MAGL抑制剂专利检索-抑制剂生物化学专利检索查询-专利查询网

积极推动地理标志专门立法

2022-03-10 地理标志，立法，知识产权
保护知识产权是对创新最大的激励

2022-03-10 保护知识产权，创新，激励
谢商华：加快制定知识产权基本法

2022-03-10 知识产权基本法
擦亮“双奥之城”品牌

2022-03-10 双奥，知识产权
让冰雪运动“热”力全开

2022-03-10 冰雪运动，知识产权
携手共奋进　走好强国路

2022-03-10 强国，知识产权
坚持创新引领　方能稳中求进

2022-03-10 创新，稳中求进，知识产权
答好“两张卷” 奋进新征程

2022-03-10 知识产权
专家解读政府工作报告中的创新和知识产权相关部署

2022-03-10 政府工作报告，创新，知识产权
今年政府工作报告指出：加强知识产权保护和运用

2022-03-10 政府工作报告，知识产权保护

MAGL抑制剂

阅读：821发布：2020-05-12

IPRDB可以提供MAGL抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文提供了哌嗪氨基甲酸酯和包含所述化合物的药物组合物。本发明的化合物和组合物可用作MAGL的调节剂。此外，本发明的化合物和组合物可用于治疗疼痛。，下面是MAGL抑制剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：

R1为-N(R3)(R5)或-NH(R4)；

2 6

每个R独立地选自卤素、C1-6烷基、-CN、C1-6卤代烷基和-OR；

R3为-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H或-CH(CH3)CO2H；

R4为-(CH2)m-CO2H；

R5为H或C1-3烷基；

每个R6独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；

n为0、1、2、3或4；且

m为3。

2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-N(R3)(R5)。

3.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为H。

4.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为C1-3烷基。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-CH2CO2H。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-CH2CH2CO2H。

7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-CH(CH3)-CO2H。

8.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-NH(R4)。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中2

每个R独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。

10.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为卤素。

11.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-Cl。

12.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为C1-6卤代烷基。

13.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-CF3。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。

15.具有式(A)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：

R1为氢或氘；

每个R2、R3、R4和R5为氘；

n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；

p为0、1或2；

q为0、1、2或3；且

t为0、1、2、3、4、5、6、7或8；

其中当R1为氢时，n、p、q和t中的至少一个不是0。

16.根据权利要求15所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氘。

17.根据权利要求15所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢。

18.根据权利要求15-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0，q为0，且t为0。

19.根据权利要求15-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0，p为0，且q为0。

20.具有式(B)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：

R1为氢或氘；

每个R2、R3和R4为氘；

每个R5独立地为氢或氘；

n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；

p为0、1或2；且

q为0、1、2或3；

1 5

其中当R为氢时，n、p和q中的至少一个不是0，或者至少一个R为氘。

21.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氘。

22.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢。

23.根据权利要求20-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0，q为0，且每个R5为氢。

24.根据权利要求20-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0，p为0，且q为0。

25.具有选自以下结构的结构的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

26.具有以下结构的化合物：

或其药学上可接

受的盐或溶剂化物。

27.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

28.一种治疗患者的疼痛的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。

30.根据权利要求28所述的方法，其中所述疼痛是炎性痛。

31.一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病或病症选自癫痫/癫痫发作病症、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、Tourette综合征、阿尔茨海默病和与肠易激综合征相关的腹痛。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病或病症是癫痫/癫痫发作病症。

33.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病或病症是多发性硬化。

34.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病或病症是视神经脊髓炎(NMO)。

35.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病或病症是Tourette综合征。

36.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默病。

37.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病或病症是与肠易激综合征相关的腹痛。

说明书全文

MAGL抑制剂

交叉引用

[0001] 本申请要求于2016年11月16日提交的美国临时申请62/423,095的权益，该临时申请通过引用以其全文并入本文。

背景技术

[0002] 单酰基甘油脂肪酶(MAGL)是神经系统中负责水解内源性大麻素类如2-AG(2-花生四烯酰甘油)——一种基于花生四烯酸酯的脂质——的酶。

发明内容

[0003] 本发明提供了例如作为MAGL调节剂的化合物和组合物，及其作为药剂的用途，其制备方法，以及包含所公开的化合物作为至少一种活性成分的药物组合物。本发明还提供了所公开的化合物作为药物的用途和/或在制备用于抑制温血动物如人的MAGL活性的药物中的用途。

[0004] 在一个方面是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
R1为-N(R3)(R5)或-NH(R4)；
每个R2独立地选自卤素、C1-6烷基、-CN、C1-6卤代烷基和-OR6；
R3为-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H或-CH(CH3)CO2H；
R4为-(CH2)m-CO2H；
R5为H或C1-3烷基；
6
每个R独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
n为0、1、2、3或4；且
m为3。

[0005] 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R13 5
为-N(R)(R)。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为H。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为C1-3烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3为-CH2CO2H。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每
3
个R 为-CH2CH2CO2H。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3为-CH(CH3)CO2H。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-NH(R4)。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2独立地选自C1-6烷基、卤素和C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为卤素。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-Cl。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-CF3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。

[0006] 在另一个方面是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
1
R为氢或氘；
每个R2、R3、R4和R5为氘；
n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
p为0、1或2；
q为0、1、2或3；且
t为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
其中当R1为氢时，n、p、q和t中的至少一个不是0。

[0007] 在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为1
氘。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为氢。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0，q为0，且t为0。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0，p为
0，且q为0。

[0008] 在另一个方面是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
R1为氢或氘；
每个R2、R3和R4为氘；
每个R5独立地为氢或氘；
n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
p为0、1或2；且
q为0、1、2或3；
其中当R1为氢时，n、p和q中的至少一个不是0，或者至少一个R5为氘。

[0009] 在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为1
氘。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为氢。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0，q为0，且每个R5为氢。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为
0，p为0，且q为0。

[0010] 在另一个方面是选自以下化合物的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0011] 在另一个方面是具有以下结构的化合物：或其药学上可
接受的盐或溶剂化物。

[0012] 在另一个实施方案中是包含本文所述的式(I)、(A)或(B)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

[0013] 在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的疼痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该疼痛是神经性疼痛。在一些实施方案中，该疼痛是炎性痛。

[0014] 在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的疾病或病症的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病或病症选自癫痫/癫痫发作病症、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、Tourette综合征、阿尔茨海默病和与肠易激综合征相关的腹痛。在一些实施方案中，所述疾病或病症是癫痫/癫痫发作病症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是多发性硬化。在一些实施方案中，所述疾病或病症是视神经脊髓炎(NMO)。在一些实施方案中，所述疾病或病症是Tourette综合征。在一些实施方案中，所述疾病或病症是阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是与肠易激综合征相关的腹痛。

具体实施方式

[0015] 本发明至少部分地涉及能够抑制MAGL的化合物。

[0016] 如在本文及所附权利要求书中使用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括复数引用物。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，并且提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多种细胞)及其等同物。当在本文中针对物理性质(如分子量)或化学性质(如化学式)使用某范围时，旨在包括范围的所有组合和亚组合以及其中的具体实施方案。术语“约”在指代数值或数值范围时，意指所指代的数值或数值范围是实验变异性内(或统计实验误差内)的近似，因此，该数值或数值范围在所述数值或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语如“包括”或“具有”或“含有”)并非旨在排除在其它某些实施方案中，例如，本文所述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案可“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。定义

[0017] 如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。

[0018] 如本文所用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。C1-Cx是指构成其所指代部分的碳原子的数目(不包括可选的取代基)。

[0019] “氨基”是指-NH2基团。

[0020] “氰基”是指-CN基团。

[0021] “硝基”是指-NO2基团。

[0022] “氧杂”是指-O-基团。

[0023] “氧代”是指＝O基团。

[0024] “硫代”是指＝S基团。

[0025] “亚氨基”是指＝N-H基团。

[0026] “肟基(oximo)”是指＝N-OH基团。

[0027] “烷基”或“亚烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1-15个碳原子(例如，C1-C15烷基)的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烷基包含1-13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1-6个碳原子(例如，C1-C6烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1-5个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1-4个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其它实施方案中，烷基包含
1-2个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其它实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C1烷基)。
在其它实施方案中，烷基包含5-15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其它实施方案中，烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其它实施方案中，烷基包含2-5个碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其它实施方案中，烷基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其它实施方案中，该烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。该烷基通过单键与分子的其余部分附接。除非在本说明书中另有特别说明，否则烷基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

[0028] “烷氧基”是指通式为-O-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如以上定义的烷基链。

[0029] “烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2-8个碳原子。在其它实施方案中，烯基包含2-4个碳原子。该烯基通过单键与分子的其余部分附接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有特别说明，否则烯基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、f烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个R独立地为烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

[0030] “炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2-8个碳原子。在其它一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子。该炔基通过单键与分子的其余部分附接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有特别说明，否则炔基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、f芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个R独立地为烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基

[0031] “芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而由芳族单环或多环烃环体系衍生的基团。芳族单环或多环烃环体系仅包含氢和来自6-18个碳原子的碳，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个取代基所取代的芳基基团，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤代基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链。

[0032] “芳基氧基”是指通式为–O-芳基的通过氧原子键合的基团，其中芳基如上文所定义。

[0033] “芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。

[0034] “芳烷基氧基”是指通式为–O-芳烷基的通过氧原子键合的基团，其中芳烷基如上文所定义。

[0035] “芳烯基”是指式–Rd-芳基的基团，其中Rd为如上文所定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳烯基基团的亚烯基链部分如上文针对亚烯基所定义的任选地被取代。

[0036] “芳炔基”是指式-Re-芳基的基团，其中Re为如上文所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳炔基基团的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所定义的任选地被取代。

[0037] “环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，其包括稠环或桥环体系，具有3至15个碳原子。在某些实施方案中，环烷基包含3至10个碳原子。在其它实施方案中，环烷基包含5至7个碳原子。该环烷基通过单键与分子的其余部分附接。环烷基是饱和的(即仅包含单一的C-C键)或部分不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施方案中，环烷基包含3至8个碳原子(例如，C3-C8环烷基)。在其它实施方案中，环烷基包含3至7个碳原子(例如，C3-C7环烷基)。在其它实施方案中，环烷基包含3至6个碳原子(例如，C3-C6环烷基)。在其它实施方案中，环烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5环烷基)。在其它实施方案中，环烷基包含3至4个碳原子(例如，C3-C4环烷基)。部分不饱和的环烷基还被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环环烷基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,
7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“环烷基”意在包括任选地被一个或多个取代基所取代的环烷基基团，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-a b a b a b c a b a a b a
C(O)R 、-R-C(O)OR 、-R-C(O)N(R)2、-R-O-R-C(O)N(R)2、-R-N(R)C(O)OR 、-R-N(R)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为
1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤代基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基b c
烷基，每个R独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且R为直链或支链亚烷基或亚烯基链。

[0038] “卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。

[0039] “卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团所取代的如上定义的烷基基团。

[0040] “氟烷基”是指被一个或多个如上定义的氟代基团所取代的如上定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基的烷基部分如以上针对烷基基团所述任选地被取代。

[0041] “卤代烷氧基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团所取代的如上定义的烷氧基基团。

[0042] “杂环烷基”是指稳定的3-18元非芳香环基团，其包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确说明，否则杂环烷基是单环、双环、三环或四环的环系，其包括稠环、螺环或桥环体系。杂环烷基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂环烷基是部分或完全饱和的。在一些实施方案中，杂环烷基通过环中的任何原子与该分子的其余部分附接。这类杂环烷基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂环烷基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的如上定义的杂环烷基基团，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链。

[0043] “杂芳基”是指由包含1至17个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5至18元芳环基团衍生的基团。如本文所用的，杂芳基基团是单环、双环、三环和四环环系，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系。杂芳基包括稠合或桥连的环系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子与分子的其余部分附接。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个取代基所取代的如上定义的杂芳基基团，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)b a a
和-R-S(O)tN(R)2(其中t为1或2)，其中每个R独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链。

[0044] “N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基，并且其中杂芳基与该分子的其余部分的附接点是通过杂芳基中的氮原子。N-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。

[0045] “C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中杂芳基与该分子的其余部分的附接点是通过杂芳基中的碳原子。C-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。

[0046] “杂芳基氧基”是指通式为–O-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中杂芳基如上文所定义。

[0047] “杂芳基烷基”是指式–Rc-杂芳基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基基团附接。杂芳基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。

[0048] “杂芳基烷氧基”是指通式为–O-Rc-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基基团附接。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。

[0049] 在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，并因此产生对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。除非另有说明，否则本发明意在涵盖本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本发明意在同时包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。

[0050] “互变异构体”是指这样的分子，其中质子从分子的一个原子移动到同一分子的另一原子是可能的。在某些实施方案中，本文提出的化合物作为互变异构体存在。在互变异构化可能的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：

[0051] “可选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并意指该描述包括该事件或情形发生的情况和其没有发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意指芳基基团被取代或未被取代，并意指该描述既包括取代的芳基基团也包括没有取代的芳基基团。

[0052] “药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。本文描述的任意一种吡唑化合物的药学上可接受的盐意在包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

[0053] “药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。也包括用如下有机酸形成的盐：诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涉及氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过使其游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐而制备。

[0054] “药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。源于无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。源于有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，同上。

[0055] 如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益或期望结果的途径，该结果包括但不限于治疗性益处和/或预防性益处。所谓“治疗性益处”意指使正在治疗的潜在病症的消除或改善。另外，治疗性益处也可以如下实现：一种或多种与潜在病症相关的生理学症状得到根除或改善，使得在患者中观察到起色，虽然该患者仍受到潜在病症的折磨。对于预防性益处，将组合物施用于处于发生特定疾病的风险中的患者，或报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即便尚未作出该疾病的诊断。化合物

[0056] 本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物是MAGL的调节剂。这些化合物和包含这些化合物的组合物可用于治疗疼痛。在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物可用于治疗癫痫/癫痫发作病症、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、Tourette综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛。

[0057] 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
R1为-N(R3)(R5)或-NH(R4)；
每个R2独立地选自卤素、C1-6烷基、-CN、C1-6卤代烷基和-OR6；
R3为-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H或-CH(CH3)CO2H；
4
R为-(CH2)m-CO2H；
R5为H或C1-3烷基；
每个R6独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
n为0、1、2、3或4；且
m为3。

[0058] 在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R1为-N(R3)(R5)。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R1为-N(R3)(R5)且R5为H。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R1为-N(R3)(R5)，R5为H，且R3为-CH2CO2H。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R1为-N(R3)(R5)，R5为H，且R3为-CH2CH2CO2H。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R1为-N(R3)(R5)，R5为H，且R3为-CH(CH3)CO2H。

[0059] 在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R1为-N(R3)(R5)且R5为C1-3烷基。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R1为-N(R3)(R5)，R5为C1-3烷基，且R3为-CH2CO2H。在式(I)化合物或其药学上可接1 3 5 5 3
受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R 为-N(R )(R )，R 为C1-3烷基，且R 为-CH2CH2CO2H。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R1为-N(R3)(R5)，R5为C1-3烷基，且R3为-CH(CH3)CO2H。

[0060] 在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R1为-3 5 5
N(R)(R)且R为-CH3。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R1为-N(R3)(R5)，R5为-CH3，且R3为-CH2CO2H。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R1为-N(R3)(R5)，R5为-CH3，且R3为-CH2CH2CO2H。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R1为-N(R3)(R5)，R5为-CH3，且R3为-CH(CH3)CO2H。

[0061] 在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R1为-NH(CH2)3CO2H。

[0062] 在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为0、1、2或3。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为0、1或2。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为1或2。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为0或1。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为0。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为1。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为2。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为3。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为4。

[0063] 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为12 6
且R为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OR 。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为卤素。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-Cl。在一些实施
2
方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R 为-F。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-CH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-CF3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为C1-6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-OCH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为C1-6卤代烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-OCF3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其
2
药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R为-OH。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-CN。

[0064] 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OR6。在一些实施方案中是式(I)化合物，2
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR6或-CN。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OH或-CN。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐
2
或溶剂化物，其中n为2且每个R独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-OCF3或-CN。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或-OCF3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OCF3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为C1-6卤代烷基。

[0065] 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OH或-CN。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-OCF3或-CN。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或-OCF3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OCF3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或2
溶剂化物，其中n为3且每个R独立地为卤素或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为C1-6卤代烷基。

[0066] 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为4且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OR6。

[0067] 在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
每个R2独立地选自卤素、C1-6烷基、-CN、C1-6卤代烷基和-OR6；
R3为-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H或-CH(CH3)CO2H；
R5为H或C1-3烷基；
6
每个R独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；且
n为0、1、2、3或4。

[0068] 在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R5为H。在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R5为H，且R35
为-CH2CO2H。在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R为H，且R3为-CH2CH2CO2H。在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R5为H，且R3为-CH(CH3)CO2H。

[0069] 在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R5为C1-3烷基。在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R5为C1-3烷基，且R3为-CH2CO2H。在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R5为C1-3烷基，且R3为-CH2CH2CO2H。在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R5为C1-3烷基，且R3为-CH(CH3)CO2H。

[0070] 在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R5为-CH3。在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R5为-CH3，且R3为-CH2CO2H。在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R5为-CH3，且R3为-CH2CH2CO2H。在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中R5为-CH3，且R3为-CH(CH3)CO2H。

[0071] 在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为0、1、2或3。在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为
0、1或2。在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为1或2。在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为0或1。
在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为0。在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为1。在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为2。在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为3。在式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为4。

[0072] 在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OR6。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为卤素。在一些实施
2
方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R 为-Cl。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-F。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-CF3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为C1-6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接
2
受的盐或溶剂化物，其中n为1且R为-OCH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为C1-6卤代烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-OCF3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-OH。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-CN。

[0073] 在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OR6。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-OCF3或-CN。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或-OCF3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OCF3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素。在一些
2
实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R独立地为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为C1-6卤代烷基。

[0074] 在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2
3且每个R独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OH或-CN。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-OCF3或-CN。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或-OCF3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OCF3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为C1-6卤代烷基。

[0075] 在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为4且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OR6。

[0076] 在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
2 6
每个R独立地选自卤素、C1-6烷基、-CN、C1-6卤代烷基和-OR ；
R4为-(CH2)m-CO2H；
每个R6独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
n为0、1、2、3或4；且
m为3。

[0077] 在式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为0、1、2或3。在式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为
0、1或2。在式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为1或2。在式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为0或1。
在式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为0。在式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为1。在式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为2。在式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为3。在式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中n为4。

[0078] 在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OR6。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为卤素。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-Cl。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-F。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-CF3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶
2
剂化物，其中n为1且R 为C1-6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-OCH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为C1-6卤代烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-OCF3。在一些实施方案中是式(Ib)
2
化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R 为-OH。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R2为-CN。

[0079] 在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OR6。在一些实施方案中是式(Ib)化合
2
物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-OCF3或-CN。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或-OCF3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OCF3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为卤素。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2且每个R2独立地为C1-6卤代烷基。

[0080] 在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OH或-CN。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-OCF3或-CN。在一些实施方案中是式
2
(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R 独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或-OCF3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OCF3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为卤素。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3且每个R2独立地为C1-6卤代烷基。

[0081] 在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为4且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OR6。

[0082] 本文提供的其它实施方案包括一个或多个以上所述具体实施方案的组合。

[0083] 在一些实施方案中，本文公开的化合物具有表1中提供的结构。表1

[0084] 在一些实施方案中，本文公开的化合物选自：或其药学上可接受的盐或溶剂
化物。
化合物的制备

[0085] 在本文所述的反应中使用的化合物按照已知的有机合成技术，从可商购的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始进行制备。“可商购的化学品”获自标准商业来源，包括Acros Organics(Geel,Belgium)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Ark Pharm,Inc.(Libertyville,IL)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Combi-blocks(San Diego,CA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、eMolecules(San Diego,CA)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Matrix Scientific,(Columbia,SC)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Ryan Scientific,Inc.(Mount Pleasant,SC)、Spectrum Chemicals(Gardena,CA)、Sundia Meditech,(Shanghai,China)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和WuXi(Shanghai,China)。

[0086] 详细描述了对本文所述化合物的制备有用的反应物的合成或提供对描述该制备的文章的参考的合适的参考书籍和论文包括，例如，"Synthetic Organic Chemistry",John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional Group Preparations,"第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern Synthetic Reactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第4版,Wiley-Interscience,New York,1992。详细描述了对本文所述化合物的制备有用的反应物的合成或提供对描述该制备的文章的参考的其它合适的参考书籍和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第二次修订增补版(Second,Revised and Enlarged Edition)(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-
527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,An Intermediate Text"(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,
Mechanisms,and Structure"第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编著)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992)
Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann's
Encyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,73卷。

[0087] 特定的和类似的反应物还通过由美国化学学会(American Chemical Society)的化学文摘服务(Chemical Abstract Service)编制的已知化学品索引来确定，该索引可从大多数公共图书馆和大学图书馆以及通过在线数据库(关于更多细节，可联系美国化学学会,Washington,D.C)获得。目录中的已知但不可商购的化学品任选地由定制化学合成室(houses)制备，其中许多标准化学供应室(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。针对本文所述的哌嗪氨基甲酸酯的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl和C.G.Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts",Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
本文公开的哌嗪氨基甲酸酯的其它形式
异构体

[0088] 此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有的顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括在本文所述的式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心均以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其它实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物对于本文所述的应用是有用的。在一些实施方案中，通过外消旋混合物的手性色谱拆分将本文所述的化合物制备为光学纯的对映异构体。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，来将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，可分离的复合物是优选的(例如，结晶非对映异构体盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些差异来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在一些实施方案中，随后通过不会导致外消旋化的任何实用手段，将光学纯的对映异构体与拆分剂一起回收。
标记的化合物

[0089] 本文还提供了本文提供的化合物的同位素富集的类似物。在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物的形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然中常发现的原子质量或质量数不同的原子替代之外，该同位素标记的化合物与本文列举的那些化合物相同。掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、2 3 13 14 15 18 17 31 32 35 18
氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为 H、H、C、C、N、O、O、P、P、S、F和
36Cl。包含前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本文描述的化合物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物均在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中引入了放射性同位素如3H和14C的那些化合物，在药物和/或基质组织分布试验中是有用的。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。此外，用重同位素如氘(即，2H)替代产生由较高的代谢稳定性(例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求)所带来的某些治疗优势。在一些实施方案中，同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何合适的方法来制备。

[0090] 先前已经用一些类别的药物证明了药物的同位素富集(例如，氘化)以改善药代动力学(“PK”)、药效学(“PD”)和毒性特征。参见，例如，Lijinsky等人,Food Cosmet.Toxicol.,20:393(1982)；Lijinsky等人,J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982)；
Mangold等人,Mutation Res.308:33(1994)；Gordon等人,Drug Metab.Dispos.,15:589(1987)；Zello等人,Metabolism,43:487(1994)；Gately等人,J.Nucl.Med.,27:388(1986)；
Wade D,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。

[0091] 不受任何特定理论的限制，药物的同位素富集可以用来，例如，(1)减少或消除不需要的代谢物，(2)延长母体药物的半衰期，(3)减少达到所需效果所需的剂量的次数，(4)减少达到所需效果所必需的剂量的量，(5)增加活性代谢物的形成(如果有形成的话)，和/或(6)减少特定组织中的有害代谢物的产生，和/或产生更有效的药物和/或更安全的药物以用于联合疗法，无论该联合疗法是否是有意的。

[0092] 将原子替换为其同位素之一通常会导致化学反应的反应速率发生变化。这种现象被称为动力学同位素效应(“KIE”)。例如，如果在化学反应的速率确定步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)期间C-H键断裂，则用氘代替该氢将导致反应速率降低，并且该过程将减慢。这种现象被称为氘动力学同位素效应(“DKIE”)。(参见，例如，Foster等人,Adv.Drug Res.,vol.14,pp.1-36(1985)；Kushner等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.,vol.77,pp.79-88(1999))。

[0093] DKIE的大小可以被表示为其中C-H键断裂的给定反应的速率与氘代替了氢的相同反应之间的比值。DKIE的范围可以从约1(无同位素效应)到非常大的数字，如50或更大，这意味着当氘代替氢时，该反应可以减慢50倍或更多倍。不受特定理论的限制，高DKIE值可能部分归因于被称为隧穿(tunneling)的现象，这是不确定性原理的结果。隧穿归因于氢原子的小质量，并且因为在没有所需要的活化能的情况下有时会形成涉及质子的过渡态而发生。因为氘的质量大于氢，所以在统计学上经历这种现象的概率要低得多。

[0094] 氚(“T”)是氢的放射性同位素，在研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药物中使用。氚是在原子核中有2个中子并且原子量接近3的氢原子。它在环境中以非常低的浓度天然存在，最常见的是作为T2O。氚缓慢衰减(半衰期＝12.3年)，并发射不能穿透人体皮肤外层的低能量β粒子。内部暴露是与该同位素相关的主要危害，但必须大量摄入才会造成严重的健康风险。与氘相比，使用较少量的氚后达到危害水平。用氚(“T”)替代氢比氘导致更强的键，并且产生在数值上更大的同位素效应。

[0095] 类似地，用同位素替代其它元素，包括但不限于用13C或14C替代碳，用33S、34S或36S替代硫，用15N替代氮，以及用17O或18O替代氧，将提供类似的动力学同位素效应。

[0096] 动物体表达多种酶，目的是从其循环系统中除去外来物质，如治疗剂。此类酶的实例包括细胞色素P450酶(“CYP”)、酯、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，以与这些外来物质反应并将其转化为更具极性的中间体或代谢物以供肾脏排泄。药物化合物的一些最常见的代谢反应涉及碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π键。所得代谢物在生理条件下可以是稳定的或不稳定的，并且相对于母体化合物可以具有显著不同的药代动力学、药效学以及急性和长期毒性特征。对于许多药物，这类氧化是快速的。因此，这些药物通常需要多次或高每日剂量的施用。

[0097] 本文提供的化合物在某些位置处的同位素富集可产生可检测的KIE，与具有天然同位素组成的类似化合物相比，该KIE影响本文提供的化合物的药代动力学、药理学和/或毒理学特征。在一个实施方案中，氘富集在代谢过程中在C-H键裂解位点上进行。

[0098] 在一些实施方案中，本文描述的化合物通过其它手段来标记，该手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。

[0099] 在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
R1为氢或氘；
每个R2、R3、R4和R5为氘；
n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
p为0、1或2；
q为0、1、2或3；且
t为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
其中当R1为氢时，n、p、q和t中的至少一个不是0。

[0100] 在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为1
氢。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为氘。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为4。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为5。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为6。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为7。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为8。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为2。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为0。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为1。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为2。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为3。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为0。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为1。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为2。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为3。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为4。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为5。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为6。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为7。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为8。
1
在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为氘，n为0，p为0，q为0，且t为0。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢，n为1，p为0，q为0，且t为0。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢，n为0，p为1，q为0，且t为0。在一些实施方案中是式
1
(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R 为氢，n为0，p为0，q为1，且t为0。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢，n为0，p为0，q为0，且t为1。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢，n为8，p为0，q为0，且t为0。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢，n为0，p为0，q为0，且t为8。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢，n为8，p为0，q为0，且t为8。在一些实施方案中是式(A)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氘，n为8，p为2，q为3，且t为8。

[0101] 在一些实施方案中是具有结构X-Y-Z的化合物，其中X-Y-Z是表2-4中定义的X、Y和Z的任意组合。表2
表3
表4

[0102] 在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
R1为氢或氘；
每个R2、R3和R4为氘；
每个R5独立地为氢或氘；
n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
p为0、1或2；且
q为0、1、2或3；
其中当R1为氢时，n、p和q中的至少一个不是0，或者至少一个R5为氘。

[0103] 在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氘。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为4。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为5。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为6。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为7。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为8。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为2。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为0。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为1。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为2。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为3。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中一个R5为氘。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中两个R5为氘。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中三个R5为氘。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中四个R5为氘。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中五个R5为氘。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中六个R5为氘。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中七个R5为氘。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R5为氘。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氘，n为0，p为0，q为0，且每个R5为氢。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢，n为1，p为5
0，q为0，且每个R为氢。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢，n为0，p为1，q为0，且每个R5为氢。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢，n为0，p为0，q为1，且每个R5为氢。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢，n为0，p为0，q为0，且
5 1
一个R为氘。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为氢，n为8，p为0，q为0，且每个R5为氢。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢，n为0，p为0，q为0，且每个R5为氘。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢，n为8，p为0，q为0，且每个R5为氘。在一些实施方案中是式(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氘，n为8，p为2，q为3，且每个R5为氘。

[0104] 在一些实施方案中是具有结构X’-Y’-Z’的化合物，其中X’-Y’-Z’是表5-7中定义的X’、Y’和Z’的任意组合。表5
表6
表7

[0105] 在另一个方面是具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐或
溶剂化物。
药学上可接受的盐

[0106] 在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物的形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。

[0107] 在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任何物质反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使处于游离形式的经纯化的化合物分别与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。溶剂化物

[0108] 在一些实施方案中，本文描述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供了通过以药物组合物的形式施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。

[0109] 溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。仅举例而言，本文所述化合物的水合物方便地通过使用包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂从水性/有机溶剂混合物中重结晶来制备。另外，本文提供的化合物以非溶剂化的以及溶剂化的形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
前药

[0110] 在一些实施方案中，本文描述的化合物以前药形式存在。本发明提供了通过施用此类前药来治疗疾病的方法。本发明进一步提供了通过以药物组合物的形式施用此类前药来治疗疾病的方法。

[0111] 在一些实施方案中，前药包括其中氨基酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键共价连接至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸(cirtulline)、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。在其它实施方案中，前药包括其中核酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)核酸残基的寡核苷酸与本发明化合物共价连接的化合物。

[0112] 本文所述化合物的药学上可接受的前药包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。在一些实施方案中，具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的化合物被转化为前药。例如，游离羧基被衍生为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分都包含基团，包括但不限于醚、胺和羧酸官能团。

[0113] 羟基前药包括酯，例如但不限于酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯和含二硫化物的酯；醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧羰基，如Advanced Drug Delivery Reviews 1996,19,115中所概述的。

[0114] 胺衍生的前药包括但不限于以下基团和这些基团的组合：以及磺酰胺和磷酰胺。

[0115] 在某些情况下，任何芳环部分上的位点易发生各种代谢反应，因此在芳环结构上引入适当的取代基能减少、最小化或消除该代谢途径。药物组合物

[0116] 在某些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物作为纯化学品施用。在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物与药学上合适的或可接受的载体(在本文中也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体是基于选定的给药途径和例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中描述的标准药学实践而选择的。

[0117] 因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果该载体(或赋形剂)与该组合物的其它成分兼容并且对该组合物的接受者(即，受试者)无害，则该载体是可接受的或合适的。

[0118] 一个实施方案提供了包含药学上可接受的赋形剂和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

[0119] 一个实施方案提供了包含药学上可接受的赋形剂和式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

[0120] 一个实施方案提供了包含药学上可接受的赋形剂和式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

[0121] 一个实施方案提供了包含药学上可接受的赋形剂和式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

[0122] 另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的赋形剂和式(I)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的赋形剂和式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的赋形剂和式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的赋形剂和式(II)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。

[0123] 在某些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物是基本上纯的，因为其含有少于约5％，或少于约1％，或少于约0.1％的其它有机小分子，例如，如在合成方法的一个或多个步骤中产生的掺杂中间体或副产物。

[0124] 这些药物组合物包括适于经口服、直肠、局部、颊部、肠胃外(例如，皮下、肌肉内、皮内或静脉内)、阴道、眼科或气雾剂给药的药物组合物。

[0125] 示例性药物组合物以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式，该药物制剂形式包含作为活性成分与适于外部、肠或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂混合的一种或多种公开的化合物。在一些实施方案中，活性成分与例如通常无毒性的、药学上可接受的载体复合成用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液剂、乳剂、悬浮液以及适合应用的任何其它形式。药物组合物内包含其量足以对疾病的过程或状况产生期望的效果的活性目标化合物。

[0126] 在用于制备固体组合物如片剂的一些实施方案中，将主要的活性成分与药物载体(例如常规的片剂成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其它药物稀释剂(例如水)混合，以形成包含公开的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，意指将活性成分均匀地分散在整个组合物中，以使该组合物容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。

[0127] 在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，本发明的组合物与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下的任何物质混合：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，多库酯钠、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在一些实施方案中，在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该组合物包含缓冲剂。在一些实施方案中，也采用相似类型的固体组合物作为使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

[0128] 在一些实施方案中，片剂通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制制成。在一些实施方案中，压制的片剂使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。在一些实施方案中，模制的片剂通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的本发明组合物的混合物来制备。在一些实施方案中，对片剂及其它固体剂型如锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂进行刻痕或用包衣和壳如肠溶包衣和其它包衣来制备。

[0129] 用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或其混合物，以及粉剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。在一些实施方案中，除了本发明的组合物之外，所述液体剂型还含有惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯、环糊精及其混合物。

[0130] 在一些实施方案中，除了本发明的组合物之外，悬浮剂还含有助悬剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。

[0131] 在一些实施方案中，用于直肠或阴道给药的制剂呈现为栓剂，其通过混合本发明的组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体(包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐)来制备，且其在室温下为固体，而在体温下为液体，从而将在体腔内熔融并释放活性剂。

[0132] 本发明组合物用于经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。在一些实施方案中，活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并与需要的任何防腐剂、缓冲液或推进剂混合。

[0133] 在一些实施方案中，除本发明的组合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。

[0134] 在一些实施方案中，除本发明的组合物之外，粉剂和喷雾剂还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。在一些实施方案中，喷雾剂另外含有常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丙烷。

[0135] 在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制为用于眼科给药的滴眼剂。

[0136] 或者，本文公开的组合物和化合物通过气雾剂来施用。这是通过制备含有该化合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒来实现的。在一些实施方案中，使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。在一些实施方案中，使用声波喷雾器，因为它们使得药剂暴露于剪切力(这导致包含在本发明组合物中的化合物的降解)最小化。通常，通过将本发明组合物的水性溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备水性气溶胶。载体和稳定剂随特定目标组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、普郎尼克(Pluronics)或聚乙二醇)、无毒的蛋白质如血清白蛋白、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲液、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液来制备。

[0137] 适合于肠胃外给药的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散剂、悬浮剂或乳剂或无菌粉末结合的本发明组合物，该无菌粉末在临使用前被重建成无菌可注射溶液或分散液，在一些实施方案中，其中含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。

[0138] 在药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物、植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯如油酸乙酯和环糊精。例如，通过使用包衣材料，如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需要的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，保持适当的流动性。

[0139] 还涉及包含所公开的化合物和肠溶性材料及其药学上可接受的载体或赋形剂的肠溶药物制剂。肠溶性材料指在胃的酸性环境中基本上不溶，而在特定pH的肠液中基本可溶的聚合物。小肠是胃和大肠之间的胃肠道(肠)的部分，并包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH为约5.5，空肠的pH为约6.5，而远端回肠的pH为约7.5。相应地，肠溶性材料不是可溶性的，例如，直至pH为约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0。示例性的肠溶性材料包括乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)；乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；乙酸纤维素偏苯三酸酯；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；
乙酸纤维素琥珀酸酯；乙酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯；丙酸纤维素邻苯二甲酸酯；乙酸纤维素马来酸酯；乙酸纤维素丁酸酯；乙酸纤维素丙酸酯；甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物；甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物；天然树脂，如玉米蛋白、虫胶和柯巴脂(copal collophorium)；以及几种市售的肠溶分散系统(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric)。上述各材料的溶解性或者是已知的或者是在体外容易确定的。

[0140] 包含至少一种如本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物的组合物的剂量根据患者(例如，人)的状况，即疾病的阶段、一般健康状态、年龄和其它因素而不同。

[0141] 药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或总体存活时间，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。在一些实施方案中，最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。

[0142] 口服剂量一般为每天约1.0mg至约1000mg，一至四次或更多。方法

[0143] 本文公开了调节MAGL的活性的方法。涉及的方法例如包括将所述酶暴露于本文所述的化合物。在一些实施方案中，一种或多种前述方法所使用的化合物是本文描述的通用、亚通用或具体化合物中的一种，如式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物。本文所述化合物调节或抑制MAGL的能力通过本领域已知的和/或本文描述的方法进行评价。本发明的另一方面提供了治疗患者中与MAGL表达或活性相关的疾病的方法。

[0144] 本文还公开了在有需要的患者中治疗和/或预防病症如急性或慢性疼痛和神经病中的一种或多种的方法。所公开的方法包括施用药学有效量的本文所述化合物。

[0145] 在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的疼痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的神经性疼痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的炎性痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的复杂性局部疼痛综合征的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0146] 在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病或病症选自癫痫/癫痫发作病症、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、Tourette综合征、阿尔茨海默病和与肠易激综合征相关的腹痛。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的癫痫/癫痫发作病症的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的多发性硬化的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的视神经脊髓炎(NMO)的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的Tourette综合征的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的阿尔茨海默病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者中与肠易激综合征相关的腹痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0147] 在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的急性疼痛、炎性痛、癌症疼痛、由周围神经病引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病中的血管闭塞性疼痛性危象、与多发性硬化相关的痉挛、疼痛、睡眠障碍或膀胱功能障碍、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的急性疼痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的炎性痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的癌症疼痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者中由周围神经病引起的疼痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的中枢性疼痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的纤维肌痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的偏头痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的镰状细胞病中的血管闭塞性疼痛性危象的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者中与多发性硬化相关的痉挛、疼痛、睡眠障碍或膀胱功能障碍的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的功能性胸痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的类风湿性关节炎的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的骨关节炎的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的功能性消化不良的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0148] 在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的持续性运动抽动障碍(Persistent Motor Tic Disorder)的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的持续性发声抽动障碍(Persistent Vocal Tic Disorder)的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0149] 在另一个实施方案中是降低有需要的患者的眼内压(IOP)的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的青光眼的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0150] 在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的特应性皮炎的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0151] 在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的瘙痒症的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0152] 在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的唐氏综合征的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0153] 在一些实施方案中，本文公开了协同增强阿片类止痛剂在用阿片类止痛剂治疗的患者中的活性的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文公开了减轻用阿片类止痛剂治疗的患者中与阿片类止痛剂相关的急性副作用的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0154] 在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的肌张力障碍的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0155] 在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的特应性皮炎的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0156] 在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的注意缺陷与多动障碍(ADHD)的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的强迫性障碍(OCD)的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0157] 在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的亨廷顿病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0158] 在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的帕金森病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0159] 在一些实施方案中，本文公开了改善有需要的患者的中风后功能后果的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0160] 在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的外伤性脑损伤的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0161] 在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的三叉神经痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的舌咽神经痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0162] 在某些实施方案中，一种或多种前述方法所使用的公开化合物是本文描述的通用、亚通用或具体化合物中的一种，诸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(A)或(B)化合物。

[0163] 将所公开的化合物以提供最佳的药物功效的剂量施用于需要此治疗的患者(动物和人)。应当理解，在任何特定的应用中使用的所需剂量因患者而异，不仅与选定的具体化合物或组合物有关，而且还与给药途径、正在治疗的状况的性质、患者的年龄和状况、患者随后遵循的并行用药或特殊饮食以及其它因素有关，而恰当的剂量最终由经治医师来决定。为了治疗上述临床状况和疾病，将本文所公开及考虑的化合物经口服、皮下、局部、肠胃外、通过吸入喷雾或经直肠以含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的剂量单位制剂来施用。肠胃外给药包括皮下注射、静脉内注射或肌肉内注射或输注技术。

[0164] 本文还涉及联合治疗，例如，共同施用所公开的化合物和另外的活性剂，作为旨在从这些治疗剂的共同作用提供有益效果的具体治疗方案的一部分。该联合治疗的有益效果包括但不限于：由治疗剂的联合所产生的药代动力学或药效学共同作用。通常这些治疗剂的联合施用在限定的时间周期内(根据选定的组合通常为数周、月或年)进行。联合治疗旨在涵盖以顺序的方式施用多种治疗剂，即，其中各个治疗剂在不同的时间施用，以及旨在涵盖以基本同步的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂。

[0165] 例如，通过向受试者施用单一制剂或组合物(例如，具有固定比例的各种治疗剂的片剂或胶囊)或多个单一制剂(例如，胶囊)形式的各种治疗剂)，实现基本同时给药。各种治疗剂的顺序或基本同时的给药通过任何适当的途径来实现，该适当的途径包括但不限于：口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂通过相同途径或通过不同途径施用。例如，选定组合的第一治疗剂通过静脉内注射施用而该组合的其它治疗剂口服施用。或者，例如，所有的治疗剂口服施用或所有的治疗剂通过静脉内注射来施用。

[0166] 联合治疗还涵盖进一步与其它生物活性成分和非药物疗法联合施用如上所述的治疗剂。在联合治疗进一步包括非药物治疗的情况下，非药物治疗在任何合适的时间进行，只要达到由治疗剂与非药物治疗的组合所产生的共同作用的有益效果即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂给药中除去可能数天甚至数周时，仍然达到有益效果。

[0167] 所述组合的组分同时或顺序施用于患者。应当理解，这些组分存在于相同的药学上可接受的载体中并因此同时施用。或者，活性成分存在于同时或顺序施用的单独的药物载体中，诸如常规口服剂型。

[0168] 例如，如对于疼痛的所述治疗，将所公开的化合物与另一种治疗疼痛的治疗剂如阿片样物质、大麻素受体(CB-1或CB-2)调节剂、COX-2抑制剂、对乙酰氨基酚和/或非甾体抗炎剂共同施用。例如，共同施用的其它用于治疗疼痛的治疗剂包括吗啡、可待因、氢化吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、芬太尼、曲马多和左啡诺。

[0169] 其它涉及的用于共同施用的治疗剂包括阿司匹林、萘普生、布洛芬、双水杨酸酯、二氟尼柳、右布洛芬、非诺洛芬、酪洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康(droxicam)、氯诺昔康、塞来昔布、帕瑞考昔、利莫那班和/或艾托考昔(etoricoxic)。

[0170] 提供以下实施例只是为了说明各实施方案，而绝不应理解为限制本发明。实施例
缩写列表

[0171] 除非另有说明，否则如上文所使用的以及贯穿本发明说明书所使用的下列缩写应被理解为具有以下含义：ACN或MeCN      乙腈
Bn             苄基
BOC或Boc       氨基甲酸叔丁酯
CDI            1,1’-羰基二咪唑
Cy             环己基
DCE            二氯乙烷(ClCH2CH2Cl)
DCM            二氯甲烷(CH2Cl2)
DIPEA或DIEA    二异丙基乙胺
DMAP           4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF            二甲基甲酰胺
DMA            N,N-二甲基乙酰胺
DMSO           二甲基亚砜
equiv          当量
Et             乙基
EtOH           乙醇
EtOAc          乙酸乙酯
HATU           1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HFIP           1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
HPLC           高效液相色谱法
LAH            氢化铝锂
Me             甲基
MeOH           甲醇
NMM            N-甲基吗啉
MS             质谱法
NMR            核磁共振
PMB            对甲氧基苄基
TEA            三乙胺
TFA            三氟乙酸
THF            四氢呋喃
TLC            薄层色谱法
I.化学合成

[0172] 除非另有说明，否则试剂和溶剂以从供应商处获得时的形式使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率未优化。反应时间是近似的，并且未优化。柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行，除非另有说明。光谱以ppm(δ)给出，而偶合常数(J)以赫兹为单位报告。对于质子谱，使用溶剂峰作为参考峰。实施例1：4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-
5-(三氟甲基)苯基)氨基)丁酸
步骤1：4-((4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯的制备

[0173] 向1-L圆底烧瓶中置入4-甲氧基苯甲醛(27.42g，201.40mmol，1.00当量)、4-氨基丁酸叔丁酯(32.04g，201.22mmol，1.00当量)和EtOH(270mL)。将所得溶液在70℃下搅拌3h，随后分数批添加NaBH4(4.57g，120.80mmol，0.60当量)。将混合物在室温下搅拌过夜并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上使用EtOAc/石油醚(1:10-1:1)层析，得到43g(76％)呈无色油状物的4-((4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):280[M+H]+。步骤2：4-((2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯的制备[0174] 向1-L圆底烧瓶中置入4-((4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯(25.4g，90.92mmol，
1.20当量)、2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(14.5g，75.48mmol，1.00当量)、甲苯(145g)和碳酸钾(31.4g，227.19mmol，3.00当量)。将所得溶液在110℃下搅拌过夜。使所得溶液冷却至室温并用500mL EtOAc和500mL H2O稀释。分离有机层，并用500mL EtOAc萃取水层一次。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用EtOAc/石油醚(1:
50-1:5)层析，得到17g(50％)呈黄色油状物的4-((2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),
7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝8.7Hz,2H),4.29(s,2H),3.78(s,3H),3.17-3.12(m,2H),2.21-2.16(m,2H),1.86-1.77(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤3：1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯的制备

[0175] 向2-L圆底烧瓶中置入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(163g，875.16mmol，1.00当量)、CDI(170.2g，1.05mol，1.20当量)和MeCN(652mL)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，随后添加HFIP(441.3g，2.63mol，3.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。通过添加H2O(1.2L)沉淀产物，搅拌10min，然后在真空中除去一部分溶剂。通过过滤收集固体，并用500mL H2O洗涤三次。然后将产物吸收在1.6L H2O中并过滤，得到白色固体。将该固体在烘箱中减压干燥，得到310g(93％)呈白色固体的1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.78-5.72(m,1H),3.54-3.48(m,8H),1.47(s,9H)。步骤4：哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯,2,2,2-三氟乙酸盐的制备

[0176] 向2-L圆底烧瓶中置入TFA(462g，4.09mol，5.18当量)。向该TFA溶液中分数批加入1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(300g，788.89mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h，然后用3L H2O稀释。用冰浴将反应混合物冷却至2℃，并形成浆液。通过过滤收集固体，并用300mL H2O洗涤。将该固体减压干燥，得到290g(93％)呈白色固体的哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯,2,2,2-三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,2H),6.71-6.58(m,1H),3.90-3.80(m,4H),3.18-3.05(m,4H)。
步骤5：4-(2-((4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯的制备

[0177] 向500-mL圆底烧瓶中置入4-((2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯(17g，37.65mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯,2,2,2-三氟乙酸盐(15.62g，39.63mmol，1.10当量)和TEA(4.37g，43.19mmol，1.15当量)。加入THF(170mL)，并将混合物在25℃下搅拌30min。然后分数批加入三乙酰氧基硼氢化钠(13.97g，65.88mmol，1.75当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜然后真空浓缩。将残余物在硅胶柱上用EtOAc/石油醚(1:20-1:5)层析，得到17g(63％)呈黄色油状物的4-(2-((4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯。LCMS(ESI,m/z):716[M+H]+。
步骤6：4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)丁酸的制备

[0178] 向1-L圆底烧瓶中置入4-(2-((4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(15g，20.96mmol，1.00当量)、DCM(200mL)和TFA(50mL)。将所得溶液在室温下搅拌5h。然后通过加入500g H2O/冰猝灭反应。使溶液保持在0℃，并使用3M氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节至5-6。用饱和碳酸氢钠水溶液将pH进一步调节至pH 8。该水溶液用200mL DCM萃取两次，并且合并的有机层用H2O(100mL)洗涤，随后用盐水(100mL)洗涤。该混合物经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过Flash-Prep-HPLC纯化并通过冻干干燥，得到5.07g(45％)呈浅绿色固体的4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)丁酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.96-6.82(m,
2H),6.18-6.09(m,1H),3.57(s,6H),3.24-3.20(m,2H),2.58-2.44(m,6H),2.02-1.93(m,
2H)。LCMS(ESI,m/z):540[M+H]+。
实施例2：4-((5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)丁酸
步骤1：4-((4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯的制备

[0179] 向烧瓶中充入4-甲氧基苯甲醛(4.27g，31.4mmol，1.00当量)、EtOH(30mL)和4-氨基丁酸叔丁酯(5.00g，31.4mmol，1.00当量)。将所得溶液在70℃下搅拌5h并冷却至室温。加入硼氢化钠(0.718g，18.9mmol，0.60当量)，将混合物在室温下搅拌过夜并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用EtOAc/石油醚(2/1)层析，得到4.55g(52％产率)呈黄色油状物的4-((4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):280[M+H]+。步骤2：4-((5-氯-2-甲酰基苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯的制备

[0180] 在氮气下向烧瓶中充入4-((4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯(400mg，1.43mmol，1.00当量)、DMSO(10mL)、DIPEA(553mg，4.28mmol，3.00当量)和4-氯-2-氟苯甲醛(225mg，
1.42mmol，1.00当量)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜并用水(30mL)猝灭。用DCM(2x
50mL)萃取所得溶液，并合并有机层。合并的有机层用盐水(2x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用EtOAc/石油醚(1/6)层析，得到184mg(31％产率)呈黄色油状物的4-((5-氯-2-甲酰基苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):418[M+H]+。
步骤3：1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯的制备

[0181] 在氮气下向烧瓶中充入三光气(7.98g，26.9mmol，0.50当量)、DCM(150mL)和HFIP(18.1g，108mmol，2.00当量)。在0℃下添加DIPEA(20.8g，161mmol，3.00当量)，并将所得溶液搅拌2h，之后添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.0g，53.7mmol，1.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(150mL)猝灭。所得溶液用DCM(2x 200mL)萃取。合并有机层，用盐水(2x 150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用EtOAc/石油醚(1/4)层析，得到15.5g(76％产率)呈白色固体的1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯。LCMS(ESI,m/z):381[M+H]+。步骤4：哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯,2,2,2-三氟乙酸盐的制备

[0182] 向烧瓶中充入1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(200mg，0.530mmol，1.00当量)、DCM(10mL)和TFA(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h。在真空中除去溶剂，得到250mg呈淡黄色油状物的哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯,2,2,2-三氟乙酸盐。LCMS(ESI,m/z):281[M+H]+。
步骤5：4-(2-((4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯的制备

[0183] 向烧瓶中充入4-((5-氯-2-甲酰基苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯(184mg，0.440mmol，1.00当量)、DCE(10mL)、TEA(133mg，1.32mmol，3.00当量)和哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯,2,2,2-三氟乙酸盐(147mg，0.520mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(280mg，1.32mmol，3.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用水(30mL)猝灭。所得溶液用DCM(2x 50mL)萃取。合并有机层，用盐水(2x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用DCM/MeOH(98/2)层析，得到250mg(83％产率)呈黄色油状物的4-(2-((4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯。
LCMS(ESI,m/z):682[M+H]+。
步骤6：4-((5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)丁酸的制备

[0184] 向烧瓶中充入4-(2-((4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(250mg，0.370mmol，1.00当量)、DCM(10mL)和TFA(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌5h。在真空中除去溶剂，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到41.8mg(23％产率)呈白色固体的4-((5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)丁酸。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.52-6.54(m,1H),6.08-6.18(m,1H),3.55-3.58(m,4H),3.48(s,2H),3.15(t,J＝6.8Hz,2H),2.39-2.43(m,6H),1.91-1.98(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):
506[M+H]+。
实施例3：(5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)甘氨酸

[0185] 按照实施例2的代表性程序，在步骤1中使用可商购的甘氨酸叔丁酯，合成标题化合物，得到呈白色固体的(5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)甘氨酸。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.58-6.61(m,
1H),6.51-6.52(m,1H),6.09-6.19(m,1H),3.89(br,2H),3.61(br,6H),2.51(br,4H)。LCMS(ESI,m/z):478[M+H]+。
实施例4：3-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-
5-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸

[0186] 按照实施例2的代表性程序，在步骤1中使用可商购的3-氨基丙酸叔丁酯，在步骤2中使用2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，并且在步骤6中使用盐酸和1,4-二氧杂环己烷，制备标题化合物，得到呈白色固体的3-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.86-6.89(m,2H),6.12-6.20(m,1H),3.57-3.67(m,6H),3.45(t,J＝6.0Hz,
2H),2.66(t,J＝5.8Hz,2H),2.41-2.46(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):526[M+H]+。
实施例5：3-((5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)丙酸

[0187] 按照实施例2的代表性程序，在步骤1中使用可商购的3-氨基丙酸叔丁酯，并且在步骤6中使用盐酸和1,4-二氧杂环己烷，制备标题化合物，得到呈白色固体的3-((5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)丙酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ6.93(d,J＝7.8Hz,1H),6.65(s,1H),6.56-6.60(m,1H),6.09-6.22(m,1H),3.57-3.70(m,4H),3.48(s,2H),3.32-3.41(m,2H),2.64(t,J＝6.0Hz,2H),2.39-2.44(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):492[M+H]+。
实施例6：(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)甘氨酸
步骤1：4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

[0188] 向烧瓶中充入2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，4.56mmol，1.00当量)、DCE(15mL)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(849mg，4.56mmol，1.00当量)。将混合物在室温下搅拌1h，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.90g，13.7mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(30mL)猝灭。该溶液用DCM(2x 50mL)萃取。合并有机层，用盐水(2x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用DCM/MeOH(95/5)层析，得到1.00g(56％产率)呈固体的4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):390[M+H]+。
步骤2：4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

[0189] 向烧瓶中充入4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.70g，4.37mmol，1.00当量)、MeOH(10mL)和10％碳载钯(561mg)。引入氢气，并将反应混合物在室温下搅拌3h，之后过滤固体。将滤液浓缩，并加载到使用DCM/MeOH(9/1)的硅胶柱上。柱层析后，获得1.10g(70％产率)呈淡黄色固体的4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):360[M+H]+。
步骤3：4-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

[0190] 向50-mL圆底烧瓶中充入4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.39mmol，1.00当量)、MeCN(15mL)、2-溴乙酸叔丁酯(267mg，1.37mmol，1.00当量)和碳酸钾(575mg，4.16mmol，3.00当量)。将所得溶液在65℃下搅拌过夜并用水(30mL)猝灭。所得溶液用DCM(2x 50mL)萃取。合并有机层，用盐水(2x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用DCM/MeOH(97/3)层析，得到490mg(74％产率)呈淡黄色油状物的4-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):474[M+H]+。
步骤4：(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)甘氨酸盐酸盐的制备

[0191] 向烧瓶中充入4-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.53mmol，1.00当量)、1,4-二氧杂环己烷(10mL)和12.1M盐酸(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h并浓缩，得到280mg呈淡黄色油状物的(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)甘氨酸盐酸盐，其无需进一步纯化而使用。LCMS(ESI,m/z):318[M+H]+。步骤5：(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)甘氨酸的制备

[0192] 在氮气下向烧瓶中充入三光气(79.0mg，0.265mmol,0.50当量)、DCM(10mL)和HFIP(133mg，0.790mmol，1.50当量)。在0℃下添加DIPEA(205mg，1.59mmol，3.00当量)，并将混合物在室温下搅拌1h。添加(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)甘氨酸盐酸盐(167mg，0.530mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(30mL)猝灭。所得溶液用DCM(2x 50mL)萃取，并合并有机层。合并的有机层用盐水(2x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC纯化，得到85.8mg(32％产率)呈白色固体的(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)甘氨酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),
6.71(s,1H),6.09-6.18(m,1H),3.92(s,2H),3.58-3.67(m,6H),2.48-2.49(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):511[M+H]+。
实施例7：(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-L-丙氨酸
步骤1：4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

[0193] 向烧瓶中充入2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，3.95mmol，1.00当量)、DCE(15mL)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(813mg，4.35mmol，1.10当量)。将混合物在室温下搅拌1h，并添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.52g，11.9mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(30mL)猝灭。所得溶液用DCM(2x 50mL)萃取。合并有机层，用盐水(2x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用DCM/MeOH(98/2)层析，得到1.50g(90％产率)呈淡黄色油状物的4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):423[M+H]+。步骤2：(2-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-L-丙氨酸的制备[0194] 在氮气下向烧瓶中充入4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，
0.710mmol，1.00当量)、DMSO(10mL)、碘化铜(I)(54.0mg，0.284mmol，0.40当量)、碳酸铯(927mg，2.85mmol，4.00当量)和L-丙氨酸(190mg，2.13mmol，3.00当量)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜，并用水(1mL)猝灭。粗产物(500mg)通过制备型HPLC纯化，得到270mg(88％产率)呈淡黄色固体的(2-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-L-丙氨酸。LCMS(ESI,m/z):432[M+H]+。
步骤3：(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-L-丙氨酸盐酸盐的制备

[0195] 向烧瓶中充入(2-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-L-丙氨酸(200mg，0.460mmol，1.00当量)、1,4-二氧杂环己烷(10mL)和12.1M盐酸(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到300mg呈淡黄色固体的(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-L-丙氨酸盐酸盐，其无需进一步纯化而使用。LCMS(ESI,m/z):332[M+H]+。步骤4：(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-L-丙氨酸的制备

[0196] 在氮气下向烧瓶中充入三光气(94.0mg，0.315mmol，0.70当量)、DCM(10mL)和HFIP(152mg，0.900mmol，2.00当量)。在0℃下添加DIPEA(175mg，1.35mmol，3.00当量)。将混合物在室温下搅拌1h，并添加(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-L-丙氨酸盐酸盐(150mg，0.450mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(30mL)猝灭。所得溶液用DCM(2x 50mL)萃取。合并有机层，用盐水(2x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到64.3mg(27％产率)呈白色固体的(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-L-丙氨酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(s,1H),6.11-6.15(m,1H),4.10-4.12(m,1H),3.77-3.81(m,1H),3.49-3.61(m,5H),2.47-2.49(m,4H),1.51(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z):526[M+H]+。
实施例8：4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d8盐酸盐
步骤1：2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的合成

[0197] 向烧瓶中充入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.0当量)、ACN(5.4X体积)和吡咯烷(1.0当量)。将溶液冷却至20℃以下。添加固体碳酸氢钠(2.5当量)，并将所得浆液加热至76℃，直到通过LC分析显示反应完全。将批次冷却并用水(约30X体积)和EtOAc(约60X体积)稀释，分离水层并用EtOAc(约30X体积)萃取。合并有机层，用水(约30X体积)和饱和氯化钠水溶液(约30X体积)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，用EtOAc(约60X体积)洗涤，并将滤液和漂洗液减压浓缩成油状物。该油状物用DCM(约13X体积)稀释并吸附到硅胶(约8XWt)上。减压除去溶剂后，将干燥的硅胶加载到 Ultra柱上，并洗脱产物，以约85％的产率得到呈黄色油状物的2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.14(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.05-6.99(m,2H),3.42-3.37(m,4H),2.05-2.01(m,4H)；MS(ESI,m/z):244.07[M+H]+.
步骤2：1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯-d8的合成[0198] 向烧瓶中充入哌嗪-1-甲酸叔丁酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(1.0当量)、ACN(约5X体积)和CDI(1.2当量)。将溶液在环境温度下搅动3h。在保持批温度低于35℃的同时添加纯净的1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(3当量)。将批次加热至80℃并搅动至少12h直到完全。将批次冷却至环境温度。将浆液用水(约5X体积)处理，搅动约10min，并减压浓缩以除去溶剂。将浆液冷却至0℃，搅动1h，并过滤。将滤饼用水(5x～1X体积)洗涤，并在真空烘箱中在45-50℃下减压干燥至少4h，得到呈白色固体的1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-
1,4-二甲酸酯-d8。
步骤3：哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d8；2,2,2-三氟乙酸的合成

[0199] 将1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯-d8分批充入含有TFA(5.2当量)的烧瓶中，同时保持反应温度低于35℃。将批次搅动至少3h，冷却至0-5℃，并在保持批温度为0-5℃的同时用冰冷的水(约10X体积)缓慢处理。将浆液在0-5℃下搅动至少30min并过滤。将滤饼用水(约1X体积)洗涤，并在真空烘箱中在40-45℃下减压干燥，以约96％的产率得到呈白色固体的哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d8；2,2,2-三氟乙酸。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.90(s,2H),6.65(sept,J＝6.6Hz,+
1H)；MS(ESI,m/z):289.06[M+H]。
步骤4：4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d8的合成

[0200] 向烧瓶中充入2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(1当量)、哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d8；2,2,2-三氟乙酸(1.05当量)和THF(约
12X体积)。在环境温度下将混合物搅动并用三乙胺(1.2当量)处理。将批次搅动至少3.5h，并在保持批温度低于30℃的情况下经约40min用三乙酰氧基硼氢化钠(1.75当量)分批处理。将批次搅动至少12h，直到LC显示反应完全。用EtOAc(约77X体积)和冰水(约58X体积)处理反应混合物。将批次搅动，并分层。水层用EtOAc(约58X体积)萃取，合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(约58X体积)洗涤，并经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并用EtOAc(约
232X体积)漂洗。将滤液和漂洗液合并，并减压浓缩。所得油状物用DCM(约58X体积)稀释，用硅胶(约21X Wt)处理，并减压除去溶剂。将所得硅胶加载到 Ultra柱上，并洗脱产物，以95％的产率得到呈黄色固体的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d8。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.52(d,J＝9.3Hz,1H),7.10(d,J＝6Hz,2H),5.75(sept,J＝6.6Hz,1H),3.57(s,2H),3.25-3.21(m,
4H),1.97-1.93(m,4H)；MS(ESI,m/z):516.2[M+H]+。
步骤5：4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d8盐酸盐的合成

[0201] 向烧瓶中充入4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(1.0当量)和MTBE(约21X体积)。在保持批温度低于30℃的同时，将混合物用约4.3M盐酸在异丙醇中的溶液(1.2当量)处理。将浆液用MTBE(约5X体积)处理并冷却至0-5℃。将浆液搅动至少1h。过滤固体，用MTBE(约4X体积)洗涤，并在真空烘箱中在40-45℃下减压干燥，以99％的产率得到呈白色固体的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d8盐酸盐。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝4.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(d,J＝
8.4Hz,1H),6.24(sept,J＝6.6Hz,1H),4.59(s,2H),3.45-3.35(m,4H),2.09(s,4H)；MS(ESI,m/z):516.17[M+H]+。
实施例9：4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基-2,2,3,
3,5,5,6,6-d8)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)丁酸
步骤1：4-((2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯的合成[0202] 将2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.0当量)、4-((4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯(1.2当量)(通过已知方法制备，例如，如WO2007/097470所述)、甲苯(10X体积)和碳酸钾(3.0当量)合并，并加热至100℃至少12h。将反应混合物冷却，并用EtOAc(约35X体积)和水(约34X体积)处理。除去有机层，水层用EtOAc(约34X体积)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并通过过滤除去干燥剂。将滤液减压浓缩，并通过柱色谱法纯化残余物，以50％的产率得到呈黄色油状物的4-((2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.37(s,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),
7.06(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝8.7Hz,2H),4.29(s,2H),3.78(s,3H),3.17-3.12(m,
2H),2.21-2.16(m,2H),1.86-1.77(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤1(替代合成)：4-((2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯的合成

[0203] 将2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.0当量)、4-((4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯(1.2当量)、乙腈(24X体积)和碳酸氢钠(3.0当量)合并，并加热至约80℃至少12h。添加另一份碳酸氢钠(2.0当量)，并将批次加热至约80℃至少12h。将反应混合物冷却，用水(约40X体积)和乙酸乙酯(约40X体积)稀释，并分层。除去有机层，水层用乙酸乙酯(约30X体积)萃取。合并的有机层用水(约20X体积)和饱和氯化钠水溶液(约20X体积)洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，并通过过滤除去干燥剂。用乙酸乙酯(约40X体积)漂洗干燥剂。将滤液和漂洗液减压浓缩成油状物，并将残余物通过柱色谱法纯化，以约51％的产率得到呈黄色油状物的化合物9。
步骤2：4-(2-((4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d8的合成

[0204] 向烧瓶中充入哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d8；2,2,2-三氟乙酸(1.0当量)、4-((2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)丁酸叔丁酯(1.05当量)、THF(约13X体积)和三乙胺(1.15当量)。将内容物在环境温度下搅动至少1h。反应混合物分批用三乙酰氧基硼氢化钠(1.75当量)处理，并搅动至少12h。反应混合物用EtOAc稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层浓缩并通过柱色谱法纯化，以93-98％的产率得到呈黄色油状物的4-(2-((4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d8。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(d,J＝4.5Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.83-6.78(m,2H),5.76(sept,J＝6.3Hz,1H),4.02(s,2H),3.78(s,3H),3.66(s,2H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.16(t,J＝6.9Hz,2H),1.71-1.61(m,2H),1.38(s,9H)；MS(ESI,m/z):724.30[M+H]+。
步骤3：4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基-2,2,3,3,
5,5,6,6-d8)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)丁酸的合成

[0205] 将DCM(15X体积)中的4-(2-((4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(1当量)用TFA(3X体积)处理。将反应混合物搅动至少5h。将反应混合物用冰水(33X体积)处理，冷却至0-5℃，并用3N氢氧化钠水溶液处理，直到达到pH 8。反应混合物用DCM萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。将批次过滤，并将滤液减压浓缩成油状物。
该油状物通过柱色谱法纯化，以45-65％的产率获得4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)丁酸。或者，该油状物可以通过反相色谱法纯化，并且可以合并所需级分，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，并减压浓缩，以40-50％的产率得到4-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)丁酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.14(d,J＝7.0Hz,1H),6.85-6.81(m,2H),6.13(sept,J＝6.3Hz,1H),3.57(s,2H),3.22(t,J＝6.7Hz,2H),2.49-2.40(m,2H),1.97(quin,J＝6.9Hz,2H)；HRMS(ESI,m/z):548.2036[M+H]+。
II.生物学评价

[0206] 采用以下体外和体内试验对化合物进行测试，以评估其MAGL和丝氨酸水解酶活性。基于体外竞争活性的蛋白质概况分析(人)

[0207] 蛋白质组(人前额叶皮质或细胞膜组分)(50μL，1.0-2.0mg/mL总蛋白质浓度)与不同浓度的抑制剂在37℃下预孵育。30min后，加入FP-Rh或JW912(1.0μL，在DMSO中50μM)，并在室温下将混合物再孵育30min。反应用SDS上样缓冲液(15μL-4X)猝灭，并在SDS-PAGE上运行。凝胶成像后，通过使用ImageJ 1.49k软件测量对应于MAGL的凝胶条带的荧光强度来确定丝氨酸水解酶活性。该试验的IC50数据在表8中示出。表8
***IC50低于100nM
基于体外竞争活性的蛋白质概况分析(小鼠)

[0208] 蛋白质组(小鼠脑膜组分或细胞裂解物)(50μL，1.0mg/mL总蛋白质浓度)与不同浓度的抑制剂在37℃下预孵育。30min后，加入FP-Rh(1.0μL，在DMSO中50μM)，并将该混合物在37℃下再孵育30min。反应用SDS上样缓冲液(50μL-4X)猝灭，并在SDS-PAGE上运行。凝胶成像后，通过使用ImageJ 1.49k软件测量对应于MAGL的凝胶条带的荧光强度来确定丝氨酸水解酶活性。
从抑制剂处理的小鼠制备小鼠脑蛋白质组。

[0209] 通过口饲向野生型C57Bl/6J施用在聚乙二醇媒介物中的抑制剂。施用后4h处死每只动物，并根据先前确立的方法(参见Niphakis,M.J.等人(2011)ACS Chem.Neurosci.和Long,J.Z.等人,Nat.Chem.Biol.5:37-44)制备并分析脑蛋白质组。该试验的抑制百分比数据在表9中示出。表9
％抑制：###≥75％；##为25％至75％；#≤25％；NT未测试

标题	发布/更新时间	阅读量
JAK抑制剂-专利编号CN107531695B	2020-05-11	147
MAGL抑制剂-专利编号CN110267963A	2020-05-11	388
MLKL抑制剂-专利编号CN110573509A	2020-05-11	424
IDO抑制剂-专利编号CN110218182A	2020-05-12	320
腐蚀抑制剂-专利编号CN110832037A	2020-05-11	724
BACE1抑制剂-专利编号CN107108652B	2020-05-13	424
RUNX抑制剂-专利编号CN109789158A	2020-05-13	330
MAGL抑制剂-专利编号CN110267962A	2020-05-12	339
BACE1抑制剂-专利编号CN106795177B	2020-05-13	378
MAGL抑制剂-专利编号CN110248947A	2020-05-12	821

MAGL抑制剂

MAGL抑制剂

背景技术

发明内容

具体实施方式

IPRDB

热门服务

关于我们

友情链接

联系方式