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KATII抑制剂

阅读：1108发布：2020-06-17

IPRDB可以提供KATII抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明描述式（I）化合物：其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4如本文所定义，及其药学上可接受的盐，适用于治疗包括人类的哺乳动物的与精神分裂症及其他精神病、神经变性及/或神经性病症相关的认知缺陷。，下面是KATII抑制剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种式I化合物，

或其药学上可接受的盐，

其中：

实心圆按原子价所需要表示单键或双键；

1 2

X、Y及Z独立地选自由以下组成的组：=N-、-N=、NR 及CR，限制条件为至少两个不为2

CR ；

1 5 6 5a

R 为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、SO2NRR 或SO2R ，其中每个所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基及杂芳基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基、卤基、烷基、卤代烷基、CN、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、-(CH2)n环烷基、-(CH2)n杂环烷基、-(CH2)n芳基及-(CH2)n杂芳基；

R 为H、卤基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧

5 6 5 6 5 6 5a

基、芳烷基氧基、杂环烷基氧基、杂芳氧基、CN、-(CH2)nNRR、C(=O)NRR、SO2NRR、SO2R 、

5 5a 5 5a

NRSO2R 或NRC(=O)R ，其中每个所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、杂环烷基氧基及杂芳氧基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基、卤基、烷基、卤代烷基、CN、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、-(CH2)n环烷基、-(CH2)n杂环烷基、-(CH2)n芳基及-(CH2)n杂芳基；

3 7 7 7a 7b 8

R 为H、C(=O)R、C(=O)OR、C(=O)NR R 或(CH2)R ；

各个R 独立地为H、甲基或氟甲基；

5 6

R 和R 独立地为H、烷基、氟烷基、芳基或杂芳基，或

5 6 5 6 5 6

C(=O)NRR 或SO2NRR 的R 和R 连同其所连接的氮一起可以形成杂环烷基；

R 为烷基、氟烷基、芳基或杂芳基；

R 为烷基、芳基、杂芳基或环烷基，其中每个所述烷基、芳基、杂芳基及环烷基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基、卤基、烷氧基及氨基烷基；

7a 7b

R 和R 独立地为H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基，其中每个所述烷基、芳基、杂芳基及环烷基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基、卤基、烷氧基及氨基烷

3 7a 7b 7a 7b

基，或当R 为C(=O)NR R 时，R 和R 连同其所连接的氮原子一起可以形成5或6员含N杂环；

R 为

R 为H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基，其中每个所述烷基、芳基、杂芳基及环烷基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基、卤基、烷氧基及氨基烷基；及各个n独立为0、1、2或3。

2.如权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X或Y中的一个为NR 且另一

2 1 2

个为-N=或=N-；Z为CR ；R 为C1至C6烷基；C3至C6环烷基、芳基或芳基烷基；R 为H、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、芳基或芳基烷基；且其中每个所述烷基、环烷基、芳基及芳基烷

3 4

基可以如权利要求1中所允许那样被取代，且R 和R 如权利要求1中所定义。

3.如权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为NR ；Y为-N=或=N-；

2 1 2 3 4

Z为CR ；且其中R、R、R 和R 如任一前述权利要求中所定义。

4.如权利要求1至3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 的烷基为C1

1 2 3 4

至C3烷基；且R、R、R 和R 如任一前述权利要求中另外定义。

1 2

5.如前述权利要求中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 和R 的芳基为

1 2

苯基或萘基，并且R 和R 的芳基烷基为-CH2-苯基或-CH2-萘基，且其中任何所述苯基或萘基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基及CN。

6.如权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为-N=或=N-；Y为NR ；

2 1 2

Z为CR ；R 为C1至C6烷基；R 为H、芳基或芳基烷基；且其中每个所述烷基、芳基及芳基烷

3 4

基可如权利要求1中所允许那样被取代，且其中R 和R 如任一前述权利要求中所定义。

2 2

7.如权利要求6的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 的芳基为苯基或萘基，且R的芳基烷基为-CH2-苯基或-CH2-萘基，且其中任一所述苯基或萘基可被一个或多个独立地

3 4

选自以下的取代基取代：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基及CN，且其中R 和R 如任一前述权利要求中所定义。

2 1

8.如权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为CR ；Y为NR ；且Z为-N=

1 2

或=N-；R 为H、C1至C6烷基、芳基或芳基烷基；R 为H或C1至C3烷基；且其中每个所述烷

3 4

基、芳基及芳基烷基可如权利要求1中所允许那样被取代，且R 和R 如权利要求1中所定义。

9.如权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为CR ；Y为-N=或=N-；且

1 1 2

Z为NR ；R 为H、C1至C6烷基、芳基或芳基烷基；R 为H或C1至C3烷基；且其中每个所述烷

3 4

基、芳基及芳基烷基可如权利要求1中所允许那样被取代，且R 和R 如权利要求1中所定义。

10.如权利要求8或9的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 的芳基为苯基或萘1

基，且R 的芳基烷基为-CH2-苯基或-CH2-萘基，且其中任一所述苯基或萘基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基及CN。

11.如权利要求1至10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 为H且各4

个R 为H。

12.如权利要求1至11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I化合物的该NH2具有以下立体化学：

3 4

其中X、Y、Z、R 和R 如任一前述权利要求中所定义。

13.如权利要求1的化合物，其选自：(5S)-5-氨基-2-苄基-7-羟基-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；

(5S)-5-氨基-3-苄基-7-羟基-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；

(5S)-5-氨基-7-羟基-2-苯基-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；及(5S)-5-氨基-3-苄基-2-乙基-7-羟基-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，

或其药学上可接受的盐。

14.一种药物组合物，其包含如权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

15.一种治疗或预防哺乳动物病状的方法，所述病状选自由以下组成的组：急性神经性及精神病病症；中风；脑缺血；脊髓损伤；认知缺损；头部创伤；围产期缺氧；心跳停止；

低血糖性神经元损伤；痴呆症；阿尔茨海默病；亨廷顿舞蹈病；肌萎缩性侧索硬化症；眼睛损伤；视网膜病；认知障碍；特发性及药物诱发的帕金森病；肌肉痉挛及与肌肉痉挛相关的病症；癫痫症；抽搐；偏头痛；尿失禁；物质耐受；物质戒断；精神病；精神分裂症；与精神分裂症相关的阴性症状；自闭症；双相情感障碍；抑郁症；与抑郁症相关的认知缺损；与癌症治疗相关的认知缺损；焦虑症；情感障碍；炎症性疾病；败血症；硬化；与免疫反应逃避相关的癌症及/或肿瘤；三叉神经痛；听力损失；耳鸣；眼睛黄斑变性；呕吐；脑水肿；疼痛；

迟发性运动障碍；睡眠障碍；注意力缺陷/多动症；注意力不足症；包含注意力及/或认知缺陷症状的病症；及行为障碍；该方法包含向该哺乳动物投与治疗有效量的如权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

16.如权利要求15的方法，其中该病状为痴呆症；阿尔茨海默病的认知缺陷症状；阿尔茨海默病的注意力不足症状；多发梗塞性痴呆、酒精中毒性痴呆或其他药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤相关的痴呆、与亨廷顿病或帕金森病相关的痴呆或AIDS相关的痴呆；谵妄；失忆症；创伤后精神紧张性障碍；智力不足；学习障碍；注意力缺陷/多动症；年龄相关的认知减退；与精神病相关的认知缺陷；或与精神分裂症相关的认知缺陷。

说明书全文

KAT II 抑制剂

[0001] 【发明所属的技术领域】

[0002] 本发明涉及治疗包括人类的哺乳动物的与精神分裂症及其他精神病、神经变性及/或神经性病症相关的认知缺陷。更具体地，本发明涉及适用于治疗这些病症的KAT II酶的双环抑制剂。【背景技术】

[0003] KAT(犬尿氨酸转氨酶)II为脑中催化犬尿氨酸转氨基化成KYNA(犬尿烯酸(kynurenic acid))的主要的酶(E.Okuno等人，J.Neurochem.，第57卷，533-540,1991)。
KYNA为对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物的甘氨酸调节位点具有亲和力的有效兴奋性氨基酸(EAA)受体拮抗剂(M.Kessler等人，J.Neurochem.，第52卷，第1319-1328页，1989)。作为天然存在的脑代谢物，KYNA可能充当大脑甘氨酸功能的负性内源性调节剂(R.Schwarcz等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，第648卷，第140-153页，1992)及芳烃受体的活化子(B.DiNatale等人，Toxicol.Sci.第115卷，第89-97页，2010)。

[0004] 已知EAA受体，及特别是NMDA受体在哺乳动物脑功能中起重要作用(J.C.Watkins及G.L.Collingridge编，The NMDA Receptor,Oxford University Press,Oxford,1989，第242页)。举例而言，NMDA受体活化对于诸如学习及记忆的认知过程必不可少(Watkins及Collingridge，上述，第137-151页)。因此，通过抑制其合成酶减少KYNA合成可增强EAA信号传导且改善认知过程，在预期出现NMDA功能减退的疾病病况中尤其如此。因此，需要充当KAT II抑制剂以减少脑内KYNA合成从而改善人类疾病病况中的认知功能障碍的化合物。
【发明内容】

[0005] 本发明涉及式I化合物：

[0006]

[0007] 或其药学上可接受的盐，其中：

[0008] 实心圆按原子价所需要表示单键或双键；

[0009] X、Y及Z独立地选自由以下组成的组：=N-、-N=、NR1及CR2，其限制条件为至少两2
个不为CR ；

[0010] R1为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、SO2NR5R6 或SO2R5a，其中每个所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基及杂芳基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基、卤基、烷基、卤代烷基、CN、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、-(CH2)n环烷基、-(CH2)n杂环烷基、-(CH2)n芳基及-(CH2)n杂芳基；

[0011] R2为H、卤基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳5 6 5 6 5 6 5a
氧基、芳烷基氧基、杂环烷基氧基、杂芳氧基、CN、-(CH2)nNRR、C(=O)NRR、SO2NRR、SO2R 、
5 5a 5 5a
NRSO2R 或NRC(=O)R ，其中每个所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、杂环烷基氧基及杂芳氧基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基、卤基、烷基、卤代烷基、CN、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、-(CH2)n环烷基、-(CH2)n杂环烷基、-(CH2)n芳基及-(CH2)n杂芳基； [0012] R3为H、C(=O)R7、C(=O)OR7、C(=O)NR7aR7b或(CH2)R8；

[0013] 各R4独立地为H、甲基或氟甲基；

[0014] R5和R6独立地为H、烷基、氟烷基、芳基或杂芳基，或

[0015] C(=O)NR5R6或SO2NR5R6的R5和R6连同其所连接的氮一起可以形成杂环烷基； [0016] R5a为烷基、氟烷基、芳基或杂芳基；

[0017] R7为烷基、芳基、杂芳基或环烷基，其中每个所述烷基、芳基、杂芳基及环烷基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基、卤基、烷氧基及氨基烷基； [0018] R7a和R7b独立地为H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基，其中每个所述烷基、芳基、杂芳基及环烷基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基、卤基、烷氧基及氨3 7a 7b 7a 7b
基烷基，或当R 为C(=O)NR R 时，R 和R 连同其所连接的氮原子一起可以形成5或6员含N杂环；
8

[0019] R 为

[0020] R9为H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基，其中每个所述烷基、芳基、杂芳基及环烷基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基、卤基、烷氧基及氨基烷基；及 [0021] 各个n独立地为0、1、2或3。

[0022] 本发明还包括式I化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体、结晶及非结晶形式、同晶型物、多晶型物及代谢物。本发明还包括这些化合物的所有互变异构体及立体化学异构体。

[0023] 本发明还部分地关于治疗哺乳动物的KAT II介导的病症的方法。这些病症包括与精神分裂症及其他精神病、神经变性及/或神经性病症相关的认知缺陷。该方法包括向哺乳动物投与在治疗上有效治疗病状的量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

[0024] 当介绍本发明的要素或其例示性实施方式时，冠词“一”、“一个”、“该”及“所述”意指存在一个或多个要素。术语“包含”、“包括”及“具有”意欲为包括性的且意味着除所列出的要素外可以存在其他要素。虽然已就特定实施方式来描述本发明，但这些实施方式的细节不应该解释为对本发明的限制，本发明的范围由随附的权利要求来界定。

[0025] 【实施方式】

[0026] 本发明的一个实施方式为如上所述的式I化合物。

[0027] 本发明的另一个实施方式为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X或Y中之1 2 1
一为NR 且另一个为-N=或=N-；Z为CR ；R 为C1至C6 烷基；C3至C6环烷基、芳基或芳基烷
2
基；R 为H、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、芳基或芳基烷基；且其中每个所述烷基、环烷基、
3 4
芳基及芳基烷基可如式I所允许那样被取代，且R 和R 如式I的任一实施方式中所定义。 [0028] 本发明的另一个实施方式为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为NR1；Y
2 1 2 3 4
为-N=或=N-；Z为CR ；且其中R、R、R 和R 如式I的任一实施方式中所定义。在一个该实施方式中，式I化合物具有以下结构：

[0029]1

[0030] 本发明的另一个实施方式为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R 的烷基为2 3 4
C1至C3烷基；且R、R 和R 如式I的任一实施方式中所定义。
1 2

[0031] 本发明的另一个实施方式为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R 和R 的芳1 2
基为苯基或萘基，且R 和R 的芳基烷基为-CH2-苯基或-CH2-萘基，且其中任一苯基或萘基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、烷基(例如C1至C3烷基)、卤代烷基(例如CF3)、烷氧基(例如甲氧基)、卤代烷氧基(例如CF3-O)及CN。

[0032] 本发明的另一个实施方式为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-N=或1 2 1 2
=N-；Y为NR ；Z为CR ；R 为C1至C6烷基；R 为H、芳基或芳基烷基；且其中每个所述烷基、
3 4
芳基及芳基烷基可如式I中所定义被取代，且其中R 和R 如式I的任一实施方式中所定义。在一个该实施方式中，式I的化合物具有以下结构：

[0033]

[0034] 本发明的另一个实施方式为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2的芳基为2
苯基或萘基，且R 的芳基烷基为-CH2-苯基或-CH2-萘基，且其中任一苯基或萘基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、烷基(例如C1至C3烷基)、卤代烷基(例如
1 3 4
CF3)、烷氧基(例如甲氧基)、卤代烷氧基(例如CF3-O)及CN，且其中R、R 和R 如式I的任一实施方式中所定义。

[0035] 本发明的另一个实施方式为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR2；Y1 1 2
为NR ；且Z为-N=或=N-；R 为H、C1至C6烷基、芳基或芳基烷基；R 为H或C1至C3烷基；
3
且其中每个所述烷基、芳基及芳基烷基可如式I的任一实施方式中所允许被取代，且R 和
4
R 如式I的任一实施方式中所定义。在一个该实施方式中，式I化合物具有以下结构： [0036]

[0037] 本发明的另一个实施方式为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR2；Y1 1 2
为-N=或=N-；且Z为NR ；R 为H、C1至C6烷基、芳基或芳基烷基；R 为H或C1至C3烷基；且
3
其中每个所述烷基、芳基及芳基烷基可如式I的任一实施方式中所允许那样地被取代，且R
4
和R 如式I的任一实施方式中所定义。在一个该实施方式中，式I化合物具有以下结构： [0038]

[0039] 本发明的另一个实施方式为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1的芳基为1
苯基或萘基，且R 的芳基烷基为-CH2-苯基或-CH2-萘基，且其中任一苯基或萘基可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、烷基(例如C1至C3烷基)、卤代烷基(例如CF3)、烷
2 3 4
氧基(例如甲氧基)、卤代烷氧基(例如CF3-O)及CN，且R、R 和R 如式I的任一实施方式中所定义。

[0040] 此外，例如但不限于，在R1和R2指定芳基及芳基烷基时，R1和R2 可以是式I中所1 2
允许的任一其他变量。当使用这些定义时，R 和R 可具有以下定义：

[0041] R1为H、烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、萘基、-CH2-苯基、-CH2-萘基、杂芳基、5 6 5a
SO2NRR 或SO2R ，其中每个所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、萘基、-CH2-苯基、-CH2-萘基及杂芳基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基、卤基、烷基、卤代烷基、CN、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、-(CH2)n环烷基、-(CH2)n 杂环烷基、-(CH2)n芳基及-(CH2)n杂芳基；

[0042] R2为H、卤基、烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、萘基、-CH2-苯基、-CH2-萘基、杂芳基、5 6
烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、杂环烷基氧基、杂芳氧基、CN、-(CH2)nNRR、C(=O)
5 6 5 6 5a 5 5a 5 5a
NRR、SO2NRR、SO2R 、NRSO2R 或NRC(=O)R ，其中每个所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、萘基、-CH2-苯基、-CH2-萘基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、杂环烷基氧基及杂芳氧基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基、卤基、烷基、卤代烷基、CN、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、-(CH2)n环烷基、-(CH2)n 杂环烷基、-(CH2)n芳基及-(CH2)n杂芳基。

[0043] 因此，希望的是，在本文实施方式所呈现的R1和R2的任何定义内，“苯基、萘基”代1 2
替芳基，且“-CH2-苯基、-CH2-萘基”代替芳基烷基，而不必重复R 或R 的所有定义。因此，其
1 2 1
包括R 或R 可如任一实施方式中所定义的情况。举例而言，R 可定义为H、C1至C6烷基、芳
1
基或芳基烷基，以便其将能意味着R 为H、C1至C6烷基、苯基、萘基、-CH2-苯基或-CH2-萘基。
2 2
其还包括R 可定义为H、芳基或芳基烷基，以便其将能意味着R 为H、苯基、萘基、-CH2-苯基
1
或-CH2-萘基的情况。此外、R 可定义为C1至C6烷基；C3至C6环烷基、芳基或芳基烷基，且
2
R 可定义为H、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、芳基或芳基烷基，以便在所述定义内的芳基及芳基烷基各个分别由“苯基、萘基”及“-CH2-苯基、-CH2-萘基”代替。

[0044] 此外，定义内芳基/芳基烷基的解释适用于式I的R基团内的其他变量。举例而言，当提及烷基时，包括可能存在的所有其他定义，但当烷基可能限于例如C1至C3烷基时不再重复。为了简便起见，不重复特定R基团的定义的变量的完整列出。

[0045] 本发明的另一个实施方式为式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H且各4
R 为H。

[0046] 本发明的另一个实施方式为一种式IA或式IB的化合物：

[0047]

[0048] 其中X、Y、Z、R3及各R4如本文中式I，包括本文所讨论的所有实施方式所定义。当提及式I化合物时，应了解不需要特定提及还包括式IA及式IB的化合物。

[0049] 在一个实施方式中，本发明还关于本文讨论的实例1至29中个别描述的每个化合物(包括其游离碱或药学上可接受的盐)。

[0050] 本发明的另一个实施方式为一种用于治疗或预防哺乳动物的病状的方法或药剂的制备，所述病状选自由以下组成的组：急性神经性及精神病病症；中风；脑缺血；脊髓损伤；认知缺损，包括轻度认知缺损；头部创伤；围产期缺氧；心跳停止；低血糖性神经元损伤；痴呆症；阿尔茨海默病；亨廷顿舞蹈病(Huntington's Chorea)；肌萎缩性侧索硬化症；眼睛损伤；视网膜病；认知障碍；特发性及药物诱发的帕金森病；肌肉痉挛及与包括震颤的肌肉痉挛相关的病症；癫痫症；抽搐；偏头痛；尿失禁；物质耐受；物质戒断；精神病；精神分裂症；与精神分裂症相关的阴性症状(negative symptoms)；自闭症，包括泛自闭症障碍；双相情感障碍；抑郁症，包括(但不限于)重度抑郁症及难治性抑郁症；与抑郁症相关的认知缺损；与癌症治疗相关的认知缺损；焦虑症；情感障碍；炎症性疾病；败血症；硬化；
与免疫反应逃避(escape)相关的癌症及/或肿瘤；三叉神经痛；听力损失；耳鸣；眼睛黄斑变性；呕吐；脑水肿；疼痛；迟发性运动障碍；睡眠障碍；注意力缺陷/多动症；注意力不足症；包含注意力及/或认知缺陷症状的病症；及行为障碍；该方法包含投与选自式I、式IA或式IB的化合物。

[0051] 本发明的另一个实施方式为一种治疗或预防哺乳动物的病状的方法或药剂的制备，所述病状选自由以下组成的组：痴呆症；阿尔茨海默病的认知缺陷症状；阿尔茨海默病的注意力不足症状；多发梗塞性痴呆、酒精中毒性痴呆或其他药物相关的痴呆症、与颅内肿瘤或脑创伤相关的痴呆症、与亨廷顿病或帕金森病相关的痴呆症或AIDS相关的痴呆症；谵妄；失忆症；创伤后精神紧张性障碍；智力不足；学习障碍(例如阅读障碍、数学障碍或写作表现障碍)；注意力缺陷/多动症；年龄相关的认知减退；与精神病相关的认知缺陷；或与精神分裂症相关的认知缺陷，该方法包含投与选自式I、式IA或式IB的化合物。 [0052] 本发明的另一个实施方式为治疗或预防哺乳动物的病状的方法或药剂的制备，该病状选自由以下组成的组：急性神经障碍及精神病症；中风；脑缺血；脊髓损伤；认知缺损，包括轻度认知缺损；头部创伤；围产期缺氧；心跳停止；低血糖性神经元损伤；痴呆症；阿尔茨海默病；亨廷顿舞蹈病；肌萎缩性侧索硬化症；眼睛损伤；视网膜病；认知障碍；特发性及药物诱发性帕金森病；肌肉痉挛及与包括颤抖的肌肉痉挛状态相关的肌肉病症；癫痫症；抽搐；偏头痛；尿失禁；物质耐受；物质戒断；精神病；精神分裂症；与精神分裂症相关的阴性症状；自闭症，包括孤独癖谱群疾病；双相情感障碍；抑郁症，包括但不限于重度抑郁症及抗治疗的抑郁症；与抑郁症相关的认知缺损；与癌症治疗相关的认知缺损；焦虑症；情感障碍；炎症性疾病；败血症；硬化；与免疫反应逃避相关的癌症及/或肿瘤；三叉神经痛；听力损失；耳鸣；眼睛的黄斑变性；呕吐；脑水肿；疼痛；迟发性运动障碍；睡眠障碍；注意力缺陷/多动症病症；注意力不足症；包括注意力及/或认知缺陷的症状的病症；及行为障碍；该方法包含投与式I、式IA或式IB的化合物。

[0053] 本发明的另一个实施方式为治疗或预防哺乳动物的病状的方法(或药剂的制备)，该病状选自由以下组成的组：痴呆症；阿尔茨海默病的认知缺陷症状；阿尔茨海默病的注意力不足症状；多发梗塞性痴呆、酒精中毒性痴呆或其他药物相关的痴呆症、与颅内肿瘤或脑创伤相关的痴呆症、与亨廷顿病或帕金森病有关的痴呆症或AIDS相关的痴呆症；谵妄；失忆症；创伤后精神紧张性障碍；智力不足；学习障碍(例如阅读障碍、数学障碍或写作表现障碍)；注意力缺陷/多动症；年龄相关的认知减退；与精神病相关的认知缺陷；或与精神分裂症相关的认知缺陷，该方法包含投与选自式I、式IA或式IB的化合物的化合物。 [0054] 本发明的另一个实施方式为式I、式IA或式IB的化合物，其中X-Y-Z及其所连接的碳原子产生5员环使用式I中X、Y及Z的定义，可形成表A中的以下环且落在所述的定义中：

[0055] 表A

[0056]

[0057] 本发明的另一个实施方式为X-Y-Z及其所连接的碳原子产生如表A中所提供的任一5员环；例如如表B中所提供的5员环：

[0058] 表B

[0059]3

[0060] 当R 为H时，式I化合物或其相关化合物可与KAT II酶的5-磷酸吡哆醛(还称为PLP及/或维生素B6)形成希夫碱(Schiff base)，以抑制犬尿烯酸形成。其他PLP依赖性酶的文献报导(R.B.Silverman等人，J.Am.Chem.Soc.1998,120,2256-2267)还表明最初形成的抑制剂PLP希夫碱可经历碱诱导的互变异构作用而得到异构酮亚胺，其可进一步异构化成芳构化抑制剂PLP加合物。本发明的另一个实施方式为如本文所定义的式I、式IA或式IB化合物与5-磷酸吡哆醛之间形成的希夫碱，或碱促进的其异构化产物。

[0061] 本发明的另一个实施方式为如本文所定义的式I、式IA或式IB化合物与5-磷酸吡哆醛之间形成的希夫碱，或碱促进的其异构化产物，其中所述希夫碱是在体内形成。 [0062] 本身具有少许或无药理学活性的前药在投与体内或体表上时可转化成具有所需3
活性的式I、式IA或式IB的化合物。当R 不为H时，这些前药为式I、式IA或式IB的化合
3
物。举例而言，这些化合物为其中R 为
的化合物。

[0063] 缩写及定义

[0064] 术语“烷基”是指含有1至20个碳原子的直链或分支链饱和烃基取代基(即从烃通过除去氢获得的取代基)；在一个实施方式中，含有1至12个碳原子；在另一个实施方式中含有1至10个碳原子；在另一个实施方式中，含有1至6个碳原子；及在另一个实施方式中，含有1至3个碳原子。这些取代基的实例包括甲基、乙基、丙基(正丙基及异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基)、戊基、异戊基、己基及其类似物。 [0065] “烯基”是指具有至少一个碳碳双键的脂族烃，包括具有至少一个碳碳双键的直链、分支链或环状基团。在一个实施方式中，烯基具有2至20个碳原子(每当本文中叙述数值范围(例如“2至20”)时，在烯基的状况下其意味着此基团可含有2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括20个碳原子)。在另一个实施方式中，其为具有2至10个碳原子的中等规模烯基。举例而言，如本文所用，术语“(C2-C6)烯基”意味着2至6个碳原子的直链或分支链不饱和基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及其类似基团；任选被1至5个如上文所定义的适合取代基(诸如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基)取代。当本发明的化合物含有(C2-C6)烯基时，该化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任何混合物形式存在。

[0066] “炔基”是指具有至少一个碳碳参键的脂族烃，包括具有至少一个碳碳参键的直链、分支链或环状基团。在一个实施方式中，炔基具有2至20个碳原子(每当本文中叙述数值范围(例如“2至20”)时，在炔基的状况下其意味着此基团可含有2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括20个碳原子)。在另一个实施方式中，其为具有2至10 个碳原子的中等规模炔基。在另一个实施方式中，其为具有2至6个碳原子的低级炔基。举例而言，如本文所用，术语“(C2-C6)炔基”本文用以意味着如上文所定义的具有2至6个碳原子及一个参键的直链或分支链烃链炔基。

[0067] 术语“环烷基”是指通过从饱和碳环分子除去氢获得且具有3至14个碳原子的碳环取代基。在一个实施方式中，环烷基取代基具有3至10个碳原子。环烷基可为单环，其通常含有3至6个环原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。或者，环烷基可为稠合于一起的2或3个环，诸如双环[4.2.0]辛烷及十氢萘基。

[0068] 术语“环烷基”还包括与C6-C10芳环或5至10员杂芳环稠合的取代基，其中具有该稠合环烷基作为取代基的基团结合至环烷基的碳原子上。当该稠合环烷基被一个或多个取代基取代时，除非另作说明，否则该一个或多个取代基各结合至环烷基的碳原子上。稠合C6-C10芳环或5至10员杂芳环可任选被卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或=O取代。 [0069] 术语“芳基”是指含有一个环或两个或三个稠合环的芳族取代基。芳基取代基可具有6至18个碳原子。举例而言，芳基取代基可具有6至14个碳原子。术语“芳基”可指诸如苯基、萘基及蒽基的取代基。术语“芳基”还包括诸如苯基、萘基及蒽基的取代基与C4-C10碳环(诸如C5碳环或C6碳环)或4至10员杂环稠合，其中具有该稠合芳基作为取代基的基团结合至芳基的芳族碳上。当该稠合芳基被一个或多个取代基取代时，除非另作说明，否则该一个或多个取代基各结合至稠合芳基的芳族碳上。稠合C4-C10碳环或4至10员杂环可任选被卤素、C1-C6 烷基、C3-C10环烷基或=O取代。因此，芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基(还称为“萘满基”)、茚基、异茚基、茚满基、蒽基、菲基及苯并萘亚甲基(还称为“丙烯合萘基(phenalenyl)”)。

[0070] 术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被如本文所定义的芳基取代基取代的如本文所定义的烷基取代基。芳烷基取代基可具有7至24个碳原子。芳烷基的实例包括苄基(即苯基甲基)、苯乙基、茚基甲基及萘基乙基。

[0071] 在一些情况下，烃基取代基(即烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基等)中的碳原子数由前缀“Cx-Cy”或“Cx-y”指示，其中x为取代基中的最小碳原子数且y为最大碳原子数。因此，举例而言，“C1-C6烷基”与“C1-6烷基”皆是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例而言，C3-C6环烷基及C3-6环烷基是指含有3到6个碳环原子的饱和环烷基。 [0072] 在一些情况下，含有一个或多个杂原子的环状取代基(即杂芳基或杂环烷基)中的原子数由前缀“x至y员”指示，其中x为形成取代基的环状部分的最小原子数且y为最大原子数。因此，举例而言，5至8员杂环烷基是指在杂环烷基的环状部分中含有5至8个原子，包括一个或多个杂原子的杂环烷基。

[0073] 术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH。当与其他术语组合使用时，前缀“羟基”指示前缀所连接的取代基被一个或多个羟基取代基取代。带有与一个或多个羟基取代基连接的碳的化合物包括例如醇、烯醇及苯酚。

[0074] 术语“羟烷基”是指被至少一个羟基取代基取代的烷基。羟烷基的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基及羟丁基。

[0075] 术语“氰基”(也称为“腈”)意味着CN。

[0076] 术语“羰基”意味着C(O)或C=O。

[0077] 术语“氨基”是指NH2。

[0078] 术语“烷基氨基”是指其中至少一个烷基链键结至氨基氮替代氢原子的氨基。烷基氨基取代基的实例包括单烷基氨基，诸如甲基氨基(由式NH(CH3)例示)，及二烷基氨基，诸如二甲氨基(通过式-N(CH3)2 例示)。

[0079] 术语“卤素”是指氟(其可描述为F)、氯(其可描述为Cl)、溴(其可描述为Br)或碘(其可描述为I)。在一个实施方式中，卤素为氯。在另一个实施方式中，卤素为氟。在另一个实施方式中，卤素为溴。

[0080] 前缀“卤基”指示前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素取代基取代。举例而言，卤代烷基是指被至少一个卤素取代基取代的烷基。在一个以上氢被卤素置换的情况下，卤素可相同或不同。卤代烷基的实例包括氯甲基、二氯甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟乙基、五氟乙基、二氟丙基、二氯丙基及七氟丙基。进一步举例而言，“卤代烷氧基”是指被至少一个卤素取代基取代的烷氧基。卤代烷氧基取代基的实例包括氯甲氧基、1-溴乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也称为“全氟甲氧基”)及2,2,2-三氟乙氧基。应认为到若取代基被一个以上卤素取代基取代，则那些卤素取代基可相同或不同(除非另外说明)。 [0081] 术语“氧代基(oxo)”是指=O。

[0082] 术语“烷氧基”是指连接至氧的烷基，其还可表示为-OR，其中R表示烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。

[0083] 术语“环烷氧基”是指连接至氧的环烷基，其还可表示为-OR，其中R表示环烷基。环烷氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基及环戊氧基。

[0084] 术语“杂环烷基”是指通过从含有总计4到14个环原子的饱和或部分饱和环结构除去氢获得的取代基。至少一个环原子为通常选自氧、氮或硫的杂原子。杂环烷基可替代地包含稠合于一起的2或3个环，其中至少一个该环含有杂原子作为环原子(即氮、氧或硫)。在具有杂环烷基取代基的基团中，结合至该基团的杂环烷基取代基的环原子可为至少一个杂原子，或可为环碳原子，其中环碳原子可与至少一个杂原子在同一个环中，或其中环碳原子可与至少一个杂原子在不同环中。类似地，若杂环烷基取代基又被基团或取代基取代，则该基团或取代基可结合至至少一个杂原子，或可结合至环碳原子，其中环碳原子可与至少一个杂原子在同一环中或其中环碳原子可与至少一个杂原子在不同环中。

[0085] 术语“杂环烷基”还包括与C6-C10芳环或5至10员杂芳环稠合的取代基，其中具有该稠合杂环烷基作为取代基的基团结合至杂环烷基的杂原子或杂环烷基的碳原子上。当该稠合杂环烷基被一个或多个取代基取代时，除非另作说明，否则该一个或多个取代基各结合至杂环烷基的杂原子或杂环烷基的碳原子上。稠合C6-C10芳环或5至10员杂芳环可任选被卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基或=O取代。

[0086] 术语“杂环烷基氧基”是指连接至氧的杂环烷基，其还可表示为-OR，其中R表示杂环烷基。杂环烷基氧基的实例包括氧杂环丁烷基氧基(诸如氧杂环丁烷-3-基氧基)、四氢呋喃基氧基(诸如四氢呋喃-3-基氧基)及四氢吡喃基氧基(诸如四氢-2H-吡喃-4-基氧基或四氢-2H-吡喃-3-基氧基)。

[0087] 术语“杂芳基”是指含有5至14个环原子的芳环结构，其中至少一个环原子为杂原子(即氧、氮或硫)，剩余环原子独立地选自由碳、氧、氮及硫组成的组。杂芳基可为单环或2或3个稠合环。

[0088] 杂芳基取代基的实例包括6员环取代基，诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及哒嗪基；5员环取代基，诸如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、
1,2,3- 二唑基、1,2,4- 二唑基、1,2,5- 二唑基或1,3,4- 二唑基及异噻唑基；
6员/5员稠合环取代基，诸如苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并异唑基、苯并唑基及嘌呤基；及6员/6员稠合环，诸如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基及1,4-苯并嗪基。 [0089] 在具有杂芳基取代基的基团中，结合至该基团的杂芳基取代基的环原子可为至少一个杂原子，或可为环碳原子，其中环碳原子可与至少一个杂原子在同一个环中，或其中环碳原子可与至少一个杂原子在不同环中。类似地，若杂芳基取代基又被基团或取代基取代，则该基团或取代基可结合至至少一个杂原子上，或可结合至环碳原子上，其中环碳原子可与至少一个杂原子在同一环中或其中环碳原子可与至少一个杂原子在不同环中。术语“杂芳基”还包括吡啶基N-氧化物及含有吡啶N-氧化物环的基团。

[0090] 单环杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基(也称为“硫呋喃基”)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二唑基[包括1,2,4- 二唑基(也称为“偶氮肟基(azoximyl)”)、1,2,5- 二唑基(也称为“呋咱基”)或1,3,4- 二唑基]、三唑基(包括1,2,3,4- 三唑基或1,2,3,5- 三唑基)、吡
啶基(也称为“吖嗪基”)、二嗪基[包括哒嗪基(也称为“1,2-二嗪基”)、嘧啶基(也称为“1,3-二嗪基”或“嘧啶基”)或吡嗪基(也称为“1,4-二嗪基”)]、及三嗪基[包括均三嗪基(也称为“1,3,5-三嗪基”)、偏三嗪基(也称为1,2,4-三嗪基)及连三嗪基(也称为“1,2,3-三嗪基”)]。

[0091] 2-稠合环杂芳基的实例包括吲嗪基、吡啶基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基或吡啶并[4,3-b]吡啶基)及喋啶基、吲哚基、异吲哚基、异吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并唑基、吲哚嗪基(indoxazinyl)、邻氨基苯甲酰基(anthraniloyl)、苯并二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并嗪基及苯并异嗪基。

[0092] 3-稠合环杂芳基或杂环烷基的实例包括5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉、4,5-二氢咪唑并[4,5,1-hi]吲哚、4,5,6,7-四氢咪唑[4,5,1-jk][1]苯并氮杂卓及二苯并呋喃基。

[0093] 稠合环杂芳基的其他实例包括苯并稠合杂芳基，诸如吲哚基、异吲哚基(也称为“异苯并唑基”或“假异吲哚基”)、苯并吖嗪基(benzazinyl)[包括喹啉基(也称为“1-苯并吖嗪基”)或异喹啉基(也称为“2-苯并吖嗪基”)、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基[包括噌啉基(也称为“1,2-苯并二嗪基”)或喹唑啉基(也称为“1,3-苯并二嗪基”)]、苯并唑基、吲哚嗪基(也称为“苯并异唑基”)、苯并二唑基、苯并呋喃基(也称为“熏草酮基(coumaronyl)”)、异苯并呋喃基、苯并噻吩基(也称为“苯并噻吩基”、“硫萘亚甲基”、或“苯并噻吩基”)、异苯并噻吩基(isobenzothienyl)(也称为“异苯并噻吩基(isobenzothiophenyl)”、“异苯并噻吩基(isothianaphthenyl)”或“异苯并硫呋喃基”)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并嗪基、苯并异嗪基(包括1,2-苯并异嗪基或1,4-苯并异嗪基)、咔唑基及吖啶基。

[0094] 术语“杂芳基”还包括与C4-C10碳环(诸如C5碳环或C6碳环)或4至10员杂环稠合的诸如吡啶基及喹啉基的取代基，其中具有该稠合杂芳基作为取代基的基团结合至杂芳基的一个芳族碳或杂芳基的一个杂原子上。当该稠合杂芳基被一个或多个取代基取代时，除非另作说明，否则该一个或多个取代基各结合至杂芳基的芳族碳或杂芳基的杂原子上。稠合C4-C10碳环或4至10员杂环可任选被卤素、C1-C6烷基、C3-C10 环烷基或=O取代。 [0095] 杂芳基及杂环烷基的其他实例包括：3-1H-苯并咪唑-2-酮、(1-取代)-2-氧代基-苯并咪唑-3-基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、
4-四氢吡喃基、[1,3]-二氧杂环戊烷基、[1,3]-二硫杂环戊烷基、[1,3]-二氧杂环己烷基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫吗啉基、3-硫吗啉基、4-硫吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、4-噻唑烷基、2H-咪唑-2-酮、1-邻苯甲酰亚氨基(1-phthalimidinyl)、苯并氧杂环己烷基、苯并[1,3]二氧杂环己烯、苯并[1,4]二氧杂环己烯、苯并吡咯烷基、苯并哌啶基、苯并氧杂环戊烷基、苯并硫杂环戊烷基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶、苯并噻烷基、吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、四氢硫吡喃基、哌啶基、吗啉代、硫吗啉基、硫氧杂环己烷基、哌嗪基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、喹嗪基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。可能时衍生自以上所列基团的前述基团可为C-连接或N-连接。举例而言，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。此外，衍生自咪唑的基团可为咪唑-1-基(N-连接)或咪唑-2-基(C-连接)。

[0096] 若描述取代基“被取代”，则非氢取代基替代氢连接至取代基的碳、氧、硫或氮。因此，举例而言，被取代的烷基取代基为至少一个非氢取代基替代烷基取代基上的氢取代基的烷基取代基。举例而言，单氟烷基为被一个氟取代基取代的烷基，二氟烷基为被两个氟取代基取代的烷基。应该认可，若取代基上有一个以上取代，则各非氢取代基可相同或不同(除非另外说明)。

[0097] 若取代基描述为其“可被取代”或“任选被取代”，则该取代基可被取代或未被取代。若取代基的碳描述为其可被取代基目录中的一个或多个取代或任选取代，则该碳上的一个或多个氢(若存在)可分别及/或一起被独立选择的任选的取代基置换。若描述取代基的氮任选被取代基目录的一个或多个取代，则该氮上的一个或多个氢(若存在)可各被独立选择的任选的取代基置换。一个例示性取代基可描述为-NR'R"，其中R'和R"连同其所连接的氮原子一起可形成杂环。由R'和R"连同其所连接的氮原子一起所形成的杂环可部分饱和或完全饱和。在一个实施方式中，杂环由4至7个原子组成。在另一个实施方式中，杂环选自由以下组成的组：氮杂卓基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基及吖丁啶基。

[0098] 若一群取代基集体描述为任选被取代基目录的一个或多个取代，则该群取代基可包括：(1)不可取代的取代基、(2)不被任选的取代基取代的可取代取代基及/或(3)被一个或多个任选的取代基取代的可取代取代基。

[0099] 若描述取代基任选被最多至特定数目的非氢取代基取代，则该取代基可(1)不被取代；或(2)被最多至该特定数目的非氢取代基取代，或最多至该取代基上最大数目的可取代位置被取代，取较少数目者。因此，举例而言，若描述取代基为任选被最多至3个非氢取代基取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基可任选被最多至仅与杂芳基的可取代位置同样多的非氢取代基取代。举例而言，四唑基(其仅具有一个可取代位置)可任选被最多至一个非氢取代基取代。进一步举例而言，若描述氨基氮任选被最多至2个非氢取代基取代，则该氮将任选被最多至2个非氢取代基取代，若该氨基氮为一级氮，然而该氨基氮将任选被最多至仅1个非氢取代基取代，若该氨基氮为二级氮。

[0100] 连接至多部分取代基的前缀仅适用于第一部分。举例而言，术语“烷基环烷基”含有两部分：烷基及环烷基。因此，C1-C6烷基环烷基上的C1-C6前缀意味着烷基环烷基的烷基部分含有1至6个碳原子；C1-C6前缀并不描述环烷基部分。进一步举例而言，卤基烷氧基烷基上的前缀“卤基”指示仅烷氧基烷基取代基的烷氧基部分被一个或多个卤素取代基取代。若卤素取代仅发生在烷基部分上，取代基将描述为“烷氧基卤基烷基”。若卤素取代发生在烷基部分与烷氧基部分上，则取代基将描述为“卤基烷氧基卤基烷基”。

[0101] 若描述取代基“独立地选自”一组，则各取代基彼此独立地选择。因此各取代基可与其他取代基相同或不同。

[0102] 如本文所用，术语“式I”可称为“本发明化合物(a compound of the invention)”或“本发明化合物(compounds of the invention)”这些术语的定义还包括所有形式的式I化合物，包括其水合物、溶剂合物、异构体、结晶及非结晶形式、同晶型物、多晶型物及代谢物。

[0103] 本文使用以下缩写：

[0104] 盐水：饱和氯化钠水溶液

[0105] DCC：1,3-二环己基碳化二亚胺

[0106] EDCI：1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐

[0107] EtOAc：乙酸乙酯

[0108] HBTU：六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基

[0109] HMBC：异核间多键相关

[0110] min：分钟

[0111] NOE：核奥弗豪泽效应（nuclear Overhauser effect）

[0112] psi：磅/平方英寸

[0113] RT：室温

[0114] SEM：[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基

[0115] 异构体

[0116] 当不对称中心存在于式I化合物中(在下文中称为本发明化合物)时，化合物可以光学异构体形式(对映异构体)存在。在一个实施方式中，本发明包含对映异构体及混合物，包括式I化合物的外消旋混合物。在另一个实施方式中，对于含有一个以上不对称中心的式I化合物而言，本发明包含化合物的非对映异构形式(个别非对映异构体及其混合物)。当式I化合物含有烯基基团或部分时，可出现几何异构体。

[0117] 互变异构形式

[0118] 本发明包含式I化合物的互变异构形式。在结构异构体通过低能障壁互换的情况下，可出现互变异构现象(tautomeric isomerism)(“”“互变异构现象(tautomerism)”)。在含有例如亚氨基、酮基或肟基的式I化合物中，此异构体可呈质子互变异构形式，或在含有芳族部分的化合物中可呈所谓的价互变异构形式。结果是，单一化合物可呈现一种以上类型的异构现象。呈固体及液体形式的互变异构体的各种比率根据分子上的各种取代基以及用以分离化合物的特定结晶技术而定。

[0119] 盐

[0120] 本发明化合物可以由无机酸或有机酸衍生的盐形式使用。视特定化合物而定，由于盐的一种或多种物理特性(诸如在不同温度及湿度下的强药学稳定性或于水或油中的所需溶解度)，化合物的盐可能有利。在一些情况下，化合物的盐还可有助于化合物的分离、纯化及/或解析。

[0121] 当意欲向患者(与例如用于体外情况中相对照)投与盐时，该盐优选为药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指通过将式I化合物与阴离子或阳离子通常视为适于人类耗用的酸或碱组合所制备的盐。药学上可接受的盐因其水溶性比母体化合物大而尤其适用作本发明方法的产物。用于药物时，本发明化合物的盐为无毒的“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”内涵盖的盐是指本发明化合物的无毒盐，其通常由游离碱与适合有机酸或无机酸反应来制备。

[0122] 可能时，本发明化合物的适合药学上可接受的酸加成盐包括衍生自以下的酸加成盐：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸及硫酸；及有机酸，诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸及三氟乙酸。适合有机酸通常包括例如脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸及磺酸类有机酸。

[0123] 适合有机酸的特定实例包括乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、二葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖醛酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、甘氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、双羟萘酸盐(embonate)(双羟萘酸盐(pamoate))、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、甲苯磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、β-羟基丁酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟碱酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、硫氰酸盐及十一烷酸盐。 [0124] 此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其适合药学上可接受的盐可包括碱金属盐，即钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；及与适合有机配位体形成的盐，例如四级铵盐。在另一个实施方式中，碱盐由形成无毒盐的碱形成，包括铝盐、精氨酸盐、苯星青霉素(benzathine)、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、葡甲胺、乙醇胺、缓血酸胺及锌盐。

[0125] 有机盐可由二级、三级及四级胺盐形成，诸如缓血酸胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄胺)及普鲁卡因。碱性含氮基团可用诸如以下的试剂四级铵化：低级烷基(C1-C6)卤化物(即甲基、乙基、丙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(即硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、长链卤化物(即癸基、月桂基、肉豆寇基及硬酯酰基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳基烷基卤化物(即苄基溴化物及苯乙基溴化物)及其他类似物。

[0126] 在一个实施方式中，还可形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐及半钙盐。 [0127] 同位素

[0128] 本发明还包括同位素标记的化合物，其与式I所列的那些化合物一致，但一个或多个原子被具有与自然界中通常所见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯的同位2 3 13 11 14 15 18 17 32 35 18 36
素，分别诸如 H、H、C、C、C、N、O、O、P、S、F及 Cl。含有前述同位素及/或其他原子的其他同位素的本发明化合物、其前药及所述化合物及所述前药的药学上可接受的盐
3 14
在本发明的范畴内。本发明的某些同位素标记化合物，例如掺有诸如 H及 C的放射性同
3
位素的那些化合物适用于药物及/或基质组织分布分析。氚化同位素(即 H)及碳14同
14 2
位素(即 C)因其易于制备及可探测性而尤其优选。此外，用诸如氘(即 H)的较重同位素置换由于更大的代谢稳定性而可提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少所需剂量，且因此在一些情况下可为优选。同位素标记的本发明的式I化合物及其前药通常可通过进行以下方案及/或实例及制备中所示的程序通过用可容易获得的同位素标记试剂替代非同位素标记试剂来制备。

[0129] 本发明还关于式I化合物的前药。因此，本身可能具有少许或无药理学活性的式I化合物的某些衍生物在投与体内或体表时可例如通过水解裂解转化成具有所需活性的式I化合物。这些衍生物称为“前药”。关于使用前药的其他信息可见于Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及W.Stella)及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E.B.Roche编，American Pharmaceutical Association)中。

[0130] 本发明的前药可例如通过本领域技术人员已知的某些部分(如例如在H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所述的“前部分”)置换存在于式I化合物中的适当官能基而产生。

[0131] 本发明的前药的一些非限制性实例包括：

[0132] (i)其中式I化合物含有官能化生成式I化合物上的适当代谢不稳定基团(酯、氨基甲酸酯等)的羧酸官能基；

[0133] (ii)其中式I化合物含有官能化生成式I化合物上的适当代谢不稳定基团(酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、缩醛、缩等)的醇官能基；及

[0134] (iii)其中式I化合物含有官能化生成式I化合物上的适当代谢不稳定基团，例如可水解基团(酰胺、氨基甲酸酯、脲等)的一级或二级氨基官能基或酰胺。

[0135] 根据上述实例及其他前药类型的实例的置换基团的其他实例可见于上述参考文献中。

[0136] 此外，某些式I化合物本身可充当其他式I化合物的前药。

[0137] 投药及给药

[0138] 通常，本发明化合物以有效治疗如本文所述的病状的量投与。本发明化合物通过任何适合途径以适合于该途径的药物组合物形式及对于所欲治疗有效的剂量投与。普通技术人员使用药物技术所熟悉的临床前及临床方法可容易判定治疗医学病状的进展所需的化合物的治疗有效剂量。

[0139] 本发明化合物可经口投与。经口投药可涉及吞服，以便化合物进入胃肠道；或可利用颊内或舌下投药使化合物由此直接由口进入血流中。

[0140] 在另一个实施方式中，还可将本发明化合物直接投与血液、肌肉或内脏器官中。适用于非经肠投药的方式包括静脉内投药、动脉内投药、腹膜内投药、鞘内投药、心室内投药、尿道内投药、胸骨内投药、颅内投药、肌肉内投药及皮下投药。适用于非经肠投药的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输液技术。

[0141] 在另一个实施方式中，本发明化合物还可局部投与皮肤或黏膜，即表皮或透皮投与。在另一个实施方式中，本发明化合物还可鼻内或通过吸入投与。在另一个实施方式中，本发明化合物可经直肠或经阴道投与。在另一个实施方式中，本发明化合物还可直接投与眼睛或耳。

[0142] 这些化合物及/或含有这些化合物的组合物的给药方案基于多种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别及医学病状；病状的严重程度；投药途径；及所用特定化合物的活性。因此，给药方案可极大不同。每天每千克体重约0.01mg至约100mg的剂量适用于治疗上文所示的病状。在一个实施方式中，本发明化合物的总日剂量(以单次或分次剂量投与)通常为约0.01mg/kg至约100mg/kg。在另一个实施方式中，本发明化合物的总日剂量为约0.1mg/kg至约50mg/kg，且在另一个实施方式中，约0.5mg/kg至约30mg/kg(即每千克体重的本发明化合物)。在一个实施方式中，剂量为每天0.01mg/kg至10mg/kg。在另一个实施方式中，剂量为每天0.1mg/kg至1.0mg/kg。单位剂量组合物可含有这些量或其亚倍量以构成日剂量。在许多情况下，一天内重复投与化合物多次(通常至多4次)。必要时，每天多次给药通常可用以增加总日剂量。

[0143] 对于经口投药，组合物以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250或500毫克活性成分的片剂形式提供，根据患者的症状来调整剂量。药剂通常含有约0.01mg至约500mg活性成分，或在另一个实施方式中，约1mg至约100mg活性成分。对于静脉内投药，在恒定速率输注期间，剂量可在约
0.01mg/kg/min至约10mg/kg/min范围内。

[0144] 本发明的适合个体包括哺乳动物个体。本发明的哺乳动物包括但不限于犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿动物、兔类动物、灵长类动物及其类似动物，且涵盖子宫内的哺乳动物。在一个实施方式中，人类为适合个体。人类个体可为任一性别且处于任一发育阶段。

[0145] 制备药剂的用途

[0146] 在另一个实施方式中，本发明包含一种或多种本发明化合物的用途，其用于制备用以治疗本文所述病状的药剂。

[0147] 药物组合物

[0148] 对于治疗本文所提及的病状而言，本发明化合物可以原样化合物投与。或者，药学上可接受的盐由于其相对于母体化合物的水溶性较大故适用于医学应用。

[0149] 在另一个实施方式中，本发明包含药物组合物。这些药物组合物包含与药学上可接受的载体一起呈现的本发明化合物。该载体可为固体、液体或两者，且可与化合物一起调配为单位剂量组合物，例如片剂，其可含有0.05重量%至95重量%的活性化合物。本发明化合物可与作为可靶向药物载体的适合聚合物结合。还可存在其他药理学活性物质。 [0150] 本发明的化合物可通过任何合适途径投与，优选以适于该途径的药物组合物的形式且以对于所欲治疗有效的剂量投药。活性化合物及组合物例如可经口、经直肠、非经肠或局部投与。

[0151] 固体剂型的经口投药可例如以离散单元呈现，诸如硬或软胶囊、丸剂、扁囊剂、口含锭或片剂，其各含有预定量的至少一种本发明的化合物。在另一个实施方式中，该经口投药可呈粉末或颗粒形式。在另一个实施方式中，该经口剂型为舌下形式，诸如口含锭。在这些固体剂型中，式I化合物通常与一种或多种辅助剂组合。这些胶囊或片剂可含有控制释放的调配物。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，这些剂型还可包含缓冲剂或可经制备具有肠溶衣。

[0152] 在另一个实施方式中，经口投药可呈液体剂型。用于经口投药的液体剂型包括例如药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及通常含有本领域技术中使用的惰性稀释剂(例如水)的酏剂。这些组合物还可包含辅助剂，诸如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如甜味剂)及/或芳香剂。

[0153] 在另一个实施方式中，本发明包含非经肠剂型。“非经肠投药”包括例如皮下注射、静脉注射、腹膜内、肌肉内注射、胸骨内注射及输液。可注射制剂(例如无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据已知技术使用适合分散剂、润湿剂及/或悬浮剂来调配。

[0154] 在另一个实施方式中，本发明包含局部剂型。“局部投药”包括例如透皮投药，诸如经过透皮贴片或离子导入疗法装置；眼内投药；或鼻内或吸入投药。用于局部投药的组合物还包括例如局部凝胶、喷雾、软膏及乳霜。局部调配物可包括增强活性成分吸附或穿透皮肤或其他受感染区域的化合物。当本发明化合物通过透皮装置投药时，投药将使用储库及多孔膜类型或固体基质种类的贴片来实现。用于此目的的典型调配物包括凝胶、水凝胶、洗液、溶液、乳霜、软膏、粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、糯米纸囊、植入剂、海绵、纤维、绷带及微乳液。还可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液态石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可并入穿透增强剂，参见例如B.C.Finnin及T.M.Morgan,J.Pharm.Sci.，第88卷，第955-958页，1999。

[0155] 适用于局部投与眼的调配物包括例如滴眼剂，其中本发明化合物溶解或悬浮于适合载体中。适于经眼或经耳投与的典型调配物可呈在pH值经调节的等张无菌生理食盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。适用于经眼及经耳投药的其他调配物包括软膏、生物可降解(即可吸收凝胶海棉、胶原蛋白)及生物不可降解(即聚硅氧)植入剂、糯米纸囊、透镜及颗粒或泡状系统，诸如类脂质体或脂质体。诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻糖醛酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多醣聚合物(例如琼脂糖胶)的聚合物可与诸如苯扎氯铵的防腐剂合并。这些调配物还可通过离子导入疗法传递。

[0156] 对于鼻内投药或通过吸入投药，本发明的活性化合物方便地以溶液或悬浮液形式自泵喷雾容器由患者挤压或抽吸传递，或作为气溶胶喷雾剂使用适合推进剂自加压容器或雾化器传递。适用于鼻内投与的调配物通常自干粉吸入器以干粉形式(单独混合物形式，例如与乳糖干燥掺合，或混合组分粒子形式，例如与磷脂(诸如卵磷脂)混合)投与，或在使用或不使用适合推进剂(诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)下自压缩容器、泵、喷洒器、雾化器(优选利用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷雾器以气雾喷雾形式投与。对于鼻内使用而言，粉末可包含生物黏着剂，例如聚葡萄胺糖或环糊精。 [0157] 在另一个实施方式中，本发明包含直肠剂型。该直肠剂型可呈例如栓剂形式。可可脂为习用栓剂基质，但适当时可使用各种替代物。

[0158] 还可使用药学技术中已知的其他载体物质及投药模式。本发明的药物组合物可通过药剂学中任一周知技术(诸如有效调配及投药程序)来制备。关
于有效调配及投药程序的上述考虑的事项在本领域技术中周知且描述于标准教
科书中。药物的调配论述于例如Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical
Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman 等人编，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及 Kibbe 等人编，Handbook of Pharmaceutical Excipients( 第 3 版 ),American Pharmaceutical Association,Washington,1999中。

[0159] 共同投与

[0160] 本发明化合物可单独或与其他治疗剂组合用于治疗各种病状或疾病状况。本发明化合物及其他治疗剂可同时地(以同一剂型或以分别的剂型)或依序投与。例示性治疗剂可为例如促代谢性甘氨酸受体激动剂。

[0161] 两种或两种以上化合物“组合”投与意味着两种化合物投与时间足够靠近，以致一种化合物的存在改变另一化合物的生物效应。可同时、并行或依序投与两种或两种以上化合物。另外，可通过在投药之前混合化合物，或通过在同一时间点但在不同解剖学部位或使用不同投药途径投与化合物来同时投药。

[0162] 词组“并行投与”、“共同投与”、“同时投与(simultaneous administration)”及“同时投与(administered simultaneously)”意味着化合物组合投与。

[0163] 在一个实施方式中，本发明化合物作为辅助疗法与诸如以下的已知抗精神病药一起投与：齐拉西酮(Ziprasidone)(吉尔登(Geodon))、氯氮平(Clozapine)、吗茚酮(Molindone)、洛沙平(Loxapine)、匹莫齐特(Pimozide)、利培酮(Risperidone)、奥氮平(Olanzapine)、瑞莫必利(Remoxipride)、舍吲哚(Sertindole)、氨磺必利(Amisulpride)、喹硫平(Quetiapine)、丙氯拉嗪(Prochlorperazine)、氟奋乃静(Fluphenazine)、三氟吡啦嗪(Trifluoroperazine)、硫利达嗪(Thioridazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、氟哌噻吨(Flupentixol)及哌泊噻嗪(Pipotiazine)。

[0164] 在另一个实施方式中，本发明化合物还可与以下组合使用：CNS药剂，诸如抗抑郁剂(诸如舍曲林(sertraline))、抗似帕金森病药物(诸如地普雷尼尔(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、力必平(Requip)、米拉派(Mirapex)、MAOB抑制剂(诸如司来吉兰(selegiline)及雷沙吉兰(rasagiline))、COMT抑制剂(诸如答是美(Tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺再吸收抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂及神经元一氧化氮合酶的抑制剂))、抗阿尔茨海默病药物(诸如多奈哌齐(donepezil)、他克林(tacrine)、α2δ抑制剂、COX-2抑制剂、γ戊烯素(gaba pentenoids)、丙戊茶碱(propentofylline)或美曲磷酯(metrifonate))及抗精神病药(诸如PDE10抑制剂、5HT2C激动剂、α7烟碱受体激动剂、CB1拮抗剂及具有拮抗多巴胺D2受体的活性的化合物)。

[0165] 试剂盒

[0166] 本发明进一步包含适用于执行上述治疗方法的试剂盒。在一个实施方式中，试剂盒含有包含一种或多种本发明化合物的第一剂型及数量足以实施本发明方法的给药容器。 [0167] 在另一个实施方式中，本发明的试剂盒包含一种或多种本发明化合物。 [0168] 在另一个实施方式中，本发明涉及适用于制备本发明化合物的新颖中间物。 [0169] 式I化合物可通过下文所述方法以及有机化学技术中已知的合成方法或普通技术人员熟悉的修改及转化来制备。本文所用的起始材料可购得或可通过在本领域技术中已知的常规方法来制备[诸如标准参考书中所揭示的那些方法，诸如Compendium of Organic Synthetic Methods，第I-XII卷(Wiley-Interscience出版)]。优选方法包括(但不限于)下述那些方法。

[0170] 在任一以下合成程序期间，需要及/或希望保护任一相关分子上的敏感性或反应性基团。此情况可通过通常的保护基实现，诸如T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1981；T.W.Greene 及 P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1991；及 T.W.Greene 及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1999中所述的那些保护基，这些文献以引用的方式并入本文中。

[0171] 式I化合物或其药学上可接受的盐可根据下文所讨论的反应方案来制备。除非另外指出，否则方案中的取代基如上文所定义。产物的分离及纯化通过一般技术的化学家所已知的标准方法来实现。

[0172] 本领域技术人员将了解，方案、方法及实例中所用的各种符号、上标及下标为方便表示而使用及/或反映其引入方案中的次序，且不意欲一定与随附权利要求中的符号、上标或下标对应。这些方案代表适用于合成本发明化合物的方法。其不以任何方式限制本发明的范畴。

[0173] 方案1

[0174]

[0175] 方案1涉及制备式I化合物，其中R3为H。参看方案1，式I化合物可由式S1化合1 2 1 2
物通过除去两个任选存在的保护基P 及P 来制备。在此情况下，P 及P 是指本领域技术
1
人员熟知用于保护羟基及胺的基团。举例而言，P 可为苄基(Bn)，其可通过诸如钯的催化
2
剂氢化或经过三溴化硼处理而裂解。P 有利地为叔丁氧羰基(Boc)，其通常经过用HCl或三氟乙酸处理而除去，或为苄氧羰基(CBZ)，其可使用诸如钯的催化剂氢化而裂解。 [0176] 方案2涉及制备化合物S1，其中P1为H且P2为Boc。羧酸S2使用2,2,2-三氟乙醇及诸如DCC、EDCI或HBTU的偶合试剂转化成2,2,2-三氟乙酯S3。2,2,2-三氟乙酯S3还可通过对T. Kubota等人，J. Org.Chem. 1980, 45, 5052-5057；及F. J. Lopez等人，Bioorg. Med. Chem.Lett. 2003, 13, 1873-1878所述的程序加以修改，在碱诸如三乙胺存在下、使用三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯由S2合成。环状异羟肟酸S1通过对T. J. McCord等人，J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 119的研究加以修改，在氢化条件下使用诸如Pt/C或Pt(S)的催化剂进行S3还原环化而产生。通常观测到的副反应为过度还原成苯胺，其产生内酰胺副产物；此副产物可通过柱色谱法除去。S1可根据方案1的方法转化成式I化合物。

[0177] 方案2

[0178]

[0179] 方案3涉及制备化合物S7(S2的一种对映异构体，其中各R4为H)。溴甲基杂芳基化合物S4可在碱性条件诸如氢氧化铯下使用手性催化剂与N-(二苯亚甲基)甘氨酸叔丁酯进行立体选择性反应，得到被保护的氨基酸衍生物S5。此对映选择性途径基于S. Kumar及U.Ramachandran, Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 2539-2545；及E. J. Corey等人，J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12414-12415的研究。在酸性条件下(例如使用盐酸水溶液)进行氨基酸脱保护，得到游离氨基酸S6。将Boc基团引入胺上产生酸S7，其可根据方案2及方案1的方法转化成式I化合物。本领域技术人员将理解，对于本文所述的所有立体选择性化学反应，可使用类似方法制备所示化合物的相反对映异构体或其外消旋物。 [0180] 方案3

[0181]

[0182] 可如方案4所述并入R4取代基。一级醇S8可在斯文(Swern)或戴斯-马丁4
(Dess-Martin)条件下氧化成相应醛；接着添加格林纳试剂(Grignard reagent)(RMg卤化物)得到S9，其可使用标准条件(诸如暴露于三溴化磷或四溴化碳/三苯基膦)转化成烷基溴S10。接着用甘氨酸酯希夫碱使S10进行非对映选择性相转移催化烷基化(参见T.Ooi等人，Org. Lett. 2007, 9, 3945-3948)，得到S11。S11可根据方案3、方案2及方案1的方法转化成式I化合物。

[0183] 方案4

[0184]

[0185] 或者，如方案5中所述可利用斯特雷克尔合成(Strecker synthesis)。溴甲基杂4
芳基S4经过与氰离子反应转化成相应腈，接着在碱性条件下用R-Br烷基化得到S13。在标准条件下，例如经过与氢化二异丁基铝反应实现S13的腈转化成醛S14。接着S14的不对称斯特雷克尔合成(参见M.Shibasaki等人，Org.Reactions2008,70,1-119)得到氨基腈S15，其通过引入Boc基团及使腈水解成羧酸而转化成式S2化合物。本领域技术人员将认
4
识到，此方法还可用以通过S12的阴离子与甲醛反应引入R 的氟甲基，之后经过转化成离去基(诸如甲苯磺酸酯基)使所得醇转化成氟基，之后用氟离子置换。化合物S2可根据方案2及方案1的方法转化成式I化合物。

[0186] 方案5

[0187]

[0188] 方案6涉及制备溴甲基硝基杂芳基S4。使至少一个R1为H的邻硝基酯杂芳族1
化合物S16经历N-烷基化或N-芳基化得到衍生物S17，其中R 为烷基或芳基(对于更特定情况参见方案7，其中杂芳基为吡唑；方案7中的R"为甲基或乙基)。引入烷基可在标准碱性条件下由各种烷基或被取代的烷基溴衍生物进行。芳基化可使用陈-林铜介导偶合(Chan-Lam copper-mediated coupling)、用芳基硼酸或杂芳基硼酸进行，如Tetrahedron2009,65,3529-3535及WO2007/055941所述。在两种情况下，所获得的区域异构体(例如方案7中的S19、S20、S22及S23)的分配可使用先进NMR实验(诸如NOE及
HMBC)进行。本领域技术人员将注意到，其他中间物还可进行该N-烷基化及N-芳基化反应，诸如(但不限于)S29、S30或S32；在这些情况下，所讨论的杂芳基氮暂时作为例如它的叔丁氧羰基衍生物加以保护可能是有利的，同时进行合成中的早先步骤。若需要选择性除去此Boc基团，则在存在一个以上Boc的情况下，可利用S.E.Kazzouli等人，Tetrahedron Lett.2006,47,8575-8577的基本方法。

[0189] 接着可使用标准条件(诸如含氢化锂铝、硼氢化锂或硼氢化钠的甲醇)还原所得中间物S17，得到相应醇S8，如方案6中所示。或者，酯S17可水解成相应羧酸且使用含硼烷的四氢呋喃还原成醇S8。根据标准方法，例如用三溴化磷(如R.M.Rzasa等人，Bioorg.Med.Chem. 2007,15,6574-6595所述)或通过使用四溴化碳及三苯基膦使醇S8转化成溴化物S4。溴化物S4可使用方案5、方案3、方案2及方案1的方法转化成式I化合物，而醇S8可根据方案4、方案2及方案1转化成式I。

[0190] 方案6

[0191]

[0192] 方案7

[0193]

[0194] 方案8描述关键酯中间物S16的若干种制备方法。硝化5员杂芳基化合物S24得到硝基化合物S25。如WO2006/046135及US4282361所述，氧化甲基得到相应羧酸S26，其可经过费歇尔酯化反应(Fischer esterification)转化成酯S16。当可利用羧酸S27时，化合物S26可直接通过硝化获得。在所需氨基杂芳基酯S28可购得或在文献中已知的情况下，其可使用US2006/0009509中所述程序的修改版，经含过硼酸钠的冰乙酸或三氟乙酸氧化而得到硝基杂芳基S16。还可对Eur.J.Org.Chem.1998,679-682；J.Prakt.Chem.1997,339,335-339；及Advanced Synthesis and Catalysis2009,351,93-96中所述程序进行修改，用Zr(Ot-Bu)4/氢过氧化叔丁基进行氧化反应。酯S16可使用方案6、方案3、方案2及方案1的方法转化成式I化合物。

[0195] 方案8

[0196]

[0197] 产生杂芳基酸S7的替代方法示于方案9。溴基硝基杂芳基化合物S29(通常可使用溴或N-溴琥珀酰亚胺、经过相应硝基杂芳基溴化，或经过杂芳基溴化、之后硝化而获得；或者由S16或S17的水解衍生的相应羧酸可进行亨斯代克反应(Hunsdiecker reaction))可与适当保护的碘丙氨酸衍生物进行根岸偶合(Negishi coupling)，得到S30(参见R.F.W.Jackson等人，J.Org.Chem.2010,75,245-248)。随后例如在标准皂化反应条件下进行酯水解，得到酸S7。在吡唑的特定情况下，硝基吡唑可通过J.W.A.M.Janssen等人，J.Org.Chem.1973,38,1777-1782所述的硝基重排化学获得。S7可根据方案2及方案1的方法转化成式I化合物。

[0198] 方案9

[0199]

[0200] 在某些情况下，如方案10中所示，钯催化铃木反应(Suzuki reaction)(经过溴基化合物S29与诸如[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}丙基]硼酸(S31)的硼酸盐反应)适于替代根岸反应以便将氨基酸插入
(C.W.Barfoot等人，Tetrahedron2005,61,3403-3417)。所得衍生物S32可经过除去SEM保护基来脱除保护基，接着使用Barfoot等人所述的通用化学氧化成羧酸S7。S7可根据方案
2及方案1的方法转化成式I化合物。

[0201] 方案10

[0202]

[0203] 方案11涉及制备通式S29的被取代的吡唑(例如S34)。4-溴吡唑S33可经历逐步硝化及N-烷基化(参见J.Chem.Soc.,Perkin Trans/1984,63-67)，得到4-溴-5-硝基吡唑S34。或者，5-氨基-4-溴吡唑S36可如方案8所述进行氧化反应，得到S34。或者，4-羧基-吡唑S35进行亨斯代克反应得到4-溴-5-硝基吡唑S34。吡唑S34可使用方案9或方案10的方法，之后使用方案2及方案1的方法转化成S37，其代表式I化合物的子集。 [0204] 方案11

[0205]

[0206] 通式S29的硝基化合物还可如方案12中所示，使用方案8中针对S28转化成S16所述的化学反应，经过氧化相应胺S38来制备。胺氧化的替代方法包括首先将S38的氨基衍生成其苯甲醛亚胺S39，之后进行间氯过氧苯甲酸氧化，得到氧杂吖丙啶S40。如Y-M.Lin及M.J.Miller,J.Org.Chem.1999,64,7451-7458所述，经酸催化异构化而生成硝酮S41之后进行根岸交叉偶合，得到被保护的氨基酸S42。如Lin及Miller所述对苯亚甲基进行酸介导的水解，并且使酯水解，之后是所释放的羟胺进行酰胺偶合而生成羧酸基团，得到S43，其代表式I化合物的子集。

[0207] 方案12

[0208]

[0209]

[0210] 在难以获得经硝基取代的杂芳基化合物S29的情况下，可使用替代键形成法产生式I化合物，如方案13中所述。如方案9所述，溴基杂芳基化合物S44进行根岸反应得到被保护的氨基酸S45，其中R"为甲基或乙基，之后水解成羧酸且经过与在O上被保护的羟胺衍生物偶合而转化成酰胺S46。所得酰胺用双(三氟乙酸)苯基碘(III)(PIFA)处理，接着使用A.Correa等人，Tetrahedron2003,59,7103-7110的方法经历氨烯正离子(nitrenium ion)环化反应，得到S47。本领域技术人员将认识到，在S47的杂芳环中X、Y或Z中之一为2
CH的情况下，在此阶段插入R 可以通过钯介导的C-H活化化学反应(参见I.V.Seregin及V.Gevorgyan,Chem.Soc.Rev.2007,36,1173-1193)或经过溴化，之后经过钯催化的交叉偶合反应实现。化合物S47可根据方案1转化成式I化合物。

[0211] 方案13

[0212]

[0213] 以下方案描述特定杂芳基中间物的制备。

[0214] 可如方案14中所述合成吡唑环。氰乙酸乙酯或丙二腈与烷基或芳基酸氯化物缩合得到烯醇中间物S48。S48可在标准条件(例如用氧氯化磷处理或在碳酸银存在下与碘甲烷或碘乙烷反应)下转化成相应氯乙烯或烷基乙烯基醚S49；在氯乙烯尤其不稳定的情况下，烷基乙烯基醚可提供一种更稳定的替代物。中间物S49可经过与适当肼缩合而选择性地转化成吡唑S50。区域异构体S51可经过S49与衍生自苯甲醛的预先形成的腙缩合获得，如Y.Xia等人，J.Med.Chem.1997,40,4372-4377所述。将S50或S51氧化成相应硝基化合物可如方案8所述实现；硝基化合物接着可使用方案6、方案3、方案2及方案1的方法转化成式I化合物。

[0215] 方案14

[0216]

[0217] 中间物S55及S57的合成示于方案15中。可如M.Kim等人，Arch.Pharmacal.Res.2004,27,151-155所报导制备的化合物S52经过用拉尔森试剂(Lawesson's reagent)处理而转化成硫酰胺S53，如W.Luo等人，Synthesis2008,3415-3422所述。接着使用J.Liebscher及B.Abegaz,Synthesis1982,769-771的方法用N,N-二甲基甲酰胺及氧氯化磷使S53转化成烯胺S54。通过与被取代的肼反应而环化生成吡唑S55。或者，化合物S52可在α位置溴化得到S56，且接着使用F.Denonne等人，PCT Int Appl.WO2008012010A1所述的一般方法经过与任选被取代的脒反应而转化成相应咪唑S57。化合物S55及S57可根据方案1的方法转化成式I化合物。

[0218] 方案15

[0219]

[0220] 如方案16中所示，R3为H的式I化合物可通过在诸如吡啶的碱存在下与适当氨甲酰氯反应而转化成式I的氨基甲酸酯前药，其中R3为C(=O)NR7aR7b。在此转化之前暂时保护游离一级氨基可能是有利的。类似地，使用酰基氯[ClC(=O)R7]或酰基酸酐{[R7C(=O)]2O}得到相应酯前药[式I，其中R3为C(=O)R7]，同时氯甲酸酯反应物[ClC(=O)OR7]可用以制备碳酸酯前药[式I，其中R3为C(=O)OR7]。R9如上文所定义的式S59的前药(也为式I化合物)可经过在诸如碳酸钾的碱存在下用化合物S58(LV=CH3SO3、Cl、Br)使R3为H的式I化合物烷基化来制备。

[0221] 方案16

[0222]

[0223] 实验通常在惰性氛围(氮气或氩气)下进行，尤其在使用对氧或水分敏感的试剂或中间物的情况下。商业溶剂及试剂通常未经进一步纯化即使用，适当时包括无水溶剂TM(通常为来自Aldrich Chemical Company(Milwaukee,Wisconsin)的Sure-Seal 产品)。产物在进行进一步的反应或提供生物测试之前通常真空干燥。质谱分析数据由液相层析-质谱分析(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相层析-质谱分析(GCMS)仪器报导。核磁共振(NMR)数据的化学位移参考所用氘化溶剂的残留峰，以百万分率(ppm，δ)表示。 [0224] 参考其他实例或方法中的程序合成时，反应条件(反应持续时间及温度)可能不同。一般而言，反应之后，进行薄层层析或质谱分析，且适当时，进行处理。实验间的纯化可变化：一般而言，用于洗脱剂/梯度的溶剂及溶剂比率经选择以提供适当Rf或滞留时间。 [0225] 实例

[0226] 实例1

[0227] (5S)-5-氨基-2-苄基-7-羟基-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮盐酸盐(1)

[0228]

[0229] 步骤1.合成5-硝基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(C1)。加热四水合过硼酸钠(95%，15.7g，96.9mmol)及乙酸(60mL)的混合物至85℃。添加5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.0g，19mmol)，且使混合物在85℃ 下反应18小时。接着将反应物倾入水中且用EtOAc萃取。经硫酸镁干燥经合并的有机层，过滤且真空浓缩；经过硅胶层析(梯度：0%至
100%EtOAc，于庚烷中)纯化，得到C1。产量：1.41g，7.62mmol，40%。LCMS m/z184.0(M-1)。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(t,J=7.2Hz,3H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),8.32(s,1H)。 [0230] 步骤2.合成1-苄基-3-硝基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(C2)。向C1(2.86g，
15.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中添加无水碳酸钾(12.8g，92.6mmol)、苄基溴(2.20mL，18.5mmol)及催化量的碘化钾。在60℃下加热反应物18小时，接着用EtOAc稀释且用水洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤且减压浓缩。使用硅胶层析(梯度：0%至100%EtOAc，于庚烷中)纯化得到呈油状的C2。产量：1.35g，4.90mmol，32%。NOE实验显示吡唑CH与苯基上的芳族质子之间的强相互作用，证明C2的所示区位化学性质。LCMS m/
1
z276.0(M+1)。HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(t,J=7.1Hz,3H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),5.33(s,2H),7.30-7.35(m,2H),7.40-7.45(m,3H),7.78(s,1H)。

[0231] 步骤3.合成(1-苄基-3-硝基-1H-吡唑-4-基)甲醇(C3)。C2(1.35g，4.90mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液冷却至-40℃且用氢化锂铝(99%，1M，10.3mL，10.3mmol)处理。在-40℃下搅拌反应20分钟，接着用饱和氯化铵水溶液猝灭。在添加EtOAc及水之后，分离各层且用EtOAc萃取水层。经硫酸镁干燥经合并的有机层，过滤且真空浓缩，1
得到呈固体状的C3。产量：1.29g，5.53mmol，定量。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.63(br t,J=6Hz,1H),4.79(br d,J=5.4Hz,2H),5.33(s,2H),7.29-7.32(m,2H),7.36-7.41(m,3H),
7.42(s,1H)。

[0232] 步骤4.合成1-苄基-4-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑(C4)。将四溴化碳(3.67g，11.1mmol)及三苯基膦(2.43mL，11.1mmol)添加至C3(1.29g，5.53mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液中，且在室温下搅拌反应18小时。在用水洗涤之后，经硫酸镁干燥反应混合物，过滤且减压浓缩。硅胶层析(梯度：0%至100%EtOAc，于庚烷中)得到呈固体状的
1
C4。产量：951mg，3.21mmol，58%。LCMS m/z297.9(M+1)。 H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.60(d,J=0.6Hz,2H),5.32(s,2H),7.28-7.32(m,2H),7.36-7.41(m,3H),7.52(br s,1H)。 [0233] 步骤5.合成3-(1-苄基-3-硝基-1H-吡唑-4-基)-N-(二苯亚甲基)-L-丙氨
酸叔丁酯(C5)。向N-(二苯亚甲基)甘氨酸叔丁酯(98%，1.16g，3.85mmol)、C4(951mg，
3.21mmol)及溴化O-烯丙基-N-(9-蒽甲基)辛可尼丁(cinchonidinium)(95%，0.205g，
0.322mmol)于二氯甲烷(25mL)中的-30℃溶液中添加单水合氢氧化铯(0.647g，
3.85mmol)。(参见E.J.Corey等人，J.Am.Chem.Soc.1997,119,12414-12415)。在-30℃下搅拌反应18小时，接着用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶(洗脱剂：
二氯甲烷，接着EtOAc)层析纯化残余物，得到呈胶状的C5。产量：1.63g，3.19mmol，99%。
1
LCMS m/z511.3(M+1)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(s,9H),3.24(dd,ABX图案的一半，J=14.3,8.2Hz,1H),3.38(br dd,ABX图案的一半，J=14.3,4.6Hz,1H),4.22(dd,J=8.3,4.6Hz,1H),5.25(AB四重峰，JAB=14.6Hz,ΔνAB=18.3Hz,2H),6.72(br d,J=7Hz,2H),7.16-7.22(m,4H),7.25-7.44(m,8H),7.50-7.54(m,2H)。

[0234] 步骤6.合成3-(1-苄基-3-硝基-1H-吡唑-4-基)-L-丙氨酸盐酸盐(C6)。C5(1.63g，3.19mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液用三氟乙酸(15mL)处理且搅拌66小时。浓缩反应混合物，且使残余物分配于乙醚与4N盐酸水溶液的间。用4N盐酸水溶液萃取有机层，且真空浓缩经合并的水层(与甲醇共沸)，得到呈黄色胶状的C6(1.05g)，其可直接用于下一步骤。LCMS m/z291.0(M+1)。

[0235] 步骤7.合成3-(1-苄基-3-硝基-1H-吡唑-4-基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(C7)。C6(≤3.19mmol)于四氢呋喃(12.9mL)中的溶液用氢氧化钠水溶液(1M，12.9mL，
12.9mmol)，之后用二碳酸二叔丁酯(0.842g，3.86mmol)处理。在室温下搅拌反应18小时，且接着通过添加氯化铵水溶液及盐酸水溶液中和。用EtOAc萃取混合物，且经硫酸镁干燥经合并的有机萃取物，过滤且减压浓缩，得到被二苯甲酮污染的呈固体状的C7。校正产量：
1
830mg，2.13mmol，67%，来自步骤6。LCMS m/z389.1(M-1)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.33(s,9H),3.01(dd,J=14.7,9.5Hz,1H),3.41(dd,J=14.6,4.6Hz,1H),4.35(dd,J=9.6,4.7Hz,1H),5.35(s,2H),7.30-7.39(m,5H),7.69(s,1H)。

[0236] 步骤8.合成3-(1-苄基-3-硝基-1H-吡唑-4-基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸2,2,2-三氟乙酯(C8)。将1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(98%，
361mg，1.85mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(97%，116mg，0.921mmol)及2,2,2-三氟乙醇(99%，
1.36mL，18.5mmol)添加至C7(0.36g，0.92mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中，且搅拌反应混合物18小时。用水洗涤反应物，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。经过硅胶层析(梯度：0%至100%EtOAc，于庚烷中)纯化得到呈固体状的C8。产量：223mg，0.472mmol，51%。
1
LCMS m/z471.1(M-1)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.37(s,9H),3.24(br dd,ABX图案的一半，J=14.7,7.9Hz,1H),3.35(dd,ABX系统的一半，J=15.0,5.7Hz,1H),4.42-4.52(m,2H),4.59(br ddd,J=8,8,6Hz,1H),5.13(br d,J=8Hz,1H),5.31(s,2H),7.26-7.32(m,3H),7.36-7.42(m,3H)。

[0237] 步骤9.合成[(5S)-2-苄基-7-羟基-6-氧代基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯(C9)。向C8(110mg，0.233mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中添加5%铂/碳(35mg，0.0090mmol)，且反应物在30psi下、在Parr震荡器进行氢化3小时。经过硅藻土过滤之后，用EtOAc(10mL)冲洗滤垫且真空浓缩经合并的滤液。使用硅胶层析(梯度：0%至100%EtOAc，于庚烷中)纯化得到呈固体状的C9。产量：
1
55mg，0.15mmol，64%。LCMS m/z359.2(M+1)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(s,9H),2.49(br dd,J=14,14Hz,1H),3.30(br dd,J=14,7Hz,1H),4.20-4.29(m,1H),5.21(AB四重峰，JAB=15.2Hz,ΔνAB=11.1Hz,2H),5.61(br s,1H),7.07-7.08(m,1H),7.14-7.20(m,2H),7.29-7.36(m,3H),10.74(br s,1H)。

[0238] 步骤10.合成实例1。将C9(29mg，0.081mmol)溶解于最小量的二氯甲烷(约0.3mL)中且用盐酸溶液(4N1,4-二烷溶液，1mL，4mmol)处理。在室温下1小时之后，真空浓缩反应物得到固体，于乙醚中调成浆且过滤，得到实例1的白色固体。产量：13mg，
0.044mmol，54%。LCMS m/z259.2(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.85(ddd,J=14.6,13.7,
1.0Hz,1H),3.24(dd,J=14.6,7.4Hz,1H),4.39(dd,J=13.7,7.4Hz,1H),5.24(s,2H),7.26-7.
36(m,5H),7.57(d,J=0.8Hz,1H)。

[0239] 实例2

[0240] (5S)-5-氨基-3-苄基-7-羟基-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮三氟乙酸盐(2)

[0241]

[0242]

[0243] 步骤 1.合成5-氨基-3-苄基-1-甲基-1H- 吡唑 -4-甲腈(C10)。加热(1-甲氧基 -2-苯基亚乙基)丙二腈(通过B.C.Kraybill等人，J.Am.Chem.Soc.2002,124,12118-12128的方法制备；10g，50mmol)及甲肼(2.3g，50mmol)于乙醇(120mL)中的混合物至回流维持10分钟。真空浓缩反应物，且用水(200mL)稀释残余物且用EtOAc(3×100mL)萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈黄色固体状的C10。产量：10g，47mmol，94%。

[0244] 步骤2.合成5-氨基-3-苄基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(C11)。向氢氧化钠(10g，0.25mol)于水(100mL)中的溶液中整份添加C10(5.00g，23.6mmol)。在回流下加热混合物18小时，接着冷却至室温且用EtOAc(3×100mL)萃取。使用1N盐酸水溶液中和水层至pH值为6至7，且接着用EtOAc(3×150mL)萃取。用盐水洗涤来自中性萃取的经合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。经过硅胶层析(洗脱剂：1:1EtOAc/石
1
油醚)纯化得到呈白色固体状的C11。产量：4.7g，20mmol，85%。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.47(s,3H),3.94(s,2H),6.15(br s,2H),7.10-7.26(m,5H),11.80(br s,1H)。 [0245] 步骤3.合成3-苄基-1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-甲酸(C12)。以逐滴方式
缓慢添加亚硝酸钠(3.00g，43.5mmol)于水(2mL)中的溶液至C11(5.00g，21.6mmol)于四氟硼酸水溶液(48%，500mL)中的0℃ 悬浮液中。反应物在-5℃至0℃维持五分钟，接着经
30分钟添加至铜(5.0g，79mmol)于饱和亚硝酸钠水溶液中的悬浮液中，同时保持内部温度低于0℃。在-5℃至0℃下搅拌反应1小时，且用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。硅胶层析(洗脱剂：1:1EtOAc/
1
石油醚)得到呈淡黄色固体状的C12。产量：3.5g，13mmol，60%。H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.98(s,3H),4.14(s,2H),7.12-7.26(m,5H)。

[0246] 步骤4.合成(3-苄基-1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-基)甲醇(C13)。逐滴添加硼烷-甲硫醚复合物(2M四氢呋喃溶液，18mL，36mmol)至C12(4.7g，18mmol)于四氢呋喃(120mL)中的-20℃溶液中，且接着加热反应混合物至回流维持2小时。冷却所得混合物，倾入水(100mL)中，且减压浓缩。用EtOAc(3×100mL)萃取剩余含水物质，且用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的C13。产量：3.5g，
1
14mmol，78%。LCMS m/z248.1(M+1)。 H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.34(t,J=7.0Hz,1H),4.09(s,2H),4.23(s,3H),4.68(d,J=7.0Hz,2H),7.23-7.36(m,5H)。

[0247] 步骤5.合成3-苄基-4-(溴甲基)-1-甲基-5-硝基-1H-吡唑(C14)。根据实例1中合成C4的一般程序使C13转化成C14。获得呈油状的C14。产量：969mg，3.12mmol，
1
71%。LCMS m/z311.9(M+1)。 H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.06(br s,2H),4.22(s,3H),4.50(s,2H),7.23-7.35(m,5H)。

[0248] 步骤6.合成3-(3-苄基-1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-基)-N-(二苯亚甲基)-L-丙氨酸叔丁酯(C15)。根据实例1中合成C5的一般程序使C14转化成C15。获得
1
呈油状的C15。产量：771mg，1.47mmol，47%。LCMS m/z525.1(M+1)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.47(s,9H),3.20(dd,ABX图案的一半，J=13.8,9.9Hz,1H),3.32(dd,ABX图案的一半，J=
13.9,3.7Hz,1H),3.84(d,J=15.6Hz,1H),4.04(d,J=15.6Hz,1H),4.13(s,3H),4.28(dd,J=9.9,3.7Hz,1H),6.71(br d,J=7Hz,2H),7.15-7.21(m,3H),7.22-7.27(m, 2H),7.31-7.42(m,6H),7.62-7.65(m,2H)。

[0249] 步骤7.合成3-(3-苄基-1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-基)-L-丙氨酸盐酸盐(C16)。将C15(505mg，0.963mmol)溶解于乙腈(10mL)中且用浓盐酸水溶液(3mL)处理。在回流下加热反应物20小时，接着冷却至室温且过滤。真空浓缩滤液，且使残余物分配于乙醚与1N盐酸水溶液之间。用乙醚洗涤水层一次，且接着减压浓缩，与甲苯共
1
沸，得到粗C16，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。LCMS m/z305.1(M+1)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.20(dd,ABX图案的一半，J=14.4,7.5Hz,1H),3.34(dd,ABX图案的一半，J=14.5,7.5Hz,1H,假定；被溶剂峰部分遮掩),3.80(dd,J=7.6,7.5Hz,1H),4.03(AB四重峰，JAB=15.8Hz,ΔνAB=15.9Hz,2H),4.20(s,3H),7.19-7.31(m,5H)。

[0250] 步骤8.合成3-(3-苄基-1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(C17)。使C16(≤0.963mmol)悬浮于水(10mL)与1,4-二烷(10mL)的
混合物中。添加三乙胺(97%，0.464mL，3.23mmol)，之后添加二碳酸二叔丁酯(98%，360mg，
1.62mmol)，且搅拌反应18小时。再添加三乙胺(2当量)及二碳酸二叔丁酯(0.5当量)至反应物中，且再持续搅拌2小时。使反应物分配于EtOAc与柠檬酸水溶液之间。用EtOAc萃取水层(pH约5)两次，且经硫酸镁干燥经合并的有机层，过滤且真空浓缩，得到呈油状的
1
C17。产量：266mg，0.658mmol，68%，来自步骤7。LCMS m/z405.2(M+1)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.37(br s,9H),3.02(dd,J=14,9Hz,1H),3.26(brdd,J=14,5Hz,1H),4.02(AB四重峰，2个低场峰为宽峰，JAB=15.6Hz,ΔνAB=26.4Hz,2H),4.17(s,3H),4.42-4.51(br m,1H),5.00(br d,J=8Hz,1H),7.19-7.32(m,5H)。

[0251] 步骤9.合成3-(3-苄基-1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸2,2,2-三氟乙酯(C18)。将三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(198mg，
0.853mmol)添加至C17(266mg，0.658mmol)及三乙胺(0.229mL，1.64mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中，且在 60℃下加热混合物19小时，接着在室温下搅拌4天。真空除去挥发物之后，使残余物分配于乙醚与水之间。用盐水洗涤有机层，接着真空浓缩。使用硅胶层析(梯度：0%至40%EtOAc，于庚烷中)纯化得到呈黄色油状的C18。产量：218mg，
1
0.448mmol，68%。LCMS m/z387.2[(M-CO2及2-甲基丙-1-烯)+1]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(brs,9H),3.06(dd,ABX图案的一半，J=14.0,8.8Hz,1H),3.17(brdd,ABX图案的一半，J=14,6Hz,1H),4.01(AB四重峰，2个低场峰为宽峰，JAB=15.6Hz,ΔνAB=33Hz,2H),4.19(s,3H),4.41-4.58(m,3H),4.88(br d,J=8Hz,1H),7.21-7.33(m,5H)。

[0252] 步骤10.合成[(5S)-3-苄基-7-羟基-1-甲基-6-氧代基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯(C19)。C18(215mg，0.442mmol)及5%铂/碳(172mg)于吡啶(10mL)中的混合物在30psi氢气下、在Parr震荡器上氢化3小时。经过硅藻土过滤反应物，且用EtOAc(30mL)及甲醇(10mL)洗涤滤垫。真空浓缩滤液，且用乙醚研磨残余物，得到55mg白色固体。使用硅胶层析(梯度：0%至100%EtOAc，于庚烷中，接着0%至15%甲醇/EtOAc，接着用15%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化得到呈白色固体状的C19。产量：50mg，0.13mmol，29%。通过纯化上述研磨所产生的滤液可获得另外的产物。LCMS m/
1
z373.2(M+1)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.45(br s,9H),2.42(dd,J=14.8.13.7Hz,1H),2.7
0(dd,J=14.9,7.1Hz,1H),3.87(s,2H),3.90(s,3H),4.36-4.43(m,1H),7.15-7.29(m,5H)。 [0253] 步骤11.合成实例2。将三氟乙酸(1mL)添加至C19(21mg，0.056mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中，且在室温下搅拌反应1小时。真空除去溶剂得到实例2的米色固体。
1
产量：20mg，0.052mmol，93%。 H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.55(dd,J=14,14Hz,1H),2.86(dd,J=14.4,7.4Hz,1H),3.89-3.91(m,2H),3.93(s,3H),4.34(dd,J=13.7,7.4Hz,1H),7.17-7.31(m,5H)。

[0254] 实例3

[0255] (5S)-5-氨基-3-苄基-7-羟基-2-甲基-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮盐酸盐(3)

[0256]

[0257] 步骤1.合成5-苄基-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(C20)。四水合过硼酸钠(95%，3.12g，19.3mmol)及三氟乙酸(10mL) 的混合物加热至75℃。向此混合物中添加3-氨基-5-苄基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(根据Y.Xia等人，J.Med.
Chem.1997,40,4372-4377的方法制备；1.00g，3.86mmol)于三氟乙酸中的溶液，且在75℃下使混合物反应2.5小时。接着冷却反应物，倾入水中且用EtOAc萃取。用水洗涤经合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩；经过硅胶层析(洗脱剂：30%EtOAc，于庚烷中)
1
纯化得到呈暗黄色油状的C20。产量：333mg，1.15mmol，30%。LCMS m/z290.2(M+1)。 H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(t,J=7.1Hz,3H),3.74(s,3H),4.33(br s,2H),4.34(q,J=7.1Hz,
2H),7.14-7.18(m,2H),7.25-7.30(m,1H),7.31-7.36(m,2H)。

[0258] 步骤2.合成5-苄基-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-4-甲酸(C21)。将氢氧化锂(1M水溶液，4.11mL，4.11mmol)添加至C20(793mg，2.74mmol)于四氢呋喃(8mL)及甲醇(4mL)中的溶液中，且搅拌反应20小时。真空除去溶剂之后，用1N盐酸水溶液酸化残余物且用EtOAc萃取。用水且用盐水洗涤经合并的有机层，接着经硫酸镁干燥，过滤且减压浓缩，得到1
呈油状的C21。产量：656mg，2.51mmol，92%。LCMSm/z260.1(M-1)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.79(s,3H),4.47(br s,2H),7.13-7.17(m,2H),7.25-7.30(m,1H),7.31-7.36(m,2H)。 [0259] 步骤3.合成(5-苄基-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-4-基)甲醇(C22)。将硼
烷于四氢呋喃中的溶液(1M，10.0mL，10.0mmol)添加至C21(656mg，2.51mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中，且加热反应物至50℃维持5小时。缓慢添加反应物至水(50mL)中，用0.5NHCl酸化，且用EtOAc萃取。经水洗涤经合并的有机层，用盐水洗涤且经硫酸镁干
1
燥。在过滤之后，真空浓缩滤液得到呈无色油状的C22。产量：583mg，2.36mmol，94%。H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76(s,3H),4.12(s,2H),4.77(br s,2H),7.09-7.13(m,2H),7.25-7.
30(m,1H),7.31-7.37(m,2H)。

[0260] 步骤4.合成5-苄基-4-(溴甲基)-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑 (C23)。将三溴化磷(0.253mL，2.67mmol)添加至C22(134mg，0.542mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，且在室温下搅拌反应2小时。接着使其分配于冷水与另外的二氯甲烷之间，且用水洗涤有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。使用硅胶层析(洗脱剂：30%EtOAc的庚烷溶液)纯化得到呈无色油状的C23。产量：143mg，0.461mmol，85%。LCMS m/z312.0(M+1)。1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.75(s,3H),4.13(br s,2H),4.69(s,2H),7.11-7.15(m,2H),7.28-7.33(m,1H),7.33-7.38(m,2H)。

[0261] 步骤5.合成3-(5-苄基-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-4-基)-N-(二苯亚甲基)-L-丙氨酸叔丁酯(C24)。根据实例1中合成C5的一般程序使C23转化成C24。获得呈无
1
色玻璃状的C24。产量：194mg，0.370mmol，80%。LCMS m/z525.3(M+1)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H),3.24(dd,J=14.0,9.8Hz,1H),3.52(dd,J=14.0,4.0Hz,1H),3.63(s,3H),3.8
6(d,J=17.0Hz,1H),4.27(d,J=17.1Hz,1H),4.36(dd,J=9.7,4.0Hz,1H),6.70-6.77(m,2H),
6.97-7.02(m,2H),7.20-7.25(m,3H),7.31-7.44(m,6H),7.60-7.64(m,2H)。

[0262] 步骤6.合成3-(5-苄基-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-4-基)-L-丙氨酸盐酸盐(C25)。将浓盐酸(12M，0.156mL，1.87mmol)缓慢添加至C24(194mg，0.370mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中，且在50℃下加热反应物4小时。真空除去溶剂之后，使残余物分配于乙醚(50mL)与水(10mL)之间，且用乙醚洗涤水层两次。减压浓缩水层得到呈无色固体
1
状的C25。产量：125mg，0.367mmol，99%。LCMS m/z305.1(M+1)。 H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.28(dd,J=14.6,7.0Hz,1H,假定；被溶剂峰部分遮掩),3.50(dd,J=14.6,7.8Hz,1H),3.
77(s,3H),4.04(dd,J=7.4,7.4Hz,1H),4.20(AB四重峰，JAB=17.1Hz,ΔνAB=22.9Hz,2H),7.
11-7.15(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.32-7.37(m,2H)。

[0263] 步骤7.合成3-(5-苄基-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-4-基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(C26)。将二碳酸二叔丁酯(96.9mg，0.444mmol)添加至C25(125mg，
0.367mmol)及三乙胺(0.208mL，1.48mmol)于水(10mL)中的溶液中，且在室温下搅拌反应18小时。反应混合物在用10%柠檬酸水溶液酸化至pH值为约5之后，用EtOAc萃取。用水洗涤经合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，得到呈淡黄色泡沫状的
1
C26(150mg)，其直接用于下一步骤。LCMS m/z403.1(M-1)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.36(br s,9H),3.05(br dd,J=14.0,9.6Hz,1H),3.40(br dd,J=14.2,5.5Hz,1H),3.68(s,3H),4.17(br AB四重峰，JAB=17.2Hz,ΔνAB=30Hz,2H),4.42(brdd,J=9.4,5.5Hz,1H),7.10-7.16(m,
2H),7.22-7.27(m,1H),7.29-7.35(m,2H)。

[0264] 步骤8.合成3-(5-苄基-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-4-基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸2,2,2-三氟乙酯(C27)。将三氟甲烷磺酸三氟乙酯(112mg，0.483mmol)添加至C26(≤0.367mmol)及三乙胺(0.13mL，0.93mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中，且在60℃下加热混合物18小时。在冷却之后，使反应混合物分配于EtOAc与水之间。用水洗涤有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且接着真空浓缩，得到呈油状的C27。产量：
1
135mg，0.278mmol，76%，来自步骤7。LCMSm/z385.0[(M-CO2及2-甲基丙-1-烯)-1]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(br s,9H),3.24-3.36(m,2H),3.73(s,3H),4.03-4.15(m,2H),4.
44-4.57(m,3H),5.16(br d,J=8Hz,1H),7.04(brd,J=7.2Hz,2H),7.25-7.36(m,3H)。 [0265] 步骤9.合成[(5S)-3-苄基-7-羟基-2-甲基-6-氧代基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯(C28)。根据实例1中合成C9的一般程序使C27转化成C28。获得呈无色固体状的C28。产量：71mg，0.19mmol，68%。LCMS m/z373.2(M+1)。
1
H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.46(s,9H),2.57(dd,J=15.0,13.3Hz,1H),2.79(br dd,J=15,7Hz,1H),3.63(s,3H),4.02(s,2H),4.42(brdd,J=13,7Hz,1H),7.15-7.19(m,2H),7.21-7.26(m,1H), 7.29-7.34(m,2H)。

[0266] 步骤10.合成实例3。将C28(68mg，0.18mmol)与HCl的1,4-二烷溶液(4M，2mL，8mmol)合并，且在室温下搅拌反应45分钟。真空浓缩反应物之后，用乙醚将固体残余物调成浆，得到黏性固体。将此固体溶解于甲醇中且真空浓缩，得到实例3的固体。产量：
49mg，0.16mmol，88%。LCMS m/z273.2(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.65(dd,J=14,14Hz,
1H),2.93(dd,J=14.5,7.4Hz,1H),3.68(s,3H),4.07(AB四重峰，JAB=16.5Hz,ΔνAB=13.4Hz,2H),4.35(dd,J=13.5,7.5Hz,1H),7.18-7.21(m,2H),7.23-7.28(m,1H),7.31-7.36(m,2H)。 [0267] 实例4

[0268] (6S)-6-氨基-1-苄基-4-羟基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮盐酸盐(4)

[0269]

[0270]

[0271] 步骤1.合成4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(C29)。将发烟硫酸(4mL)添加至4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(16.0g，102mmol)于甲醇(200mL)中的溶液中，且在室温下搅拌反应24小时。浓缩反应混合物，且使所得固体分配于EtOAc与水之间。用EtOAc萃取水层两次，且经硫酸镁干燥经合并的有机层，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的C29。产量：17.1g，
1
99.9mmol，98%。LCMS m/z170.0(M-1)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.05(s,3H),8.40(s,1H)。 [0272] 步骤2.合成1-苄基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(C30)。向C29(17.1g，
99.9mmol)于丙酮(500mL)中的溶液中添加苄基溴(11.8mL，99.8mmol)及碳酸钾(13.8g，
99.8mmol)，且在回流下加热反应物2.25小时。真空除去溶剂，且使残余物分配于水与二氯甲烷之间。用二氯甲烷萃取水层两次，且经硫酸镁干燥经合并的有机层，过滤且减压浓缩。
所得油状物与自28mmol C29所进行的极类似反应衍生的物质合并，且经过硅胶层析(梯度：0%至40%EtOAc，于庚烷中)实现纯化。收集低极性异构体得到呈油状的C30。产量：
7.07g，27.1mmol，21%。基于对C30及层析所得的较大极性区域异构物质进行的NOE研究指
1
定C30的区位化学性质。H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.92(s,3H),5.49(s,2H),7.24-7.28(m,
2H),7.34-7.39(m,3H),8.07(s,1H)。

[0273] 步骤3.合成(1-苄基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(C31)。将硼氢化钠(1.44g，38.0mmol)添加至C30(4.97g，19.0mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中。冷却混合物至0℃，且以起泡受控制的速率逐滴添加甲醇(约3.9mL)。接着使反应物升温至室温且在那个温度下搅拌1小时。在用水(1mL)猝灭之后，真空浓缩反应混合物。使残余物分配于二氯甲烷与水之间，且用盐水洗涤有机层，干燥，过滤且蒸发，得到呈浅粉红色固体状
1
的C31。产量：4.08g，17.5mmol，92%。 H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.99(s,2H),5.53(s,2H),7.25-7.37(m,5H),8.16(s,1H)。

[0274] 步骤4.合成1-苄基-5-(溴甲基)-4-硝基-1H-吡唑(C32)。根据实例1中合成C4的一般程序使C31转化成C32。获得呈白色固体状的C32。产量：1.69g，5.71mmol，66%。1
LCMS m/z296.1(M+1)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.72(s,2H),5.46(s,2H),7.23-7.27(m,2H),7.36-7.42(m,3H),8.17(s,1H)。

[0275] 步骤5.合成3-(1-苄基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-N-(二苯亚甲基)-L-丙氨酸叔丁酯(C33)。根据实例1中合成C5的一般程序使C32转化成C33。获得呈油状的C33。
1
产量：1.29g，2.53mmol，72%。LCMSm/z511.3(M+1)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(s,9H),3.50(dd,J=14.2,10.2Hz,1H),3.71(dd,J=14.1,3.6Hz,1H),4.45(dd,J=10.2,3.7Hz,1H),5.
28(d,J=15.5Hz,1H),5.64(d,J=15.5Hz,1H),6.72-6.76(m,2H),7.15-7.19(m,2H),7.30-7.
45(m,9H),7.60-7.64(m,2H),8.10(s,1H)。

[0276] 步骤6.合成3-(1-苄基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-L-丙氨酸盐酸盐(C34)。根据实例3中合成C25的一般程序使C33(652mg，1.28mmol)转化成C34。获得呈白色固体状1
的C34，其直接进入下一步骤。LCMS m/z291.2(M+1)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.59(dd,ABX图案的一半，J=14.8,6.7Hz,1H),3.71(dd,ABX图案的一半，J=14.7,8.4Hz,1H),4.12(dd,J=
8.2,6.8Hz,1H),5.49(AB四重峰，JAB=15.9Hz,ΔνAB=24.4Hz,2H),7.21-7.25(m,2H),7.33-
7.40(m,3H),8.27(s,1H)。

[0277] 步骤7.合成3-(1-苄基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸2,2,2-三氟乙酯(C35)。根据实例2中使C16转化成C18的一般程序使C34转化成C35。获得呈白色固体状的C35。产量：448mg，0.948mmol，74%，来自步骤6。LCMS m/z373.1[(M-CO2
1
及2-甲基丙-1-烯)+1]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),3.54(d,J=7.2Hz,2H),4.3
9-4.61(m,3H),5.26(br d,J=7Hz,1H),5.46(AB四重峰，2个低场峰为宽峰，JAB=15.6Hz,ΔνAB=34Hz,2H),7.20-7.25(m,2H),7.32-7.39(m,3H),8.16(s,1H)。

[0278] 步骤8.合成[(6S)-1-苄基-4-羟基-5-氧代基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯(C36)。根据实例1中合成C9的一般程序使C35转化成C36。获得呈白色固体状的C36。产量：32mg，0.089mmol，10%；基于回收起始物质的产
1
率为32%。LCMSm/z359.2(M+1)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.45(s,9H),2.81(br dd,J=16,1
3Hz,1H),3.24(dd,J=15.8,7.4Hz,1H),4.53(br dd,J=13,7.5Hz,1H),5.30(s,2H),7.15-7.
19(m,2H),7.26-7.38(m,3H),7.37(s,1H)。

[0279] 步骤9.合成实例4。根据实例3中合成3的一般程序使C36转化成实例4。获得1
呈固体状的实例4。产量：27mg，定量。LCMS m/z241.3[(M-H2O)+1)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.90(dd,J=15.4,13.7Hz,1H),3.38(dd,J=15.3,7.8Hz,1H),4.48(dd,J=13.5,7.9Hz,1H),5.35(AB四重峰，JAB=15.8Hz,ΔνAB=16.7Hz,2H),7.18-7.21(m,2H),7.30-7.39(m,3H),7.
45(s,1H)。

[0280] 实例5

[0281] (6S)-6-氨基-1-苄基-4-羟基-3-(三氟甲基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮盐酸盐(5)

[0282]

[0283] 步骤1.合成4-硝基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(C37)。将高锰酸钾(56.7g，359mmol)添加至3-甲基-4-硝基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(如B.A.Acker等人，PCT国际申请2006,WO2006046135所述由3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑制备；20.0g，
102.5mmol)于水(400mL)中的溶液中且在100℃下加热反应混合物12小时。使混合物通过硅藻土垫，且用浓盐酸酸化滤液，接着用EtOAc萃取。经硫酸钠干燥经合并的有机层，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的C37。产量：20.0g，88.9mmol，87%。LCMS m/z224.0(M-1)。
13
C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ119.5(q,JCF=269Hz),130.9,133.7,134.4(q,JCF=39Hz),157.4。 [0284] 步骤2.合成4-硝基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(C38)。冷却
C37(20.0g，88.9mmol)于乙醇(200mL)中的溶液至0℃。HCl气体鼓泡通过反应混合物1小时，且接着使反应物升温至室温且搅拌12小时。冷却混合物至0℃，且以相同方式用HCl气体处理1小时。再升温至室温且再搅拌12小时，此时真空浓缩且用二氯甲烷稀释。在用水洗涤之后，经硫酸钠干燥有机层，过滤且减压浓缩。用戊烷研磨所得物质得到呈白色固体状
1
的C38。产量：12.0g，47.4mmol，53%。LCMS m/z252.0(M-1)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(t,J=7.1Hz,3H),4.52(q,J=7.1Hz,2H),11.66(br s,1H)。

[0285] 步骤3.合成1-苄基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(C39)。根据实例1中合成C2的一般程序使C38转化成C39，除了反应仅仅允许进行2小时。获得呈黄色液体状的主要区域异构体C39。基于对C39进行的HMBC实验指定烷基化的区位化学性1
质。产量：5.0g，15mmol，74%。GCMS m/z343.1(M)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29(t,J=7.1Hz,3H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),5.60(s,2H),7.28-7.41(m,5H)。

[0286] 步骤4.合成[1-苄基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(C40)。根据实例4中合成C31的一般程序使C39转化成C40。在反应完成时，在此情况下，真空浓缩反应混合物，且使残余物分配于EtOAc与1N盐酸水溶液之间。经硫酸钠干燥有机层，过滤且浓缩。经过硅胶层析(洗脱剂：10%EtOAc的石油醚溶液)实现纯化，得到呈黄色固体
1
状的C40。产量：3.5g，12mmol，80%。GCMS m/z301.1(M)。 H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.63(t,J=7.2Hz,1H),4.93(d,J=7.1Hz,2H),5.53(s,2H),7.25-7.29(m,2H,假定；被溶剂峰部分遮掩),7.36-7.43(m,3H)。

[0287] 步骤5.合成1-苄基-5-(溴甲基)-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(C41)。将四溴化碳(0.80g，2.4mmol)及三苯基膦(0.70g，2.7mmol)添加至C40(0.40g，1.3mmol)于二氯甲烷(40mL)中的0℃溶液中，且在0℃下搅拌反应30分钟。在用水洗涤之后，经硫酸钠干燥反应混合物，过滤且减压浓缩。硅胶层析(洗脱剂：5%EtOAc的石油醚溶液)得到呈1
黄色油状的C41。产量：0.44g，1.2mmol，92%。H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.67(s,2H),5.52(s,2H),7.26-7.30(m,2H,假定；被溶剂峰部分遮掩),7.37-7.45(m,3H)。

[0288] 步骤6.合成3-[1-苄基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(二苯亚甲基)-L-丙氨酸叔丁酯(C42)。向C41(595mg，1.63mmol)于二氯甲烷(13mL)中的溶液中添加N-(二苯亚甲基)甘氨酸叔丁酯(98%，640mg，2.12mmol)及溴化O-烯丙基-N-(9-蒽甲基)辛可尼丁(95%，104mg，0.163mmol)。冷却混合物至-30℃，且添加氢氧化铯(357mg，2.12mmol)；在-30℃下搅拌反应16小时。在-30℃下用氯化铵水溶液猝灭反应物，升温至室温且接着用二氯甲烷萃取两次。用水洗涤经合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。使用硅胶层析(梯度：5%至25%EtOAc，于庚烷中)纯化得到呈黄色油状的C42。产量：
1
154mg，0.266mmol，16%。LCMS m/z579.3(M+1)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(s,9H),3.49(dd,J=14.2,10.3Hz,1H),3.68(dd,J=14.2,3.5Hz,1H),4.44(dd,J=10.2,3.4Hz,1H),5.31(d,J=15.4Hz,1H),5.73(d,J=15.5Hz,1H),6.67-6.72(m,2H),7.19-7.24(m,2H),7.32-7.47(m,9H),7.60-7.66(m,2H)。

[0289] 步骤7.合成3-[1-苄基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-L-丙氨酸盐酸盐(C43)。C42(120mg，0.207mmol)用HCl于1,4-二烷中的溶液(4M，5mL)处理，且加热反应混合物至100℃维持2 小时。接着真空浓缩，且用1M盐酸水溶液稀释残余物。在用乙醚洗涤之后，浓缩水层，得到呈灰白色固体状的粗C43。产量：60mg，0.15mmol，72%。APCI1
m/z358.9(M+1)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.52-3.73(m,1H),3.77-3.90(m,1H),4.14-4.
26(m,1H),5.64(AB四重峰，2个低场峰为宽峰，JAB=16Hz,ΔνAB=50Hz,2H),7.26-7.44(m,5H),8.73(br s,3H)。

[0290] 步骤8.合成3-[1-苄基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(C44)。根据实例2中合成C17的一般程序使C43转化成C44。在此情况下，反应进行30分钟，且在那个时间点，真空浓缩反应混合物。残余物与氯化铵水溶液混合且用EtOAc萃取。经硫酸钠干燥经合并的有机层，过滤且减压浓缩。用正戊烷研磨残1
余物，得到呈灰白色固体状的C44。产量：0.80g，1.7mmol，91%。LCMS m/z457.0(M-1)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26(brs,9H),3.10-3.23(m,1H),3.52-3.62(m,1H),4.00-4.13(m,1H),5.56(AB四重峰，JAB=15.8Hz,ΔνAB=40.1Hz,2H),6.37(br s,1H),7.22-7.29(m,2H),
7.31-7.42(m,3H)。

[0291] 步骤9.合成3-[1-苄基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸2,2,2-三氟乙酯(C45)。根据实例2中合成C18的一般程序使C44转化成C45，其中例外为在此情况下，在50℃下反应18小时，且粗C45不经层析纯化即用于下一1
步骤。产量：35mg，0.065mmol，77%。H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),3.48-3.60(m,2H),4.39-4.63(m,3H),5.25(br d,J=7Hz,1H),5.54(AB四重峰，2个低场峰为宽峰，JAB=15.4Hz,ΔνAB=36Hz,2H),7.24-7.29(m,2H),7.31-7.41(m,3H)。

[0292] 步骤10.合成[(6S)-1-苄基-4-羟基-5-氧代基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯(C46)。根据实例1中合成C9的一般程序使C45转化成C46。最终物质与庚烷共沸，以除去最后痕量的吡啶，得到呈白色固体1
状的C46。产量：16mg，0.038mmol，58%。LCMS m/z427.2(M+1)。H NMR(400 MHz,CD3OD)δ1.45(s,9H),2.81(dd,J=15.6,13.6Hz,1H),3.26(dd,J=15.8,7.3Hz,1H),4.56(br dd,J=13.
3,7.5Hz,1H),5.35(s,2H),7.20-7.24(m,2H),7.29-7.39(m,3H)。

[0293] 步骤11.合成实例5。根据实例3中合成3的一般程序使C46转化成实例5。在分离之后，使产物与甲醇共沸一次，与2-丙醇共沸两次且与庚烷共沸一次，得到实例5的固1
体。产量：10mg，0.028mmol，69%。LCMS m/z327.2(M+1)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.92(dd,J=15.4,13.8Hz,1H),3.41(dd,J=15.4,7.8Hz,1H),4.54(dd,J=13.7,7.8Hz,1H),5.41(AB四重峰，JAB=15.6Hz,ΔνAB=16.4Hz,2H),7.22-7.26(m,2H),7.32-7.41(m,3H)。

[0294] 实例6

[0295] (5S)-5-氨基-7-羟基-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮盐酸盐(6)

[0296]

[0297]

[0298] 步骤1.合成3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(C47)。将3,4-二氢-2H-吡喃(95%，8.66mL，90.8mmol)添加至C1(11.2g，60.5mmol)及单水合对甲苯磺酸(96%，3.00g，15.1mmol)于二氯甲烷(120mL)中的溶液中，且在室温下搅拌反应20分钟。用碳酸氢钠水溶液，接着用盐水洗涤混合物，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到呈油状的C47(18g)，其不再纯化即直接用于以下反应。通过NOE实验证明C47的区位化学性
1
质：吡唑CH的辐射引起四氢吡喃次甲基信号增强。H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(t,J=7.1Hz,3H),1.47-1.76(m,3H),1.93-2.04(m,2H),2.14-2.21(m,1H),3.68-3.76(m,1H),4.02-4.09(m,1H),4.33(q,J=7.2Hz,2H),5.42(dd,J=8.6,2.9Hz,1H),8.13(s,1H)。

[0299] 步骤2.合成[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基] 甲醇(C48)。根据实例1中合成C3的一般程序使C47转化成C48。获得呈油状的C48(15.7g)，其不经进
1
一步纯化即直接用于下一步骤。HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.49-1.78(m,3H),1.97-2.08(m,2H),2.12-2.19(m,1H),3.68-3.76(m,1H),4.03-4.09(m,1H),4.82-4.83(m,2H),5.43(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.75-7.76(m,1H)。

[0300] 步骤3.合成4-(溴甲基)-3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(C49)。将三苯基膦(27.0g，103mmol)及四溴化碳(34.5g，103mmol)添加至C48(≤60.5mmol)于二氯甲烷(300mL)中的溶液中，且在室温下搅拌反应15分钟。真空浓缩反应混合物且经过硅胶层析(梯度：10%至50%EtOAc，于庚烷中)纯化，得到呈浅橙色油状的C49。产量：10.6g，
1
36.5mmol，60%，来自步骤1。H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62-1.76(m,3H),1.95-2.05(m,2H),
2.14-2.21(m,1H),3.68-3.76(m,1H),4.03-4.09(m,1H),4.66(s,2H),5.42(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),7.83(s,1H)。

[0301] 步骤4.合成N-(二苯亚甲基)-3-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-L-丙氨酸叔丁酯(C50)。根据实例1中合成C5的一般程序使C49转化成C50。
获得呈固体状的C50，由质子核磁共振谱断定为非对映异构体的大致1:1混合物。产量：
1
14.9g，29.5mmol，81%。H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42及1.44(2s,9H),1.51-1.72(m,3H),1.82-2.10(m,3H),3.25-3.33(m,1H),3.38-3.47(m,1H),3.55-3.69(m,1H),3.86-3.98(m,1H),4.22-4.29(m,1H),5.33-5.39(m,1H),6.83-6.89及6.90-6.96(2m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.36-7.42(m,4H),7.57-7.66(m,3H)。

[0302] 步骤5.合成3-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)-L-丙氨酸盐酸盐(C51)。C50(14.8g，29.3mmol)用HCl于1,4-二烷中的溶液(4M，200mL)处理，且在100℃下加热反应物2小时。接着真空浓缩反应混合物且用乙醚及1M盐酸水溶液处理。减压浓缩水相得到固体；
NMR分析指示仍存在一些四氢吡喃保护的化合物。因此再使固体重经受反应条件 1.5小时。在真空除去溶剂之后，用乙醚及1M盐酸水溶液处理残余物。蒸发水层，得到呈固体状的
1
C51(7.1g)，其不再纯化直接用于以下步骤。LCMS m/z199.1(M-1)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.32(dd,J=14.9,7.6Hz,1H,假定；被溶剂峰部分遮掩),3.57(br dd,J=14.9,6.0Hz,1H),4.30(dd,J=7.6,6.1Hz,1H),7.82(s,1H)。

[0303] 步骤6.合成4-[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-氧代基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基]-3-硝基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(C52)。根据实例2中使C16转化成C18的一般程序使C51转化成C52。获得呈白色固体泡沫状的C52。产量：8.0g，17mmol，57%，来自
1
步骤5。LCMS m/z381.1[(M-CO2及2-甲基丙-1-烯)-1]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40(s,9H),1.66(s,9H),3.22(dd,J=14.7,7.9Hz,1H),3.44(dd,J=14.8,5.1Hz,1H),4.46-4.63(m,2H),4.63-4.71(m,1H),5.15(br d,J=7.4Hz,1H),8.06(s,1H)。

[0304] 步骤7.合成(5S)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-7-羟基-6-氧代基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-2-甲酸叔丁酯(C53)。根据实例1中制备C9的一般程序使C52转化成C53。获得呈白色固体状的C53。产量：3.6g，9.8mmol，68%。LCMS m/z369.0(M+1)。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.65(s,9H),2.58(br dd,J=14,14Hz,1H),3.33-3.47(m,1H),4.38-4.51(m,1H),5.58-5.68(m,1H),7.78(s,1H),9.76(br s,1H)。

[0305] 步骤8.合成{(5S)-6-氧代基-7-[(三异丙基甲硅烷基)氧代基]-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}氨基甲酸叔丁酯(C54)。C53(250mg，0.679mmol)于甲醇(10mL)中的溶液用水合氢氧化锂(57.0mg，1.36mmol)处理，且搅拌反应15分钟。在室温下减压除去溶剂，且使残余物分配于EtOAc与水之间。在30℃下真空浓缩水相，得到呈浅橙色固体状的单脱除保护的中间物(130mg)[LCMS m/z269.1(M+1)]。将一部分此物质(80mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中且用三异丙基甲硅烷基氯(97%，0.276mL，1.26mmol)及咪唑(86.1mg，1.26mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物1小时，接着用乙醚稀释且用水洗涤。用饱和氯化锂水溶液且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，接着真空浓缩。经过硅胶层析(梯度：30%至40%EtOAc，于庚烷中)纯化得到呈白色固体状的C54。产量：75mg，1
0.18mmol，42%。LCMS m/z425.3(M+1)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.16(d,J=7.5Hz,9H),1.1
7(d,J=7.5Hz,9H),1.34-1.46(m,3H),1.47(s,9H),2.50(br dd,J=14,14Hz,1H),3.42(br dd,J=14,7Hz,1H),4.36-4.45(m,1H),5.74-5.81(m,1H),7.24-7.26(m,1H),9.79(br s,1H)。 [0306] 步骤9.合成{(5S)-6-氧代基-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]-7-[(三异丙基甲硅烷基)氧代基]-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}氨基甲酸叔丁酯(C55)。
将1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(144mg，0.565mmol)、碘化钾(3.8mg，0.023mmol)及碳酸钾(99%，47.3mg，0.339mmol)添加至C54(48mg，0.11mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，且在室温下搅拌反应66小时。在用乙醚稀释之后，用水洗涤反应混合物。用饱和氯化锂水溶液洗涤有机层，接着真空浓缩。使用硅胶层析(梯度：0%至30%EtOAc，于庚烷中)纯化得到呈无色油状的C55。产量：37mg，0.062mmol，56%。LCMS m/z599.4(M+1)。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.11(d,J=7.6Hz,9H),1.12(d,J=7.6Hz,9H),1.28-1.40(m,3H),1.
45(s,9H),2.46(br dd,J=14,14Hz,1H),3.36(br dd,J=14.5,6.6Hz,1H),4.33-4.42(m,1H),5.14(AB四重峰，JAB=15.0Hz,ΔνAB=11.2Hz,2H),5.73-5.80(m,1H),7.10(s,1H),7.15-7.
20(m,2H),7.23-7.27(m,2H)。

[0307] 步骤10.合成实例6。C55(36mg，0.060mmol)用HCl于1,4-二烷中的溶液(4M，5mL)处理，且搅拌反应2小时。过滤混合物，且用乙醚洗涤固体，得到实例6的白色固体。
1
产量：17mg，0.045mmol，75%。LCMS m/z343.0(M+1)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.86(ddd,J=
14,14,1.1Hz,1H),3.25(dd,J=14.6,7.2Hz,1H),4.40(dd,J=13.7,7.4Hz,1H),5.28(s,2H),
7.25(br d,J=8Hz,2H),7.39(br d,J=8.6Hz,2H),7.62-7.63(br s,1H)。

[0308] 实例7

[0309] (5S)-5-氨基-7-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮盐酸盐(7)

[0310]

[0311] 步骤1.合成4-溴-3-硝基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(C56)。将吡啶(99%，0.512mL，6.27mmol)及[3-(三氟甲基)苯基]硼酸(649mg，3.42mmol)添加至
4-溴-3-硝基-1H-吡唑(596.6mg，3.108mmol)于四氢呋喃(9mL)中的溶液中；接着添加乙酸铜(II)(99%，855mg，4.66mmol)，且搅拌反应42小时。经过硅藻土过滤反应混合物且真空浓缩，接着分配于EtOAc(5mL)与水(5mL)之间。用EtOAc(3×5mL)萃取水层，且用水(5mL)洗涤经合并的有机层且经硫酸钠干燥。在过滤之后且减压除去溶剂，经过硅胶层析(梯度：0%至20%EtOAc，于庚烷中)纯化残余物得到C56。基于NOE实验指定C56的区位化+ 1
学性质。产量：779mg，2.32mmol，75%。GCMS m/z335,337(M)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.
68-7.76(m,2H),7.94-7.98(m,1H),7.99-8.01(m,1H),8.14(s,1H)。

[0312] 步骤2.合成N-(叔丁氧羰基)-3-{3-硝基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-L-丙氨酸甲酯(C57)。向干燥小瓶中填充锌(99.5%，494mg，7.52mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。添加三甲基甲硅烷基氯(95%，0.20mL，1.5mmol)，且用力搅拌混合物30分钟。使用注射器除去黄色上清液，且用N,N-二甲基甲酰胺(3×2mL)洗涤锌直至锌上的液体不再有颜色。接着用空气加热枪真空干燥活化的锌，直至锌自由流动。使锌冷却至室温，接着用N-(叔丁氧羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯(可根据S.van Zutphen等人，Tetrahedron Lett.2007,48,2857-2859制备)(自石油醚再结晶；707mg，2.15mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液处理；反应混合物变得极热。在室温下搅拌混合物直至通过薄层层析分析显示无残余起始物质(约30分钟)。将锌加合物的灰色溶液转移至干燥烧瓶，且用C56(602mg，1.79mmol)，之后用乙酸钯(II)(4.00mg，0.0180mmol)及2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(17.2mg，0.0360mmol)处理。在室温下42小时之后，经过硅藻土过滤反应物，且用EtOAc(3×5mL)洗涤滤垫。将水(5mL)添加至经合并的滤液中，且用EtOAc(3×5mL)萃取水层。用水(15mL)洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。经过硅胶层析(0%至40%EtOAc，于庚烷中)纯化得到被一些杂质污染的C57(95mg)。此物质直接用于以下步骤。LCMS m/z359.1[(M-CO2 及2-甲基丙-1-烯)+1]。
1
H NMR(400MHz,CD3OD),特征峰:δ3.12(dd,J=14.6,9.7Hz,1H),3.48(dd,J=14.5,5.1Hz,1H),4.59(J=9.7,4.9Hz,1H)。

[0313] 步骤3.合成N-(叔丁氧羰基)-3-{3-硝基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-L-丙氨酸(C58)。

[0314] 根据实例3中合成C21的一般程序使C57转化成C58。获得仍含有杂质的呈固体1
状的C58(96mg)，其直接用于下一步骤。LCMS m/z 443.2(M-1)。H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰:δ3.11(dd,J=14.5,9.8Hz,1H),3.52(dd,J=14.6,4.8Hz,1H),4.56(dd,J=9.7,4.6Hz,
1H)。

[0315] 步骤4.合成N-(叔丁氧羰基)-3-{3-硝基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-L-丙氨酸2,2,2-三氟乙酯(C59)。根据实例3中合成C27的一般程序使化合物C58转化成C59。在此情况下，使用硅胶层析(梯度：0%至30%EtOAc，于庚烷中)进行纯化，得到仍含有杂质的C59(98.9mg)。此物质直接用于下一步骤中。LCMS m/z427.1[(M-CO2
1
及2-甲基丙-1-烯)+1]。H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰:δ3.30-3.39(m,1H),3.52(dd,J=14.9,5.4Hz,1H),4.49-4.66(m,2H)。

[0316] 步骤5.合成{(5S)-7-羟基-6-氧代基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}氨基甲酸叔丁酯(C60)。根据实例1中合成C9的一般程序使化合物C59转化成C60。获得呈固体状的C60。产量：17.4mg，0.0422mmol，
1
2%，来自步骤2。LCMS m/z357.3{[M-(2-甲基丙-1-烯)]+1}。H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.48(s,9H),2.84(br dd,J=15,14Hz,1H),3.15(dd,J=15.1,7.1Hz,1H),4.53(br dd,J=1
3.3,7.1Hz,1H),7.54(d,J=7.8Hz,1H),7.65(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.97(br d,J=8Hz,1H),
8.04-8.07(m,1H),8.17(br s,1H)。

[0317] 步骤6.合成实例7。使C60(17.4mg，0.0422mmol)与盐酸于1,4-二烷(4M，0.5mL)中的溶液混合，且搅拌反应18小时。添加乙醚(2mL)；通过过滤收集所得产物且用乙醚(3×3mL)洗涤，得到实例7的灰白色固体。产量：11.7mg，0.0336mmol，80%。LCMS m/z313.1(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.96(ddd,J=14.7,13.7,1.4Hz,1H),3.37(dd,J=14.8,7.4Hz,1H),4.50(dd,J=13.5,7.4Hz,1H),7.59(br d,J=7.9Hz,1H),7.68(br dd,J=8,8Hz,1H),7.98-8.02(m,1H),8.07-8.09(m,1H),8.29(d,J=1.1Hz,1H)。

[0318] 作出非关键性改变，使用本文所讨论的方法制备如表1中所提供的以下化合物： [0319] 表1

[0320]

[0321]

[0322]

[0323]

[0324]

[0325]

[0326] 1.实例4中合成C30期间所产生的较大极性区域异构体替代C20用作起始物质。 [0327] 2.使用实例7中针对合成C56所述的化学反应将C1转化成必需的N-苯基吡唑起始物质(替代C20使用)。还参见P.Y.S.Lam等人，Tetrahedron Lett.1998,39,2941-2944。 [0328] 3.可根据T.A.Miller等人，PCT国际申请2007,WO2007087129A2，将C29芳基化，之后进行酯水解，得到4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸。随后可如实例2所述，使羧酸部分转化成一级溴化物。使用F.Crestey等人，Tetrahedron2006,62,7772-7775所报导的化学反应使所得3-(溴甲基)-4-硝基-1-苯基-1H-吡唑转化成3-(4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)丙氨酸；使用此化合物替代C6。

[0329] 4.使5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸转化成相应甲酯，且接着使用脚注2中所述的化学反应进行N-芳基化。使用经硅胶层析的较大极性产物(5-甲基-4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯)替代C1。

[0330] 5.使用硼氢化钠及三氟化硼合二甲醚(boron trifluoride dimethylate etherate)使1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-甲酸还原成一级醇；使用此醇替代C3。

[0331] 6.氰乙酸乙酯与被取代的苯乙酰氯在氢化钠介导下反应得到经适当取代的2-氰基-3-羟基-4-(4-苯基)丁-2-酸乙酯，其在碳酸银存在下用碘乙烷烷基化，得到相应2-氰基-3-乙氧基-4-(4-苯基)丁-2-酸乙酯。在回流下与含甲肼的甲醇反应得到必需的被取代的5-氨基-3-(苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；此物用作起始物质。参见Y.Xia等人，J.Med.Chem.1997,40,4372-4377。

[0332] 7.如脚注6所述制备的经适当取代的2-氰基-3-羟基-4-(4-苯基)丁-2-酸乙酯通过与氧氯化磷及三丁胺反应转化成相应3-氯-2-氰基-4-苯基丁-2-酸乙酯。与必需的被取代的肼的苯甲醛腙的反应得到1位被取代的3-氨基-5-苄基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，其用作起始物质。参见Y.Xia等人，J.Med.Chem.1997,40,4372-4377。

[0333] 8.C1与[4-(三氟甲基)苯基]硼酸进行铃木反应；使用所得3-硝基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯替代C2。

[0334] KAT II抑制谱分析

[0335] 在L-犬尿氨酸(KYN)底物通过人类KAT II(hKAT II)酶转化成犬尿烯酸(KYNA)时，依据370nm吸收度(OD370)的降低来间接评估犬尿烯酸(KYNA)的形成。因此抑制剂将抑制OD370降低。

[0336] 该方案通过将以下试剂置于Costar384孔黑色板(每孔的总分析体积为30μL)中来执行：

[0337] ■10μL3倍浓缩化合物；

[0338] ■10μL3倍浓缩底物混合物(BGG(Sigma G-5009)；含3mM L-犬尿氨酸的150mM Tris乙酸盐(Sigma K3750)；含3mMα-酮戊二酸的150mM Tris乙酸盐(Sigma K2010)；及含210μM5-磷酸吡哆醛(PLP)的150mM Tris乙酸盐(Sigma9255))；及

[0339] ■10μL3倍浓缩酶(含15nM酶的150mM Tris乙酸盐以及0.3%牛血清)。

[0340] 将板密封且在37℃下培育15至20小时，之后经SpectraMax Plus读板器读取OD370。通过对可抑制OD370值降低的浓度范围内的化合物的功效与添加有DMSO替代浓缩化合物的分析孔进行比较而产生IC50。实例的生物数据可见于表2中。

[0341] 表2

[0342]

标题	发布/更新时间	阅读量
JAK抑制剂-专利编号CN107531695B	2020-05-11	147
MAGL抑制剂-专利编号CN110267963A	2020-05-11	388
MLKL抑制剂-专利编号CN110573509A	2020-05-11	423
IDO抑制剂-专利编号CN110218182A	2020-05-12	320
腐蚀抑制剂-专利编号CN110832037A	2020-05-11	723
BACE1抑制剂-专利编号CN107108652B	2020-05-13	423
RUNX抑制剂-专利编号CN109789158A	2020-05-13	329
MAGL抑制剂-专利编号CN110267962A	2020-05-12	339
BACE1抑制剂-专利编号CN106795177B	2020-05-13	377
MAGL抑制剂-专利编号CN110248947A	2020-05-12	820

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