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BACE1抑制剂

阅读：424发布：2020-05-13

IPRDB可以提供BACE1抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供具有BACE1抑制活性的式(I)的化合物，它们的制造，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物可用于治疗性和/或预防性治疗例如阿尔茨海默病。，下面是BACE1抑制剂专利的具体信息内容。

1.式I的化合物，

其中

n是2或3；

R1选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C1-6-烷基，和

iv)卤素-C1-6-烷基；

R2选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C1-6-烷基，和

iv)卤素-C1-6-烷基；

3

R是被1-4个单独选自以下各项的取代基取代的吡啶基：氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代；

或其药用盐。

2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是C1-6-烷基。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其中R1是甲基。

4.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其中R2是C1-6-烷基或卤素-C1-6-烷基。

5.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其中R2是甲基或-CH2F。

6.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其中R3是被氰基和C1-6-烷基取代的吡啶基。

7.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其中R3是被氰基和甲基取代的吡啶基。

8.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其具有式Ia，其中n，R1和R2如权利要求1中所述，并且R4单独选自氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代，

9.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：N-[6-(5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-[6-(5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-3，5-二氯吡啶-2-甲酰胺，N-[6-(5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-(5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-[6-(5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-[6-(5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-[6-(6-氨基-5a，8-二甲基-10-氧代-3，4，5，5a，8，9-六氢-2H-10λ4-[1，4]噻嗪并[2，

1-g][1，2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-(6-氨基-5a，8-二甲基-10-氧代-3，4，5，5a，8，9-六氢-2H-10λ4-[1，4]噻嗪并[2，

1-g][1，2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-[6-(6-氨基-5a，8-二甲基-10-氧代-3，4，5，5a，8，9-六氢-2H-10λ4-[1，4]噻嗪并[2，

1-g][1，2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-3，5-二氯吡啶-2-甲酰胺，N-[6-(6-氨基-5a，8-二甲基-10-氧代-3，4，5，5a，8，9-六氢-2H-10λ4-[1，4]噻嗪并[2，

1-g][1，2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-(6-氨基-5a，8-二甲基-10-氧代-3，4，5，5a，8，9-六氢-2H-10λ4-[1，4]噻嗪并[2，

1-g][1，2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-(6-氨基-5a，8-二甲基-10-氧代-3，4，5，5a，8，9-六氢-2H-10λ4-[1，4]噻嗪并[2，

1-g][1，2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-[6-(6-氨基-5a，8-二甲基-10-氧代-3，4，5，5a，8，9-六氢-2H-10λ4-[1，4]噻嗪并[2，

1-g][1，2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-[6-(6-氨基-5a，8-二甲基-10-氧代-3，4，5，5a，8，9-六氢-2H-10λ4-[1，4]噻嗪并[2，

1-g][1，2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aR，7R)-5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺4

N-{6-[(4aS，7R)-5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aR，7R)-5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aS，7R)-5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aR，7R)-5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aS，7R)-5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aR，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aS，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aR，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，4

N-{6-[(4aS，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aR，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aS，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aS，7R)-5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aR，7R)-5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aS，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aS，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aS，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，和N-{6-[(4aR，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，或其药用盐。

10.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：N-{6-[(4aS，7R)-5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aR，7R)-5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-(6-氨基-5a，8-二甲基-10-氧代-3，4，5，5a，8，9-六氢-2H-10λ4-[1，4]噻嗪并[2，

1-g][1，2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aR，7R)-5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺N-{6-[(4aS，7R)-5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aR，7R)-5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aS，7R)-5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aR，7R)-5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aS，7R)-5-氨基-4a，7-二甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，4

N-{6-[(4aR，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aS，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，4

N-{6-[(4aR，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aS，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aR，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aS，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aS，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aS，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-{6-[(4aS，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，和N-{6-[(4aR，7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2，3，4，4a，7，8-六氢-9λ4-[1，

4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，或其药用盐。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。

12.根据权利要求1-10中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，用于治疗性和/或预防性治疗特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白寡聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积的疾病和病症或阿尔茨海默病。

13.药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项中所述的化合物。

说明书全文

BACE1抑制剂

背景技术

[0001] 阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且是中年以上人口中进行性痴呆的主要起因。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的损害，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。
[0002] AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学特征：淀粉样蛋白斑块的出现和神经元纤维缠结(Hardy等,The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease:progress and problems on the road to therapeutics(阿尔兹海默病的淀粉样蛋白假说：通向治疗之路的进展和问题),Science.2002Jul 19；297(5580):353-6,Selkoe,Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease(淀粉样蛋白β-蛋白前体的细胞生物学和阿尔茨海默病的机制),Annu Rev Cell Biol.1994；10:373-403)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学特征，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白τ(MAPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑块出现在细胞外空间；它们的主要组分为Aβ-肽。后者是源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白裂解步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的APP，其中最大量的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由不同的剪接产生于一个基因。Aβ-肽源自与APP相同的结构域但是在它们的N-和C-端不同，主要物种为40和
42个氨基酸长度。存在强烈暗示聚集的Aβ-肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链：
1)由Aβ-肽形成的淀粉样蛋白斑块是AD病理学的不变部分；2)Aβ-肽对于神经元是有毒的；
3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在致病基因APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的Aβ-肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似处的病理学。Aβ-肽由APP通过名为β-和γ-分泌酶的2个蛋白水解酶的连续作用产生。β-分泌酶首先将在跨膜结构域(TM)外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域断开以产生含有TM-和细胞质结构域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置裂解以产生Aβ肽和细胞质片段。γ-分泌酶是至少4个不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β-分泌酶(BACE1,Asp2；BACE表示β位APP裂解酶)是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等,Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE(跨膜天冬氨酸蛋白酶BACE对阿尔茨海默淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶裂解),Science.1999Oct22；286(5440):735)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACE1基因在小鼠中的基因消除清楚地显示其活性对于导致Aβ-肽的产生的APP加工是重要的，在没有BACE1的情况下不产生Aβ-肽(Luo等,Mice deficient in BACE1,the Alzheimer's beta-secretase,have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation(阿尔茨海默β-分泌酶，BACE1缺陷小鼠具有正常的表型，并且消除了β-淀粉样蛋白的产生),Nat Neurosci.2001Mar；4(3):231-2,Roberds等,BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain:implications for Alzheimer's disease therapeutics(BACE基因敲除小鼠是健康的，尽管大脑中缺少基本的β-分泌酶活性：提示阿尔茨海默病的治疗方法),Hum Mol Genet.2001Jun 1；10(12):1317-24)。通过基因工程表达人类APP基因并在衰老过程中形成广泛淀粉样蛋白斑块和阿尔茨海默病样病理学的小鼠，当通过将BACE1等位基因之一基因消除降低β-分泌酶活性时不再表现为这样(McConlogue等,Partial reduction of BACE1has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice(BACE1的部分减少对APP转基因小鼠中的阿尔茨海默斑块和突触病理学具有极大的影响).J Biol Chem.2007Sep 7；282(36):26326)。因此推测BACE1活性的抑制剂可以是可用于阿尔茨海默病(AD)治疗干预的药剂。已经提交了一些描述各种结构的BACE  1抑制剂的专利申请，例如WO2009103626，WO2010128058，
WO2011020806，WO2011029803，WO2011069934，WO2011070029，WO2011138293，
WO2012019966，WO2012028563，WO2012098064，WO2012104263，WO2012107371，
WO2012110459，WO2012119883，WO2012126791，WO2012136603，WO2012139993，
WO2012156284，WO2012163790，WO2012168164，WO2012168175，WO2013004676，
WO2013041499，WO2013110622，WO2013174781，WO2014001228，WO2014114532，
WO2014150331，WO2014150340和WO2014150344。
[0003] 此外，β-淀粉样肽在神经组织(例如，大脑)之中，之上或周围的形成或者形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制由APP或APP片段产生Aβ。
[0004] 本发明提供式I的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物以及它们的制备，以及式I化合物在控制或防止疾病如阿尔茨海默病中的用途。

技术领域

[0005] 本发明提供具有BACE1抑制性质的取代的[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂类化合物、它们的制备、包含它们的药物组合物及它们作为治疗活性物质的用途。

发明内容

[0006] 本发明提供式I的化合物,
[0007]
[0008] 其中取代基和变量如以下和权利要求中所述，或其药用盐。
[0009] 本发明的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或膜天冬氨酸蛋白酶-2(Memapsin-2))抑制活性并且因此可以在特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑以及进一步的沉积物的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性治疗中使用。
[0010] 发明详述
[0011] 本发明提供式I化合物以及它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗与抑制BACE1相关的疾病和病症，如阿尔茨海默病中的用途。此外，本发明的化合物通过抑制由APP或APP片段产生Aβ来抑制β-淀粉样蛋白斑在神经组织(例如，大脑)中、上或周围的形成或形成和沉积。
[0012] 不管被讨论的术语单独或与其他基团组合地出现，下列对本说明书中使用的一般术语的定义均适用。
[0013] 除非另外指明，则本申请中使用的下列术语，包括说明书和权利要求书，均具有下面给出的定义。必须指出的是，当在说明书和所附权利要求中使用时，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确地规定。
[0014] 术语“C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，表示烃基，所述烃基可以是直链或具有单个或多个分支的支链，其中所述烷基基团通常包含1至6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、i-丁基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1,2-二甲基-丙基等。特别的“C1-6-烷基”是“C1-3-烷基”。具体基团是甲基和乙基。最具体的基团是甲基。
[0015] 术语“卤素-C1-6-烷基”或“C1-6-烷基-卤素”，单独或与其它基团组合，是指如本文所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素，特别是1-5个卤素，更特别是1-3个卤素取代。特别的卤素是氟，特别的“卤素-C1-6-烷基”是氟-C1-6-烷基并且特别的“卤素-C1-3-烷基”是氟-C1-3-烷基。实例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。具体的基团是氟甲基。
[0016] 术语“氰基”，单独或与其它基团组合，是指N≡C-(NC-)。
[0017] 术语“卤素”，单独或与其它基团组合，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。特别的“卤素”是Cl、I和F。具体基团是F。
[0018] 术语“杂芳基”，单独或与其它基团组合，是指这样的芳香碳环基团，其具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环，并且含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，尤其是1N或2N，在所述基团中至少一个杂环是芳香性的。“杂芳基”的实例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并 嗪基、苯并唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异 唑基、 唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))、1H-吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基(pyridinyl)(吡啶基(pyridyl))、嘧啶基(pyrimidinyl)(嘧啶基(pyrimidyl))、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6,7-二氢-5H-[1]氮茚基等。特别的"杂芳基"是吡啶基。
[0019] 术语“芳基”是指包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单环或二环的环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。特别的“芳基”是苯基。
[0020] 术语“药用盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例为，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫磺酸(硫酸)、酒石酸、三氟乙酸等。特别的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。具体的酸是三氟乙酸。
[0021] 术语“氨基”，单独或与其他基团组合，是指–NH2。
[0022] 术语“羟基”，单独或与其他基团组合，是指-OH。
[0023] 术语“C2-6-炔基-C1-6-烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指如本文中所定义的C1-6-烷氧基，其被一个或多个如本文中所定义的C2-6-炔基，尤其是1个C2-6-炔基取代。
[0024] 术语“C2-6-炔基”，单独或与其他基团组合，表示2至6个碳原子，尤其是2至4个碳原子的并且包含一个、两个或三个三键的单价直链或支链饱和烃基。C2-6-炔基的实例包括乙炔基，丙炔基，和正丁炔基。
[0025] 术语“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个如本文所述的C1-6-烷氧基，特别是1个C1-6-烷氧基取代。特别的“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”是甲氧基-C1-6-烷基。实例是甲氧基甲基，甲氧基乙基等。
[0026] 术语“C3-6-环烷基”是指3至8元碳环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。特别的是具有3，4，5或6元碳环的环烷基。具体是环丙基。
[0027] 术语"C1-6-烷氧基"，单独或与其他基团组合，代表-O-C1-6-烷基，其可以是直连或支链的，具有单个或多个分支，其中所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe，MeO)，乙氧基(OEt)，丙氧基，异丙氧基(i-丙氧基)，正丁氧基，i-丁氧基(异丁氧基)，2-丁氧基(仲丁氧基)，t-丁氧基(叔丁氧基)，异戊氧基(i-戊氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”是具有1至4个碳原子的基团。具体的是乙氧基和甲氧基。
[0028] 术语“卤素-C1-6-烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指如本文中所述的C1-6-烷氧基，其被一个或多个卤素，尤其是氟取代。具体的“卤素-C1-6-烷氧基”是氟-C1-6-烷氧基。特别的“卤素-C1-6-烷氧基”是CHF2-CF2-CH2-O-，CHF2-O-和CF2-O-。
[0029] 术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
[0030] 术语“药物组合物”包括包含预定量或比例的特定成分的产品，以及通过组合特定量的特定成分直接地或间接地得到的任何产品。尤其是，它包括包含一种或多种活性组分，和任选的包含惰性成分的载体的产品，以及由任何两种以上的成分的组合、复合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接地或间接地得到的任何产物。
[0031] 术语“抑制剂”表示与特定受体的特定配体竞争、减少或防止该特定受体与该特定配体的结合或者减少或防止特定蛋白的功能的抑制的化合物。
[0032] 术语“半最大抑制浓度”(IC50)是指在体外获得生物过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。可以将IC50值对数地转换为pIC50值(-log IC50)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。IC50值不是绝对值而依赖于试验条件例如所采用的浓度。可以将IC50值使用Cheng-Prusoff公式(Biochem.Pharmacol.(1973)22:3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)是指特定抑制剂对受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定测量，并且等于如果不存在竞争配体(例如放射性配体)特定抑制剂将占据受体的50％的情况下的浓度。可以将Ki值对数地转换为pKi值(-logKi)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。
[0033] “治疗有效量”意指当被给药于受试者用于治疗疾病状态时，足以实现对于疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依赖于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、给药的路线和形式、主治医师或兽医师的判断以及其他因素而变化。
[0034] 术语“如本文所定义的”和“如本文所描述的”当涉及变量时通过引用结合变量的宽泛定义以及如果有的话，具体的、更具体的和最具体的定义。
[0035] 当涉及化学反应时术语“处理”、“接触”和“反应”意指在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂以制备所示和/或所需的产物。应该明白产生所示和/或所需产物的反应可能不一定直接得自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能产生最终导致所示和/或所需产物的形成的一种或多种中间体。
[0036] 术语“芳族的”是指如文献中所定义的芳香性的传统概念，尤其是在IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，2nd，A.D.McNaught和A.Wilkinson(编辑).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中所定义。
[0037] 术语“药用赋形剂”是指在配制药物产品中使用的不具有治疗活性并且无毒的任意成分，如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。
[0038] 当在化学结构中存在手性碳时，意图是该结构包括作为纯立体异构体的与该手性碳相关的所有立体异构体以及其混合物。
[0039] 本发明还提供药物组合物、使用上述化合物的方法和制备上述化合物的方法。
[0040] 所有单独的实施方案可以进行组合。
[0041] 本发明的一个实施方案提供式I化合物，
[0042]
[0043] 其中
[0044] n是2或3；
[0045] R1选自由以下各项组成的组：
[0046] i)H，
[0047] ii)卤素，
[0048] iii)C1-6-烷基，和
[0049] iv)卤素-C1-6-烷基；
[0050] R2选自由以下各项组成的组：
[0051] i)H，
[0052] ii)卤素，
[0053] iii)C1-6-烷基，和
[0054] iv)卤素-C1-6-烷基；
[0055] R3选自由以下各项组成的组：
[0056] i)芳基，
[0057] ii)被1-4个单独选自以下各项的取代基取代的芳基：氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代；
[0058] iii)杂芳基，和
[0059] iv)被1-4个单独选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代；
[0060] 或其药用盐。
[0061] 本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其中R1是C1-6-烷基。
[0062] 本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其中R1是甲基。
[0063] 本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其中R2是C1-6-烷基或卤素-C1-6-烷基。
[0064] 本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其中R2是甲基或CH2F。
[0065] 本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其中R2是C1-6-烷基。
[0066] 本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其中R2是甲基。
[0067] 本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其中R3是被1-4个单独选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代。
[0068] 本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其中R3是被氰基和C1-6-烷基取代的杂芳基。
[0069] 本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其中R3是被氰基和甲基取代的吡啶基。
[0070] 本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其是式Ia的化合物，其中n，R1和R2如权利要求1中所述并且R4单独选自以下各项：氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代，
[0071]
[0072] 本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
[0073] N-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
[0074] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，[0075] N-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
[0076] N-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺，
[0077] N-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
[0078] N-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
[0079] N-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，
[0080] N-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺，
[0081] N-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，[0082] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
[0083] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺，
[0084] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，[0085] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，[0086] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，[0087] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺，和
[0088] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，
[0089] 或其药用盐。
[0090] 本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
[0091] N-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
[0092] N-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺，
[0093] N-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
[0094] N-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，
[0095] N-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺，
[0096] N-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，[0097] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A),
[0098] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立体异构体B),
[0099] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立体异构体D),
[0100] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
[0101] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺，
[0102] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，[0103] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，[0104] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，[0105] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺，
[0106] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，
[0107] N-{6-[(4aR,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺
[0108] N-{6-[(4aS,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，[0109] N-{6-[(4aR,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
[0110] N-{6-[(4aS,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
[0111] N-{6-[(4aR,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，
[0112] N-{6-[(4aS,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，
[0113] N-{6-[(4aR,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
[0114] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
[0115] N-{6-[(4aR,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-94
λ-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，
[0116] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，
[0117] N-{6-[(4aR,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
[0118] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
[0119] N-{6-[(4aS,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，[0120] N-{6-[(4aR,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，[0121] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
[0122] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
[0123] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，和
[0124] N-{6-[(4aR,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-94
λ-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
[0125] 或其药用盐。
[0126] 本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
[0127] N-{6-[(4aS,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，[0128] N-{6-[(4aR,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，[0129] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A),
[0130] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立体异构体B),
[0131] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立体异构体D),
[0132] N-{6-[(4aR,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺
[0133] N-{6-[(4aS,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，[0134] N-{6-[(4aR,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
[0135] N-{6-[(4aS,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
[0136] N-{6-[(4aR,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，
[0137] N-{6-[(4aS,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，
[0138] N-{6-[(4aR,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
[0139] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
[0140] N-{6-[(4aR,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，
[0141] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺，
[0142] N-{6-[(4aR,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
[0143] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
[0144] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
[0145] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
[0146] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，和
[0147] N-{6-[(4aR,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
[0148] 或其药用盐。
[0149] 本发明的某实施方案提供如本文中所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
[0150] N-(6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺,
[0151] N-(6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(立体异构体A),[0152] N-(6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,
1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(立体异构体B)，和
[0153] N-(6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(立体异构体D),[0154] 或其药用盐。
[0155] 本发明的一个特定实施方案提供通过本文所述的方法制备的如本文所述的式I化合物。
[0156] 本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作治疗活性物质。
[0157] 本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作BACE1活性的抑制剂。
[0158] 本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉淀为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。
[0159] 本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
[0160] 本发明的一个特定实施方案提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式I化合物和药用载体和/或药用辅助物质。
[0161] 本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1活性。
[0162] 本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉淀为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。
[0163] 本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
[0164] 本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
[0165] 本发明的一个特定实施方案提供如本文中所述的式I化合物，所述化合物用于抑制BACE1活性。
[0166] 本发明的一个特定实施方案提供如本文中所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉淀为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。
[0167] 本发明的一个特定实施方案提供如本文中所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
[0168] 本发明的一个特定实施方案提供一种用于抑制BACE1活性，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉淀为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类或动物给药如本文所述的式I化合物。
[0169] 本发明的一个特定实施方案提供一种用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类或动物给药如本文所述的式I化合物。
[0170] 此外，本发明包括式I化合物的所有旋光异构体，即非对映异构体、非对映异构体混合物、外消旋混合物、所有它们相应的对映体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。
[0171] 本领域技术人员将认识到式I化合物可以以互变异构形式存在
[0172]
[0173] 所有互变异构形式都被涵盖在本发明中。
[0174] 式I化合物可以含有一个以上不对称中心，并且因此可以作为以下形式存在：外消旋物、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。取决于分子上不同取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心将独立地产生两个光学异构体，并且意图是以混合物形式的、作为纯的或部分提纯的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体均包含在本发明的范围内。本发明意欲涵盖这些化合物的所有这种同分异构形式。可以如本领域中所公知的通过本文所公开的方法的适当修改形式实现这些非对映体的独立合成或它们的层析分离。可以通过结晶产物或结晶中间体的x射线晶体学确定它们的绝对立体化学，如果需要，将其用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。如果需要，可以将该化合物的外消旋混合物分离以将单独的对映体分离。可以通过本领域已知的方法进行分离，如化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物的偶联以形成非对映异构体混合物，之后通过标准方法分离单独的非对映异构体，如分级结晶或色谱。
[0175] 在实施方案中，在提供旋光纯对映异构体的情况下，旋光纯对映异构体意指化合物含有>90重量％的所需异构体，特别是>95重量％的所需异构体，或者更特别是>99重量％的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的一种或多种异构体的总重量。可以通过手性选择合成或通过对映体的分离制备手性纯或手性富集的化合物。可以对最终产物或者备选地对合适的中间体进行对映体的分离。
[0176]
[0177] 方案1:一般方案A
[0178] 式III的(甲基硫基丙烷)腈中间体可以通过将甲醇钠与式II的腈(其中LG是离去基团如氯或溴)在溶剂如乙腈中在室温至回流反应来制备。式IV的化合物根据本领域中已知的方法，例如通过用有机碱如二异丙基氨基化锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂和亲电子试剂如1-氯-3-碘丙烷连续处理式III的化合物获得。式V的亚砜中间体通过将式IV的化合物用氧化剂如高碘酸钠在溶剂混合物如1,4-二 烷和水中在室温处理来获得。式VI的化合物通过本领域中已知的方法从式V的亚砜中间体获得，例如通过用碘苯二乙酸酯，三氟乙酰胺和氧化镁在溶剂如二氯甲烷中在室温使用催化量的乙酸二铑二聚物处理来获得。式VII的磺基肟中间体可以通过使用碳酸钾在甲醇中水解式VI的化合物来制备。式VIII-a和VIII-b的中间体可以通过在溶剂如四氢呋喃中在室温至回流使用碱如氢化钠的分子内烷基化从式VII的中间体制备。备选地，式VIII-a和VIII-b的中间体可以通过在溶剂如乙腈中在室温至回流，使用碱如碳酸铯或碳酸钾进行分子内烷基化来制备。
[0179]
[0180] 方案2:一般方案B
[0181] 式X的中间体可以通过用碱如二异丙基氨基化锂在四氢呋喃中在-78℃和用三乙基氯硅烷连续处理式IX的化合物来制备。式XI的中间体可以通过用碱如二异丙基氨基化锂在四氢呋喃中在-78℃和用二甲基乙酰胺连续处理式X的化合物来制备。用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在乙酸乙酯中在60℃使用乙醇钛(IV)处理式XI的中间体，得到式XII的酮亚胺中间体。
[0182]
[0183] 方案3:一般方案C
[0184] 式XIII的中间体可以通过用二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在二氯甲烷中在-60℃和用式XII的酮亚胺中间体连续处理式VIII的磺基肟中间体来制备。备选地，式XIII的中间体可以通过用正丁基锂在四氢呋喃中在-78℃和用式XIII的酮亚胺中间体连续处理式VIII的磺基肟中间体来制备。用氯化氢在甲醇中在0℃将式XIII的中间体脱保护，得到式XIV的中间体，其可以根据本领域中已知的方法(例如用氯化铜(I)在乙醇中在75℃处理或用三甲基铝在甲苯中在室温至60℃处理)环化为式XV的中间体。用二碳酸二叔丁酯在四氢呋喃中在室温处理式XV的中间体，得到式XVI的中间体，其可以通过用氟化钾和乙酸在四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺中在室温处理转变为式XVII的中间体。式xxx的氨基吡啶中间体可以通过用叠氮化钠和抗坏血酸钠在1,4-二 烷/水中在70℃使用碘化铜(I)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺处理从式XVIII的中间体制备。式XIX的中间体可以通过用式XVI的酸中间体处理式XVIII的氨基吡啶中间体来制备，所述式XVI的酸中间体可商购或容易根据本领域中公知的方法和起始材料，用活化剂如1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺或草酰氯在二氯甲烷中制备。用三氟乙酸在二氯甲烷中处理式XIX的中间体得到式I的化合物。
[0185]
[0186] 方案4:一般方案D
[0187] 式XX的中间体可以通过用碱如正丁基锂在无水二乙醚中在-78℃和用n-甲氧基-n-甲基乙酰胺连续处理式IX的化合物来制备。用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在无水四氢呋喃中在60℃使用乙醇钛(IV)处理式XX的中间体，得到式XXI的酮亚胺中间体。
[0188]
[0189] 方案5:一般方案E
[0190] 式XXII的化合物根据本领域中已知的方法，例如通过用氧化剂如高碘酸钠在溶剂混合物如1,4-二 烷和水中在室温或用m-CPBA在二氯甲烷中在0℃处理式III的化合物获得。式XXIII的化合物通过用适当的碱，如氢化钠或二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂和亲电子试剂如烯丙基溴在溶剂如四氢呋喃中处理化合物XXII来获得。式XXIV的磺基肟中间体通过本领域中已知的方法，例如通过用二乙酰氧基氧亚碘酰苯，4-硝基苯磺酰胺在溶剂如乙腈中在60℃使用催化量的硝酸银和合适的配体如4,4’,4”-三叔丁基-2,2’:6’,2”-三吡啶处理从式XXIII的化合物制备。式XXV的磺基肟可以通过使用苯硫酚和碳酸铯在乙腈中水解式XXIV的化合物制备。通过用适当的碱如氢化钠和亲电子试剂如烯丙基碘在作为溶剂的二甲氧基乙烷中连续处理从化合物XXV合成式XXVI的中间体。式XXVII的环结构通过以下步骤从化合物XXVI获得：使用催化量的第二代Grubbs催化剂进行置换反应，产生四种立体异构体的混合物，其可以通过在二氧化硅上色谱分离为两种外消旋混合物XXVII-A和XXVII-B。式XXVIII-A和XXVIII-B的环状磺基肟结构通过使用适当的催化剂如炭载钯在加压的氢气氛下在合适的溶剂如乙醇或甲醇中分别还原中间体XXVII-A和XVII-B来制备。
[0191]
[0192] 方案6:一般方案F
[0193] 酮亚胺中间体XXI可以然后在强碱(例如碱金属六甲基二硅氮化物，如六甲基二硅氮化锂，碱金属二异丙基氨基化物，如二异丙基氨基化锂，或烷基锂，如正丁基锂)的存在下与磺基肟XXVIII-A，在无水条件下在合适的非质子溶剂，例如四氢呋喃中反应，形成中间体mix-A-XXIX，为2种主要立体异构体的混合物。单个立体异构体XXIX-A和XXIX-B在此阶段可以通过在二氧化硅上色谱分离。
[0194]
[0195] 方案7:一般方案G
[0196] 用氯化氢在甲醇中在0℃将式例如立体异构体XXIX-A的中间体脱保护，得到式XXX-A的中间体，根据本领域中已知的方法，例如用氯化铜(I)在乙醇中在75℃处理或用三甲基铝在甲苯中在室温至60℃处理，将其环化为式XXXI-A的中间体。用二碳酸二叔丁酯和合适的碱如三乙胺或二异丙基乙胺在四氢呋喃中在室温处理式XXXI-A的中间体，得到式XXXII-A的中间体。式XXXIII-A的氨基吡啶中间体可以从式XXXII-A的中间体通过用叠氮化钠和抗坏血酸钠在1,4-二 烷/水的混合物中在70℃，使用催化量的碘化铜(I)和合适的二胺配体如反式-N,N'-二甲基环己-1,2-二胺处理来制备。式XXXIV-A的中间体可以通过用羧酸处理式XXXIII-A的氨基吡啶中间体来制备，所述羧酸可商购或根据本领域中公知的方法和起始材料，利用活化剂如1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺在二氯甲烷中容易地制备。最后将式XXXIV-A的中间体用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和1,3-二甲氧基苯在无水二氯甲烷在0℃脱保护，得到式I-A的化合物，为单个立体异构体。
[0197] 类似于在上述方案7中对于中间体XXIX-A向中间体I-A的转化描述的化学作用，中间体XXIX-B可以转化为化合物I-B，为单个立体异构体。
[0198]
[0199] 方案8:一般方案H
[0200] 备选地，并且以类似的方式，关键中间体XXI还可以与磺基肟XXVIII-B在强碱，例如碱金属六甲基二硅氮化物，如六甲基二硅氮化锂，碱金属二异丙基氨基化物，如二异丙基氨基化锂，或烷基锂，如正丁基锂的存在下，在无水条件下，在合适的非质子溶剂，例如四氢呋喃中，形成中间体mix-B-XXIX，为立体异构体的混合物，与mix-A-XXIX中间体相比，在该阶段更难以通过色谱分离。用氯化氢在甲醇中在0℃将式mix-B-XXIX的中间体脱保护，得到式mix-XXX的中间体，为立体异构体的混合物，其单个立体异构体XXX-C和XXX-D可以通过在二氧化硅上色谱分离。
[0201]
[0202] 方案9:一般方案I
[0203] 类似于以上在方案7中对于中间体XXX-A向中间体I-A的转化所述的化学作用，更高极性的中间体XXX-D可以转化为I-D。
[0204]
[0205] 方案10:一般方案J
[0206] 式X的中间体可以通过用碱如二异丙基氨基化锂在四氢呋喃中在-78℃和用三乙基氯硅烷连续处理式IX的化合物来制备。式XXXV的中间体可以通过用碱如二异丙基氨基化锂在四氢呋喃中在-78℃和用氟乙酸甲酯连续处理式X的化合物来制备。用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在乙酸乙酯中在60℃使用乙醇钛(IV)处理式XXXV的中间体，得到式XXXVI的酮亚胺中间体。
[0207]
[0208] 方案11:一般方案K
[0209] 式XIII-a和XIII-b的中间体可以通过用二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在二氯甲烷中在-60℃和用式XII的酮亚胺中间体连续处理式VIII-a的磺基肟中间体来获得。备选地，式XIII-a和XIII-b的中间体可以通过用正丁基锂在四氢呋喃中在-78℃和式XII的酮亚胺中间体连续处理式VIII-a的磺基肟中间体来制备。用氟化钾和乙酸在四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺混合物中在室温处理式XIII-a或XIII-b的中间体，得到式XXXVII-a或XXXVII-b的中间体。用氯化氢在甲醇中在0℃将式XXXVII-a或XXXVII-b的中间体脱保护，得到式XXXVIII-a或XXXVIII-b的中间体，其可以根据本领域中已知的方法，例如用溴化铜(I)在乙醇中在75℃处理或用三甲基铝在甲苯中在室温至60℃处理，环化为式XXXIX-a或XXXIX-b的中间体。用二碳酸二叔丁酯在四氢呋喃中在室温处理式XXXIX-a或XXXIX-b的中间体，得到式XVII-a或XVII-b的中间体。式XVIII-a或XVIII-b的氨基吡啶中间体可以通过用叠氮化钠和抗坏血酸钠在1,4-二 烷/水中在70℃使用碘化铜(I)和反式-N,N'-二甲基环己-1,2-二胺处理，从式XVII-a或XVII-b的中间体制备。式XIX-a或XIX-b的中间体可以通过用式XVI的酸中间体处理式XVIII-a或XVIII-b的氨基吡啶中间体来制备，所述酸中间体可以商购或根据本领域中公知的方法和起始材料，利用活化剂如1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺或草酰氯在二氯甲烷中容易地制备。备选地，式XIX-a或XIX-b的中间体可以通过用式XVI的酸中间体处理式XVIII-a或XVIII-b的氨基吡啶中间体来制备，所述酸中间体可商购或根据本领域中公知的方法和起始材料，利用活化剂如丙基磷酸酐和碱如三乙胺或许尼希碱在溶剂如四氢呋喃中在室温至回流容易地制备。用过量三氟乙酸在二氯甲烷中在室温处理式XIX-a或XIX-b的中间体，得到式I-a或I-b的化合物。
[0210]
[0211] 方案12:一般方案L
[0212] 式I-c和I-d的化合物可以类似于以上在方案11中对于化合物I-a和I-b的合成所描述的化学作用，从式XII的酮亚胺中间体和式VIII-b的磺基肟中间体开始制备。
[0213]
[0214] 方案13:一般方案M
[0215] 式I-e和I-f的化合物可以类似于在以上方案11中对于化合物I-a和I-b的合成所描述的化学作用，从式XXXVI的酮亚胺中间体和式VIII-a的磺基肟中间体制备。
[0216]
[0217] 方案14:一般方案N
[0218] 式I-g和I-h的化合物可以类似于在以上方案11中对于化合物I-a和I-b的合成所述的化学作用，从式XXXVI的酮亚胺中间体和式VIII-b的磺基肟中间体开始制备。
[0219] 可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得相应的与酸的药用盐，例如通过将式I化合物溶解在合适的溶剂如二 烷或四氢呋喃中并加入合适量的相应的酸获得。通常可以通过过滤或通过色谱分离产物。用碱将式I化合物转化为药用盐可以通过将这种化合物用这样的碱处理而进行。形成这种盐的一种可能方法是例如通过向该化合物在合适的溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，加入1/n当量的碱盐如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子，并且n＝氢氧根阴离子的数量，并且通过蒸发或冷冻干燥移除溶剂。特别的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。
[0220] 在其制备未被描述在实施例中的情况下，可以根据类似方法或根据在此给出的方法制备式I化合物以及所有中间体产物。原材料是可商购的，本领域已知的或者可以通过本领域已知方法或与其类似的方法制备。
[0221] 应理解，可以将本发明中通式I化合物在官能团处进行衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
[0222] 药理学测试
[0223] 式I化合物和它们的药用盐拥有有价值的药理学特性。已经发现本发明的化合物与BACE1活性的抑制有关。按照在下文中给出的测试研究该化合物。
[0224] 细胞Aβ-降低测定：
[0225] 可以使用Aβ40AlphaLISA测定。将HEK293APP细胞接种在96孔微量滴定板中的细胞培养基(Iscove’s，加10％(v/v)胎牛血清、青霉素/链霉素)中，至约80％会合并且将化合物以在1/3体积培养基中的3x浓度加入(保持终DMSO浓度为1％v/v)。在加湿培养箱中在37℃和5％CO2下孵育18-20hrs后，收获培养上清，用于使用Perkin-Elmer人淀粉样蛋白β1-40(高特异性)试剂盒(Cat#AL275C)确定Aβ40浓度。
[0226] 在Perkin-Elmer White Optiplate-384(Cat#6007290)中，将2ul培养上清与2μl 10X AlphaLISA抗-hAβ受体珠+生物素化抗体抗-Aβ1-40Mix(50μg/mL/5nM)合并。室温孵育1小时后，将16μl的1.25X链霉亲和素(SA)供体珠制备物(25μg/mL)加入并且在暗处孵育30分钟。然后使用EnVision-Alpha读数器记录在615nm处的光发射。将培养上清中Aβ40水平计算为最大信号(用1％DMSO而不用抑制剂处理的细胞)的百分比。使用Excel XLfit软件计算IC50值。
[0227] 降低野生型小鼠脑中的Aβ40:
[0228] 动物和安置条件.将动物维持在12/12h明/暗循环，明亮在上午6点开始，并且在明亮期期间进行实验。动物安置和实验步骤符合伦理和法律准则并且得到当地兽医当局批准。
[0229] 实验.将雌性C57Bl/6J小鼠用30mg/kg化合物的剂量处理，每个治疗组3-4只动物。将测试化合物溶解在5％EtOH，10％Solutol中，并且以10mL/kg口服给药。4h后，处死动物并且收集脑和血浆。将脑切成两半并且立即在干冰上冷冻。将脑用于测量Aβ40并且血浆用于确定化合物暴露。用于脑裂解物中Aβ40确定的方法按照已知步骤(Lanz，T.A.；Schachter，J.B.Demonstration of a common artifact in immunosorbent assays of brain extracts:development of a solid phase extraction  protocol to enable 
measurement of amyloid-βfrom wild-type rodent brain.J.Neurosci.Methods2006，
157，71-81)。将脑组织在2％DEA缓冲液中在Roche MagnaLyser(20″，4000rpm)中匀浆，并且接着在100000g离心1h。将DEA降低至在50mM NaCl中0.2％并且将一半DEA裂解物通过Oasis固相提取板(Waters；目录号186000679)，该Oasis固相提取板已经用MeOH活化并且在dH2O(每个1mL)中平衡。在10％和30％MeOH(每个1mL)中洗涤后，将Aβ-肽在0.8mL在90％MeOH中的2％NH4OH中洗脱。将洗脱物经N2流干燥，并且将干燥的样品在30μL的AlphaLISA测定缓冲液中恢复。通过AlphaLISA测定(Perkin-Elmer)确定Aβ40。在白色96孔，半区域微孔板(Perkin-Elmer目录号6005561)中，将20μL恢复的样品与5μL生物素化的BAP-24(对Aβ40的C末端特异)混合(Brockhaus，M.；Grunberg，J.；Rohrig，S.；Loetscher，H.；Wittenburg，N.；
Baumeister，R.；Jacobsen，H.；Haass，C.Caspasemediated cleavage is not required for  the  activity  of  presenilins  in  amyloidogenesis and NOTCH 
signaling.NeuroReport 1998，9，1481-1486.)储液＝4.4mg/mL，f.c.5.5μg/mL)，并且5μL 
252Q6受体珠(252Q6抗体，Invitrogen AMB0062)之前已经与AlphaLISA受体珠(Perkin-Elmer目录号6772002)缀合；最终稀释度1:500)。将混合物在室温在暗处温育1h。然后加入
20μL链霉亲和素包被的供体珠(Perkin-Elmer目录号6760002，最终稀释度1:125)，并将该最终混合物在暗处在室温温育另外30min，之后在AlphaScreen读数器(Perkin-Elmer Envision 2104)中测量RFU。在治疗的动物中对于Aβ40获得的值与媒介物组中的值相关并且以％给出。备选地，按照制造商的使用说明，将商用ELISA用于Aβ40确定(Wako ELISA:("Human/RatβAmyloid(40)ELISA kit Wako II"；目录号294-64701)。此外，在这里，Aβ-降低效率计算为媒介物组的百分数。
[0230]
[0231]
[0232]
[0233]
[0234]
[0235]
[0236] 表1:药理学数据
[0237] 药物组合物
[0238] 式I化合物和药用盐可以用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以口服服用，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。然而，也可以通过直肠实现给药，例如，以栓剂的形式，或者经肠胃外给药，例如，以针剂的形式。
[0239] 可以将式I化合物及其药用盐与制药学惰性的、无机或有机的载体进行加工用于制备药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下经常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适合的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。
[0240] 此外，药物制剂可以含有药用助剂物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。
[0241] 含有式I化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物也可以通过本发明提供，与用于其制备的方法一样，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其药用盐以及，如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药形式。
[0242] 剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中必须根据个体需求而调节。在口服给药的情形中，用于成人的剂量可以从约0.01mg/天变化至约1000mg/天的通式I化合物或相应量的其药用盐。该日剂量可以以单一剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当需要时，也可以超过该上限。
[0243] 以下实施例说明本发明，但不对其进行限制，而是仅作为其示例。药物制剂便利地含有约1-500mg，尤其是1-100mg的式I化合物。根据本发明的组合物的实例为：
[0244] 实施例A
[0245] 以通常方式制造具有以下组成的片剂：
[0246]
[0247] 表2：可能的片剂组成
[0248] 制造过程：
[0249] 1.将成分1、2、3和4混合，并用纯水粒化。
[0250] 2.将颗粒在50℃下干燥。
[0251] 3.使颗粒通过合适的研磨设备。
[0252] 4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压机上压制。
[0253] 实施例B-1
[0254] 制备具有以下组成的胶囊：
[0255]
[0256] 表3：可能的胶囊成分组成
[0257] 制造过程：
[0258] 1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。
[0259] 2.加入成分4和5，并混合3分钟。
[0260] 3.填充至合适的胶囊中。
[0261] 将式I化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，并且之后在粉碎机中混合。将混合物送回混合机；将滑石加入其中并充分混合。将混合物通过机器填充至合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。
[0262] 实施例B-2
[0263] 制备具有以下组成的软明胶胶囊：
[0264]成分 mg/胶囊
式I化合物 5
黄蜡 8
氢化大豆油 8
部分氢化的植物油 34
大豆油 110
总计 165
[0265] 表4：可能的软明胶胶囊成分组成
[0266]成分 mg/胶囊
明胶 75
甘油85％ 32
Karion 83 8(干物质)
二氧化钛 0.4
氧化铁黄 1.1
总计 116.5
[0267] 表5：可能的软明胶胶囊组成
[0268] 制造过程
[0269] 将式I化合物溶解在其他成分的温暖熔体中，并将混合物填充至适当大小的软明胶胶囊中。根据一般程序处理所填充的软明胶胶囊。
[0270] 实施例C
[0271] 制备以下组成的栓剂：
[0272]成分 mg/栓剂
式I化合物 15
栓剂块 1285
总计 1300
[0273] 表6：可能的栓剂组成
[0274] 制造过程
[0275] 将栓剂块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。之后，将细粉化的式I化合物加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，放置冷却；之后将栓剂从模具移出并单独地包装在蜡纸或金属箔中。
[0276] 实施例D
[0277] 制备以下组成的针剂：
[0278]成分 mg/针剂
式I化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量至pH 5.0
针剂用水 至1.0ml
[0279] 表7：可能的针剂组成
[0280] 制造过程
[0281] 将式I化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。将pH通过乙酸调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
[0282] 实施例E
[0283] 制造以下组成的小药囊：
[0284]成分 mg/小药囊
式I化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯吡咯烷酮K 30 10
硬脂酸镁 10
香味添加剂 1
总计 2500
[0285] 表8：可能的小药囊组成
[0286] 制造过程
[0287] 将式I化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。
[0288] 实验部分
[0289] 为说明本发明提供以下实施例。它们不应被认为是作为本发明的范围的限定，而仅作为其代表。
[0290] 式X的中间体
[0291] 2-溴-5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶
[0292]
[0293] 在-20℃向二异丙胺(130g，183ml，1.28mol)在四氢呋喃(1500ml)中的溶液中加入四氢呋喃中的1.6M正丁基锂(800ml，1.28mol)。将反应混合物加温至0℃并且搅拌另外30分钟。在-70℃加入由2-溴-5-氟吡啶(205g，1.16mol)在四氢呋喃(200ml)中组成的溶液。60分钟后，在30分钟内逐滴加入三乙基氯硅烷(193g，217ml，1.28mol)。在-70℃继续搅拌1h并且随后加温至-30℃。将反应混合物倒在1M氯化氢水溶液(1000ml)13-％氯化铵水溶液的混合物上。分层。将水层用叔丁基甲醚(2000ml)萃取。将合并的有机层用一个1500-ml份的水洗涤并且在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(345g，定量的)，为橙色油状物，在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS m/e:290，292([M+H]+)。
[0294] 式XI的中间体
[0295] 1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)乙酮
[0296]
[0297] 在-20℃向二异丙胺(160g，225ml，1.55mol)在四氢呋喃(2200ml)中的溶液中加入四氢呋喃中的1.6M正丁基锂(950ml，1.52mol)。将反应混合物加温至0℃并且搅拌另外30分钟。在30分钟内在-70℃逐滴加入2-溴-5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶(338g，1.16mol)在四氢呋喃(300ml)中的溶液。在80分钟后，在10分钟内逐滴加入N,N-二甲基乙酰胺(107g，115ml，1.22mol)。去除冷浴并且将反应混合物倒在25-％氯化氢水溶液(255g，227ml，
1.75mol)，10-％氯化钠水溶液(2500ml)的混合物上。分层。将水层用叔丁基甲醚(2500ml)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(392g，定量的)，为深棕色粘性油状物，在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS m/e:332，334([M+H]+)。
[0298] 式XXXV的中间体
[0299] 1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟乙酮
[0300]
[0301] 在-40℃向二异丙胺(3.83g，5.4ml，37.9mmol，Eq:1.1)在四氢呋喃(70ml)中的溶液中加入正丁基锂，1.6M于正己烷中(23.7ml，37.9mmol，Eq:1.1)。去除干冰/丙酮浴并且在-10℃继续搅拌20min。在-70℃将2-溴-5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶(10g，34.5mmol，Eq:1)作为在四氢呋喃(10ml)中的溶液加入。继续搅拌30分钟。加入2-氟乙酸甲酯(3.25ml，41.3mmol，Eq:1.2)。继续搅拌30分钟。将反应用饱和氯化铵溶液(20ml)在-40℃猝灭。去除冷浴并且继续搅拌45分钟。将反应混合物在TBME(50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)之间分配。分层。将水层用一个100-ml份的TBME萃取。将合并的有机层用一个50-ml份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗制标题化合物，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS m/e:350，352([M+H]+)。
[0302] 式XII的酮亚胺
[0303] (R,E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0304]
[0305] 向1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)乙酮(200g，512mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(77.5g，640mmol)在乙酸乙酯(2000ml)中的混合物中加入乙醇钛(IV)(187g，171ml，819mmol)。将反应混合物在60℃加热并且搅拌过夜。将去除加热浴并将过量乙醇钛(IV)通过在40℃加入水(24.0g，24ml，1.33mol)猝灭。通过过滤去除固体并且用两个500-ml份的水洗涤。将滤液用一个1000-ml份的5-％氯化氢水溶液和一个5-％碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱纯化，得到标题化合物，为棕色粘性油状物。MS m/e:435，437([M+H]+)。
[0306] 式XXXVI的酮亚胺
[0307] (R,E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0308]
[0309] 在室温向1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟乙酮(11.9g，34mmol，Eq:1)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.35g，44.2mmol，Eq:1.3)在乙酸乙酯(136ml)中的混合物中加入乙醇钛(IV)(12.4g，11.4ml，54.4mmol，Eq:1.6)。将反应混合物在50℃(50℃的加热板)加热6h。用冷水浴替代加热浴并且继续搅拌5min。加入水(1.59g，
1.59ml，88.3mmol，Eq:2.6)。继续搅拌1h。形成棕色沉淀。通过过滤去除固体并且用三个50-ml份的乙酸乙酯洗涤。将滤液用一个100-ml份的水/盐水(1:1)和一个100-ml份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱，用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到标题化合物(7.2g，47％)，为浅棕色粘性油状物。MS m/e:453，
455([M+H]+)。
[0310] 式III的中间体
[0311] 2-(甲基硫基)丙腈
[0312]
[0313] 在0-5℃向2-氯丙腈(20.2g，20ml，215mmol)在乙腈(107ml)中的溶液中加入小部分硫代甲醇钠(19.6g，279mmol)。加入后去除冷浴并且将反应混合物在回流下加热60分钟。去除加热浴并且继续搅拌15h。30分钟后，加入100-ml份的叔丁基甲醚。通过过滤去除固体并且用叔丁基甲醚洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残留物在叔丁基甲醚(50ml)中研磨。通过过滤去除固体。将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(21.7g，定量的)，为浅棕色油状物，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS m/e:101([M]+)。
[0314] 式IV的中间体
[0315] 5-氯-2-甲基-2-(甲基硫代)戊腈
[0316]
[0317] 在-15至-10℃向2-(甲基硫基)丙腈(10.0g，98.8mmol)在四氢呋喃(99ml)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在四氢呋喃/乙基苯中的1.0M溶液(109ml，109mmol)。1h后，以快速的方式加入1-氯-3-碘丙烷(22.2g，11.5ml，109mmol)。加入后去除冷浴，并且继续搅拌2h。将反应混合物在叔丁基甲醚(100ml)和饱和氯化铵水溶液(50ml)之间分配。分层。将有机层用一个100-ml的饱和氯化铵水溶液和一个100-ml份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过急骤色谱，用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到标题化合物(12.4g，71％)，为浅黄色油状物。MS m/e:177([M]+)。
[0318] 式V的亚砜中间体
[0319] 5-氯-2-甲基-2-(甲基亚磺酰基)戊腈
[0320]
[0321] 向5-氯-2-甲基-2-(甲基硫基)戊腈(12.4g，69.8mmol)在1,4-二 烷(70ml)/水(140ml)中的溶液中加入高碘酸钠(14.9g，69.8mmol)。将反应混合物搅拌4h。以一个部分加入其余高碘酸钠(1.49g，6.98mmol)。将反应混合物搅拌2h。通过过滤去除固体并且用四氢呋喃洗涤。蒸发溶剂。将水性残留物在乙酸乙酯(100ml)和盐水(100ml)之间分配。分层。将水层用两个100-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一个100-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(13.7g，定量的)，为橙色粘性油状物，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS m/e:194([M+H]+)。
[0322] 式VI的中间体
[0323] N-[(5-氯-2-氰基戊-2-基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]-2,2,2-三氟乙酰胺
[0324]
[0325] 向5-氯-2-甲基-2-(甲基亚磺酰基)戊腈(13.4g，69.2mmol)，2,2,2-三氟乙酰胺(15.6g，138mmol)，氧化镁(11.4g，277mmol)和乙酸铑(II)二聚物(0.764g，1.73mmol)在二氯甲烷(692ml)中的悬浮液中加入碘苯二乙酸酯(33.4g，104mmol)。将反应混合物搅拌72h。通过过滤去除固体并且用二氯甲烷洗涤。蒸发溶剂。通过急骤色谱，用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到标题化合物(7.1g，34％)，为棕色粘性油状物。MS m/e:303([M-H]+)。
[0326] 式VIII-a的中间体
[0327] 反式-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物
[0328]
[0329] 和
[0330] 式VIII-b的中间体
[0331] 顺式-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物
[0332]
[0333] 在0-5℃向N-[(5-氯-2-氰基戊-2-基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]-5 2,2,2-(11.5g，37.7mmol，Eq:1)在甲醇(126ml)中的溶液中以小部分加入碳酸钾(26.1g，189mmol，Eq:5)。
继续搅拌1h。将反应混合物用TBME(100ml)稀释并且搅拌10分钟。经Decalite过滤去除固体并且用甲醇/TBME(150ml)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残留物在二氯甲烷(100ml)和1M碳酸钠(50ml)之间分配。分层。将水层用两个100-ml份的二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到非环化的中间体(反式-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物和顺式-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物)的混合物。将乙腈(126ml)中的产物混合物，催化量的四丁基碘化铵和碳酸铯(24.6g，75.5mmol，Eq:2)在70℃加热并且搅拌3d。蒸发溶剂。将残留物在乙酸乙酯(100ml)和水/盐水(1:1)(100ml)之间分配。分层。将水层用两个100-ml份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一个50-ml份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱，用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到反式-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物和顺式-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物。
[0334] 获得反式-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物，为浅黄色固体，48％产率。MS m/e:173([M+H]+)。
[0335] 获得顺式-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物，为浅黄色固体，22％产率。MS m/e:173([M+H]+)。
[0336] 式XIII的中间体
[0337] 一般步骤I:酮亚胺添加
[0338] 在-60℃向式VIII的中间体在无水二氯甲烷中的溶液(0.3M)中加入可商购1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在四氢呋喃/乙基苯(1.3eq)中的溶液。将反应混合物搅拌1h。逐滴加入式XII或XXXVI的酮亚胺中间体在无水二氯甲烷中的溶液(0.5M)。1-3h后将反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭并且用两份或三份有机溶剂如叔丁基甲醚或二氯甲烷萃取。
将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化，得到式XIII的中间体。
[0339] 式XIII-a的中间体
[0340] (R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1S,6S)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0341] (或非对映异构体)
[0342]
[0343] 和
[0344] 式XIII-b的中间体
[0345] (R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1R,6R)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0346] (或非对映异构体)
[0347]
[0348] 根据一般步骤I从反式-(1R,6R)-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物和(R,E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。通过急骤色谱用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到(R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1S,6S)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)和(R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1R,6R)-6-氰基-
6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)。
[0349] 获得(R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1S,6S)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)，为浅黄色固体，58％产率。MS m/e:607，609([M+H]+)。
[0350] 获得(R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1R,6R)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰+
胺(或非对映异构体)，为浅黄色固体，25％产率。MS m/e:607，609([M+H])。
[0351] 式XIII-e的中间体
[0352] 和
[0353] 式XIII-f的中间体
[0354] (R)-N-((2S)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1S,6S)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0355] 和
[0356] (R)-N-((2S)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1R,6R)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0357]
[0358] 根据一般步骤I从反式-(1R,6R)-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物和(R,E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物混合物。通过急骤色谱，用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到标题化合物的混合物(3.3g，60％)，为浅黄色粘性油状物。MS m/e:625，627([M+H]+)。
[0359] 式XIII-g的中间体
[0360] (R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1R,6S)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0361] (或非对映异构体)
[0362]
[0363] 和
[0364] 式XIII-h的中间体
[0365] (R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1S,6R)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0366] (或非对映异构体)
[0367]
[0368] 根据一般步骤I从顺式(1R,6S)-1,6-二甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物和(R,E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。通过急骤色谱，用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到(R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1R,6S)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)和(R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1S,6R)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(非对映异构体b)(或对映异构体)。
[0369] 获得(R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1R,6S)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)，为浅黄色非晶固体，27％产率。MS m/e:625，627([M+H]+)。
[0370] 获得(R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1S,6R)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)，为浅黄色粘性油状物，27％产率。MS m/e:625，627([M+H]+)。
[0371] 式XXXVII的中间体
[0372] 一般II:TES-脱保护
[0373] 在室温向式XIII的中间体在四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合物(1:1，0.3M)中的溶液中加入氟化钾(2eq)和乙酸(2eq)。将反应混合物搅拌2-24h。将反应混合物在1M碳酸氢钠水溶液和溶剂如乙酸乙酯之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂如乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化，得到式XXXVII的中间体。
[0374] 式XXXVII-a的中间体
[0375] (R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1S,6S)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0376] (或非对映异构体)
[0377]
[0378] 根据一般步骤II从(R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1S,6S)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)获得标题化合物，为灰白色固体，95％产率。MS m/e:493，
495([M+H]+)。
[0379] 式XXXVII-b的中间体
[0380] (R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1R,6R)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0381] (或非对映异构体)
[0382]
[0383] 根据一般步骤II从(R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1R,6R)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)获得标题化合物，为灰白色固体，92％产率。MS m/e:493，
495([M+H]+)。
[0384] 式XXXVII-e的中间体
[0385] (R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1S,6S)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0386] (或非对映异构体)
[0387]
[0388] 和
[0389] 式XXXVII-f的中间体
[0390] (R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1R,6R)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0391] (或非对映异构体)
[0392]
[0393] 根据一般步骤II从(R)-N-((2S)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-(6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺获得标题化合物。
[0394] 获得(R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1S,6S)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)，为白色固体，23％产率，ee-纯度为80％。MS m/e:511，513([M+H]+)。
[0395] 获得(R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1R,6R)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)，为浅红色固体，70％产率，ee-纯度为100％。MS m/e:511，513([M+H]+)。
[0396] 式XXXVII-g的中间体
[0397] (R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1R,6S)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0398] (或非对映异构体)
[0399]
[0400] 根据一般步骤II从(R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1R,6S)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)以定量的产率获得标题化合物，为浅棕色粘性油状物。MS m/e:511，513([M+H]+)。
[0401] 式XXXVII-h的中间体
[0402] (R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1S,6R)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0403] (或非对映异构体)
[0404]
[0405] 根据一般步骤II从(R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-((1S,6R)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)以定量的产率获得标题化合物，为棕色粘性油状物。
MS m/e:511，513([M+H]+)。
[0406] 式XXVIII的中间体
[0407] 一般步骤III:亚磺酰胺水解
[0408] 在0-5℃向式XXXVII的中间体在甲醇中的溶液(0.5M)中加入1,4-二 烷中的4M氯化氢溶液(10eq)。继续搅拌30-90分钟。将反应混合物在1M碳酸钠水溶液和溶剂如乙酸乙酯之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂如乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化，得到式XXXVIII的中间体。
[0409] 式XXVIII-a的中间体
[0410] (1S,6S)-1-((R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物
[0411] (或非对映异构体)
[0412]
[0413] 根据一般步骤III从(R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1S,6S)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)获得标题化合物，为浅黄色固体，93％产率。MS m/e:389，391([M+H]+)。
[0414] 式XXVIII-b的中间体
[0415] (1R,6R)-1-((R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物
[0416] (或非对映异构体)
[0417]
[0418] 根据一般步骤III从(R)-N-((R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1R,6R)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)获得标题化合物，为浅黄色粘性油状物，83％产率。MS m/e:389，391([M+H]+)。
[0419] 式XXVIII-e的中间体
[0420] (1S,6S)-1-((S)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物
[0421] (或非对映异构体)
[0422]
[0423] 根据一般步骤III从(R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1S,6S)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)获得标题化合物，为灰白色固体，83％产率。MS m/e:407，409([M+H]+)。
[0424] 式XXVIII-f的中间体
[0425] (1R,6R)-1-((S)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物
[0426] (或非对映异构体)
[0427]
[0428] 根据一般步骤III从(R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1R,6R)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)获得标题化合物，为浅黄色固体，77％产率。MS m/e:407，409([M+H]+)。
[0429] 式XXVIII-g的中间体
[0430] (1R,6S)-1-((S)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物
[0431] (或非对映异构体)
[0432]
[0433] 根据一般步骤III从(R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1R,6S)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)以定量的产率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e:407，409([M+H]+)。
[0434] 式XXVIII-h的中间体
[0435] (1S,6R)-1-((S)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物
[0436] (或非对映异构体)
[0437]
[0438] 根据一般步骤III从(R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-((1S,6R)-6-氰基-6-甲基-1-氧代-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-1-基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(或非对映异构体)以定量的产率获得标题化合物，为浅黄色粘性油状物。MS m/e:407，409+
([M+H])。
[0439] 式XVII的中间体
[0440] 一般步骤IV:环化和N-BOC-保护
[0441] 将在乙醇中的式XVIII的中间体(0.1M)和溴化铜(I)的混合物在回流下加热6-24h。蒸发溶剂，得到式XXXIX的粗制中间体。在室温向式XXXIX的中间体在四氢呋喃(0.1M)和1M碳酸氢钠水溶液(2eq)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1eq)和催化量的DMAP。继续搅拌2-24h。将反应混合物在1M碳酸氢钠水溶液和溶剂如乙酸乙酯之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂如乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。
通过急骤色谱纯化，得到式XVII的中间体。
[0442] 式XVII-a的中间体
[0443] ((4aS,7R,9S)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0444] (或非对映异构体)
[0445]
[0446] 根据一般步骤IV从(1S,6S)-1-((R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非对映异构体)获得标题化合物，为浅黄色固体，8％产率。MS m/e:489，491([M+H]+)。
[0447] 式XVII-b的中间体
[0448] ((4aR,7R,9R)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0449] (或非对映异构体)
[0450]
[0451] 根据一般步骤IV从(1R,6R)-1-((R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非对映异构体)获得标题化合物，为灰白色固体，30％产率。MS m/e:489，491([M+H]+)。
[0452] 式XVII-e的中间体
[0453] ((4aS,7S,9S)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0454] (或非对映异构体)
[0455]
[0456] 根据一般步骤IV从(1S,6S)-1-((S)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非对映异构体)获得标题化合物，为浅黄色固体，24％产率。MS m/e:507，509([M+H]+)。
[0457] 式XVII-f的中间体
[0458] ((4aR,7S,9R)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0459] (或非对映异构体)
[0460]
[0461] 根据一般步骤IV从(1R,6R)-1-((S)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非对映异构体)获得标题化合+物，为浅黄色固体，25％产率。MS m/e:507，509([M+H])。
[0462] 式XVII-g的中间体
[0463] ((4aS,7S,9R)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0464]
[0465] 根据一般步骤IV从(1R,6S)-1-((S)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非对映异构体)获得标题化合物，为白色固体，13％产率。MS m/e:507，509([M+H]+)。
[0466] 式XVII-h的中间体
[0467] ((4aR,7S,9S)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0468]
[0469] 根据一般步骤IV从(1S,6R)-1-((S)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟丙基)-6-甲基-3,4,5,6-四氢-1,2-噻嗪-6-甲腈1-氧化物(或非对映异构体)获得标题化合物，为白色固体，6％产率。MS m/e:507，509([M+H]+)。
[0470] 式XVIII的中间体
[0471] 一般步骤V:溴吡啶的氨基化
[0472] 向式XVII的溴吡啶中间体在1,4-二 烷/水的混合物(3:1，0.1M)中的溶液中加入叠氮化钠(10eq)，碘化铜(I)(0.56eq)，抗坏血酸钠(0.28eq)和反式-N,N'-二甲基环己-1,2-二胺(0.89eq)。将反应混合物在70℃加热并且搅拌2-6h。将反应混合物在1M氢氧化钠水溶液和溶剂如乙酸乙酯之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂如乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化，得到式XVIII的中间体。
[0473] 式XVIII-a的中间体
[0474] ((4aS,7R,9S)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0475] (或非对映异构体)
[0476]
[0477] 根据一般步骤V从((4aS,7R,9S)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非对映+异构体)获得标题化合物，为浅黄色固体，31％产率。MS m/e:426([M+H])。
[0478] 式XVIII-b的中间体
[0479] ((4aR,7R,9R)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0480] (或非对映异构体)
[0481]
[0482] 根据一般步骤V从((4aR,7R,9R)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非对映异构体)获得标题化合物，为浅黄色固体，55％产率。MS m/e:426([M+H]+)。
[0483] 式XVIII-e的中间体
[0484] ((4aS,7S,9S)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0485] (或非对映异构体)
[0486]
[0487] 根据一般步骤V从((4aS,7S,9S)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非对映异构体)获得标题化合物，为浅黄色固体，41％产率。MS m/e:444([M+H]+)。
[0488] 式XVIII-f的中间体
[0489] ((4aR,7S,9R)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0490] (或非对映异构体)
[0491]
[0492] 根据一般步骤V从((4aR,7S,9R)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非对映异构体)获得标题化合物，为浅黄色固体，53％产率。MS m/e:444([M+H]+)。
[0493] 式XVIII-g的中间体
[0494] ((4aS,7S,9R)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0495] (或非对映异构体)
[0496]
[0497] 根据一般步骤V从((4aS,7S,9R)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非对映异构体)获得标题化合物，为灰白色固体，75％产率。MS m/e:444([M+H]+)。
[0498] 式XVIII-h的中间体
[0499] ((4aR,7S,9S)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0500] (或非对映异构体)
[0501]
[0502] 根据一般步骤V从((4aR,7S,9S)-7-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非对映异构体)获得标题化合物，为灰白色固体，75％产率。MS m/e:444([M+H]+)。
[0503] 式XX的中间体
[0504] 1-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)乙酮
[0505]
[0506] 在-78℃在氩气氛下向2-溴-5-氟吡啶(16.78g，95.3mmol)在二乙醚(348ml)中的溶液中缓慢加入丁基锂(1.6M于己烷中)(65.6ml，105mmol)。将得到的黄色反应混合物在-78℃搅拌两小时并且加入n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(10.8g，11.2ml，105mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌另外一小时，之后用10ml的4.0M盐酸水溶液猝灭并且将反应加温至室温。通过加入2M盐酸水溶液将混合物的pH调节至7。将反应混合物用50ml盐水洗涤并收集有机相。
将水层用乙酸乙酯反萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中0％至7％的乙酸乙酯梯度)纯化，得到标题化合物(10.76g，51.8％)，为浅黄色油状物。MS m/e:220.0([M+H]+)。
[0507] 式XXI的中间体
[0508] (R,E)-N-[1-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
[0509]
[0510] 在氩气氛下在室温向1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酮(int-XX，1.76g，7.76mmol)在无水四氢呋喃(15.5ml)中的溶液中加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(959mg，7.76mmol)和乙醇钛(IV)(3.54g，3.28ml，15.5mmol)。然后将反应溶液在50℃搅拌48小时。将反应混合物用20ml的乙酸乙酯稀释并且通过加入2ml的水猝灭。搅拌10分钟后，将形成的浆液经垫过滤。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗制黄色油状物。将粗制材料通过在硅胶上急骤色谱，用庚烷中0％至10％的乙酸乙酯梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(2.143g，86.0％)，为浅黄色油状物。MS m/e:323.1([M+H]+)。
[0511] 式XXII的中间体
[0512] 2-甲基亚磺酰基丙腈
[0513]
[0514] 向在0℃冷却的2-(甲基硫基)丙腈(int-III，15g，141mmol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液中分部分加入m-CPBA(31.6g，141mmol)并且将反应混合物在0℃搅拌两小时。将冷的悬浮液经 垫过滤并且将过滤垫用二氯甲烷洗涤。将滤液用100ml的2.0M碳酸钠水溶液(+少量硫代硫酸钠)萃取。收集有机相并且将水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥，得到标题化合物(15.8g，96％)，其在没有任何进一步纯化的情况下使用。MS m/e:118.0([M+H]+)。
[0515] 式XXIII的中间体
[0516] 2-甲基-2-甲基亚磺酰基-戊-4-烯腈
[0517]
[0518] 在氩气氛下向冷却至0℃的2-(甲基亚磺酰基)丙腈(int-XXII，10g，85.3mmol)在无水四氢呋喃(250ml)中的溶液中分部分加入氢化钠(3.93g，98.1mmol)并且将反应在0℃搅拌15分钟并且在室温搅拌45分钟。向反应混合物中加入3-溴丙-1-烯(11.9g，8.49ml，98.1mmol)，然后在诗文搅拌14小时。将反应通过加入水猝灭并将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将有机相用水萃取并收集。将水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥，得到标题化合物(14.1gr，95％，纯度:90％)，为粗制油状物，其在没有任何进一步纯化的情况下使用。MS m/e:158.0([M+H]+)。
[0519] 式XXIV的中间体
[0520] N-(2-氰基戊-4-烯-2-基-甲基-氧代-λ6-亚硫基)-4-硝基苯磺酰胺
[0521]
[0522] 向2-甲基-2-(甲基亚磺酰基)戊-4-烯腈(int-XXIII，7.8g，44.6mmol)在乙腈(300ml)中的溶液中加入4-硝基苯磺酰胺(10.8g，53.6mmol)，碘苯二乙酸酯(21.6g，67mmol)，4,4',4”-三叔丁基-2,2':6',2”-三吡啶(1.79g，4.46mmol)和硝酸银(758mg，
4.46mmol)。然后将反应在60℃搅拌24小时并且将反应在真空中浓缩并且将残留物溶解在乙酸乙酯中。将有机相用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取并且收集有机相。将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。将粗制材料通过在硅胶上急骤色谱，用二氯甲烷洗脱来纯化，得到标题化合物(9.51g，59％)，为浅黄色固体。MS m/e:358.1([M+H]+)。
[0523] 式XXV的中间体
[0524] 2-甲基-2-(甲基磺酰亚胺基)戊-4-烯腈
[0525]
[0526] 向N-(2-氰基戊-4-烯-2-基-甲基-氧代-λ6-亚硫基)-4-硝基苯磺酰胺(int-XXIV，8.2g，22.9mmol)在乙腈(190ml)中的溶液中加入碳酸铯(13.5g，41.3mmol)，接着加入苯硫酚(4.04g，3.78ml，36.7mmol)。然后将反应在室温搅拌16小时并且通过经 过滤将不溶物去除。将过滤垫用乙腈洗涤并且将滤液在真空中浓缩。将获得的残留物溶解在乙酸乙酯中并且用盐水萃取。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。将粗制材料通过在硅胶上急骤色谱，用二氯甲烷和甲醇(0％至
4％)梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(3.21g，81％)，为浅黄色油状物。MS m/e:173.1([M+H]+)。
[0527] 式XXVI的中间体
[0528] 2-(N-烯丙基-S-甲基磺酰亚胺基)-2-甲基戊-4-烯腈
[0529]
[0530] 在氩气氛下向冷却至0℃的2-甲基-2-(S-甲基磺酰亚胺基)戊-4-烯腈(int-XXV，3.2g，18.6mmol)在无水二甲氧基乙烷(90ml)中的溶液中加入氢化钠(892mg，22.3mmol)并且将反应混合物在0℃搅拌20分钟，接着在室温搅拌40分钟。向反应混合物中加入3-碘丙-
1-烯(3.74g，2.04ml，22.3mmol)并且将反应在室温搅拌14小时。通过用水猝灭将反应终止并且搅拌5分钟。然后将反应用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵水溶液萃取。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。将粗制材料通过在硅胶上急骤色谱，用庚烷和乙酸乙酯梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(2.85g，72％)，为浅黄色油状物。MS m/e:213.2([M+H]+)。
[0531] 式XXVII-A的中间体
[0532] 1,7-二甲基-6,7-二氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -7-甲腈1-氧化物(外消旋物A)
[0533]
[0534] 在氩气氛下向2-(N-烯丙基-S-甲基磺酰亚胺基)-2-甲基戊-4-烯腈(int-XXVI，2.83g，13.3mmol)在二氯甲烷(280ml)中的溶液中加入Grubbs第二代催化剂(905mg，
1.07mmol)并且然后将反应在50℃搅拌14小时。然后将反应混合物在真空中浓缩并且将获得的粗制残留物通过在二氧化硅上急骤色谱，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱来直接纯化。可以分离两种外消旋混合物，得到标题化合物，为较不极性的外消旋混合物(1.192g，
48％)。MS m/e:185.1([M+H]+)。
[0535] 式XXVII-B的中间体
[0536] 1,7-二甲基-6,7-二氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -7-甲腈1-氧化物(外消旋物B)
[0537]
[0538] 类似于中间体XXVII-A的制备，使用2-(N-烯丙基-S-甲基-磺酰亚胺基)-2-甲基-戊-4-烯腈(int-XXVI)作为起始材料合成标题化合物，并且通过色谱分离为更加极性的外消旋混合物(720mg，29％)；MS m/e:185.1([M+H]+)。
[0539] 式XXVIII-A的中间体
[0540] 1,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -7-甲腈1-氧化物(外消旋物A)[0541]
[0542] 在氩气氛下向1,7-二甲基-6,7-二氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -7-甲腈1-氧化物(外消旋物A)(int-XXVII-A，1.19g，6.46mmol)在乙醇(20ml)中的溶液加入炭载钯10％(10％w/w)(119mg，1.12mmol)。然后将反应容器的气氛变为氢气氛并且在2.5巴氢的压力将反应搅拌8小时。将反应混合物经 垫过滤并且将过滤垫用乙醇洗涤三次。将滤液在真空中浓缩为粗制产物，将其通过在二氧化硅上急骤色谱，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱来纯化，得到标题化合物(921mg，77％)，为浅黄色油状物。MS m/e:187.1([M+H]+)。
[0543] 式XXVIII-B的中间体
[0544] 1,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -7-甲腈1-氧化物(外消旋物B)[0545]
[0546] 类似于中间体XXVIII-A的制备，使用1,7-二甲基-6,7-二氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -7-甲腈1-氧化物(外消旋物B)(int-XXVII-B)作为起始材料合成标题化合物，并且分离(640mg，88％)为浅黄色油状物；MS m/e:187.1([M+H]+)。
[0547] 式XXIX-A的中间体
[0548] (R)-N-(2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-(7-氰基-7-甲基-1-氧代-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(立体异构体A)
[0549]
[0550] -70℃在氩气氛下向1,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -7-甲腈1-氧化物(外消旋物A)(int-XXVIII-A，913mg，4.9mmol)在无水四氢呋喃(12ml)中的溶液中加入在正丁基锂在己烷中的1.6M溶液(3.06ml，4.9mmol)。将反应混合物在-73℃搅拌90分钟。然后在-73℃将(R,E)-N-(1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(int–XXI，1.05g，3.27mmol，Eq:1)在无水四氢呋喃(6ml)中的溶液加入到反应混合物中。在-75℃继续搅拌3小时并且随后将反应混合物用乙酸(353mg，337μl，5.88mmol)在-70℃猝灭。将反应在-70℃搅拌10分钟，然后将其加温至0℃并且与乙酸乙酯一起倒入分液漏斗中。将有机相用2.0M碳酸钠水溶液萃取并收集有机相。将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥，得到粗制黄色油状物，为立体异构体的混合物。将粗制材料通过在二氧化硅上急骤色谱，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱来纯化，得到标题化合物，其是极性最小的立体异构体，(1.19g，纯度:65％，47％)，为浅黄色油状物并且污染有磺基肟反应物。在不进一步纯化的情况下使用该化合物。MS m/e:509.2([M+H]+)。
[0551] 式XXIX-B的中间体
[0552] (R)-N-(2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-(7-氰基-7-甲基-1-氧代-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(立体异构体B)
[0553]
[0554] 类似于中间体XXIX-A的制备，使用1,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂-7-甲腈1-氧化物(外消旋物A)(XXVIII-A)和(R,E)-N-(1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(int-XXI)作为起始材料合成标题化合物，并且通过色谱分离更加极性的立体异构体(535mg，29％)，为浅黄色油状物；MS m/e:509.2([M+H]+)。
[0555] 式mix-XXIX的中间体
[0556] (R)-N-(2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-(7-氰基-7-甲基-1-氧代-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0557]
[0558] 在-70℃向1,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -7-甲腈1-氧化物(外消旋物B)(int-XXVIII-B，635mg，3.41mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入己烷中的正丁基锂1.6M溶液(2.13ml，3.41mmol，Eq:1.5)。将反应混合物在-73℃搅拌90分钟。然后在-73℃加入(R,E)-N-(1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(int-XXI，730mg，2.27mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液。将反应混合物在-75℃搅拌6小时。然后将反应混合物用乙酸(246mg，234μl，4.09mmol)在-70℃猝灭并将混合物在-70℃搅拌
10分钟。将反应加温至0℃并且倒入含有乙酸乙酯和2.0M碳酸钠水溶液的分液漏斗中。萃取后收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。将粗制材料通过在二氧化硅上色谱，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱来纯化，得到标题化合物(1.08g，70％，纯度:75％)，为两种主要立体异构体的混合物，并且污染有磺基肟反应物。产物在没有任何进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS m/e:509.2([M+H]+)。
[0559] 式XXX-A的中间体
[0560] 1-(2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -7-甲腈1-氧化物(立体异构体A)
[0561]
[0562] 向(R)-N-(2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-(7-氰基-7-甲基-1-氧代-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(立体异构体A)(int-XXIX-A，1.19g，1.52mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入盐酸在二 烷中的4.0M溶液(1.14ml，
4.57mmol)。将反应混合物在室温搅拌一小时。在真空中去除挥发物并且将获得的残留物悬浮在乙酸乙酯中。将有机相用2.0M碳酸钠水溶液萃取并收集有机相。将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。粗制材料通过在二氧化硅上急骤色谱，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱来纯化，得到标题化合物(577mg，85％)，为浅黄色油状物。MS m/e:405.1([M+H]+)。
[0563] 式XXX-B的中间体
[0564] 1-(2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -7-甲腈1-氧化物(立体异构体B)
[0565]
[0566] 类似于中间体XXX-A的制备，使用(R)-N-(2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-(7-氰基-7-甲基-1-氧代-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(立体异构体B)(XXIX-B)作为起始材料合成标题化合物，并分离(535mg，29％)，为浅黄色油状物；MS m/e:403.1([M+H]+)。
[0567] 式XXX-C的中间体
[0568] 1-(2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -7-甲腈1-氧化物(立体异构体C)
[0569]
[0570] 类似于中间体XXX-A的制备，使用(R)-N-(2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-(7-氰基-7-甲基-1-氧代-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(int-mix-XXIX)作为起始材料合成标题化合物。可以分离单独的立体异构体并且标题化合物是通过色谱分离的较不极性立体异构体(402mg，纯度:～30％，14％)，为浅黄色油状物；MS m/e:405.1([M+H]+)。
[0571] 式XXX-D的中间体
[0572] 1-(2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂环庚烷-7-甲腈1-氧化物(立体异构体D)
[0573]
[0574] 类似于中间体XXX-A的制备，使用(R)-N-(2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-(7-氰基-7-甲基-1-氧代-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(int-mix-XXIX)作为起始材料合成标题化合物。可以分离单独的立体异构体并且标题化合物为通过色谱分离的更加极性立体异构体(506mg，53％)，为浅黄色油状物；MS m/e:
405.1([M+H]+)。
[0575] 式XXXI-A的中间体
[0576] 6-氨基-8-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 10-氧化物(立体异构体A)
[0577]
[0578] 在氩气氛下向在0℃冷却的1-(2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -7-甲腈1-氧化物(立体异构体A)(int-XXX-A，555mg，
1.24mmol)在无水甲苯(15ml)中的溶液中加入庚烷中2.0M三甲基铝溶液(681μl，1.36mmol)并且将反应混合物在0℃搅拌5分钟，接着在室温搅拌15分钟。然后将反应混合物在60℃搅拌1小时。通过小心加入水将反应猝灭并且将反应在室温剧烈搅拌25分钟。形成稠的悬浮液，将其通过经 垫过滤去除。将过滤垫用乙酸乙酯洗涤三次。将滤液用2.0M碳酸钠水溶液萃取。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。将粗制材料通过在二氧化硅上急骤色谱，用二氯甲烷和NH3在MeOH中的3％溶液的混合物洗脱来纯化，得到标题化合物(141mg，28％)，为浅黄色油状物。MS m/e:405.1([M+H]+)。
[0579] 式XXXI-B的中间体
[0580] 6-氨基-8-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 10-氧化物(立体异构体B)
[0581]
[0582] 类似于中间体XXXI-A的制备，1-(2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -7-甲腈1-氧化物(立体异构体B)(int-XXX-B)为起始材料合成标题化合物并分离(152mg，46％)，为浅黄色油状物；MS m/e:405.1([M+H]+)。
[0583] 式XXXI-D的中间体
[0584] 6-氨基-8-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 10-氧化物(立体异构体D)
[0585]
[0586] 类似于中间体XXXI-A的制备，使用1-(2-氨基-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-1,2-硫杂氮杂 -7-甲腈1-氧化物(立体异构体D)(int-XXX-D)为起始材料合成标题化合物并分离(154mg，31％)，为浅黄色油状物；MS m/e:405.1([M+H]+)。
[0587] 式XXXIII-A的中间体
[0588] (8-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -6-基)氨基甲酸叔丁酯(立体异构体A)
[0589]
[0590] 向6-氨基-8-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 10-氧化物(立体异构体A)(int-XXXI-A，141mg，350μmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入三乙胺(46mg，63.3μl，454μmol,)和二碳酸二叔丁酯(83.9mg，89.3μl，385μmol)。将反应在室温搅拌一小时。然后将反应用二氯甲烷稀释并且用2.0M碳酸钠水溶液萃取。收集有机相并且将水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥，得到164mg的粗制中间体XXXII-A，为浅黄色油状物，其在没有任何进一步纯化的情况下使用。向粗制中间体XXXII-A(164mg)在二 烷(2.5ml)/水(0.5ml)的混合物中的溶液中加入叠氮化钠(68.2mg，1.05mmol)碘化铜(I)(26.6mg，140μmol)，反式-n,n'-二甲基环己-1,2-二胺(19.9mg，140μmol)和抗坏血酸钠(55.4mg，280μmol)。将反应混合物在70℃搅拌一小时并且将反应冷却至室温，接着用乙酸乙酯稀释。将有机相用2.0M碳酸钠水溶液萃取并且收集有机相。将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。将粗制材料通过在二氧化硅上急骤色谱，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱来纯化，得到标题化合物(55mg，36％)，为灰白色固体。MS m/e:440.3([M+H]+)。
[0591] 式XXXIII-B的中间体
[0592] (8-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -6-基)氨基甲酸叔丁酯(立体异构体B)
[0593]
[0594] 类似于中间体XXXIII-A的制备，使用6-氨基-8-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 10-氧化物(立体异构体B)(int-XXXI-B)为起始材料合成标题化合物并分离(87mg，66％)，为灰白色固体；MS m/e:440.3([M+H]+)。
[0595] 式XXXIII-D的中间体
[0596] (8-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -6-基)氨基甲酸叔丁酯(立体异构体D)
[0597]
[0598] 类似于中间体XXXIII-A的制备，使用6-氨基-8-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 10-氧化物(立体异构体D)(int-XXXI-D)为起始材料合成标题化合物并分离(91mg，55％)，为灰白色粉末；MS m/e:440.3([M+H]+)。实施例
[0599] 一般步骤VI:酰胺偶联和N-BOC脱保护
[0600] 在室温向式XVI的酸衍生物(1.3eq)在二氯甲烷中的溶液(0.1M)中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(1.3eq)。将反应混合物搅拌30分钟。在0-5℃将式XVIII的氨基吡啶中间体(1eq)和有机碱如三乙胺或许尼希碱(1eq)的溶液加入到酰氯溶液中。继续搅拌1h。
将反应混合物在1M碳酸钠水溶液和溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化，得到式XIX的中间体。在室温向式XIX的中间体在二氯甲烷中的溶液(0.1M)中加入三氟乙酸(20eq)。继续搅拌1-6h。将反应混合物浓缩至干燥。将残留物在1M碳酸氢钠水溶液和溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥，得到式I的标题化合物。
[0601] 实施例1
[0602] N-[6-(5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，其是
[0603] N-{6-[(4aS,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺
[0604] 或
[0605] N-{6-[(4aR,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺
[0606] 从((4aS,7R,9S)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非对映异构体)和5-氰基-3-甲基吡啶甲酸获得标题化合物，为灰白色固体(0.023g，52％)，ee为100％。MS m/e:
470([M+H]+)。
[0607] 实施例2
[0608] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A)
[0609] a)(8-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -6-基)氨基甲酸叔丁酯(立体异构体A)
[0610] 在氩气氛下向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(26.4mg，0.163mmol)在无水二氯甲烷(1ml)中的悬浮液中加入1-氯-n,n,2-三甲基丙烯基胺(21.7mg，0.163mmol)并且将反应混合物在室温搅拌30分钟，接着加入(8-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -6-基)氨基甲酸叔丁酯(立体异构体A)(int-XXXIII-A，55mg，125μmol)和三乙胺(19mg，0.026ml，0.188mmol)在二氯甲烷中的溶液。将反应在室温搅拌一小时。将反应用二氯甲烷稀释并用2.0M碳酸钠水溶液萃取。
收集有机相并且将水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。将粗制材料通过在二氧化硅上急骤色谱，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱来纯化，得到标题化合物(75mg，88％)，为白色固体.MS m/e:584.3([M+H]+)。
[0611] b)N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A)
[0612] 在氩气氛下向冷却至0℃的(8-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂-6-基)氨基甲酸叔丁酯(立体异构体A)(实施例2a，75mg，0.128mmol)在无水二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入1,3-二甲氧基苯(35.5mg，0.034ml，0.257mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(85.7mg，0.070ml，0.385mmol)。然后将反应在0℃搅拌2小时。将反应用二氯甲烷稀释并且将混合物倒入分液漏斗并将有机相用2.0M碳酸钠水溶液萃取。收集有机相并且将水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。通过制备型HPLC纯化粗制材料，得到标题化合物(34mg，55％)，为白色粉末。MS m/e:484.3([M+H]+)。
[0613] 实施例3
[0614] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立体异构体B)
[0615] a)(8-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -6-基)氨基甲酸叔丁酯(立体异构体B)
[0616] 类似于实施例2a，使用(8-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -6-基)氨基甲酸叔丁酯(立体异构体B)(int-XXXIII-B)为起始材料合成标题化合物并分离(53mg，78％)，为白色粉末；MS m/e:584.3([M+H]+)。
[0617] b)N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立体异构体B)
[0618] 类似于实施例2b，使用(8-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -6-基)氨基甲酸叔丁酯(立体异构体B)为起始材料合成标题化合物并分离(28mg，64％)，为白色粉末；MS m/e:484.3([M+H]+)。
[0619] 实施例4
[0620] N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立体异构体D)
[0621] a)(8-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -6-基)氨基甲酸叔丁酯(立体异构体D)
[0622] 类似于实施例2a，使用(8-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -6-基)氨基甲酸叔丁酯(立体异构体D)(int-XXXIII-D)为起始材料合成标题化合物并分离(37mg，62％)，为白色粉末；MS m/e:584.3([M+H]+)。
[0623] b)N-[6-(6-氨基-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-10λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -8-基)-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(立体异构体D)
[0624] 类似于实施例2b，使用(8-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5a,8-二甲基-10-氧代-3,4,5,5a,8,9-六氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,1-g][1,2]硫杂氮杂 -6-基)氨基甲酸叔丁酯(立体异构体D)为起始材料合成标题化合物并分离(15mg，53％)，为白色粉末；MS m/e:484.3([M+H]+)。
[0625] 实施例5
[0626] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺
[0627] 或
[0628] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺
[0629]
[0630] 从((4aS,7S,9S)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非对映异构体)和5-氰基-3-甲基吡啶甲酸以74％获得标题化合物，为浅黄色固体，ee纯度为81％。MS +
m/e:488([M+H])。
[0631] 实施例6
[0632] N-{6-[(4aR,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺
[0633] 或
[0634] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺
[0635]
[0636] 从((4aR,7S,9R)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非对映异构体)和5-氰基-3-甲基吡啶甲酸以64％获得标题化合物，为浅黄色固体，ee纯度为100％。MS m/e:488([M+H]+)。
[0637] 实施例7
[0638] N-{6-[(4aR,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺
[0639] 或
[0640] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺
[0641]
[0642] 从((4aR,7S,9R)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非对映异构体)和5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)甲基吡啶甲酸以69％获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e:579([M+H]+)。
[0643] 实施例8
[0644] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺
[0645] 或
[0646] N-{6-[(4aR,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺
[0647]
[0648] 从((4aS,7S,9R)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非对映异构体)和5-氰基-3-甲基吡啶甲酸以77％获得标题化合物，为灰白色固体，ee-纯度为100％。MS m/e:488([M+H]+)。
[0649] 实施例9
[0650] N-{6-[(4aR,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺
[0651] 或
[0652] N-{6-[(4aS,7S)-5-氨基-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺
[0653]
[0654] 从((4aR,7S,9S)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-7-(氟甲基)-4a-甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非对映异构体)和5-氰基-3-甲基吡啶甲酸以65％获得标题化合物，为灰白色固体，ee-纯度为100％。MS m/e:488([M+H]+)。
[0655] 实施例10
[0656] N-{6-[(4aR,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺
[0657] 或
[0658] N-{6-[(4aS,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺
[0659]
[0660] 从((4aR,7R,9R)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非对映异构体)和5-氰基-3-甲基吡啶甲酸以54％获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e:470([M+H]+)。
[0661] 实施例11
[0662] N-{6-[(4aR,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺
[0663] 或
[0664] N-{6-[(4aS,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-氯-5-氰基吡啶-2-甲酰胺
[0665]
[0666] 从((4aR,7R,9R)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非对映异构体)和3-氯-5-氰基甲基吡啶甲酸以62％获得标题化合物，为浅棕色固体。MS m/e:490([M+H]+)。
[0667] 实施例12
[0668] N-{6-[(4aR,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺
[0669] 或
[0670] N-{6-[(4aS,7R)-5-氨基-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-9λ4-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-7-基]-5-氟吡啶-2-基}-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺
[0671]
[0672] 从((4aR,7R,9R)-7-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4a,7-二甲基-9-氧代-2,3,4,4a,7,8-六氢-[1,4]噻嗪并[2,1-f][1,2]噻嗪-5-基)氨基甲酸叔丁酯(或非对映异构体)和5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)甲基吡啶甲酸以61％获得标题化合物，为白色固体。MS m/e:561([M+H]+)。
[0673] 实施例13-25可以类似地制备。
相关专利内容
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JAK抑制剂-专利编号CN107531695B 2020-05-11 147
MAGL抑制剂-专利编号CN110267963A 2020-05-11 388
MLKL抑制剂-专利编号CN110573509A 2020-05-11 424
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腐蚀抑制剂-专利编号CN110832037A 2020-05-11 724
BACE1抑制剂-专利编号CN107108652B 2020-05-13 424
RUNX抑制剂-专利编号CN109789158A 2020-05-13 330
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BACE1抑制剂-专利编号CN106795177B 2020-05-13 378
MAGL抑制剂-专利编号CN110248947A 2020-05-12 820
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