(CH3)- 302 -CH3 3-氟苯基 -CH(CH3)- 303 -CH3 4-氟苯基 -CH(CH3)- 304 -CH3 2-氯苯基 -CH(CH3)- 305 -CH3 3-氯苯基 -CH(CH3)- 306 -CH3 4-氯苯基 -CH(CH3)- 307 -CH3 2-甲基苯基 -CH(CH3)- 308 -CH3 3-甲基苯基 -CH(CH3)- 309 -CH3 4-甲基苯基 -CH(CH3)- 310 -CH2CH3 2-氟苯基 -CH(CH3)- 311 -CH2CH3 3-氟苯基 -CH(CH3)- 312 -CH2CH3 4-氟苯基 -CH(CH3)- 313 -CH2CH3 2-氯苯基 -CH(CH3)- 314 -CH2CH3 3-氯苯基 -CH(CH3)-
  序号 R5 R L 315 -CH2CH3 4-氯苯基 -CH(CH3)- 316 -CH2CH3 2-甲基苯基 -CH(CH3)- 317 -CH2CH3 3-甲基苯基 -CH(CH3)- 318 -CH2CH3 4-甲基苯基 -CH(CH3)- 319 -H 2-氟苯基 -CH2CH2- 320 -H 3-氟苯基 -CH2CH2- 321 -H 4-氟苯基 -CH2CH2- 322 -H 2-氯苯基 -CH2CH2- 323 -H 3-氯苯基 -CH2CH2- 324 -H 4-氯苯基 -CH2CH2- 325 -H 2-甲基苯基 -CH2CH2- 326 -H 3-甲基苯基 -CH2CH2- 327 -H 4-甲基苯基 -CH2CH2- 328 -CH3 2-氟苯基 -CH2CH2- 329 -CH3 3-氟苯基 -CH2CH2- 330 -CH3 4-氟苯基 -CH2CH2- 331 -CH3 2-氯苯基 -CH2CH2- 332 -CH3 3-氯苯基 -CH2CH2- 333 -CH3 4-氯苯基 -CH2CH2- 334 -CH3 2-甲基苯基 -CH2CH2- 335 -CH3 3-甲基苯基 -CH2CH2- 336 -CH3 4-甲基苯基 -CH2CH2- 337 -CH2CH3 2-氟苯基 -CH2CH2- 338 -CH2CH3 3-氟苯基 -CH2CH2- 339 -CH2CH3 4-氟苯基 -CH2CH2- 340 -CH2CH3 2-氯苯基 -CH2CH2- 341 -CH2CH3 3-氯苯基 -CH2CH2- 342 -CH2CH3 4-氯苯基 -CH2CH2- 343 -CH2CH3 2-甲基苯基 -CH2CH2-
  序号 R5 R L 344 -CH2CH3 3-甲基苯基 -CH2CH2- 345 -CH2CH3 4-甲基苯基 -CH2CH2-
其中R5为C1-C4直链、支链或环状烷基的以上即刻描述的化合物可 通过本文以下方案IX中概括并记载于实施例7中的方法制备。
方案IX

试剂和条件：(a)2-氨基-2-甲基丙酸甲酯，EDCI，HOBt，DMF；0℃至 室温，3天。

试剂和条件：(b)H2：Pd/C，MeOH，室温，22小时。

试剂和条件：(c)(CF3SO2)2NC6H5，MeOH；室温，24小时。

试剂和条件：(d)3-氯苯基硼酸，Pd(dppf)Cl2，K3PO4，二噁烷；85℃， 48小时。
实施例7
2-{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯(20)
2-[(3，5-双-苄氧基-吡啶-2-羰基)氨基]-2-甲基丙酸甲酯(17)的 制备：在N2下于室温向3，5-双-苄氧基-吡啶-2-羧酸(2)(1.0g，2.99 mmol)的DMF(20mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳 二亚胺(EDCI)(0.925g，5.97mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt) (0.806g，5.97mmol)。将该混合物搅拌15分钟，然后加入α-氨 基异丁酸(0.917g，5.97mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA)(1.56mL， 8.96mmol)。将所得溶液在室温搅拌16小时然后减压浓缩。所得棕 色油状物通过二氧化硅(EtOAc:庚烷1:1)纯化，得到0.58g(45％ 的产率)为无色固体的所需化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ ppm 8.13(1H，s)，8.02(1H，d，J＝2.3Hz)，7.31-7.48(10H， m)，6.90(1H，d，J＝2.3Hz)，5.19(2H，s)，5.10(2H，s)，3.74 (3H，s)，1.58(6H，s)。HPLC-MS：m/z 435[M+H]+。
2-[(3，5-二羟基吡啶-2-羰基)氨基]-2-甲基丙酸甲酯(18)的制 备：在H2气氛下将含有10％ Pd/C(0.116g)的2-[(3，5-二苄氧基吡 啶-2-羰基)氨基]-2-甲基丙酸甲酯(17)(0.58g，1.34mmol)的MeOH (100mL)溶液搅拌22小时。所得反应溶液通过CeliteTM过滤并且用 热MeOH洗涤所收集到的固体。将合并的滤液和洗涤液减压浓缩，得到 0.321g(94％的产率)为灰色固体的所需化合物。1H NMR(250MHz，MeOD) δ ppm 7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，6.58(1H，d，J＝2.4Hz)，3.69 (3H，s)，1.56(6H，s)。HPLC-MS：m/z 255[M+H]+。
2-[(3-羟基-5-三氟甲磺酰氧基吡啶-2-羰基)氨基]-2-甲基丙酸 甲酯(19)的制备：在N2下于0℃向含有二异丙基乙胺(0.214mL，1.23 mmol)的2-[(3，5-二羟基吡啶-2-羰基)氨基]-2-甲基丙酸甲酯(18) (0.312g，1.23mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入N-苯基三氟甲 磺酰胺(0.439g，1.23mmol)。将反应物缓慢温热至室温并搅拌40 小时。减压除去溶剂并将残留的粗油状物通过二氧化硅(EtOAc:庚烷 1:9)纯化，得到0.170g(36％的产率)为黄色油状物的所需化合物。 1H NMR(250MHz，MeOD)δ ppm 8.85(1H，b s)，8.19(1H，d，J＝ 2.4Hz)，7.46(1H，d，J＝2.3Hz)，3.74(3H，s)，1.63(6H， s)。HPLC-MS：m/z 387[M+H]+。
2-{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯 (20)的制备：在N2下于室温向2-[(3-羟基-5-三氟甲磺酰氧基吡啶-2- 羰基)氨基]-2-甲基丙酸甲酯(0.17g，0.44mmol)的1，4-二噁烷(3 mL)脱气溶液中加入3-氯苯基硼酸(0.082g，0.53mmol)、K3PO4 (0.112g，0.53mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.036g，0.04mmol)。 将所得悬浮液于封闭管中加热至85℃20小时。冷却后，将反应溶液通 过CeliteTM过滤并用另外的MeOH洗涤所收集到的固体。减压浓缩滤液 和洗涤液，并将残余物溶解于CH2Cl2中并用10％的柠檬酸洗涤。将有 机层干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。粗产物通过二氧化硅(EtOAc: 庚烷1:4)纯化，得到0.112g(73％的产率)为无色油状物的所需化 合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ ppm 11.83(1H，br s)，8.29(1 H，br s)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，m)，7.08-7.34 (4H，m)，3.65(3H，s)，1.55(6H，s)。HPLC-MS：m/z 349[M+H]+。
其中R5为氢的式(I)化合物可通过本文以下方案X概括并记载于 实施例8中的方法制备。
方案X

试剂和条件：(a)LiOH，THF/H2O；室温，3天。
实施例8
2-{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}-2-甲基丙酸(21)
2-{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}-2-甲基丙酸(21) 的制备：向2-{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}-2-甲基丙 酸甲酯(20)(0.082g，0.24mmol)的THF(4mL)溶液中加入LiOH (0.024g，0.98mmol)和H2O(1mL)，并将所得溶液室温搅拌数天。 减压除去溶剂，然后将残留的浅黄色固体用1M HCl酸化至pH约为1， 并将溶液用EtOAc萃取2次。将合并的有机层合并，干燥(Na2SO4)、 过滤并减压浓缩，得到0.064g(81％的产率)为白色固体的所需化合 物。1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.99(1H，br s)，12.25(1 H，S)，9.05(1H，s)，8.53(1H，d，J＝2.0Hz)，7.91(1H，s)， 7.74-7.83(2H，m)，7.51-7.58(2H，m)，1.58(6H，s)。 HPLC-MS：m/z 335[M+H]+。
又一些非限制性实例包括以下化合物：

3-[(3-羟基-5-(4-甲苯基)吡啶-2-羰基)氨基]丙酸乙酯：1H NMR (250MHz，CDCl3)δ ppm 12.12(1H，s)，8.44(1H，t，J＝5.9Hz)， 8.31(1H，d，J＝1.8Hz)，7.44-7.55(3H，m)，7.30(2H，d， J＝7.9Hz)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，3.76(2H，q，J＝6.4Hz)， 2.68(2H，t，J＝6.2Hz)，2.43(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.2 Hz)。HPLC-MS：m/z 329[M+H]+。

3-[(3-羟基-5-(3-氯苯基)吡啶-2-羰基)氨基]丙酸乙酯：1H NMR (400MHz，CDCl3)δ ppm 12.16(1H，s)，8.45(1H，t，J＝5.7Hz)， 8.25(1H，d，J＝1.6Hz)，7.55(1H，s)，7.37-7.47(4H，m)， 4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，3.75(2H，q，J＝6.3Hz)，2.68(2H， t，J＝6.2Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)。HPLC-MS：m/z 349[M+H]+。

3-{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}丙酸：1H NMR(250 MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.63(1H，br s)，12.37(1H，br s)，9.20 (1H，t，J＝5.6Hz)，8.50(1H，d，J＝1.8Hz)，7.91(1H，s)， 7.72-7.84(2H，m)，7.54(2H，m)，3.54(2H，q，J＝6.8Hz)， 2.58(2H，t，J＝6.9Hz)。HPLC-MS：m/z 321[M+H]+。

3-[(3-羟基-5-(4-甲苯基)吡啶-2-羰基)氨基]丙酸：1H NMR(250 MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.59(1H，br s)，9.15(1H，t，J＝5.9Hz)， 8.46(1H，d，J＝1.8Hz)，7.70(2H，d，J＝8.2Hz)，7.66(1 H，d，J＝2.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，3.54(2H，q，J＝ 6.7Hz)，2.57(2H，t，J＝7.0Hz)，2.36(3H，s)。HPLC-MS：m/z 301[M+H]+。

2-{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}-2-甲基丙酸：1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.99(1H，br s)，12.25(1H，s)， 9.05(1H，s)，8.53(1H，d，J＝2.0Hz)，7.91(1H，s)，7.74 -7.83(2H，m)，7.51-7.58(2H，m)，1.58(6H，s)。HPLC-MS： m/z 335[M+H]+。
类型IV的第二方面涉及具有下式的化合物：

其中R、R6a、R6b和L单元的非限制性实例进一步记载于本文的下表IX 中。
表IX
  序号 R6a R6b R L 346 -H -H 2-氟苯基 -C(CH3)2- 347 -H -H 3-氟苯基 -C(CH3)2- 348 -H -H 4-氟苯基 -C(CH3)2- 349 -H -H 2-氯苯基 -C(CH3)2- 350 -H -H 3-氯苯基 -C(CH3)2- 351 -H -H 4-氯苯基 -C(CH3)2- 352 -H -H 2-甲基苯基 -C(CH3)2- 353 -H -H 3-甲基苯基 -C(CH3)2-
  序号 R6a R6b R L 354 -H -H 4-甲基苯基 -C(CH3)2- 355 -CH3 -H 2-氟苯基 -C(CH3)2- 356 -CH3 -H 3-氟苯基 -C(CH3)2- 357 -CH3 -H 4-氟苯基 -C(CH3)2- 358 -CH3 -H 2-氯苯基 -C(CH3)2- 359 -CH3 -H 3-氯苯基 -C(CH3)2- 360 -CH3 -H 4-氯苯基 -C(CH3)2- 361 -CH3 -H 2-甲基苯基 -C(CH3)2- 362 -CH3 -H 3-甲基苯基 -C(CH3)2- 363 -CH3 -H 4-甲基苯基 -C(CH3)2- 364 -CH3 -CH3 2-氟苯基 -C(CH3)2- 365 -CH3 -CH3 3-氟苯基 -C(CH3)2- 366 -CH3 -CH3 4-氟苯基 -C(CH3)2- 367 -CH3 -CH3 2-氯苯基 -C(CH3)2- 368 -CH3 -CH3 3-氯苯基 -C(CH3)2- 369 -CH3 -CH3 4-氯苯基 -C(CH3)2- 370 -CH3 -CH3 2-甲基苯基 -C(CH3)2- 371 -CH3 -CH3 3-甲基苯基 -C(CH3)2- 372 -CH3 -CH3 4-甲基苯基 -C(CH3)2- 373 -CH2CH3 -H 2-氟苯基 -CH(CH3)- 374 -CH2CH3 -H 3-氟苯基 -CH(CH3)- 375 -CH2CH3 -H 4-氟苯基 -CH(CH3)- 376 -CH2CH3 -H 2-氯苯基 -CH(CH3)- 377 -CH2CH3 -H 3-氯苯基 -CH(CH3)- 378 -CH2CH3 -H 4-氯苯基 -CH(CH3)- 379 -CH2CH3 -H 2-甲基苯基 -CH(CH3)- 380 -CH2CH3 -H 3-甲基苯基 -CH(CH3)- 381 -CH2CH3 -H 4-甲基苯基 -CH(CH3)- 382 -CH2CH3 -CH2CH3 2-氟苯基 -CH(CH3)-
  序号 R6a R6b R L 383 -CH2CH3 -CH2CH3 3-氟苯基 -CH(CH3)- 384 -CH2CH3 -CH2CH3 4-氟苯基 -CH(CH3)- 385 -CH2CH3 -CH2CH3 2-氯苯基 -CH(CH3)- 386 -CH2CH3 -CH2CH3 3-氯苯基 -CH(CH3)- 387 -CH2CH3 -CH2CH3 4-氯苯基 -CH(CH3)- 388 -CH2CH3 -CH2CH3 2-甲基苯基 -CH(CH3)- 389 -CH2CH3 -CH2CH3 3-甲基苯基 -CH(CH3)- 390 -CH2CH3 -CH2CH3 4-甲基苯基 -CH(CH3)-
式(I)化合物的另一类别可通过本文以下方案XI概括、并记载于 实施例9中的方法制备。
方案XI

试剂和条件：(a)CH3NH2HCl，EDCI，HOBt，DMF；0℃至室温，2天。
实施例9
5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羧酸(1-甲基-1-甲基氨甲酰基乙基)酰 胺(22)
5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羧酸(1-甲基-1-甲基氨甲酰基乙 基)酰胺(22)的制备：在N2下于室温向2-{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡 啶-2-羰基]氨基}-2-甲基丙酸(21)(0.030g，0.09mmol)的DMF(2 mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI) (0.021g，0.13mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.012g，0.09 mmo)和二异丙基乙胺(DIPEA)(0.047ml，0.27mmol)。反应物搅 拌5分钟，然后加入甲胺盐酸盐(0.09g，0.13mmol)。搅拌2天后 减压除去溶剂并使残余物在CH2Cl2和H2O之间分配。分离有机层、用 饱和NaCl溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。粗产物通过 二氧化硅(MeOH:CH2Cl2 1:99)纯化，得到0.025g(80％的产率)为 无色油状物的所需化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ ppm 11.93(1 H，br s)，8.50(1H，s)，8.26(1H，d，J＝1.8Hz)，7.56(1H， d，J＝1.4Hz)，7.38-7.50(4H，m)，6.50(1H，br s)，2.87 (3H，d，J＝4.7Hz)，1.71(6H，s)。HPLC-MS：m/z 348[M+H]+。
式(I)化合物的另一类别涉及具有下式的化合物：

其可通过下式化合物举例说明：

其中R1单元为取代或未取代的苯基。这些单元的非限制性实例记载于 本文下表X中。
表X
  序号 R1 序号 R1 391 2-氟苯基 415 2-氨甲酰基苯基 392 3-氟苯基 416 3-氨甲酰基苯基 393 4-氟苯基 417 4-氨甲酰基苯基 394 2-氯苯基 418 2-(氮丙啶-1-羰基)苯基 395 3-氯苯基 419 3-(氮丙啶-1-羰基)苯基 396 4-氯苯基 420 4-(氮丙啶-1-羰基)苯基 397 2-氰基苯基 421 2-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 398 3-氰基苯基 422 3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 399 4-氰基苯基 423 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 400 2-甲基苯基 424 2-(吡咯烷-1-羰基)苯基 401 3-甲基苯基 425 3-(吡咯烷-1-羰基)苯基 402 4-甲基苯基 426 4-(吡咯烷-1-羰基)苯基 403 2-乙基苯基 427 2-(哌啶-1-羰基)苯基 404 3-乙基苯基 428 3-(哌啶-1-羰基)苯基
  序号 R1 序号 R1 405 4-乙基苯基 429 4-(哌啶-1-羰基)苯基 406 2-甲氧基苯基 430 2-(乙酰氨基)苯基 407 3-甲氧基苯基 431 3-(乙酰氨基)苯基 408 4-甲氧基苯基 432 4-(乙酰氨基)苯基 409 2-乙氧基苯基 433 2-(乙烷羰基氨基)苯基 410 3-乙氧基苯基 434 3-(乙烷羰基氨基)苯基 411 4-乙氧基苯基 435 4-(乙烷羰基氨基)苯基 412 2-异丙氧基苯基 436 2-(环丙烷羰基氨基)苯基 413 3-异丙氧基苯基 437 3-(环丙烷羰基氨基)苯基 414 4-异丙氧基苯基 438 4-(环丙烷羰基氨基)苯基
式(I)化合物的另一类别可通过方案XII概括、并记载于本文以下 实施例10中的方法制备。
方案XII

试剂和条件：(a)GlyOMe.HCl，EDCI，HOBt，CH2Cl2；室温，16小时。

试剂和条件：(b)4-甲苯基硼酸，Pd(dppf)Cl2，K3PO4，二噁烷/H2O； 70℃，16小时。
实施例10
[(4-(4-甲苯基)吡啶-2-羰基)氨基]乙酸甲酯(24)
[(4-碘吡啶-2-羰基)氨基]乙酸甲酯(23)的制备：在N2下于室温 向4-碘吡啶甲酸(1.41g，5.66mmol)的CH2Cl2(35mL)溶液中加 入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(1.62g，8.49 mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.077g，0.57mmol)。将该溶 液搅拌5分钟，加入甘氨酸甲酯盐酸盐(1.07g，8.49mmol)并将该 反应物搅拌16小时。减压浓缩反应物体积并使粗物质在EtOAc和1M K2CO3之间分配。除去水相，有机相用H2O、饱和NaCl溶液洗涤、干燥 (MgSO4)、过滤并减压浓缩，得到的棕色油状物通过二氧化硅(EtOAc: 庚烷梯度1:4)纯化，得到0.805g(44％的产率)为无色固体的所 需产物。HPLC-MS：m/z 321[M+H]+。
[(4-(4-甲苯基)吡啶-2-羰基)氨基]乙酸甲酯(24)的制备：向含有 [(4-碘吡啶-2-羰基)氨基]乙酸甲酯(23)(0.150g，0.47mmol)的 1，4-二噁烷(4mL)和MeOH(2mL)的脱气溶液中加入K3PO4(0.109mg， 0.52mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.038g，0.047mmol)和4-甲苯基硼 酸(0.064g，0.47mmol)。在N2下将反应物于封闭管中加热至70 ℃16小时。然后减压除去溶剂并使残留的固体在CH2Cl2和1M K2CO3 之间分配。除去水相，有机相用H2O、饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)、 过滤并减压浓缩。粗物质通过二氧化硅(EtOAc:庚烷 梯度1:4至3:7) 纯化，得到0.113g(85％的产率)所需化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ ppm 8.60(1H，dd，J＝5.1，0.7Hz)，8.55(1H，t，J＝4.8 Hz)，8.43-8.44(1H，m)，8.43(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝ 5.1，1.8Hz)，7.63(2H，d.J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1 Hz)，4.31(1H，d，J＝5.9Hz)，3.81(2H，s)，2.43(3H，s)。 HPLC-MS：m/z 285[M+H]+。
以下为以上即刻描述的化合物的非限制性实例。

{[4-(4-氰基苯基)吡啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯：1H NMR(400MHz， CDCl3)δ ppm 8.63(1H，d，J＝5.1Hz)，8.45(1H，t，J＝5.3 Hz)，8.36(1H，d，J＝1.8Hz)，7.74(4H，s)，7.59(1H，dd， J＝5.1，1.8Hz)，4.24(2H，d，J＝5.9Hz)，3.74(3H，s)。 HPLC-MS：m/z 296[M+H]+。

{[4-(4-氯苯基)吡啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯：1H NMR(400MHz， CDCl3)δ ppm 8.56(1H，dd，J＝4.9，0.9Hz)，8.47(1H，t，J ＝5.1Hz)，8.33(1H，dd，J＝2.0，0.9Hz)，7.51-7.61(3H， m)，7.41(2H，m)，4.23(2H，d，J＝5.5Hz)，3.74(3H，s)。 HPLC-MS：m/z 305[M+H]+。

{[4-(3-氯苯基)吡啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯：1H NMR(400MHz， CDCl3)δ ppm 8.57(1H，dd，J＝5.1，0.7Hz)，8.47(1H，t，J ＝5.1Hz)，8.33(1H，m)，7.62(1H，m)，7.57(1H，dd，J＝5.1， 1.8Hz)，7.47-7.54(1H，m)，7.31-7.42(2H，m)，4.24(2 H，d，J＝5.9Hz)，3.74(3H，s)。HPLC-MS：m/z 305[M+H]+。

{[4-(2-氯苯基)吡啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯：1H NMR(400MHz， CDCl3)δ ppm 8.57(1H，dd，J＝5.1，0.7Hz)，8.46(1H，t，J ＝4.6Hz)，8.20(1H，dd，J＝1.8，0.7Hz)，7.50(1H，dd，J ＝5.1，1.8Hz)，7.42-7.46(1H，m)，7.30(1H，d，J＝1.8Hz)， 7.28-7.32(2H，m)，4.23(2H，d，J＝5.5Hz)，3.74(3H，s)。 HPLC-MS：m/z 305[M+H]+。
类型V的第二方面包括具有下式的化合物：

其中R1单元为取代或未取代的苯基，其非限制性实例记载于本文下表 XI中。
表XI
  序号 R1 序号 R1 439 2-氟苯基 463 2-氨甲酰基苯基 440 3-氟苯基 464 3-氨甲酰基苯基 441 4-氟苯基 465 4-氨甲酰基苯基
  序号 R1 序号 R1 442 2-氯苯基 466 2-(氮丙啶-1-羰基)苯基 443 3-氯苯基 467 3-(氮丙啶-1-羰基)苯基 444 4-氯苯基 468 4-(氮丙啶-1-羰基)苯基 445 2-氰基苯基 469 2-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 446 3-氰基苯基 470 3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 447 4-氰基苯基 471 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基 448 2-甲基苯基 472 2-(吡咯烷-1-羰基)苯基 449 3-甲基苯基 473 3-(吡咯烷-1-羰基)苯基 450 4-甲基苯基 474 3-(吡咯烷-1-羰基)苯基 451 2-乙基苯基 475 2-(哌啶-1-羰基)苯基 452 3-乙基苯基 476 3-(哌啶-1-羰基)苯基 453 4-乙基苯基 477 4-(哌啶-1-羰基)苯基 454 2-甲氧基苯基 478 2-(乙酰氨基)苯基 455 3-甲氧基苯基 479 3-(乙酰氨基)苯基 456 4-甲氧基苯基 480 4-(乙酰氨基)苯基 457 2-乙氧基苯基 481 2-(乙烷羰基氨基)苯基 458 3-乙氧基苯基 482 3-(乙烷羰基氨基)苯基 459 4-乙氧基苯基 483 4-(乙烷羰基氨基)苯基 460 2-异丙氧基苯基 484 2-(环丙烷羰基氨基)苯基 461 3-异丙氧基苯基 485 3-(环丙烷羰基氨基)苯基 462 4-异丙氧基苯基 486 4-(环丙烷羰基氨基)苯基
该第二方面的化合物可通过方案XIII概括、并记载于本文以下的 实施例11中的方法制备。
方案XIII

试剂和条件：(a)LiOH，THF，H2O；室温，16小时。
实施例11
[(4-(4-甲苯基)吡啶-2-羰基)氨基]乙酸(25)
[(4-(4-甲苯基)吡啶-2-羰基)氨基]乙酸(25)的制备：在室温下向 [(4-(4-甲苯基)吡啶-2-羰基)氨基]乙酸甲酯(24)(0.092g，0.32 mmol)的THF(2mL)溶液中加入H2O(1mL)和LiOH·H2O(0.027g， 0.64mmol)。反应物搅拌16小时，然后用1M HCl酸化该溶液。减压 除去溶剂，残留的固体悬浮于THF:MeOH混合物中并过滤。减压浓缩滤 液，所得固体用MeOH研制并过滤进行收集，得到0.012g(12％的产 率)为无色固体的所需化合物。1H NMR(250MHz，MeOD)δ ppm 8.69 (1H，d，J＝4.8Hz)，8.38(1H，s)，7.86(1H，d，J＝6.2Hz)， 7.72(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(1H，d，J＝7.9Hz)，4.21(1 H，s)，2.44(2H，s)。HPLC-MS：m/z 271[M+H]+。
以下为式(I)化合物的非限制性实例.

{[4-(4-氰基苯基)吡啶-2-羰基]氨基}乙酸：1H NMR(250MHz， MeOD)δ ppm 8.69(1H，d，J＝6.0Hz)，8.38(1H，br s)，7.71 -8.01(2H，m)，4.10(2H，s)。HPLC-MS：m/z 282[M+H]+。

{[4-(4-氯苯基)吡啶-2-羰基]氨基}乙酸：1H NMR(250MHz，MeOD) δ ppm 8.75(1H，s)，8.44(1H，br s)，7.85(3H，m)，7.57(2 H，d，J＝7.8Hz)，4.23(2H，s)。HPLC-MS：m/z 291[M+H]+。

{[4-(3-氯苯基)吡啶-2-羰基]氨基}乙酸：1H NMR(400MHz，MeOD) δ ppm 8.63(1H，d，J＝5.5Hz)，8.27(1H，br s)，7.73(1H， s)，7.77(1H，d，J＝4.0Hz)，7.64(1H，d，J＝7.0Hz)，7.36 -7.49(3H，m)，4.09(2H，s)。HPLC-MS：m/z 291[M+H]+。

{[4-(2-氯苯基)吡啶-2-羰基]氨基}乙酸：1H NMR(250MHz，MeOD) δ ppm 8.63(1H，d，J＝4.9Hz)，8.05-8.10(1H，m)，7.55(1 H，dd，J＝4.9，1.6Hz)，7.46(1H，dt，J＝3.9，2.1Hz)，7.35 (4H，d，J＝2.7Hz)，4.08(2H，s)。HPLC-MS：m/z 291[M+H]+。
式(I)化合物的另一类别具有下式：

其中R和R6的非限制性实例进一步记载于本文的下表XII中。
表XII
  序号 R R6 序号 R R6 487 -H -H 502 -OCH3 -H 488 -H -CH3 503 -OCH3 -CH3 489 -H -CH2CH3 504 -OCH3 -CH2CH3 490 -H -CH2CH2CH3 505 -OCH3 -CH2CH2CH3 491 -H -C(CH3)3 506 -OCH3 -C(CH3)3 492 -OH -H 507 -CN -H 493 -OH -CH3 508 -CN -CH3 494 -OH -CH2CH3 509 -CN -CH2CH3 495 -OH -CH2CH2CH3 510 -CN -CH2CH2CH3 496 -OH -C(CH3)3 511 -CN -C(CH3)3 497 -Cl -H 512 -F -H 498 -Cl -CH3 513 -F -CH3 499 -Cl -CH2CH3 514 -F -CH2CH3 500 -Cl -CH2CH2CH3 515 -F -CH2CH2CH3 501 -Cl -C(CH3)3 516 -F -C(CH3)3
上述化合物可通过方案XIV-XVI中概括的、并记载于本文以下实 施例12-14中的方法制备。
方案XIV

试剂和条件：(a)甘氨酸叔丁酯HCl，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室温， 48小时。

试剂和条件：(b)H2:Pd/C，EtOH，室温，22小时。
实施例12
[(3，5-二羟基吡啶-2-羰基)氨基]乙酸叔丁酯(27)
[(3，5-双-苄氧基-吡啶-2-羰基)氨基]乙酸叔丁酯(26)的制备：在 N2下于室温向3，5-双-苄氧基吡啶-2-羧酸(2)(2.36g，6.36mmol) 的DMF(20mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 (EDCI)(1.83g，9.54mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.086 g，0.64mmol)。将混合物搅拌15分钟，在这段时间以后加入甘氨酸 叔丁酯盐酸盐(1.60g，9.54mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA)(3.32 ml，19.08mmol)。所得溶液室温搅拌48小时然后减压浓缩。所得棕 色油状物通过二氧化硅(EtOAc)纯化，得到3.04g(99％的产率)为 黄色固体的所需化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ ppm 8.19(1H， t，J＝5.2Hz)，8.01-8.08(2H，m)，7.27-7.54(9H，m)，6.97 (1H，d，J＝2.4Hz)，5.24(2H，s)，5.13(2H，s)，4.17(2H， d，J＝5.2Hz)，1.51(9H，s)。HPLC-MS：m/z 449[M+H]+。
[(3，5-二羟基吡啶-2-羰基)氨基]乙酸叔丁酯(27)的制备：在H2 气氛下将含有10％ Pd/C(0.300g)的[(3，5-双-苄氧基吡啶-2-羰基) 氨基]乙酸叔丁酯(26)(3.04g，6.79mmol)的EtOH(100mL)溶液 搅拌22小时。然后使悬浮液通过CeliteTM过滤，减压浓缩，并通过二 氧化硅(2.5％ MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物，得到1.20g(66％的产率) 为无色油状物的所需化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ ppm 11.90 (1H，br s)，8.94(1H，br s)，8.20(1H，t，J＝5.6Hz)，7.76 (1H，d，J＝2.4Hz)，6.77(1H，d，J＝2.1Hz)，4.13(2H，d， J＝5.5Hz)，1.53(9H，s)。HPLC-MS：m/z 269[M+H]+。
方案XV

试剂和条件：(a)TFA，CH2Cl2；室温，16小时。
实施例13
[(3，5-二羟基吡啶-2-羰基)氨基]乙酸(29)
[(3，5-二羟基吡啶-2-羰基)氨基]乙酸(29)的制备：在室温下向 [(3，5-二羟基吡啶-2-羰基)氨基]乙酸叔丁酯(28)(0.10g，0.37mmol) 的CH2Cl2(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应物在室温搅拌 16小时然后减压浓缩。过滤收集残留固体并用Et2O洗涤，得到0.070 g(89％的产率)为无色固体的所需化合物。1H NMR(250MHz，DMSO-d6) δ ppm 10.86(1H，br s)，9.00(1H，t，J＝6.1Hz)，7.77(1H， d，J＝2.4Hz)，6.69(1H，d，J＝2.4Hz)，3.95(1H，d，J＝ 6.2Hz)。HPLC-MS：m/z 213[M+H]+。
方案XVI

试剂和条件：(a)甘氨酸叔丁酯HCl，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室温， 3天。

试剂和条件：(b)TFA，CH2Cl2；室温，5小时。
实施例14
[(3-羟基吡啶-2-羰基)氨基]乙酸(30)
[(3-羟基吡啶-2-羰基)氨基]乙酸叔丁酯(29)的制备：在N2下于0 ℃向3-羟基吡啶甲酸(0.20g，1.44mmol)的DMF(5mL)溶液中加 入二异丙基乙胺(DIPEA)(0.75ml，4.3mmol)、1-(3-二甲基氨基 丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.412g，2.9mmol)和1-羟基苯 并三唑(HOBt)(0.019g，0.14mmol)。所得混合物搅拌5分钟， 之后引入甘氨酸叔丁酯HCl(0.36g，2.9mmol)。所得溶液于室温 搅拌3天然后减压浓缩。反应混合物用EtOAc稀释然后用1M HCl、饱 和NaCl溶液洗涤，将有机层干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩，得到 粗的油状物，该粗的油状物通过二氧化硅(EtOAc/庚烷 1:4)纯化， 得到0.078g(22％的产率)为白色固体的所需化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ ppm 11.80(1H，s)，8.39(1H，br s)，8.02(1H，dd， J＝4.4，1.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，7.25(1H， dd，J＝8.4，1.5Hz)，4.06(2H，d，J＝5.5Hz)，1.44(9H，s)。 HPLC-MS：m/z 197[M-tBu]+。
[(3-羟基吡啶-2-羰基)氨基]乙酸(30)的制备：向[(3-羟基吡啶 -2-羰基)氨基]乙酸叔丁酯(29)(0.070g，0.277mmol)的CH2Cl2(4 mL)溶液中加入TFA(1mL)。所得溶液搅拌5小时然后减压浓缩， 得到0.054g(99％的产率)为无色固体的所需化合物。1H NMR(400MHz， MeOD)δ ppm 8.09(1H，d，J＝3.3Hz)，7.36-7.59(2H，m)，4.08 (2H，s)。HPLC-MS：m/z 197[M+H]+。
本文的类型VII涉及具有下式的化合物：

其中R和R6的非限制性实例进一步记载于本文的下表XIII中。
表XIII
  序号 R R6 序号 R R6 517 3-氟苯基 -H 538 4-甲基苯基 -CH3 518 4-氟苯基 -H 539 3-乙基苯基 -CH3 519 3-氯苯基 -H 540 4-乙基苯基 -CH3 520 4-氯苯基 -H 541 3-甲氧基苯基 -CH3 521 3-氰基苯基 -H 542 4-甲氧基苯基 -CH3 522 4-氰基苯基 -H 543 3-乙氧基苯基 -CH3
  序号 R R6 序号 R R6 523 3-甲基苯基 -H 544 4-乙氧基苯基 -CH3 524 4-甲基苯基 -H 545 3-氟苯基 -CH2CH3 525 3-乙基苯基 -H 546 4-氟苯基 -CH2CH3 526 4-乙基苯基 -H 547 3-氯苯基 -CH2CH3 527 3-甲氧基苯基 -H 548 4-氯苯基 -CH2CH3 528 4-甲氧基苯基 -H 549 3-氰基苯基 -CH2CH3 529 3-乙氧基苯基 -H 550 4-氰基苯基 -CH2CH3 530 4-乙氧基苯基 -H 551 3-甲基苯基 -CH2CH3 531 3-氟苯基 -CH3 552 4-甲基苯基 -CH2CH3 532 4-氟苯基 -CH3 553 3-乙基苯基 -CH2CH3 533 3-氯苯基 -CH3 554 4-乙基苯基 -CH2CH3 534 4-氯苯基 -CH3 555 3-甲氧基苯基 -CH2CH3 535 3-氰基苯基 -CH3 556 4-甲氧基苯基 -CH2CH3 536 4-氰基苯基 -CH3 557 3-乙氧基苯基 -CH2CH3 537 3-甲基苯基 -CH3 558 4-乙氧基苯基 -CH2CH3
构成本文类型VII的化合物可通过方案XVII和XVIII中概括、并记 载于下文实施例15和16中的方法制备。
方案XVII

试剂和条件：(a)(4-ClC6H4)B(OH)2，Pd(dppf)Cl2，K3PO4，1，4-二噁烷， MeOH；80℃，3小时。

试剂和条件：(b)LiOH，THF，H2O；回流。

试剂和条件：(c)GlyOEt.HCl，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF，CH2Cl2；室 温。
实施例15
3-甲氧基-4’-甲基-联苯基-4-羧酸甲酯(30)
4’-氯-3-甲氧基-联苯基-4-羧酸甲酯(28)的制备：向含有4-溴-2- 甲氧基苯甲酸甲酯(0.70g，2.86mmol)的1，4-二噁烷(10mL)和 MeOH(2.5mL)的脱气溶液中加入4-氯苯基硼酸(0.536g，3.43mmol)、 Pd(dppf)Cl2(0.233g，0.286mmol)和K3PO4(0.728g，3.43mmol)。 将所得悬浮液加热至80℃并搅拌3小时。这段时间之后，将反应物冷 却至室温并通过CeliteTM过滤。收集所形成的固体并用另外的MeOH洗 涤，然后减压浓缩滤液。粗物质通过二氧化硅(己烷:EtOAc；6:1至 4:1)纯化，得到0.615g(78％的产率)为橙色晶体的所需化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 7.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.52-7.56 (2H，m)，7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17(1H，d，J＝8.OHz)， 7.12(1H，d，J＝1.6Hz)，3.99(3H，s)，3.92(3H，s)。HPLC-MS： m/z 277[M+H]+。
方案XVIII

试剂和条件：(a)LiOH，THF，H2O；回流，2小时。
实施例16
4’-氯-3-甲氧基-联苯基-4-羧酸
4’-氯-3-甲氧基-联苯基-4-羧酸(31)的制备：向含有4’-氯-3-甲 氧基-联苯基-4-羧酸甲酯(30)(0.615g，2.22mmol)的THF(20mL) 和H2O(5mL)的溶液中加入LiOH(0.932g，22.2mmol)。所得悬 浮液加热回流2小时。反应物冷却并减压浓缩。粗产物使用浓HCl酸 化并且过滤收集所得固体并用H2O洗涤，得到0.532g(91％的产率) 为灰色固体的所需化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 10.69(1 H，br s)，8.26(1H，d，J＝8.1Hz)，7.53-7.58(2H，m)，7.44 -7.50(2H，m)，7.33(1H，dd，J＝8.1，1.6Hz)，7.20(1H，d， J＝1.3Hz)，4.17(3H，s)。HPLC-MS：m/z 263[M+H]+。
以下为另外的式(I)化合物的非限制性实例。

3-甲氧基-4’-甲基-联苯基-4-羧酸甲酯：1H NMR(250MHz，CDCl3) δ ppm 7.89(1H，d，J＝7.9Hz)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25 -7.32(2H，m)，7.15-7.24(2H，m)，3.99(3H，s)，3.92(3 H，s)，2.42(3H，s)。HPLC-MS：m/z 257[M+H]+。

3-甲氧基-4’-甲基-联苯基-4-羧酸：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 10.74(1H，br s)，8.24(1H，d，J＝8.1Hz)，7.52(2H，d，J＝ 8.1Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.30(2H，d，J＝7.9 Hz)，7.23(1H，d，J＝1.4Hz)，4.16(3H，s)，2.43(3H，s)。 HPLC-MS：m/z 243[M+H]+。
另外的式(I)化合物具有下式：

其中R8a、R8b、R9和R6的非限制性实例进一步记载于本文的下表中。
表XIV
  序号 R R6 R8a R8b R9 559 3-氯苯基 -H -CH3 -H -H 560 3-氯苯基 -CH3 -CH3 -H -H 561 3-氯苯基 -H -CH3 -CH3 -H 562 3-氯苯基 -CH3 -CH3 -CH3 -H 563 3-氯苯基 -H -CH3 -CH3 -CH3 564 3-氯苯基 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 565 4-氯苯基 -H -CH3 -H -H 566 4-氯苯基 -CH3 -CH3 -H -H 567 4-氯苯基 -H -CH3 -CH3 -H 568 4-氯苯基 -CH3 -CH3 -CH3 -H 569 4-氯苯基 -H -CH3 -CH3 -CH3 570 4-氯苯基 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 571 4-甲基苯基 -H -CH3 -H -H 572 4-甲基苯基 -CH3 -CH3 -H -H 573 4-甲基苯基 -H -CH3 -CH3 -H 574 4-甲基苯基 -CH3 -CH3 -CH3 -H 575 4-甲基苯基 -H -CH3 -CH3 -CH3 576 4-甲基苯基 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3
上述化合物可通过本文以下方案XIX和XX中概括、并记载于下文 实施例17和18中的方法制备。
方案XIX

试剂和条件：(a)2-(N-甲基氨基)乙酸酯HCl，EDCI，HOBt，DIPEA， DMF；室温，32小时。
实施例17
[(3-羟基吡啶-2-羰基)甲基氨基]乙酸乙酯(32)
[(3-羟基吡啶-2-羰基)甲基氨基]乙酸乙酯(31)的制备：向3-羟 基吡啶甲酸(0.40g，2.88mmol)的DMF(5mL)溶液中加入二异丙 基乙胺(DIPEA)(1.50ml，8.63mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺(EDCI)(0.825g，4.31mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt) (0.039g，0.29mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入甲基 氨基乙酸酯盐酸盐(0.663g，4.31mmol)。将反应物室温搅拌32 小时，之后减压除去溶剂。将残留物在EtOAc和1M HCl之间分配并分 离有机相，干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩。粗物质通过二氧化硅(EtOAc: 己烷 1:1)纯化，得到0.10g(15％的产率)为无色固体的所需化合 物。HPLC-MS：m/z 240[M+H]+。
方案XX

试剂和条件：(a)NaOH，THF，H2O；回流，3小时。
实施例18
[(3-羟基吡啶-2-羰基)甲基氨基]乙酸(33)
[(3-羟基吡啶-2-羰基)甲基氨基]乙酸(33)的制备：向[(3-羟基吡 啶-2-羰基)甲基氨基]乙酸乙酯(32)(0.10g，0.42mmol)的THF(4 mL)溶液中加入H2O(1mL)和NaOH(0.90g，2.25mmol)。将反应 物搅拌3小时，然后减压浓缩。残留油状物用1M HCl酸化至pH约为 1并减压浓缩溶液得到米色固体。使该固体悬浮于CHCl3:异丙醇(1:1) 中然后过滤进行收集。所得固体再用CHCl3:异丙醇(1:1)洗涤，然后 转移至烧瓶中并用Et2O研制，得到0.075g(85％的产率)为浅黄色固 体的所需化合物。1H NMR(250MHz，MeOD)δ ppm(旋转异构体)8.26 (1H，br s)，7.63-7.74(1H，m)，7.56-7.63(1H，m)，4.38 (1H，s)，4.32(1H，s)，3.20(1.5H，s)，3.12(1.5H，s)。 HPLC-MS：m/z 211[M+H]+。
以下为上述化合物的非限制性实例。

2-(S)-[(3-羟基吡啶-2-羰基)氨基]丙酸甲酯：1H NMR(250MHz， CDCl3)δ ppm 11.86(1H，s)，8.47(1H，br s)，8.10(1H，dd， J＝4.1，1.7Hz)，7.28-7.43(2H，m)，4.63-4.84(1H，m)， 3.81(3H，s)，1.57(3H，d，J＝7.3Hz)。HPLC-MS：m/z 225[M+H]+。

1-(3-羟基吡啶-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯：1H NMR(250MHz， CDCl3)δ ppm(旋转异构体)12.86(0.67H，br s)，12.44(0.33H， br s)，8.14(0.33H，t，J＝2.9Hz)，7.98(0.67H，dd，J＝3.7， 2.1Hz)，7.24-7.31(2H，m)，5.38(0.67H，dd，J＝8.5，3.4 Hz)，4.63-4.75(0.33H，m)，4.37(0.67H，t，J＝6.7Hz)，3.80 -4.01(1.33H，m)，3.79(1H，s)，3.70(2H，s)，1.87-2.44 (4H，m)。HPLC-MS：m/z 251[M+H]+。

2S-[(3-羟基吡啶-2-羰基)氨基]丙酸：1H NMR(250MHz，DMSO-d6) δ ppm 12.87(1H，br s)，12.28(1H，s)，9.19(1H，d，J＝7.5 Hz)，8.19(1H，dd，J＝4.3，1.4Hz)，7.50-7.65(1H，m)，7.37 -7.49(1H，m)，3.95-4.95(1H，m)，1.45(3H，d，J＝7.Hz)。 HPLC-MS：m/z 211[M+H]+。
一种或多种式(I)化合物的给药，以药用组合物的形式单独进行， 或任选与其它药用活性化合物或组合物结合进行，均可有效地治疗以 下的症状或病情：
i)作为人蛋白HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂；从而提供一种 调控缺血组织中血液流通、氧输送和能量利用的方法，
ii)本文的化合物可有效调控缺血组织中血液流通、氧输送和 能量利用；以及
iii)本文的化合物通过阻断由HIF脯氨酰羟化酶介导的降解 途径而提供稳定的HIF-1α。
药剂师想要治疗的各种症状或病情可能需要不同浓度或用量的本 文所述的化合物以达到治疗水平。药剂师可使用本领域普通技术人员 已知的任意测试方法确定该用量。
当以药用有效量给药时，本文化合物可作为HIF-1α脯氨酰羟化 酶抑制剂，使直接或间接受细胞HIF-1α浓度增加影响的转录因子所 活化的血管生成响应或细胞响应获得增强。这些疾病或症状的非限制 性实例列于下文中，特别是周围血管疾病(PVD)、冠状动脉疾病(CAD)、 心力衰竭、缺血及贫血。本文所公开的化合物在治疗贫血中尤其有效。
EPO生成的刺激：贫血
HIF-1也是一种调控缺氧诱导EPO基因的转录因子。HIF-1结合是 对缺氧响应的EPO转录激活所必需的(Semenza，G.L.，“Regulation of erythropoietin production：New insights into molecular mechanisms of oxygen homeostasis”，Hematol.Oncol.Clin.North Am.，Vol.8，第863-884页(1994))。特别是HIF-1α可与EPO基因 的3’缺氧反应元素结合，导致EPO转录的显著增强(Semenza，G.L.， et al.“Transcriptional regulation of genes encoding glycolytic enzymes by hypoxia-inducible factor 1”，J.Biol.Chem..Vol.269， 第23757-63页(1994))。反过来，EPO通过控制红祖细胞向红细胞增 生和分化而对红细胞的维持而言必不可少(Krantz，S.B.， “Erythropoietin，”Blood，Vol.77，第419-434页(1991))。在 胚胎发育过程中，肝脏是EPO的主要来源。在出生前不久，EPO在肝 脏中的生成降低且肾变为EPO的主要来源。然而，在成人的其它器官 例如肝脏和脑中也产生少部分但是显著量的EPO。促红细胞生成素的 不足与贫血相关。在人体中，贫血最普遍的形式是与肾衰竭相关的。
EPO已被记载于贫血的治疗中：与化学疗法相关；作为AIDS的结 果而出现；并且是由于早产及自身供血。EPO甚至已被建议作为术前 选择性外科手术中的通用试剂。
血管生成
血管生成—源于在先存在的脉管系统的新的血管的生长，在多种 的生理及病理过程中发挥重要作用(Nguyen，L.L.et al.，Int.Rev. Cytol.，204，1-48，(2001))。血管生成是一个由顺着血管排列的内 皮细胞及其周围环境之间的交流而介导的复杂过程。在血管生成的早 期，组织或肿瘤细胞产生并分泌促血管生成(pro-angiogenic)生长 因子，作为对环境刺激例如缺氧的响应。这些因子扩散至附近的内皮 细胞并刺激导致蛋白酶产生和分泌的受体，所述蛋白酶能降解周围的 细胞外基质。被活化的内皮细胞开始移行并增殖进入朝向这些生长因 子源的外围组织中(Bussolino，F.，Trends Biochem.Sci.，22， 251-256，(1997))。然后内皮细胞停止增殖并分化成管状结构，这是 形成稳定的、成熟的血管的第一步。接着，内皮周围支持细胞 (periendothelial cell)，例如周皮细胞和平滑肌细胞，在下一个血 管成熟的步骤中被补充到新形成的血管中。
血管生成通过天然存在的促血管生成因子和抗血管生成因子之间 的平衡来调控。血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血管生成 素(angiopoeitin)是众多潜在促血管生长因子中的一些代表。这些配 体结合到内皮细胞表面它们各自的受体酪氨酸激酶上并转导可促进细 胞移行或增殖的信号。尽管许多调控因子已被确定，但所述过程的分 子机制尚未被完全了解。
许多症状源于长期失调或调控不当的血管生成。在这类病症中， 失调的或调控不当的血管生成可导致特定的疾病或使现有的病理情况 恶化。例如，眼部新血管形成已被视为失明最通常的起因和近20种眼 部疾病病理学的根源。在某些现有症状例如关节炎中，新形成的毛细 血管侵入关节并损坏软骨。在糖尿病中，形成于视网膜中的新毛细管 侵入玻璃体，从而造成出血和失明。
实体瘤的生长和转移也与血管生成相关(Folkman et al.，“Tumor Angiogenesis”，Chapter 10，206-32，The Molecular Basis of Cancer， Mendelsohn et al.，eds.，W.B.Saunders，(1995))。已知直径大 于2mm的肿瘤必须得到它们自身血液供给并通过促使新毛细血管生长 来实现这种供给。在这些新的血管嵌入该肿瘤后，它们为肿瘤生长提 供必要的营养和生长因子，并为肿瘤细胞进入循环系统以及转移到远 离肿瘤的位置例如肝、肺或骨骼提供途径(Weidner，New Eng.J.Med.， 324，1，1-8(1991))。当作为患肿瘤的动物的药物时，血管生成的天 然抑制剂可防止小肿瘤生长(O’Reilly et al.，Cell，79， 315-28(1994))。在一些治疗方案中，使用这类抑制剂甚至在停止治 疗后仍可导致肿瘤的消退和休眠(O’Reilly et al.，Cell，88， 277-85(1997))。此外，对某些肿瘤使用细胞生成抑制剂还可增强它 们对其它治疗方案的响应(Teischer et al.，Int.J.Cancer，57， 920-25(1994))。
周围血管疾病
周围血管疾病(PVD)是用于描述冠状循环外侧血管不足的临床综 合征的术语且通常与到下肢的循环有关。估计美国有800-1200万患者 患有周围血管疾病；另有1650万患者未确诊。动脉粥样硬化是迄今为 止周围血管疾病(PVD)的最主要原因，然而许多不同的疾病过程可促 进其发展和恶化(即糖尿病、免疫性血管炎及外伤)。动脉粥样硬化 的PVD可以三种方式存在：
1)根据无创伤性检查(通常为物理检查)诊断的无症状PVD；
2)具有运动时腿痛症状的间歇性跛行；以及
3)静止时腿痛的严重肢体缺血和肢体威胁性的缺血性改变 (通常为难愈或感染的皮肤溃疡)
美国人群中按年龄调整的(平均年龄为66岁)PVD的流行率约为 12％。在那些跛行患者中，20-30％将患有进行性症状，且10％将需要截 肢术用于治疗严重肢体缺血。尽管患有症状性PVD的患者在灵活性、 肌肉质量、骨密度和生活质量方面显著下降，但目前仍无可用的有效 药学疗法。
本文提供一些体内给药时可抑制HIF-1α脯氨酸羟化酶的化合物， 从而使HIF调控基因的表达增强，特别是血管生成因子、促红细胞生 成素以及糖酵解酶，从而使缺血组织中血液流通、氧输送和能量利用 得以改善。
虽然许多病症起因于长期失调或调控不当的血管生成，但一些病 症可以通过增加血管生成来治疗。组织的生长和修复是其间发生细胞 增殖和血管生成的生物学活动。因此伤口愈合中一个重要的方面就是 通过血管生成使损伤组织的血管再生。
创伤
慢性难愈性创伤是老年群体中病情延长的主要原因。尤其是对于 具有严重难愈性皮肤溃疡的卧床患者或糖尿病患者而言。在许多这类 病例下，愈合的延迟是由于持续的压力或血管阻塞而导致的不当的血 液供给。由小动脉粥样硬化或静脉郁积引起的不良的毛细管循环使得 无法修复受损组织。这类组织常常受到不受人体先天防御系统阻碍而 增生的微生物的感染，而先天防御系统需要已被很好地血管化的组织 以有效地消除致病有机体。因此，大部分治疗干预集中于修复向缺血 组织的血液流通以使营养和免疫因子接近创伤部位。
粥样硬化病变
大血管中的粥样硬化病变可造成组织缺血，所述组织缺血可通过 调节向受感染组织的血管生长得到改善。例如，冠状动脉的粥样硬化 病变可造成心绞痛和心肌梗塞，如果通过刺激副动脉的生长而使血液 流通恢复，则可预防这些病变。类似地，深入腿部的大动脉中的粥样 硬化病变可造成骨骼肌缺血，从而限制腿部的灵活性且在某些情况下 必须进行切断手术，所述病变也可通过使用血管生成疗法改善血液流 通来预防。
糖尿病/高血压
诸如糖尿病和高血压等疾病的特征在于小血管例如小动脉和毛细 血管的数量和密度的下降。这些小血管对于氧和营养的送递非常重要。 这些血管的数量和密度的下降导致高血压和糖尿病的恶性后果，包括 跛行、缺血性溃疡、急进性高血压和肾功能衰竭。这些常见的病症和 许多其它较少见疾病例如伯格病均可通过使用血管生成疗法来提高小 血管的数量和密度从而得到改善。
本文还涉及本发明化合物的剂型，其在通常的人体或高等哺乳动 物生理条件下可释放本文所述的化合物。该方面的一种重复包括本文 所述类似物的可药用盐。由于所述化合物本身为可缓解本文所述病程 的活性物质种类，药剂师出于与送递方式的相容性、赋形剂等目的可 选择本发明类似物的一种盐形式优于其它盐。
制剂
本文还涉及包括本发明人蛋白HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂的组 合物或制剂。一般而言，本文的组合物包括：
a)有效量的一种或多种可有效用于治疗PVD、CAD、心力衰 竭、缺血及贫血的本发明的人蛋白HIF-1α脯氨酰羟化酶 抑制剂；以及
b)一种或多种赋形剂。
就本发明而言，在本文的说明书整篇中术语“赋形剂”和“载体” 可交换使用，并且所述术语在本文被定义为“在配制安全有效的药用 组合物过程中所使用的成分”。
药剂师会理解，赋形剂主要用于送递一种安全、稳定、起作用的 药物，其不仅可作为送递用总赋形物的一部分，而且还可作为一种使 活性成分受体实现有效吸收的手段。赋形剂可简单而直接地为惰性填 充物，或在本文中使用的赋形剂可用作pH稳定系统或包覆层的一部分 以确保成分安全送递至胃部。药剂师还可对本文化合物具有改善的细 胞效能、药物代谢动力学性能以及改善的口服生物利用度这一事实加 以利用。
本文组合物的非限制性实例包括：
a)约0.001mg至约1000mg的一种或多种本文的人蛋白 HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂；以及
b)一种或多种赋形剂。
本文的另一个实例涉及以下组合物：
a)约0.01mg至约100mg的一种或多种本文的人蛋白HIF-1 α脯氨酰羟化酶抑制剂；以及
b)一种或多种赋形剂。
本文的又一个实例涉及以下组合物：
a)约0.1mg至约10mg的一种或多种本文的人蛋白HIF-1 α脯氨酰羟化酶抑制剂；以及
b)一种或多种赋形剂。
本文使用的术语“有效量”是指“剂量上及必要的时间段内有效 达到所需或治疗结果的一种或多种HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂的 量”。有效量可根据本领域已知的因素改变，例如所治疗的人或动物 的病情、年龄、性别及体重。尽管特定给药方案可记载于本文的实施 例中，但本领域技术人员会理解，所述给药方案可改变以获得最佳的 治疗响应。例如一些分份剂量可按日服用或所述剂量可按照治疗状况 的紧急情况的说明而按比例减少。此外，本文组合物还可按照所需要 的给药频率给药以达到治疗量。
本文还涉及一种或多种本文公开的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂 用于制备治疗贫血的药物的用途。
本文还涉及一种或多种本文公开的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂 用于制备治疗血管生成的药物的用途。
本文还涉及一种或多种本文公开的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂 用于制备治疗周围血管疾病的药物的用途。
本文还涉及一种或多种本文公开的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂 用于制备治疗创伤的药物的用途。
本文还涉及一种或多种本文公开的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂 用于制备治疗粥样硬化病变的药物的用途。
本文还涉及一种或多种本文公开的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂 用于制备治疗糖尿病的药物的用途。
本文还涉及一种或多种本文公开的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂 用于制备治疗高血压的药物的用途。
本文还涉及一种或多种本文公开的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂 用于制备治疗受VEGF、GAPDH和促红细胞生成素水平影响的疾病的用 途。
本文还涉及一种或多种本文公开的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂 用于制备治疗选自以下病症的药物的用途：克隆(氏)病和溃疡性结肠 炎、牛皮癣、结节病、类风湿性关节炎、肝血管瘤、奥-韦-郎三氏病 或遗传性出血性毛细血管扩张症、实体瘤或血液肿瘤以及获得性免疫 缺陷综合征。
本文还涉及一种或多种本文公开的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂 用于制备治疗选自以下病症的药物的用途：糖尿病性视网膜病、黄斑 变性、癌瘤、镰状细胞性贫血、结节病、梅毒、弹性(纤维)假黄瘤、 佩吉特(氏)病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性眼葡 萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆(氏)病、系统性红斑狼疮、早 产儿视网膜病、伊耳斯(氏)病、贝切特(氏)病、造成视网膜炎或脉络 膜炎的感染、眼假组织胞浆菌病、先天性黄斑变性、近视、视窝(胚胎)、 斯塔加特(氏)病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜剥离、粘滞性过高综 合征、弓形体病、外伤和激光术后并发症、与红变有关的疾病以及增 殖性玻璃体视网膜病变。
使用方法
通过增加这些HIF-1靶基因的转录，本文的HIF-1α脯氨酰羟化 酶抑制剂提供了一种增加受试者的组织血管形成的方法。本文所用的 “组织的血管形成”是指使患病组织处或其周围的血管或其它脉管或 导管生长的一种促血管生成响应。所述患病组织并不一定本身缺氧或 缺血，而是HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂可帮助维持或进一步刺激机 体对缺氧的促血管生成响应。“血管形成”的非限制性实例包括在难 愈合创伤中或缺血组织边缘沿线的毛细血管增生。因此，这些化合物 可提高机体使受损组织再血管形成、或使脉管系统增多(例如，以预 防缺氧损伤)的能力。“组织”的非限制性实例包括：心脏组织，例 如心肌和心室；骨骼肌；神经组织，例如小脑中的神经组织；内脏， 例如胃、肠、胰脏、肝、脾和肺；以及末端附属肢体例如手指和足尖。
经HIF-1α细胞浓度增大的刺激，可导致血管内皮生长因子(VEGF) 的产生，所述血管内皮生长因子已知可诱导血管外渗。现已表明无论 体外还是体内氧张力都是VEGF基因表达的主要调节子。在VEGF诱导 过程中，已证实VEGF可诱导小鼠角膜中功能性新血管的形成并可增加 冠状动脉疾病犬模型中的血液流通。本文的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑 制剂可增加多种缺氧诱导基因的表达，包括VEGF、GAPDH和促红细胞 生成素(EPO)。此外，本文的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂还可增加 细胞质和细胞核中的HIF-1α的累积。皮肤中表达组成性活性HIF-1 α的转基因小鼠具有增多的皮肤血管供应并具有13倍增加的VEGF水 平。
本文还涉及一种控制人蛋白HIF-1α脯氨酰羟化酶的方法。本文 的方法包括向人体或高等哺乳动物给用一种有效量的组合物的步骤， 所述组合物包括一种或多种本文的人蛋白HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制 剂。
本文还涉及本文的人蛋白HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂用于制备 治疗房性心律不齐及相关失调症的药物的用途。
本文还涉及在心肌重塑和运行中缺氧诱导因子HIF-1α脯氨酰羟 化酶的抑制，借此提供一种诱导缺血患者体内血管生成的方法。
本文涉及一种治疗贫血的方法，包括向需要治疗的人体或哺乳动 物给用有效量的一种或多种本文的人蛋白HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制 剂。
本文涉及一种调控贫血的方法，包括向需要治疗的人体或哺乳动 物给用有效量的一种或多种本文的人蛋白HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制 剂。
本文涉及一种预防贫血的方法，包括向需要治疗的人体或哺乳动 物给用有效量的一种或多种本文的人蛋白HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制 剂。
过程
EGLN-1活性试验
使用质谱法(基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱，MALDI-TOF MS，试验详情参见参考文献(Greis et al.，2006))检测EGLN-1(或 EGLN-3)酶活性。如以上和补充数据中所述制备重组人EGLN-1-179/ 426。以类似的方式制备全长重组人EGLN-3，然而由于裂解蛋白的不 稳定性需使用His-MBP-TVMV-EGLN-3融合进行试验。对于两种酶，使 用与残留物556-574(DLDLEALAPYIPADDDFQL)相应的HIF-1α肽作为 底物。该反应在总体积为50μL的含有TrisCl(5mM，pH 7.5)、维 生素C(120μM)、2-酮戊二酸(3.2μM)、HIF-1α(8.6μM)和 牛血清白蛋白(0.01％)的混合物中进行。将可在20分钟内使20％底 物的羟基化的预定量的酶加入以启动反应。使用抑制剂时，化合物以 10倍于最终试验浓度在二甲亚砜中制备。于室温下20分钟后，将10 μL反应混合物转移至50μL质谱基质溶液(5mg/mLα-氰基-4-羟基 肉桂酸的50％乙腈/0.1％TFA、5mM NH4PO4的溶液)中来停止反应。将 两微升混合物点至MALDI-TOF MS靶板上以便使用配有Nd:YAG激光 (355nm，3ns脉冲宽度，200Hz重复频率)的Applied Biosystems (福斯特城，加利福尼亚州)4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF MS 进行分析。羟基化的肽产物可通过16Da增益从底物中鉴别出来。用 GraphPad Prism 4分析底物到产物的百分转化率形式数据以计算IC50 值。
VEGF ELISA实验
将DMEM(10％FBS、1％NEAA、0.1％谷氨酰胺)中的HEK293细胞以 每孔20,000个细胞接种于96孔聚赖氨酸包被板上。经过夜培养后， 用100μL的Opti-MEM(Gibco，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)洗涤所 述细胞以除去血清。将DMSO中的化合物在Opti-MEM中连续稀释并加 入到所述细胞中。使用Quantikine人VEGF免疫测定试剂盒(R&D Systems，明尼阿波利斯，明尼苏达州)对条件培养液分析用于VEGF。 使用Spectra Max 250(Molecular Devices，桑尼维尔市，加利福尼 亚州)记录于450nm下测定的光密度。以GraphPad Prism 4软件(圣 地亚哥，加利福尼亚州)使用DFO刺激的百分数形式数据计算EC50值。
小鼠缺血后肢研究
所有动物实验均根据Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(国家科学院；版权1996)及Institutional Animal Care and Use Committee guidelines at Procter and Gamble Pharmaceuticals 进行。我们研究了取自Charles River Laboratory(Portage，密歇 根)的9-10周大的雄C57B1/6小鼠。使所述小鼠口服载体(碳酸盐缓 冲水溶液，50mM；pH 9.0)或50mg/kg或100mg/kg于赋形剂中的 化合物1。对所述动物给药三次：第一天上午8时和下午5时、第二 天上午8时。在第一次给药1小时后，在使用异氟烷麻醉下进行单侧 动脉结扎。股动脉在接近腘动脉源处进行结扎。对侧肢体进行假外科 手术(sham surgical procedure)。以交替的方式在左右后肢间进行 结扎。第二天上午8点给药两小时后，在小鼠异氟烷麻醉期间，我们 通过心室穿刺取得血液。使用凝胶凝块血清分离管得到用于EPO分析 的血清样品。摘取心脏、肝脏和腓肠肌，在液氮中快速冷冻，-80℃下 储存备用。
小鼠血清EPO试验
使用R&D Systems的小鼠Quantikine促红细胞生成素ELISA试剂 盒根据使用说明书对小鼠血清EPO进行检测。
小鼠组织HIF蛋白质印迹分析
储存于-80℃的小鼠组织用液氮冷冻下的研钵和杵研成粉末。细胞 核提取物使用NE-PER试剂盒(Pierce Biotechnology)制备。为进行 免疫沉淀反应，将细胞核提取物以组织比抗体为200:1的比例加入到 HIF-1α单克隆抗体(Novus，Littleton，科罗拉多州)中。将该悬浮 液在4℃下于圆锥形微型离心管中培育4小时。然后将蛋白A/G偶联 琼脂糖珠(40μl 50％的悬浮液)加入该管中。在4℃下旋转过夜后， 用冰冷的磷酸盐缓冲液将该珠洗涤3次。然后将该珠用40μl Laemmli 试样缓冲溶液制备用于SDS-PAGE。自SDS-PAGE上分离的蛋白质转移 到带有XCell-II Blot Module系统(Invitrogen，卡尔斯巴德，加利 福尼亚州)的硝化纤维板上。将印迹用5％的BSA封闭，然后用HIF-1 α兔抗体以1:100稀释的比例培育(Novus)。然后用Tris缓冲盐水 /Tween-20缓冲液洗涤印迹并用辣根过氧化物酶缀合的羊抗兔二级抗 体培育(Pierce，罗克福德，伊利诺斯州)。印迹用ECL试剂(Amersham， 皮斯卡塔韦，新泽西州)显像。印迹图像用爱普生Expression 1600 扫描仪捕捉。
下表XV给出了本文化合物体内响应的非限制性实例。
表XV





*ND＝未检测出
本文所公开的尺寸和数值不应被理解为是对所述确切数值的严格 限制。相反，除非另有说明，每个这样的尺寸都意指所述数值和所述 数值附近的等效范围。例如，公开的尺寸“40mm”意指“约40mm”。
在本发明的具体描述中所引述的所有文献相关部分均通过引用的 方式纳入本说明书中；任何文献的引用均不应被解释为承认其是相对 于本发明而言的现有技术。以本文中赋予的术语的含义或定义为准， 直至本文中该术语的任何含义或定义与通过引用的方式纳入说明书的 文献中相同术语的任何含义或定义相冲突。
虽然已说明和描述了本文的具体实施方案，但对本领域技术人员 显而易见的是，在不偏离本文主旨和范围的情况下可作出多种其它的 变化方案和改进方案。因此本文范围内的所有这类变化方案和改进方 案都意欲涵盖于所附的权利要求书内。