仲醇磷酸盐专利检索-磷酸盐化学元素和化合物专利检索查询-专利查询网

积极推动地理标志专门立法

2022-03-10 地理标志，立法，知识产权
保护知识产权是对创新最大的激励

2022-03-10 保护知识产权，创新，激励
谢商华：加快制定知识产权基本法

2022-03-10 知识产权基本法
擦亮“双奥之城”品牌

2022-03-10 双奥，知识产权
让冰雪运动“热”力全开

2022-03-10 冰雪运动，知识产权
携手共奋进　走好强国路

2022-03-10 强国，知识产权
坚持创新引领　方能稳中求进

2022-03-10 创新，稳中求进，知识产权
答好“两张卷” 奋进新征程

2022-03-10 知识产权
专家解读政府工作报告中的创新和知识产权相关部署

2022-03-10 政府工作报告，创新，知识产权
今年政府工作报告指出：加强知识产权保护和运用

2022-03-10 政府工作报告，知识产权保护

仲醇磷酸盐

阅读：1025发布：2020-05-12

IPRDB可以提供仲醇磷酸盐专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供一种具有仲醇基团的化合物的磷酸盐衍生物。该具有仲醇基团的化合物，举例来说，可以选自普伐他汀，阿伐他汀，文拉法辛，其衍生物及其混合物。，下面是仲醇磷酸盐专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种化合物的磷酸盐衍生物，该化合物选自普伐他汀，普伐他汀衍生物，阿伐他汀，阿伐他汀衍生物，文拉法辛，文拉法辛衍生物，及其混合物。

2.如权利要求1所述的磷酸盐衍生物，其中所述磷酸盐衍生物为：游离磷酸；磷酸盐；包括两分子具有仲醇基团的化合物的二磷酸酯；包含两分子不同化合物的混合酯，磷脂酰化合物，其中游离的磷酸氧基和一烷基或取代烷基形成键，取代烷基包括双或单酰基甘油酯。

3.如权利要求1所述的磷酸盐衍生物，其中所述的磷酸盐衍生物为和络合剂形成的络合物。

4.如权利要求3所述的磷酸盐衍生物，其中所述的络合剂选自两性表面活性剂，阳离子表面活性剂，带氮功能基团的氨基酸和富含上述氨基酸的蛋白质，及其混合物。

5.如权利要求3所述的磷酸盐衍生物，其中所述络合剂选自甘氨酸，精氨酸，赖氨酸，组氨酸或下式所述的化合物：NR1R2R3

其中R1选自C6至C22的直链或支链混合烷基和其羰基衍生物，R2和 R3独立地选自H、CH2COOX、CH2CH(OH)CH2SO3X、CH2CH(OH)CH2OPO3X、 CH2CH2(CO)OX、CH2(CO)OX、CH2CH2CH(OH)CH2SO3X或CH2CH2CH (OH)CH2OPO3X，其中X是H、Na、K或链烷醇胺，只要R2和R3两者不同时为H；或其中R1为R1(CO)，其中R1选自C6至C22的直链或支链混合烷基和其羰基衍生物，R2为CH3，R3为(CH2CH2)N(CH2CH2(OH))CH2P(O)(OH)(OH) 或R2和R3都选自(CH2)2N(CH2CH2(OH))CH2(CO)OX，其中X是H、Na、K 或链烷醇胺。

6.如权利要求5所述的磷酸盐衍生物，其中所述络合剂选自月桂亚氨二丙酸盐。

7.一种将化合物磷酸化的方法，其中所述的化合物选自普伐他汀，普伐他汀衍生物，阿伐他汀，阿伐他汀衍生物，文拉法辛，文拉法辛衍生物，及其混合物，该方法包括以下步骤：(a)在存在脂肪酸碱金属盐的条件下，将该化合物和P4O10反应。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述的碱金属为钠或钾。

9.如权利要求7所述的方法，其中所述的脂肪酸为油酸或戊酸。

10.如权利要求7所述的方法，其中所述脂肪酸碱金属盐为戊酸钠。

11.如权利要求7所述的方法，进一步包括步骤(b)：所述步骤 (a)的产物和双或单酰基甘油酯反应形成磷脂。

12.如权利要求7所述的方法，进一步包括步骤(b)：所述步骤 (a)的产物和络合剂反应，该络合剂选自两性表面活性剂，阳离子表面活性剂，带氮功能基团的氨基酸和富含上述氨基酸的蛋白质，和其混合物。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述络合剂选自甘氨酸，精氨酸，赖氨酸，组氨酸或下式所述的化合物：NR1R2R3

其中R1选自C6至C22的直链或支链混合烷基和其羰基衍生物，R2和 R3独立地选自H、CH2COOX、CH2CH(OH)CH2SO3X、CH2CH(OH)CH2OPO3X、 CH2CH2(CO)OX、CH2(CO)OX、CH2CH2CH(OH)CH2SO3X或CH2CH2CH (OH)CH2OPO3X，其中X是H、Na、K或链烷醇胺，只要R2和R3两者不同时为H；或其中R1为R1(CO)，其中R1选自C6至C22的直链或支链混合烷基和其羰基衍生物，R2为CH2，R3为(CH2CH2)N(CH2CH2(OH))CH2P(O)(OH)(OH) 或R2和R3都选自(CH2)2N(CH2CH2(OH))CH2(CO)OX，其中X是H、Na、K 或链烷醇胺。

14.如权利要求13所述的磷酸盐衍生物，其中所述络合剂选自月桂亚氨二丙酸盐

15.如权利要求10所述的方法，进一步包括步骤(c)：所述步骤(b)的产物和络合剂反应，该络合剂选自两性表面活性剂，阳离子表面活性剂，带氮功能基团的氨基酸和富含上述氨基酸的蛋白质，和其混合物。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述络合剂选自甘氨酸，精氨酸，赖氨酸，组氨酸或下式所述的化合物：NR1R2R3

其中R1选自C6至C22的直链或支链混合烷基和其羰基衍生物，R2和 R3独立地选自H、CH2COOX、CH2CH(OH)CH2SO3X、CH2CH(OH)CH2OPO3X、 CH2CH2(CO)OX、CH2(CO)OX、CH2CH2CH(OH)CH2SO3X和CH2CH2CH (OH)CH2OPO3X，其中X是H、Na、K或链烷醇胺，只要R2和R3两者不同时为H；或其中R1为R1(CO)，其中R1选自C6至C22的直链或支链混合烷基和其羰基衍生物，R2为CH3，R3为(CH2CH2)N(CH2CH2(OH))CH2P(O)(OH)(OH) 或R2和R3都选自(CH2)2N(CH2CH2(OH))CH2(CO)OX，其中X是H、Na、K 或链烷醇胺。

17.如权利要求16所述的方法，其中所述的络合剂选自精氨酸或月桂亚氨二丙酸盐。

18.一种磷酸盐衍生物，选自：

[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯)-β-膦酰基-6-羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，[1S-[1α(βS*，δS*)，2α，6α，8β(R*)，8aα]]-1，2，6，7，8，8a-六氢- β-膦酰基-6，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-1-萘庚酸，

1-[-(二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己基磷酸二氢酯，

1，2-二硬脂酸磷脂酰普伐他汀，

1，2-二硬脂酸磷脂酰阿伐他汀，和

1，2-二硬脂酸磷脂酰文拉法辛。

19.根据权利要求5-17中的任一权利要求所述的方法制备的普伐他汀、阿伐他汀或文拉法辛的磷酸盐衍生物。

20.根据权利要求中的1-6、18或20中的任一权利要求所述的普伐他汀和其衍生物、阿伐他汀和其衍生物或文拉法辛和其衍生物的磷酸盐衍生物在制备降低患者血清胆固醇水平的药物中的应用。

21.如权利要求20所述的应用，其中所述的化合物为普伐他汀或阿伐他汀。

22.根据权利要求中的1-6、18或20中的任一权利要求所述的普伐他汀和其衍生物、阿伐他汀和其衍生物或文拉法辛和其衍生物的磷酸盐衍生物在制备治疗患者抑郁症的药物中的应用。

23.如权利要求22所述的应用，其中所述的化合物为文拉法辛。

说明书全文

技术领域

本发明涉及具有仲醇基团的化合物的磷酸盐衍生物。

背景技术

本说明书中，在引用或讨论技术文件，行为或知识条款之处，这种引用或讨论不能被视作认可该技术文件、行为或知识条款或其任何组合在优先权日是共有常识的一部分，或者，已知与解决有关本说明书的任何问题的尝试相关。
在下面的讨论涉及文拉法辛(venlafaxine)，普伐他汀(pravastatin)，阿伐他汀(atorvastatin)的磷酸盐衍生物及磷酸盐络合衍生物的同时，本发明还可以应用于其他具有仲醇基团的药物以期望来增强水溶性，组织穿透性和淋巴传输，或者降低首关代谢。进一步，在下面的讨论强调了具有抗抑郁和降胆固醇特性的药物的同时，本发明并不限制于此而是还包括具有其他特性的药物。
高胆固醇血症药物-普伐他汀和阿伐他汀
总血清胆固醇高和患心血管疾病的风险高之间存在关联是几十年来已知的。患心血管疾病的风险随着总血清胆固醇水平的增加，低密度脂蛋白水平的增加及高密度脂蛋白水平的降低而增加。
降低血清胆固醇的方法从饮食管理到外科手术切除肠袢(bowel loop)及各种药物方法不等。尽管饮食和生活方式的管理始终仍是一线治疗法，但经常需要药物干预以实现高血清胆固醇在临床上的显著降低。最大类的应用于市场上的降血清胆固醇的治疗药物是 HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)或“斯他汀(statain)” 类的竞争性抑制剂。这些药物专门抑制负责把HMG-CoA转化为 melavonate的肝酶HMG-CoA还原酶。这一转化是胆固醇的体内从头合成的限速步骤。将近90％的体内胆固醇是通过这一途径制造的，所以HMG-CoA还原酶抑制剂是非常有效的试剂，比先前的治疗方法更好地降低血清胆固醇。
斯他汀是HMG-CoA还原酶的结构类似物，在胆固醇的生物合成中通过抑制该负责催化限速步骤的酶来工作。这类中的起始药物-美伐他汀(compactin)在20世纪80年代早期被开发出来，接着很快就出现了洛伐他汀(lovastatin)，阿伐他汀(atorvastatin)，氟伐他汀 (fluvastatin)，普伐他汀(pravastatin)和辛伐他汀(simvestatin)。肝脏中的胆固醇生成遵循日夜模式，即大部分是在晚上生成的。基于此原因，大多数的斯他汀在晚上对患者给药，这样他们就能在最大量胆固醇合成阶段起作用。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性的前体药，其在胃肠道水解来激活果酸衍生物。阿伐他汀，氟伐他汀和普伐他汀则在给药时就是活性药。
普伐他汀在口服给药后就被快速吸收入血液中。血药浓度和给药剂量成正比，半衰期在1.5到2小时之间。尽管一个半小时后达到吸收范围为30-50％的血药峰值，但因首关代谢非常高以至于绝对生物利用率只有17％左右。因此，改良剂型应该减少由首关代谢带来的损耗量。普伐他汀(CAS 81093-37-0)和其钠盐(CAS 81181-70-6)是现在已知的唯一剂型。
相似地，阿伐他汀被快速吸收，大约在给药2小时后，达到最大的血药浓度，然而，绝对生物利用率只有14％。低的系统生物利用率是因为肠胃粘膜清除和/或肝脏的首关代谢高。再者，改良剂型应该要提高生物利用率。阿伐他汀现在是以游离酸(CAS 134523-00-5)和其钙盐(CAS 134523-03-8)的形式被使用。
药物都是在到达肝脏的时候发挥最大的作用。然而，药物的吸收和活性经常因以下原因被阻止：
(a)肝组织吸收，
(b)低半衰期值
(c)药物在肝脏的累积程度低。
抗抑郁药物-文拉法辛
抑郁症是最常见的精神紊乱症之一，据报道已在任何特定时候影响了5-6％的人口。抑郁症的症状经常是模糊或者微妙的，有时候患者和医师都无法辨认其临床表现。
自20世纪50年代引入利血平来治疗高血压以来，我们已知悉该药物的其中一个副作用是导致抑郁。这一作用的药理研究表明利血平阻止了胺类神经递质血清素和去甲肾上腺素(肾上腺素)在突触神经末梢小泡的储存。因此，可以得出结论，抑郁肯定涉及胺依赖的突触传递的功能降低或丧失。这一简单的推论提供了所谓的抑郁症的生物胺假说。最先引入的抗抑郁药是单胺氧化酶抑制剂(MAOI)且紧随其后出现了三环抗抑郁剂(最初是从一抗组胺剂衍生而来的)。随着时间的过去，因为抑郁症的生物化学特性的进一步发现，抑郁症的治疗也因此经历了许多变化。
文拉法辛于1993年底被批准作为抗抑郁药物。其是鸦片衍生物，看来可抑制去甲肾上腺素，血清素和多巴胺的再吸收一因此提高了它们的水平，减少了抑郁症症状。因此该化合物加强了中枢神经系统 (CNS)中神经递质的活性。理论上它组合了所有抗抑郁治疗的已知模式，但是对胆碱能，组胺能或肾上腺能受体没有影响，因此导致更少的其他抗抑郁剂通常所关联的副作用。
商业生产的药物，盐酸文拉法辛是外消旋体，R-对映体是更加有力的去甲肾上腺素吸收抑制剂和S-对映体是更有力的血清素吸收抑制剂。然而，和抑制去甲肾上腺素再吸收相比，两者都更加有效地抑制血清素吸收。
文拉法辛口服吸收很好，但是半衰期短，首关代谢广泛。文拉法辛的主要代谢物是氧位去甲基文拉法辛，其和文拉法辛一样有效。缓释剂型因此可用来实现一天一次剂量。单个25至150毫克的剂量的血药浓度平均峰值，范围是33-175ng/ml左右，在2.4小时左右达到。文拉法辛的半衰期经计算为5小时，而氧位去甲基文拉法辛则是11 小时。
文拉法辛和其代谢物主要通过肾脏排泄，85％左右在用药后48 小时在尿中以不变的药物原型、氧位去甲基文拉法辛或者共轭氧位去甲基文拉法辛重回收。和食物一起给药稍微延迟了血药峰值浓度，但是没有影响氧位去甲基文拉法辛的生成。
尽管普伐他汀钠，阿伐他汀钙和盐酸文拉法辛吸收很好，但是这些药物的首关代谢高，这就削弱了其绝对生物利用率。
因此，需要和现有技术中的具有仲醇基团的药物相比首关代谢损耗较少的改进药物。

发明内容

已发现存在脂肪酸钠盐和P4O10的情况下，仲醇容易被磷酸化。先前用来磷酸化这些仲醇的方法的不足在于，会大程度地导致仲醇脱水形成双键。
根据本发明的第一方面，提供了一种选自普伐他汀和其衍生物，阿伐他汀及其衍生物和文拉法辛及其衍生物和其混合物的化合物的磷酸盐衍生物。
在优选实施例中，该磷酸盐衍生物可以是磷脂。在另一优选实施例中，磷酸盐衍生物是用络合剂形成的络合物，该络合剂选自两性表面活性剂，阳离子表面活性剂，带氮功能基团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质。
根据本发明的第二方面，提供了一种制备具有仲醇基团的化合物的磷酸盐衍生物的方法，该方法包括在存在脂肪酸碱金属盐的情况下，具有仲醇基团的化合物和P4O10反应的步骤。
碱金属是本领域的技术人员所公知的，包括钠和钾，优选的碱金属是钠。
合适的脂肪酸是本领域的技术人员所公知的，包括油酸和戊酸。
本方法中使用的具有仲醇基团的化合物的实施例包括文拉法辛 (CAS 93413-69-5)，普伐他汀(CAS 81093-37-0)和阿伐他汀(CAS 134523-00-5)。
在一优选实施例中，本方法进一步包括具有仲醇基团的化合物的磷酸盐衍生物和一双或单酰基甘油酯反应生产具有仲醇基团的化合物的磷酯衍生物的步骤。
这里用的术语“磷酸盐衍生物”指通过一氧基共价结合到一磷酸基团的磷原子上的化合物。磷酸盐衍生物可以下列形式存在：游离磷酸，磷酸盐，包括两分子具有仲醇基团的化合物的二磷酸酯，包含两分子不同化合物的混合酯，磷脂酰化合物其中游离的磷酸氧基和一烷基或取代烷基形成键，比如该取代烷基可以是双或单酰基甘油酯或由络合剂形成的络合物。
本发明中使用的合适的络合剂可以选自表面活性剂，该表面活性剂选自亚氨化合物，烷基氨基/酰胺甜菜碱，磺基甜菜碱(sultaine)，磷基甜菜碱(phosphobetaine)，亚磷酸甜菜碱(phosphitaine)，咪唑鎓盐 (imidazolimum)和直链单羧和二羧两性电解质，季铵盐和阳离子烷氧基化单脂肪胺和双脂肪胺；具有氮功能基团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质。优选的络合剂N-月桂亚氨双丙酸酯和精氨酸。
本发明中可以使用的有氮功能基团的合适的氨基酸包括甘氨酸，精氨酸，赖氨酸和组氨酸。富含这些氨基酸的蛋白质也可以用作络合剂，比如酪蛋白。当这些成分需要口服吸收时使用这些络合剂。
两性表面活性剂(amphoteric)可以是两性电解质表面活性剂 (ampholytic)，这就是说，其可以在一特定的pH范围内展现出一明显的等电点，或者是两性离子表面活性剂，就是说，在整个pH范围内都是阳离子的且经常没有展现一明显的等电点。这些两性表面活性剂的实施例是叔胺，如下式所示：
NR1R2R3
其中R1选自C6至C22的直链或支链混合烷基或其羰基衍生物。R2和 R3独立地选自H，CH2COOX，CH2CHOHCH2SO3X， CH2CHOHCH2OPO3X，CH2CH2COOX，CH2COOX， CH2CH2CHOHCH2SO3X或CH2CH2CHOHCH2OPO3X，且X是H，Na， K或链烷醇胺，只要R2和R3两者不同时为H。
另外，当R1是RCO时，R2可以是CH3，R3可以是(CH2CH2) N(C2H4OH)H2CHOPO3或者两者同为N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO-。
商业实例包括：由Henkel/Cognis销售的DERIPHAT，由 Henkel/Cognis销售的DEHYTON，由Goldschmidt销售的 TEGOBETAINE和由Rhone Poulenc销售的MIRANOL。
阳离子表面活性剂，比如季胺化合物，也可以与药物羟基化合物的磷酸化衍生物，比如磷酸生育酚，形成络合物。阳离子表面活性剂的实施例可以包括：
(a)RN+(CH3)3Cl-
(b)[R2N+CH3]2SO4 2-
(c)[RCON(CH3)CH2CH2CH2N+(CH3)2C2H4OH]2SO4 2-
(d)Ethomeens(商品)：RN[(CH2CH2O)xCH2OH][(CH2CH2O)yCH2OH]，其中x和y是1-50的整数。
其中R是C8到C22的直链或直链烷基或混合烷基。
可以使用包括亲水和疏水功能的硅氧烷表面活性剂，比如，二甲聚硅氧烷PG甜菜碱(dimethicone PG betaine)，氨基二甲硅油或三甲基硅烷基聚二甲基硅氧烷氨。比如来自Gildschmidt化学公司的ABILE 9950。疏水物可以是C6到C22直链或直链烷基或混合烷基，包括氟烷基，氟硅氧烷基和或其混合。亲水端可以是碱金属，碱土或羧烷基链烷醇酰胺盐或磺烷基链烷醇酰胺盐，就是磺基甜菜碱，磷基甜菜碱，亚磷酸甜菜碱或其混合物。
典型地，具有仲醇基团的化合物的磷酸盐衍生物的络合物可以通过以下方法制得：(1)用络合剂直接中和普伐他汀，阿伐他汀或文拉法辛的游离磷酸酯，或(2)用络合剂原位混合具有仲醇基团的化合物的磷酸盐衍生物的混合钠盐。
根据本发明的具有仲醇基团的化合物的磷酸盐衍生物，在合理途径用药时(口服，粘膜给药，鼻内给药，经皮给药，静脉给药或组合用药)可以提供以下各种益处：
(a)水溶性增加，从而就不需要分散在油脂颗粒，相应地就避免了伴随而来的副作用；
(b)药物最初给药到淋巴系统，从而减少了首关代谢的程度；
(c)提高了肝组织的特异性，从而导致了在肝组织的高累积，延长了半衰期；
(d)皮肤给药提高了系统生物利用率；
(e)可能用作慢性给药系统，因为增加了皮肤穿透和平滑吸收动力学带来了较低的副作用；
(f)可能用作肠溶的转移蛋白络合物；
(g)可能用作活性域联接(attachment)，和
(h)提高中枢神经系统(CNS)的生物利用率，减少了到达治疗效果所需的药物量。
具体实施例
通过下述非限制性的具体实施例来进一步解释和说明本发明。实施例1-阿伐他汀磷酸盐衍生物的制备
阿伐他汀游离酸55.8克(0.1M)和戊酸钠37.2克(0.3M)溶解在 100毫升的甲苯中。加入12.6克(0.05M)的P4O10，并以高速剪切混合1小时并缓慢地把温度升到80℃。加入10毫升的水，在60℃以高速剪切再持续混合1小时。加入100毫升0.1M的碳酸钠溶液，温和搅拌混合物，然后离心，再重复上述过程。回收甲苯相，用100毫升， 0.1M的盐酸洗涤。回收甲苯相，真空条件下除去甲苯和戊酸，得到阿伐他汀磷酸酯([R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯)-β-膦酰基-δ-羟基-5-(1-甲基乙基)-3- 苯基-4[((苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸)。
实施例2-普伐他汀磷酸盐衍生物的制备
普伐他汀游离酸42.5克(0.1M)和戊酸钠37.2克(0.3M)溶解在 100毫升的甲苯中。加入12.6克(0.05M)的P4O10，并以高速剪切混合1小时并缓慢地把温度升到80℃。加入10毫升的水，在60℃以高速剪切再持续混合1小时。加入100毫升0.1M的碳酸钠溶液，温和搅拌混合物，然后离心，再重复上述过程。回收甲苯相，用100毫升， 0.1M的盐酸洗涤。回收甲苯相，真空条件下除去甲苯和戊酸，得到阿伐他汀磷酸酯([1S-[1α(βS*，δS*)，2α，6α，8β(R*)，8aα]]-1，2，6，7，8，8a-六氢-β-膦酰基-δ，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-1-萘庚酸)。实施例3-文拉法辛磷酸盐衍生物的制备
文拉法辛游离酸27.7克(0.1M)和戊酸钠37.2克(0.3M)溶解在 100毫升的甲苯中。加入12.6克(0.05M)的P4O10，并以高速剪切混合1小时并缓慢地把温度升到80℃。加入10毫升的水，在60℃以高速剪切再持续混合1小时。加入100毫升0.1M的碳酸钠溶液，温和搅拌混合物，然后离心，再重复上述过程。回收甲苯相，用100毫升， 0.1M的盐酸洗涤。回收甲苯相，真空条件下除去甲苯和戊酸，得到文拉法辛磷酸酯(1-[-(二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己基磷酸二氢酯)。
实施例4-阿伐他汀磷脂酰衍生物的制备
阿伐他汀游离酸55.8克(0.1M)和戊酸钠37.2克(0.3M)溶解在 100毫升的甲苯中。加入12.6克(0.05M)的P4O10，并以高速剪切混合1小时并缓慢地把温度升到80℃。加入30克的1，2-二硬脂酸甘油酯，在60℃以高速剪切再持续混合1小时。加入100毫升0.5M的氢氧化钠溶液，温和搅拌混合物，然后离心，再重复上述过程。回收甲苯相，用100毫升，0.1M的盐酸洗涤。回收甲苯相，真空条件下除去甲苯和戊酸，得到1，2-二硬脂酸磷脂酰阿伐他汀。
从水相中回收阿伐他汀磷酸盐。
实施例5-普伐他汀磷脂酰衍生物的制备
普伐他汀游离酸42.5克(0.1M)和戊酸钠37.2克(0.3M)溶解在 100毫升的甲苯中。加入12.6克(0.05M)的P4O10，并以高速剪切混合1小时并缓慢地把温度升到80℃。加入30克的1，2-二硬脂酸甘油酯，在60℃以高速剪切再持续混合1小时。加入100毫升0.5M的氢氧化钠溶液，温和搅拌混合物，然后离心，再重复上述过程。回收甲苯相，用100毫升，0.1M的盐酸洗涤。回收甲苯相，真空条件下除去甲苯和戊酸，得到1，2-二硬脂酸磷脂酰普伐他汀。
从水相中回收普伐他汀磷酸盐。
实施例6-文拉法辛磷脂酰衍生物的制备
文拉法辛游离酸27.7克(0.1M)和戊酸钠37.2克(0.3M)溶解在 100毫升的甲苯中。加入12.6克(0.05M)的P4O10，并以高速剪切混合1小时并缓慢地把温度升到80℃。加入30克的1，2-二硬脂酸甘油酯，在60℃以高速剪切再持续混合1小时。加入100毫升0.5M的氢氧化钠溶液，温和搅拌混合物，然后离心，再重复上述过程。回收甲苯相，用100毫升，0.1M的盐酸洗涤。回收甲苯相，真空条件下除去甲苯和戊酸，得到1，2-二硬脂酸磷脂酰文拉法辛。
从水相中回收文拉法辛磷酸盐。
实施例7-普伐他汀磷酸盐衍生物络合物的制备
把普伐他汀磷酸酯50.45(0.1M)和40.4(0.1M)的月桂基-亚氨-二丙酸盐在200毫升水中(等摩尔比)混合。混合物充分搅拌条件下完全混合。加少量其中一种反应物来调整最终PH值到希望值。然后冻干混合物，得到粉状固体络合物(32-33％活性)。
实施例8-普伐他汀磷酸盐衍生物络合物的制备
把普伐他汀磷酸酯50.45克(0.1M)和17.4克(0.1M)的精氨酸在200 毫升水中(等摩尔比)混合。混合物充分搅拌条件下完全混合。加少量其中一种反应物来调整最终PH值到希望值。然后冻干混合物，得到粉状固体络合物。
实施例9-文拉法辛磷酯酰衍生物络合物的制备
把文拉法辛磷脂88.4克(0.1M)和40.4克(0.1M)的月桂亚氨二丙酸盐在200毫升水中(等摩尔比)混合。混合物充分搅拌条件下完全混合。加少量其中一种反应物来调整最终PH值到希望值。然后冻干混合物，得到粉状固体磷酯酰文拉法辛deriphat络合物。
实施例10-文拉法辛磷酯酰衍生物络合物的制备
把文拉法辛磷脂88.4克(0.1M)和17.4克(0.1M)的精氨酸在200毫升水中(等摩尔比)混合。混合物充分搅拌条件下完全混合。加少量其中一种反应物来调整最终PH值到希望值。然后冻干混合物，得到粉状固体磷酯酰文拉法辛精氨酸络合物。
本说明书和权利要求书中使用的术语“包括”和该术语“包括” 的各种形式不能将各种变形或扩充排除在本发明的保护范围之外。
本发明的各种修改和改进对本领域的技术人员而言是十分明显的。此类修改和改进均落入本发明的保护范围内。

标题	发布/更新时间	阅读量
金属磷酸盐-专利编号CN101495405A	2020-05-12	309
磷酸盐光学玻璃-专利编号CN102515527B	2020-05-13	410
硫磷酸盐水泥-专利编号CN102942317A	2020-05-13	617
利用三硫化二砷生产磷酸盐的方法-专利编号CN102050436A	2020-05-11	986
仲醇磷酸盐-专利编号CN100584851C	2020-05-12	1025
用过磷酸酸化甲酸钠生产甲酸联产各种磷酸盐的方法-专利编号CN1066132C	2020-05-12	301
非磷酸盐洗涤剂-专利编号CN101580776A	2020-05-13	434
仲醇磷酸盐-专利编号CN1774443A	2020-05-11	825
含硅磷酸盐的精选方法-专利编号CN1251539A	2020-05-11	57
复合磷酸盐-专利编号CN1059945A	2020-05-11	80

仲醇磷酸盐

技术领域

背景技术

发明内容

IPRDB

热门服务

关于我们

友情链接

联系方式