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硫脲化合物

申请号 CN200780038297.9 申请日 2007-08-15 公开(公告)号 CN101522184A 公开(公告)日 2009-09-02
申请人 财团法人国家卫生研究院; 发明人 陈志豪; 徐祖安; 康祐竣; 李忠吉; 李彦俊; 赵宇生; 王丽雯;
摘要 本 发明 涉及 说明书 中所述的硫脲化合物。该硫脲化合物可用于 治疗 C型 肝炎 病毒感染 。
权利要求

1.一种硫脲化合物,具有下列式(I):

其中
每一R1、R2与R3独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、 C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳基或杂 芳基;或R1与R2与它们被键结到其上的一个氮原子一起为C3-C20杂环烷基; 或R2与R3与它们被键结到其上的两个氮原子和被键结到这两个氮原子上的 原子一起为C3-C20杂环烷基;
每一A1与A2独立地为芳基或杂芳基;
每一X、Y与Z独立地为O、S、S(O)、S(O)2、N(Ra)、C(RaRb)、C1-C10 烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基或杂 芳基,其中每一Ra与Rb独立地为氢、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂 环烷基、芳基或杂芳基;
每一m与n独立地为1、2、3、4或5;以及
每一x、y与z独立地为0或1。
2.根据权利要求1所述的硫脲化合物,其中x为1,y与z为0。
3.根据权利要求2所述的硫脲化合物,其中X为O或NH。
4.根据权利要求3所述的硫脲化合物,其中A1为亚苯基,A2为苯基。
5.根据权利要求4所述的硫脲化合物,其中每一R1、R2与R3独立地为氢 或选择性地被芳基取代的C1-C10烷基。
6.根据权利要求1所述的硫脲化合物,其中所述硫脲化合物为选自化合 物1-6、15、17、18、21、22、23、152、154、164和171中的一个。
7.根据权利要求1所述的硫脲化合物,其中x与z为1,y为0。
8.根据权利要求7所述的硫脲化合物,其中X与Z为O。
9.根据权利要求8所述的硫脲化合物,其中A1为亚苯基,A2为选择性地 被卤素、芳基、杂芳基、CN、OR、COOR或NRR’取代的芳基或杂芳基,其 中每一R与R’独立地为氢、C1-C10烷基或芳基。
10.根据权利要求9所述的硫脲化合物,其中每一R1、R2与R3为氢,或 R1与R2与它们被键结到其上的一个氮原子一起为C3-C20杂环烷基。
11.根据权利要求8所述的硫脲化合物,其中A1为亚苯基,A2为选择性 地被卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、CN、OR、COR、COOR 或NRR’取代的苯基、基或吡啶基,其中每一R与R’独立地为氢、C1-C10烷 基或芳基。
12.根据权利要求11所述的硫脲化合物,其中每一R1、R2与R3为氢,或 R1与R2与它们被键结到其上的一个氮原子一起为C3-C20杂环烷基。
13.根据权利要求1所述的硫脲化合物,其中所述硫脲化合物为选自化合 物7-9、12、82-87、93-120、126-129、132-135、137-140、143-146、148-151、 153-161、163、165-170和172-183中的一个。
14.根据权利要求1所述的硫脲化合物,其中x、y与z为1。
15.根据权利要求14所述的硫脲化合物,其中X与Z为O,Y为C(RaRb), 其中每一Ra与Rb独立地为C1-C10烷基。
16.根据权利要求15所述的硫脲化合物,其中A1为亚苯基,A2为选择性 地被芳基取代的苯基。
17.根据权利要求16所述的硫脲化合物,其中每一R1、R2与R3为氢。
18.根据权利要求1所述的硫脲化合物,其中所述硫脲化合物为选自化合 物10、11、13和14中的一个。
19.根据权利要求1所述的硫脲化合物,其中A1为亚苯基,A2为选择性 地被卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、CN、OR、COR、COOR 或NRR’取代的芳基或杂芳基,其中每一R与R’独立地为氢、C1-C10烷基或芳 基。
20.根据权利要求19所述的硫脲化合物,其中A2为选择性地被卤素、烷 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、CN、OR、COR、COOR或NRR’取 代的苯基、萘基或吡啶基,其中每一R与R’独立地为氢、C1-C10烷基或芳基。
21.根据权利要求20所述的硫脲化合物,其中每一R1、R2与R3为氢,或 R1与R2与它们被键结其上的一个氮原子一起为C3-C20杂环烷基。
22.根据权利要求1所述的硫脲化合物,其中每一R1、R2与R3为氢。
23.一种硫脲化合物,具有下列式(I):

其中
R1为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20 环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳基或杂芳基;
每一R2与R3独立地为C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环 烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳基或杂芳基;或 R2与R3与它们被键结到其上的两个氮原子和被键结到这两个氮原子上的碳原 子一起为C3-C20杂环烷基;
每一A1与A2独立地为芳基或杂芳基;
每一X、Y与Z独立地为O、S、S(O)、S(O)2、N(Ra)、C(RaRb)、C1-C10 烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基或杂 芳基,其中每一Ra与Rb独立地为氢、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂 环烷基、芳基或杂芳基;
每一m与n独立地为0、1、2、3、4或5;以及
每一x、y与z独立地为0或1。
24.根据权利要求23所述的硫脲化合物,其中x为1,y与z为0。
25.根据权利要求24所述的硫脲化合物,其中X为O。
26.根据权利要求25所述的硫脲化合物,其中R2与R3与它们被键结到其 上的两个氮原子和被键结到这两个氮原子上的碳原子一起为C3-C20杂环烷基。
27.根据权利要求26所述的硫脲化合物,其中A1为亚苯基,A2为苯基。
28.根据权利要求27所述的硫脲化合物,其中R1为氢或选择性地被芳基 取代的C1-C10烷基。
29.一种硫脲化合物,具有下列式(II):

其中
X为O、N(Ra)、C(RaRb)或C(O);
每一R1、R2与R3独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、 C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳基或杂 芳基;或R2与R3与它们被键结到其上的两个氮原子和被键结到这两个氮原子 上的碳原子一起为C3-C20杂环烷基;以及
每一R4、R5、R6、R7、R8、R9与R10独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10 烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20 杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、N(RcRd)、N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、N(Rc)-C(O)Rd 或N(Rc)-C(O)O-Rd,其中每一Ra、Rb、Rc、Rd与Re独立地为氢、C1-C10烷基、 C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基或杂芳基;
若R10位于3位,则位于4位;和若R10位于4位,则 位于3位。
30.根据权利要求29所述的硫脲化合物,其中所述硫脲化合物具有下式:

其中X、R1、R2与R3、R4、R5、R6、R7、R8与R9如权利要求29所定义。
31.根据权利要求30所述的硫脲化合物,其中每一R1、R2与R3独立地为 氢、选择性地被C1-C20杂环烷基取代的芳基、杂芳基、或选择性地被C1-C10 烷基、芳基或N(RR’)取代的C1-C10烷基,其中每一R与R’独立地为氢或 C1-C10烷基。
32.根据权利要求31所述的硫脲化合物,其中每一R4、R5、R6、R7、R8 与R9独立地为氢、卤素、N(RcRd)、N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、N(Rc)-C(O)Rd或 N(Rc)-C(O)O-Rd。
33.根据权利要求32所述的硫脲化合物,其中每一R4、R5、R7、R8与R9 为氢,R6为氢、卤素、N(RcRd)、N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、N(Rc)-C(O)Rd或 N(Rc)-C(O)O-Rd。
34.根据权利要求29所述的硫脲化合物,其中每一R1、R2与R3为氢。
35.根据权利要求29所述的硫脲化合物,其中每一R2与R3为氢,R1为 (CH2)nCH3,n为1、2、3、4、5或6。
36.根据权利要求29所述的硫脲化合物,其中所述硫脲化合物为选自化 合物38、40、42和45-483中的一个。
37.一种用于治疗C型肝炎病毒感染的方法,包括对所需个体施用有效量 的式(I)的硫脲化合物:

其中
每一R1、R2与R3独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、 C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳基或杂 芳基;或R1与R2与它们被键结到其上的氮原子一起为C3-C20杂环烷基;或 R2与R3与它们被键结到其上的两个氮原子和被键结到这两个氮原子上的碳原 子一起为C3-C20杂环烷基;
每一A1与A2独立地为芳基或杂芳基;
每一X、Y与Z独立地为O、S、S(O)、S(O)2、N(Ra)、C(RaRb)、C1-C10 烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基或杂 芳基,其中每一Ra与Rb独立地为氢、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂 环烷基、芳基或杂芳基;
每一m与n独立地为1、2、3、4或5;以及
每一x、y与z独立地为0或1。
38.根据权利要求37所述的方法,其中x为1,y与z为0。
39.根据权利要求38所述的方法,其中X为O或NH。
40.根据权利要求39所述的方法,其中A1为亚苯基,A2为苯基。
41.根据权利要求40所述的方法,其中每一R1、R2与R3独立地为氢或选 择性地被芳基取代的C1-C10烷基。
42.根据权利要求37所述的方法,其中x与z为1,y为0。
43.根据权利要求42所述的方法,其中X与Z为O。
44.根据权利要求43所述的方法,其中A1为亚苯基,A2为杂芳基、或选 择性地被卤素、芳基、杂芳基、CN、OR、COOR或NRR’取代的芳基,其中 每一R与R’独立地为氢、C1-C10烷基或芳基。
45.根据权利要求44所述的方法,其中每一R1、R2与R3为氢,或R1与 R2与它们被键结到其上的氮原子一起为C3-C20杂环烷基。
46.根据权利要求37所述的方法,其中x、y与z为1。
47.根据权利要求46所述的方法,其中X与Z为O,Y为C(RaRb),每一 Ra与Rb独立地为C1-C10烷基。
48.根据权利要求47所述的方法,其中A1为亚苯基,A2是选择性地被芳 基取代的苯基。
49.根据权利要求48所述的方法,其中每一R1、R2与R3为氢。
50.一种用于治疗C型肝炎病毒感染的方法,包括对所需个体施用有效量 的式(I)的硫脲化合物:

其中
R1为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20 环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳基或杂芳基;
每一R2与R3独立地为C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环 烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳基或杂芳基;或 R2与R3与它们被键结到其上的两个氮原子和被键结到这两个氮原子上的碳原 子一起为C3-C20杂环烷基;
每一A1与A2独立地为芳基或杂芳基;
每一X、Y与Z独立地为O、S、S(O)、S(O)2、N(Ra)、C(RaRb)、C1-C10 烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基或杂 芳基,每一Ra与Rb独立地为氢、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷 基、芳基或杂芳基;
每一m与n独立地为0、1、2、3、4或5;以及
每一x、y与z独立地为0或1。
51.根据权利要求50所述的方法,其中x为1,y与z为0。
52.根据权利要求51所述的方法,其中X为O。
53.根据权利要求50所述的方法,其中R2与R3与它们被键结到其上的两 个氮原子和被键结到这两个氮原子上的碳原子一起为C3-C20杂环烷基。
54.根据权利要求53所述的方法,其中A1为亚苯基,A2为苯基。
55.根据权利要求54所述的方法,其中R1为氢,或选择性地被芳基取代 的C1-C10烷基。
56.一种用于治疗C型肝炎病毒感染的方法,包括对所需个体施用有效量 的式(II)的硫脲化合物:

其中
X为O、N(Ra)、C(RaRb)或C(O);
每一R1、R2与R3独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、 C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳基或杂 芳基;或R2与R3与它们被键结到其上的两个氮原子和被键结到这两个氮原子 上的碳原子一起为C3-C20杂环烷基;以及
每一R4、R5、R6、R7、R8、R9与R10独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10 烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20 杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、N(RcRd)、N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、N(Rc)-C(O)Rd 或N(Rc)-C(O)O-Rd,其中每一Ra、Rb、Rc、Rd与Re独立地为氢、C1-C10烷基、 C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基或杂芳基;
若R10位于3位,则位于4位;和若R10位于4位,则 位于3位。
57.根据权利要求56所述的方法,其中所述硫脲化合物具有下式:

其中X、R1、R2与R3、R4、R5、R6、R7、R8与R9如权利要求29中所定 义。
58.根据权利要求57所述的方法,其中每一R1、R2与R3独立地为氢、选 择性地被C1-C20杂环烷基取代的芳基、杂芳基、或选择性地被C1-C10烷氧基、 芳基或N(RR’)取代的C1-C10烷基,其中每一R与R’独立地为氢或C1-C10烷基。
59.根据权利要求58所述的方法,其中每一R4、R5、R6、R7、R8与R9 独立地为氢、卤素、N(RcRd)、N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、N(Rc)-C(O)Rd或 N(Rc)-C(O)O-Rd。
60.根据权利要求59所述的方法,其中每一R4、R5、R7、R8与R9为氢, R6为氢、卤素、N(RcRd)、N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、N(Rc)-C(O)Rd或N(Rc)-C(O)O-Rd。

说明书全文

交叉参考

按照35 U.S.C.§119(e),本申请要求2006年8月15日提交的美国临时 申请60/837,782的优先权。该临时申请的内容在此被引入作为参考。

背景技术

据估计C型肝炎病毒(Hepatitis C virus,简称HCV)感染影响着全球一亿 七千万的人口。该疾病主要是通过污染的血液产品而被传播。虽然由于许多国 家在血液筛选机制方面的进步,致该疾病散播速度减缓,但是C型肝炎病毒 感染仍是全球肝相关疾病死亡的最主要原因。例如,仅在美国每年大约会有一 万人左右因C型肝炎病毒感染而死亡。由于缺乏有效的治疗,预计该死亡率 在随后的二十年中增加三倍以上。
目前,以干扰素α治疗的成功率不高,特别对主要发生在欧洲、日本及 美国的基因型-I的感染。且价格昂贵,病人接受度低。因此,有必要发展更好 的治疗剂来用于治疗HCV感染。
发明内容
本发明是基于某些硫脲化合物可有效治疗C型肝炎病毒感染的发现上。
在本发明的一个方面,本发明提供一种硫脲化合物,具有下列式(I):

式(I)中,每一R1、R2与R3独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10 炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳 基或杂芳基;或R1与R2与它们被键结到其上的一个氮原子一起为C3-C20杂环 烷基;或R2与R3与它们被键结到其上的两个氮原子和被键结到这两个氮原子 上的原子一起为C3-C20杂环烷基;每一A1与A2独立地为芳基或杂芳基;每 一X、Y与Z独立地为O、S、S(O)、S(O)2、N(Ra)、C(RaRb)、C1-C10烷基、 C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基或杂芳基, 其中每一Ra与Rb独立地为氢、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、 芳基或杂芳基;每一m与n独立地为1、2、3、4或5;和每一x、y与z独立 地为0或1。
上述式(I)的硫脲化合物的一个子集为,x为1,y与z为0,X可为O或 NH,A1可为亚苯基(phenylene),A2可为苯基,每一R1、R2与R3独立地可为 氢或选择性地被芳基取代的C1-C10烷基。
上述硫脲化合物的另一个子集为,x与z为1,y为0,X与Z可为O, 每一R1、R2与R3可为氢或R1与R2与它们被键结到其上的一个氮原子一起可 为C3-C20杂环烷基,A1可为亚苯基,A2可为杂芳基、选择性地被卤素、芳基、 杂芳基、CN、OR、COOR或NRR’取代的芳基,其中每一R与R’独立地为氢、 C1-C10烷基、或芳基。上述式(I)的硫脲化合物的另一个子集为,x、y与z为 1,X与Z可二者均为O,Y可为C(RaRb)(其中每一Ra与Rb独立地可为C1-C10 烷基),A1可为亚苯基,A2可为选择性地被芳基取代的苯基,和每一R1、R2 与R3可为氢。
术语“烷基”表示一饱和、直链或分支的基部分,例如-CH3、-CH(CH3)2 或-CH2-。术语“烯基”表示一包含至少一个双键的直链或分支的烃基部分, 例如-CH=CH-CH3或-CH=CH-CH2-。术语“炔基”表示一包含至少一个三 键的直链或分支的烃基部分,例如-C≡C-CH3或-C≡C-CH2-。术语“环烷基” 表示一饱和、环状的烃基部分,例如环己基或亚环己基。术语“环烯基”表示 一包含至少一个双键的非芳香性、环状的烃基部分,例如环己烯基。术语“杂 环烷基”表示一具有至少一个杂原子(例如,氮、、或硫)的饱和、环状部分, 例如4-四氢吡喃基(4-tetrahydropyranyl)或4-四氢吡喃亚基 (4-tetrahydropyranylene)。术语“杂环烯基”表示一具有至少一个环杂原子(例 如,氮、氧、或硫)与至少一个双键的非芳香性、环状部分,例如吡喃基(pyranyl)。 术语“芳基”表示一具有一个或多个芳香环的烃基部分。芳基部分的实例包括 苯基(Ph)、亚苯基(phenylene)、基(naphthyl)、亚萘基(naphthylene)、芘基 (pyrenyl)、蒽基(anthryl)与菲基(phenanthryl)。术语“杂芳基”表示一具有一个 或多个包含至少一个杂原子(例如,氮、氧、或硫)的芳香环的部分。杂芳基部 分的实例包括呋喃基(furyl)、亚呋喃基(furylene)、芴基(fluorenyl)、吡咯基 (pyrrolyl)、噻吩基(thienyl)、恶唑基(oxazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、噻唑基 (thiazolyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹 啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)与吲哚基(indolyl)。
除非另有所指,此处提及的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环 烷基、杂环烯基、芳基与杂芳基包括取代和未取代部分二者。在环烷基、环烯 基、杂环烷基、杂环烯基、芳基与杂芳基上可能的取代基包括,但不限于C1-C10 烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷 基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基(aryloxy)、杂芳基、杂芳 氧基(heteroaryloxy)、基、C1-C10烷基氨基(alkylamino)、C1-C20双烷基氨基 (dialkylamino)、芳基氨基(arylamino)、双芳基氨基(diarylamino)、羟基、卤素、 硫基、C1-C10烷基硫基、芳基硫基(arylthio)、C1-C10烷基磺酰基(alkylsulfonyl)、 芳基磺酰基(arylsulfonyl)、酰氨基(acylamino)、氨酰基(aminoacyl)、氨硫酰基 (aminothioacyl)、脒基(amidino)、胍基(guanidine)、脲基(ureido)、氰基、硝基、 酰基、硫酰基(thioacyl)、酰氧基(acyloxy)、羧酸基与羧酸酯基(carboxylic ester)。 另一方面,在烷基、烯基或炔基上的可能的取代基包括除去C1-C10烷基、环烷 基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基与杂芳基之外的上述所有取代基。
在本发明的另一个方面,本发明的特征在于具有下列式(I)的硫脲化合物:

其中,R1为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20 环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳基或杂芳基;每一R2与R3独 立地为C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、 C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳基或杂芳基;或R2与R3与它们被键结 到其上的两个氮原子和被键结到这两个氮原子上的碳原子一起为C3-C20杂环 烷基;每一A1与A2独立地为芳基或杂芳基;每一X、Y与Z独立地为O、S、 S(O)、S(O)2、N(Ra)、C(RaRb)、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20 环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基或杂芳基,其中每一Ra与Rb独立地为氢、C1-C10 烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基或杂芳基;每一m与n独立地为 0、1、2、3、4或5;和每一x、y与z独立地为0或1。
上述式(I)的硫脲化合物的一个子集为,x为1,y与z为0,X可为O, A1可为亚苯基,A2可为苯基,R1可为氢或选择性地被芳基取代的C1-C10烷基, R2与R3与它们被键结到其上的两个氮原子和被键结到这两个氮原子上的碳原 子一起为C3-C20杂环烷基。
在本发明的另一个方面,本发明提供一种具有下列式(II)的硫脲化合物:

其中,X为O、N(Ra)、C(RaRb)或C(O);每一R1、R2与R3独立地为氢、C1-C10 烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷 基、C1-C20杂环烯基、芳基或杂芳基;或R2与R3与它们被键结到其上的两个 氮原子和被键结到这两个氮原子上的碳原子一起为C3-C20杂环烷基;每一R4、 R5、R6、R7、R8、R9与R10独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔 基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳基、 杂芳基、卤素、N(RcRd)、N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、N(Rc)-C(O)Rd或N(Rc)-C(O)O-Rd; 其中每一Ra、Rb、Rc、Rd与Re独立地为氢、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20 杂环烷基、芳基或杂芳基;若R10位于3位,则位于4位;若 R10位于4位,则位于3位。上述式中的3位及4位显示于下:
上面所述的化合物的一个具体实施例的特征如下式所示:

其中,X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所定义。
如上式的硫脲化合物的一个子集为,每一R1、R2与R3独立地为氢、选择 性地被C1-C20杂环烷基取代的芳基、杂芳基、或选择性地被C1-C10烷氧基、芳 基或N(RR’)取代的C1-C10烷基,其中每一R与R’独立地为氢或C1-C10烷基。 在这些化合物中,每一R4、R5、R6、R7、R8与R9独立地可为氢、卤素、N(RcRd)、 N(Rc)-C(S)-N(RdRe);N(Rc)-C(O)Rd或N(Rc)-C(O)O-Rd。例如,每一R4、R5、 R7、R8与R9可为氢,和R6可为氢、卤素、N(RcRd)、N(Rc)-C(S)-N(RdRe)、 N(Rc)-C(O)Rd或N(Rc)-C(O)O-Rd。
上述硫脲化合物的另一个子集为,每一R1、R2与R3为氢;或R1为 (CH2)nCH3,其中n为1、2、3、4、5或6,和每一R2与R3为氢。
在本发明的再一方面,本发明的特征在于一种治疗C型肝炎病毒感染的 方法。所述方法包括对所需个体施用有效量的一种或多种上面所示式(I)或式(II) 的硫脲化合物。术语“治疗”或“处理”表示将一种或多种的硫脲化合物施用 于具有上述感染、有这种感染征兆或感染倾向的个体,以期获得例如治愈、减 轻、调整、影响、改善或预防上述感染、感染征兆或感染倾向的治疗效果。
此外,本发明提供一种药学组合物,其包含有效量的至少一种上述的硫 脲化合物和一药学上可接受的载体。
上述硫脲化合物包括这些化合物本身、及其可应用的盐类、前药及溶剂 化物。例如,盐类可由一阴离子与硫脲化合物上的一正电荷基团(例如,氨根) 所形成。适合的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸 根、柠檬酸根、甲烷磺酸根(methanesulfonate)、三氟醋酸根(trifluoroacetate)、 醋酸根、苹果酸根(malate)、甲苯磺酸根(tosylate)、酒石酸根(tartrate)、延胡索 酸根(fumurate)、谷氨酸根(glutamate)、葡糖酸根(glucuronate)、乳酸根、戊 二酸根(glutarate)及来酸根(maleate)。同样地,盐类也可由一阳离子与硫脲化 合物上的一负电荷基团(例如,羧酸根)所形成。适合的阳离子包括钠离子、 离子、镁离子、离子及诸如四甲基铵离子之类的铵阳离子。硫脲化合物还包 括那些含有四级氮原子的盐类。前药的实例包括酯类及其它药学上可接受的衍 生物,其在被施用于一个体时,能够提供一活性的硫脲化合物。溶剂化物为一 由活性硫脲化合物与一药学上可接受溶剂所形成的复合物。药学上可接受溶剂 的实例包括乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、醋酸及乙醇胺。
本发明的范围还包括一种用于治疗HCV感染的、含有一种或多种上述硫 脲化合物的药学组合物,以及这种治疗用途和该化合物在制备用于治疗HCV 感染的药物中的用途。
以下说明书中列出了本发明的一个或多个具体实施方式的详细说明。由 说明书和权利要求书,本发明的其它特征、目的和优点将更为明显。

具体实施方式

下表1示出了本发明的183个示例性的硫脲化合物。
表1
























上述硫脲化合物可由本领域众所周知的方法所制备。以下实施例1~183 提供化合物1~183的详细制备方法。
以下示出的方案I描述了某些本发明化合物的典型的合成路径。具体地, 首先将3-硝基酚与一溴化芳香化合物通过取代反应形成一含烷氧基的化合物。 然后将该含烷氧基的化合物还原(例如,通过氢或氯化)以将硝基转化为氨 基。之后,用硫羰基二咪唑(thiocarbonyl diimidazole,TCDI)与(例如,氨水) 处理所得的化合物以形成本发明硫脲化合物(例如,化合物1~14、21~31、82~140 及143~183)。
方案I

本发明的某些其它化合物可由苯-1.3-二胺制备。例如,如下面的方案II 所示,首先将苯-1.3-二胺上的氨基之一用叔丁氧羰基(BOC)保护基团加以保 护。然后将苯-1.3-二胺上的另一氨基与一溴化芳香化合物进行反应。接着将所 得到的化合物去保护,然后以硫羰基二咪唑与碱进行处理以形成本发明硫脲化 合物(例如,化合物15~20)。
方案II

本发明的某些其它化合物可由一单氨基芳香化合物制备。例如,如下面 的方案III所示,将一单氨基芳香化合物与硫羰基二咪唑进行反应,接着以氨 水或伯胺进行处理,以形成本发明硫脲化合物(例如,化合物32~38及50~71)。

本发明的某些其它化合物可由二氨基芳香化合物制备。例如,如下面方 案IV所示,首先将9H-芴-2,7-二胺上的一个氨基用BOC保护基团加以保护。 将9H-芴-2,7-二胺上的另一氨基与一含卤化合物进行反应以形成一包含二级胺 基团或三级胺基团的化合物。将所得到的化合物去保护(例如,通过与三氟醋 酸进行反应),然后用硫羰基二咪唑与碱进行处理以形成本发明硫脲化合物(例 如,化合物39~48,72~75及141~142)。
方案IV

本发明的某些其它含咪唑烷基环(imidazolidinyl ring)的化合物可由方案 V所示的方法制备。具体地,首先将一含氨基化合物与1-氯-2-异硫氰酸乙烷 进行反应以形成一含氯硫脲化合物。然后将该硫脲化合物与碱(例如,三乙胺) 进行反应以形成本发明的含咪唑烷基环的硫脲化合物(例如,化合物76及79)。 所得到的化合物可选择地与一含卤化合物进行反应以形成本发明其它化合物 (例如化合物77,78,80及81)。
方案V

上述合成的硫脲化合物可通过诸如柱色谱层析法、高压液相色谱层析法 或重结晶法之类的适当方法加以纯化。
本发明其它硫脲化合物可利用其它适合的起始物并通过上述合成路径及 其它本领域的已知方法来制备。上述合成方法可进一步在己述步骤前、后额外 地包括增加或移除适当保护基团的步骤,以最终完成硫脲化合物的合成。此外, 不同的合成步骤可以变化的顺序或次序来进行以获得所期望的化合物。在合成 可用的硫脲化合物中有用的合成化学转换法(synthetic chemistry transformation) 及保护基应用方法(保护及去保护)都是本领域已知的和包括那些,例如在R. Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)、T.W. Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2nd Ed.,John Wiley and Sons(1991)、L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)、L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及后续所发表文章中 所述的。
此处提及的硫脲化合物可包含一非芳香性双键和一个或多个不对称中 心。因此它们会产生外消旋物及外消旋的混合物、单一对映体、单个非对映体、 对映体的混合物及顺/反式的异构形式。所有这些异构形式均包含在内。
本发明的范围还包括一种药学组合物,其包含有效量的至少一种上述硫 脲化合物及一药学上可接受载体。此外,本发明还提供一种对C型肝炎病毒 感染的病患施用有效量的一种或多种的硫脲化合物的方法。“有效量”表示能 对患病个体显出治疗效果所需的活性硫脲化合物的量。如同本领域的技术人员 所公认的,有效剂量取决于待治疗的疾病的种类、给药途径、赋形剂及与其它 治疗方法共用的可能性而变化。
为了实施本发明的方法,含一种或多种硫脲化合物的组合物可通过非经 肠道、口服、鼻腔、直肠、局部或口腔等途径给药。在此所用的术语“非经肠 道”是指经由皮下、皮内、静脉、肌肉、关节、动脉、关节液、胸内、膜内、 局部部位或头部的注射,以及任何适合的灌入技术。
一无菌的可注射组合物可为于无毒的、非经肠道的可接受的稀释液或溶 剂中的一溶液或悬浮液,例如一于1,3-丁二醇中的溶液。可被采用的可接受的 赋形剂及溶剂包括甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等渗压氯化 钠溶液。此外,常规使用的固定油(例如,合成的单甘油酯或双甘油酯)作为溶 剂或悬浮媒介。例如油酸的脂肪酸或其甘油酯的衍生物(例如橄榄油蓖麻油) 是天然的药学上可接受的油,在血管注射剂(injectables)的制备中,特别是在其 聚氧乙烯化(polyoxyethylated)形式中特别有用。这些油溶液或悬浮液还可包含 一长链醇的稀释液或分散剂、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)或类似的 分散剂。其它常用的诸如Tweens或Spans的表面活性剂或其它类似的乳化剂 或生物利用增强剂(bioavailability enhancers),它们通常被用于制备在药学上 可接受的固体、液体或其它剂型,也可被用于制剂的制作。
用于口服给药的组合物可为任何口服上可接受剂型,其包括胶囊、锭剂、 乳剂、水性悬浮液、分散液及溶液。锭剂中,常用的载体包括乳糖及玉米淀粉。 一般也会添加润滑剂,例如硬脂酸镁。对于胶囊剂型的口服给药,可用的稀释 液包括乳糖及干燥的玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液或乳剂时,活性成分可 悬浮或溶于一结合乳化剂或悬浮剂的油相。若应实际需要,可添加一些甜剂、 香料或色素。
可根据药物制剂领域众所周知的技术来制备一鼻用气化喷雾剂(nasal aerosol)或吸入型组合物。例如,可将这样的组合物制备成一在生理盐水中的 溶液,其使用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增进生物可利用度的吸收促进剂、 氟碳化物和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂。
本发明包含一种或多种活性硫脲化合物的组合物也可以栓剂剂型进行直 肠给药。
在该药学组合物中的载体必须为“可接受的”,其意义在于它与组合物 中的活性成分是相容的(和优选地,可稳定该活性成分),且对被治疗的个体无 害。可使用一个或多个增溶剂作为药学赋形剂以递送活性硫脲化合物。其它载 体的实例包括胶状氧化、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基磺酸钠和D&C Yellow #10。
上述硫脲化合物可通过体外测定(请参阅以下实施例141和142)被预先筛 选其在治疗C型肝炎病毒感染上的效果,随后通过动物试验及临床试验加以 确认。其它的方法对本领域的普通技术人员也是显而易知的。
下面的具体实例仅作为示例性的说明,而不以任何方式限制本公开的其 它部分。无需进一步地详述,可认为本领域的技术人员可以在本公开的基础上 最大限度地利用本发明。所有在此引用的公开出版物在此被全部引入作为参 考。
实施例1、制备化合物1:1-(3-(5-苯基戊氧基)苯基)硫脲 (1-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)thiourea)

首先,将1.2克碳酸钾(8.7mmol)加入一搅拌的由0.8克3-硝基酚 (5.8mmol)、1.32克(5-溴-戊基)-苯(5.8mmol)、0.96克碘化钾(5.8mmol)与15 毫升N-甲基吡咯烷所组成的悬浮液中。将上述混合液在90℃搅拌4小时。 待反应混合液降至室温后,加入30毫升水终止反应,然后用乙酸乙脂萃取(30 mL×3)。合并有机相,以盐水洗涤,并于真空条件下进行浓缩。将得到的残 余物经硅胶柱色谱层析后,获得1.4克无色油状的1-硝基-3-(5-苯基戊氧基)苯 (4.93mmol,产率85%)。
将5.57克氯化锡(II)(24.7mmol)加入到由1.4克1-硝基-3-(5-苯基戊氧 基)苯(4.93mmol)与35毫升乙醇所组成的溶液中。将上述反应混合液在70℃ 度搅拌2小时。待反应混合液降至室温后,加入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液。 将得到的混合物用乙酸乙脂萃取(2×50mL)。用盐水洗涤合并的有机相, 并以无水硫酸镁进行干燥、浓缩,获得一白色固体状的粗产物。以硅胶柱色谱 层析法纯化该粗产物(冲提液:乙酸乙酯/正己烷),获得1.03克3-(5-苯基戊氧基)- 苯胺(4.04mmol,产率82%)白色固体。
将200毫克3-(5-苯基戊氧基)-苯胺(1.02mmol)、190毫克硫羰基二咪唑 (TCDI,1.06mmol)与10毫升二氯甲烷的溶液于室温下搅拌2小时。待加入2 毫升(过量)25%氨水溶液后,将反应混合物于室温下搅拌过夜。除去溶剂, 然后将得到的残余物以硅胶柱色谱层析法进行纯化(冲提液:甲醇/二氯甲烷), 获得273毫克[3-(5-苯基戊氧基)苯基]硫脲(化合物1)(0.87mmol,产率85%)白 色固体。EI-MS(M+1):315
实施例2、制备化合物2:1-(3-(4-苯基丁氧基)苯基)硫脲(1-(3-(4-phenyl butoxy)phenyl)thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):301
实施例3、制备化合物3:1-(3-(3-苯基丙氧基)苯基)硫脲 (1-(3-(3-phenylpropoxy)phenyl)thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):287
实施例4、制备化合物4:1-(3-(6-苯基己氧基)苯基)硫脲 (1-(3-(6-phenylhexyloxy)phenyl)thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):329
实施例5、制备化合物5:1-(3-(7-苯基庚氧基)苯基)硫脲 (1-(3-(7-phenylheptyloxy)phenyl)thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):343
实施例6、制备化合物6:1-(3-(8-苯基辛氧基)苯基)硫脲 (1-(3-(8-phenyloctyloxy)phenyl)thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):357
实施例7、制备化合物7:1-(3-(5-苯氧基戊氧基)苯基)硫脲 (1-(3-(5-phenoxypentyloxy)phenyl)thiourea)

将10.35克碳酸钾(75.0mmol)加入到一搅拌着的由4.7克苯酚 (50.0mmol)、12.65克1,5-二溴戊烷(55.0mmol)、0.83克碘化钾(5.0mmol)与100 毫升N-甲基吡咯烷酮所组成的悬浮液中。将上述反应混合液在90℃搅拌4小 时。然后加入30毫升水终止反应,随后用乙酸乙脂萃取(30mL×3)。合并 有机相,用盐水洗涤,并于真空条件下进行浓缩。得到的残余物经硅胶柱色谱 层析后,获得12.0克黄色油状的(5-溴戊氧基)苯(49.38mmol,产率98%)。
将10.35克碳酸钾(75.0mmol)加入到一搅拌着的由12.0克(5-溴戊氧基) 苯(49.38mmol)、6.95克3-硝基苯酚(50.0mmol)、0.83克碘化钾(5.0mmol)与 100毫升N-甲基吡咯烷酮所组成的悬浮液中。将上述反应混合液在90℃搅拌4 小时。然后加入30毫升水终止反应,随后用乙酸乙脂萃取(30mL×3)。合 并有机相,用盐水洗涤,并于真空条件下进行浓缩。得到的残余物经硅胶柱色 谱层析后,获得11.89克无色油状的1-硝基-3-(5-苯氧基戊氧基)苯(39.5mmol, 产率80%)。
将19.78克氯化锡(II)(87.89mmol)加入到由5.29克1-硝基-3-(5-苯氧基 戊氧基)苯(17.58mmol)与100毫升乙醇所组成的溶液中。将上述反应混合液在 70℃搅拌2小时。待反应混合液降至室温后,加入50毫升饱和碳酸氢钠水溶 液。用乙酸乙脂萃取(3×50mL)该溶液,合并的有机相用盐水洗涤,用无水 硫酸镁进行干燥、浓缩,获得一白色固体状的粗产物。以硅胶柱色谱层析法对 该粗产物进行纯化(冲提液:乙酸乙酯/正己烷),获得4.67克3-(5-苯氧基-戊氧 基)-苯胺(17.22mmol,产率98%)黄色固体。
将200毫克3-(5-苯氧基-戊氧基)-苯胺(0.74mmol)、158毫克硫羰基二咪 唑(TCDI,0.89mmol)与3毫升二氯甲烷于室温下搅拌2小时。待加入2毫升(过 量)25%氨水溶液后,将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后除去溶剂,得到 的残余物以硅胶柱色谱层析法进行纯化(冲提液:甲醇/二氯甲烷),获得126毫 克[3-(5-苯氧基-戊氧基)-苯基]-硫脲(化合物7)(0.38mmol,产率52%)白色固体。 EI-MS(M+1):331
实施例8、制备化合物8:4-(5-(3-硫脲基苯氧基)戊氧基)-苯甲酸乙酯(ethyl 4-(5-(3-thioureidophenoxy)pentyloxy)-benzoate)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):403
实施例9、制备化合物9:1-(3-(5-(4-溴苯氧基)戊氧基)苯基)硫脲 (1-(3-(5-(4-bromophenoxy)pentyloxy)phenyl)-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):409,411
实施例10、制备化合物10:1-(3-(3-甲基-5-苯氧基戊氧基)苯基)硫脲 (1-(3-(3-methyl-5-phenoxypentyloxy)phenyl)-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):345
实施例11、制备化合物11:1-(3-(3,3-二甲基-5-苯氧基戊氧基)-苯基)硫脲 (1-(3-(3,3-dimethyl-5-phenoxypentyloxy)-phenyl)thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):359
实施例12、制备化合物12:1-(3-(5-(联苯基-4-氧基)戊氧基)苯基)-硫脲 (1-(3-(5-(biphenyl-4-yloxy)pentyloxy)phenyl)-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):407
实施例13、制备化合物13:1-(3-(5-(联苯基-4-氧基)-3-甲基戊氧基)苯基) 硫脲(1-(3-(5-(biphenyl-4-yloxy)-3-methylpentyl-oxy)phenyl)thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):421
实施例14、制备化合物14:1-(3-(5-(联苯基-4-氧基)-3,3-二甲基-戊氧基) 苯基)硫脲(1-(3-(5-(biphenyl-4-yloxy)-3,3-dimethyl-pentyloxy)phenyl)thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):435
实施例15、制备化合物15:1-(3-(5-苯基戊基氨基)苯基)硫脲 (1-(3-(5-phenylpentylamino)phenyl)thiourea)

将10.1克(BOC)2(46.3mmol)加入到一由5.0克苯-1,3-二胺(46.3mmol)与 80毫升二氯甲烷所组成的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌60小时。加入 30毫升水终止反应,然后用乙酸乙脂(30mL×3)萃取。合并有机相,用盐 水洗涤,并于真空条件下进行浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱层析后,获得 4.34克(3-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(20.8mmol,产率45%)白色固体。
将0.6克碳酸钾(4.35mmol)加入到一搅拌着的由0.6克(3-氨基-苯基)-氨 基甲酸叔丁酯(2.9mmol)、0.66克(5-溴-戊基)-苯(2.9mmol)、0.48克碘化钾 (2.9mmol)与14毫升N-甲基吡咯烷酮所组成的悬浮液中。将上述反应混合液在 90℃搅拌4小时。用30毫升水终止反应,然后用乙酸乙脂(30mL×3)萃取。 合并有机相,用盐水洗涤,并于真空条件下进行浓缩。所得残余物经硅胶柱色 谱层析后,获得802毫克黄色油状的[3-(5-苯基-戊基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁 酯(2.26mmol,产率78%)。
将2毫升三氟醋酸(26.3mmol)加入到由802毫克[3-(5-苯基-戊基氨基)-苯 基]-氨基甲酸叔丁酯(2.26mmol)与10毫升二氯甲烷所组成的溶液中。将反应混 合物于室温下搅拌1小时。然后用30毫升水终止反应,接着用乙酸乙脂(30mL ×3)萃取。合并有机相,用盐水洗涤,并于真空条件下进行浓缩。所得残余 物经硅胶柱色谱层析后,获得529毫克N-(5-苯基-戊基)-苯-1,3-二胺(2.08mmol, 产率92%)淡黄色固体。
将89毫克N-(5-苯基-戊基)-苯-1,3-二胺(0.4mmol)、74毫克硫羰基二咪唑 (TCDI,0.42mmol)与4毫升二氯甲烷的溶液于室温下搅拌2小时。待加入2 毫升(过量)25%氨水溶液后,将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后除去溶剂, 所得到的残余物以硅胶柱色谱层析法进行纯化(冲提液:甲醇/二氯甲烷),获得 113毫克[3-(5-苯基-戊基氨基)-苯基]-硫脲(化合物17)(0.36mmol,产率90%)白 色固体。EI-MS(M+1):314
实施例16、制备化合物16:1-(3-(4-苯基丁基氨基)苯基)硫脲 (1-(3-(4-phenylbutylamino)phenyl)thiourea)
其制备方法与实施例15类似。EI-MS(M+1):300
实施例17、制备化合物17:1-(3-(3-苯基丙基氨基)苯基)硫脲 (1-(3-(3-phenylpropylamino)phenyl)thiourea)
其制备方法与实施例15类似。EI-MS(M+1):286
实施例18、制备化合物18:1-(3-(6-苯基己基氨基)苯基)硫脲 (1-(3-(6-phenylhexylamino)phenyl)thiourea)
其制备方法与实施例15类似。EI-MS(M+1):328
实施例19、制备化合物19:1-(3-(7-苯基庚基氨基)苯基)硫脲 (1-(3-(7-phenylheptylamino)phenyl)thiourea)
其制备方法与实施例15类似。EI-MS(M+1):342
实施例20、制备化合物20:1-(3-(8-苯基辛基氨基)苯基)硫脲 (1-(3-(8-phenyloctylamino)phenyl)thiourea)
其制备方法与实施例15类似。EI-MS(M+1):356
实施例21、制备化合物21:1-甲基-3-(3-(5-苯基戊氧基)苯基)硫脲 (1-methyl-3-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):329
实施例22、制备化合物22:1-乙基-3-(3-(5-苯基戊氧基)苯基)硫脲 (1-ethyl-3-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):343
实施例23、制备化合物23:1-(3-(5-苯基戊氧基)苯基)-3-丙基-硫脲 (1-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)-3-propyl-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):357
实施例24、制备化合物24:1-丁基-3-(3-(5-苯基戊氧基)苯基)-硫脲 (1-butyl-3-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):371
实施例25、制备化合物25:1-戊基-3-(3-(5-苯基戊氧基)苯基)-硫脲 (1-pentyl-3-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):385
实施例26、制备化合物26:1-己基-3-(3-(5-苯基戊氧基)苯基)-硫脲 (1-hexyl-3-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):399
实施例27、制备化合物27:1-庚基-3-(3-(5-苯基戊氧基)苯基)-硫脲 (1-heptyl-3-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):413
实施例28、制备化合物28:1-辛基-3-(3-(5-苯基戊氧基)苯基)-硫脲 (1-octyl-3-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):427
实施例29、制备化合物29:1-苯乙基-3-(3-(5-苯基戊氧基)-苯基)硫脲 (1-phenethyl-3-(3-(5-phenylpentyloxy)-phenyl)thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):419
实施例30、制备化合物30:1-(3-(5-苯基戊氧基)苯基)-3-(3-苯基丙基) 硫脲(1-(3-(5-phenylpentyloxy)phenyl)-3-(3-phenylpropyl)thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):433
实施例31、制备化合物31:1-(4-苯基丁基)-3-(3-(5-苯基戊氧基)苯基) 硫脲(1-(4-phenylbutyl)-3-(3-(5-phenylpentyloxy)-phenyl)thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):447
实施例32、制备化合物32:1-(7-溴-9H-芴-2-基)硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)thiourea)

将0.3克7-溴-9H-芴-2-胺(1.0mmol)、0.2克硫羰基二咪唑(TCDI,1.2mmol) 与10毫升二氯甲烷的溶液于室温下搅拌2小时。待加入2毫升(过量)25% 氨水溶液后,将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后除去溶剂,所得到的残余 物以硅胶柱色谱层析法进行纯化(冲提液:甲醇/二氯甲烷),获得297毫克(7-溴 -9H-芴-2-基)-硫脲(化合物32)(0.93mmol,产率93%)白色固体。EI-MS(M+1): 320
实施例33、制备化合物33:1-(9-乙基-9H-氮芴-3-基)硫脲 (1-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):270
实施例34、制备化合物34:1-(9-氧代-9H-芴-2-基)硫脲 (1-(9-oxo-9H-fluoren-2-yl)thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):255
实施例35、制备化合物35:1-(7-溴-9-氧代-9H-芴-2-基)硫脲 (1-(7-bromo-9-oxo-9H-fluoren-2-yl)thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):332,334
实施例36、制备化合物36:1-(9-氧代-9H-芴-3-基)硫脲 (1-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):255
实施例37、制备化合物37:1-(9H-芴-2-基)硫脲(1-(9H-fluoren-2-yl)thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):241
实施例38、制备化合物38:1-(2-甲氧基二苯并[b,d]呋喃-3-基)硫脲 (1-(2-methoxydibenzo[b,d]furan-3-yl)thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):273
实施例39、制备化合物39:1-(7-二丙基氨基-9H-芴-2-基)硫脲 (1-(7-(dipropylamino)-9H-fluoren-2-yl)thiourea)

将1.06克碳酸钠(10.0mmol)加入到一由1.0克9H-芴-2,7-二胺 (5.0mmol)、1.4毫升(BOC)2O(7.5mmol)、20毫升1,4-二氧六环(1,4-dioxane)与 10毫升水所组成的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后用30毫升 饱和氯化胺水溶液终止反应,随后用乙酸乙脂萃取(30mL×3)。合并有机层, 用盐水洗涤,并于真空条件下进行浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱层析后,获 得640毫克(7-氨基-9H-芴-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.16mmol,产率43%)黄色固 体。
将120毫克碳酸钾(0.87mmol)加入到一搅拌着的由200毫克(7-氨基-9H- 芴-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.67mmol)、114毫克1-碘丙烷(0.67mmol)与20毫 升乙腈所组成的悬浮液中。将该反应混合物在回流温度下搅拌4小时。然后用 30毫升饱和氯化胺水溶液终止反应,随后用乙酸乙脂萃取(30mL×3)。合 并有机层,用盐水洗涤,并于真空条件下进行浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱 层析后,获得91毫克((7-丙基氨基-9H-芴-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.27mmol,产 率40%)淡棕色固体与114毫克(7-二丙基氨基-9H-芴-2-基)-氨基甲酸叔丁酯 (0.30mmol,产率45%)淡棕色固体。
将2毫升三氟醋酸(TFA,26.3mmol)加入到一由270毫克(7-二丙基氨基 -9H-芴-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.71mmol)与20毫升二氯甲烷所组成的溶液中。 将反应混合物于室温下搅拌1小时。然后加入30毫升水终止反应,随后用乙 酸乙脂萃取(30mL×3)。合并有机层,用盐水洗涤,并于真空条件下进行浓 缩。所得残余物经硅胶柱色谱层析后,获得220毫克N,N-二丙基-9H-芴-2,7- 二胺(0.78mmol,产率91%)淡棕色固体。
将220毫克N,N-二丙基-9H-芴-2,7-二胺(0.78mmol)、163毫克硫羰基二咪 唑(TCDI,0.92mmol)与5毫升二氯甲烷的溶液于室温下搅拌2小时。待加入2 毫升(过量)25%氨水溶液后,将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后除去溶 剂,所得残余物以硅胶柱色谱层析法进行纯化(冲提液:甲醇/二氯甲烷),获得 231毫克(7-二丙基氨基-9H-芴-2-基)-硫脲(化合物39)(0.69mmol,产率88%)白 色固体。EI-MS(M+1):340
实施例40、制备化合物40:1-(7-二乙基氨基-9H-芴-2-基)-硫脲 (1-(7-(diethylamino)-9H-fluoren-2-yl)thiourea)
其制备方法与实施例39类似。EI-MS(M+1):312
实施例41、制备化合物41:1-(7-二甲基氨基-9H-芴-2-基)-硫脲 (1-(7-(dimethylamino)-9H-fluoren-2-yl)thiourea)
其制备方法与实施例39类似。EI-MS(M+1):284
实施例42、制备化合物42:1-(7-二丁基氨基-9H-芴-2-基)-硫脲 (1-(7-(dibutylamino)-9H-fluoren-2-yl)thiourea)
其制备方法与实施例39类似。EI-MS(M+1):368
实施例43、制备化合物43:1-(7-丙基氨基-9H-芴-2-基)-硫脲 (1-(7-(propylamino)-9H-fluoren-2-yl)thiourea)

将2毫升三氟醋酸(26.3mmol)加入到一由91毫克实施例39制备的(7-丙 基氨基-9H-芴-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.27mmol)与10毫升二氯甲烷所组成的 溶液中。将反应混合物于室温下搅拌1小时。然后加入30毫升水终止反应, 随后用乙酸乙脂萃取(30mL×3)。合并有机层,用盐水洗涤,并于真空条件 下进行浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱层析后,获得60毫克N2-丙基-9H-芴-2,7- 二胺(0.25mmol,产率92%)淡棕色固体。
将60毫克N2-丙基-9H-芴-2,7-二胺(0.25mmol)、53毫克硫羰基二咪唑 (TCDI,0.30mmol)与5毫升二氯甲烷的溶液于室温下搅拌2小时。待加入2 毫升(过量)25%氨水溶液后,将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后除去溶剂, 将残余物以硅胶柱色谱层析法进行纯化(冲提液:甲醇/二氯甲烷),获得68毫克 (7-丙基氨基-9H-芴-2-基)-硫脲(化合物43)(0.23mmol,产率90%)白色固体。 EI-MS(M+1):298
实施例44、制备化合物44:1-(7-乙基氨基-9H-芴-2-基)硫脲 (1-(7-(ethylamino)-9H-fluoren-2-yl)thiourea)
其制备方法与实施例43类似。EI-MS(M+1):284
实施例45、制备化合物45:1-(7-甲基氨基-9H-芴-2-基)硫脲 (1-(7-(methylamino)-9H-fluoren-2-yl)thiourea)
其制备方法与实施例43类似。EI-MS(M+1):270
实施例46、制备化合物46:1-(7-丁基氨基-9H-芴-2-基)硫脲 (1-(7-(butylamino)-9H-fluoren-2-yl)thiourea)
其制备方法与实施例43类似。EI-MS(M+1):312
实施例47、制备化合物47:1-(7-(3-苯基丙基氨基)-9H-芴-2-基)硫脲 (1-(7-(3-phenylpropylamino)-9H-fluoren-2-yl)thiourea)
其制备方法与实施例43类似。EI-MS(M+1):374
实施例48、制备化合物48:1-(7-(二-(3-苯基丙基)氨基)-9H-芴-2-基)硫脲 (1-(7-(bis(3-phenylpropyl)amino)-9H-fluoren-2-yl)thiourea)
其制备方法与实施例43类似。EI-MS(M+1):492
实施例49、制备化合物49:1-(7-氨基-9H-芴-2-基)硫脲 (1-(7-amino-9H-fluoren-2-yl)thiourea)

在室温下,将1.06克碳酸钠(10.0mmol)加入到由1.0克9H-芴-2,7-二胺 (5.0mmol)、1.4毫升(BOC)2O(7.5mmol)、20毫升1,4-二氧六环与10毫升水所 组成的溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。然后加入30毫升水终止 反应,随后用乙酸乙脂萃取(30mL×3)。合并有机层,用盐水洗涤,并于真 空条件下进行浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱层析后,获得640毫克(7-氨基 -9H-芴-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.16mmol,产率43%)黄色固体。
将116毫克(7-氨基-9H-芴-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.39mmol)、81毫克硫 羰基二咪唑(TCDI,0.45mmol)与5毫升二氯甲烷的溶液于室温下搅拌2小时。 待加入2毫升(过量)25%氨水溶液后,将反应混合物于室温下搅拌过夜。然 后除去溶剂,所得残余物以硅胶柱色谱层析法进行纯化(冲提液:甲醇/二氯甲 烷),获得118毫克(7-硫脲基-9H-芴-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.33mmol,产率85%) 白色固体。
将2毫升三氟醋酸(TFA,26.3mmol)加入到由75毫克(7-硫脲基-9H-芴-2- 基)-氨基甲酸叔丁酯(0.21mmol)与2毫升二氯甲烷所组成的溶液中。将该反应 混合物于室温下搅拌1小时。然后加入30毫升水终止反应,随后用乙酸乙脂 萃取(30mL×3)。合并有机层,用盐水洗涤,并于真空条件下进行浓缩。所 得残余物经硅胶柱色谱层析后,获得51毫克(7-氨基-9H-芴-2-基)-硫脲(化合物 49)(0.20mmol,产率95%)白色固体。EI-MS(M+1):256
实施例50、制备化合物50:1,1′-(9H-芴-2,7-二基)二硫脲(1,1′-(9H-fluorene -2,7-diyl)dithiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):315
实施例51、制备化合物51:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-甲基硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-methylthiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):333,335
实施例52、制备化合物52:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-乙基硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-ethylthiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):347,349
实施例53、制备化合物53:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-丙基硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-propylthiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):361,363
实施例54、制备化合物54:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-丁基硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-butylthiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):375,377
实施例55、制备化合物55:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-戊基-硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-pentyl-thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):389,391
实施例56、制备化合物56:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-己基硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-hexylthiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):403,405
实施例57、制备化合物57:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-庚基-硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-heptyl-thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):417,419
实施例58、制备化合物58:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-辛基硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-octylthiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):431,433
实施例59、制备化合物59:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-(3-甲氧基-丙基)硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(3-methoxy-propyl)thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):391,393
实施例60、化合物60:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-异丁基-硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-isobutyl-thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):375,377
实施例61、制备化合物61:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-(2-二甲基氨基乙基) 硫脲(1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(2-(dimethylamino)ethyl)thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):390,392
实施例62、制备化合物62:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-(2-二乙基氨基乙基) 硫脲(1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(2-(diethylamino)ethyl)thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):418,420
实施例63、制备化合物63:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-(3-二甲基氨基丙基) 硫脲(1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(3-(dimethylamino)propyl)thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):404,406
实施例64、制备化合物64:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-苯乙基-硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-phenethyl-thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):423,425
实施例65、制备化合物65:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-(3-苯基丙基)硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(3-phenylpropyl)thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):437,439
实施例66、制备化合物66:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-(4-苯基丁基)硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(4-phenylbutyl)thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):451,453
实施例67、制备化合物67:1-苯甲基-3-(7-溴-9H-芴-2-基)-硫脲 (1-benzyl-3-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):430,432
实施例68、制备制备化合物68:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-苯基-硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-phenyl-thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):394,396
实施例69、制备化合物69:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-吡啶-3-基-硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(pyridin-3-yl)thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):395,397
实施例70、制备化合物70:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-(4-吗啉基苯基)硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(4-morpholinophenyl)thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):480,482
实施例71、制备化合物71:1-(7-溴-9H-芴-2-基)-3-萘-1-基-硫脲 (1-(7-bromo-9H-fluoren-2-yl)-3-(naphthalen-1-yl)thiourea)
其制备方法与实施例32类似。EI-MS(M+1):445,447
实施例72、制备化合物72:N-(7-硫脲基-9H-芴-2-基)-丁酰胺 (N-(7-thioureido-9H-fluoren-2-yl)butyramide)

将37毫克三乙胺(0.37mmol)加入到一由100毫克(7-氨基-9H-芴-2-基)-氨 基甲酸叔丁酯(0.34mmol)、36毫克丁酰氯(n-butyryl chloride)(0.34mmol)与5毫 升二氯甲烷所组成的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌4小时。然后加入过 量30毫升饱和氯化胺水溶液终止反应,随后用二氯甲烷萃取(30mL×3)。 合并有机层,用盐水洗涤,并于真空条件下进行浓缩。残余物经硅胶柱色谱层 析后,获得99毫克(7-丁酰胺-9H-芴-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.27mmol,产率 80%)白色固体。
将2毫升三氟醋酸(26.3mmol)加入到一由99毫克(7-丁酰胺-9H-芴-2-基)- 氨基甲酸叔丁酯(0.27mmol)与2毫升二氯甲烷所组成的溶液中。将该反应混合 物于室温下搅拌1小时。然后用30毫升水终止反应,随后用乙酸乙脂萃取 (30mL×3)。合并有机层,用盐水洗涤,并于真空条件下进行浓缩。所得残 余物经硅胶柱色谱层析后,获得69毫克N-(7-氨基-9H-芴-2-基)-丁酰胺 (0.26mmol,产率95%)黄色固体。
将69毫克N-(7-氨基-9H-芴-2-基)-丁酰胺(0.26mmol)、55毫克硫羰基二 咪唑(TCDI,0.30mmol)与2毫升二氯甲烷的溶液于室温下搅拌2小时。待加入 2毫升(过量)25%氨水溶液后,将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后除去溶 剂,所得残余物以硅胶柱色谱层析法进行纯化(冲提液:甲醇/二氯甲烷),获得 75毫克N-(7-硫脲基-9H-芴-2-基)-丁酰胺(化合物72)(0.23mmol,产率90%) 白色固体。EI-MS(M+1):326
实施例73、制备化合物73:N-(7-硫脲基-9H-芴-2-基)-环己基甲酰胺 (N-(7-thioureido-9H-fluoren-2-yl)-cyclohexanecarboxamide)
其制备方法与实施例72类似。EI-MS(M+1):366
实施例74、制备化合物74:N-(7-硫脲基-9H-芴-2-基)异恶唑基-5-甲 酰胺(N-(7-thioureido-9H-fluoren-2-yl)isoxazole-5-carboxamide)
其制备方法与实施例72类似。EI-MS(M+1):351
实施例75、制备化合物75:(tert-丁基7-硫脲基-9H-芴-2-基)-氨基甲酸 酯(tert-butyl7-thioureido-9H-fluoren-2-ylcarbamate)
其制备方法与实施例72类似。EI-MS(M+1):356
实施例76、制备化合物76:1-(3-苄氧基苯基)咪唑-2-硫酮 (1-(3-(benzyloxy)phenyl)imidazolidine-2-thione)

将293毫克2-氯乙基异硫代氰酸酯(2.4mmol)加入到398毫克3-苄氧基- 苯胺(2.0mmol)与4毫升二氯甲烷的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌过夜。 加入30毫升水终止反应,随后用二氯甲烷萃取(30mL×3)。合并有机层, 用盐水洗涤,并于真空条件下进行浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱层析后,获 得627毫克无色油状的1-(3-苄氧基-苯基)-3-(2-氯-乙基)-硫脲(1.96mmol,产率 98%)。
将2毫升(过量)三乙胺加入到187毫克1-(3-苄氧基-苯基)-3-(2-氯-乙基)- 硫脲(0.58mmol)与3毫升无水四氢呋喃的溶液中。将反应混合物于回流温度下 搅拌6小时。然后加入30毫升饱和氯化胺水溶液终止反应,随后用乙酸乙酯 萃取(30mL×3)。合并有机层,用盐水洗涤,并于真空条件下进行浓缩。经 硅胶柱色谱层析后,获得150毫克1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑-2-硫酮(化合物 76)(0.52mmol,产率90%)白色固体。EI-MS(M+1):285
实施例77、制备化合物77:1-(3-苄氧基苯基)-3-丁基-咪唑-2-硫酮 (1-(3-(benzyloxy)phenyl)-3-butyl-imidazolidine-2-thione)

将71毫克1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑-2-硫酮(化合物76,0.25mmol)、56毫克 叔丁基醇钾(0.50mmol)与1毫升乙腈的悬浮液于浴中冷却,并于摄氏零度 下搅拌30分钟,之后,加入一由41毫克溴丁烷(0.30mmol)与1毫升乙腈所 组成的溶液。待5分钟后,移除冰浴,将反应混合液于室温下搅拌3小时。然 后加入水终止反应,随后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机层,用盐水 洗涤,用无水硫酸镁进行干燥,和于减压条件下浓缩。所得的粗混合物用硅胶 柱色谱层析纯化,获得59毫克黄色油状的1-(3-苄氧基-苯基)-3-丁基-咪唑-2- 硫酮(化合物77)(0.18mmol,产率72%)。EI-MS(M+1):341
实施例78、制备化合物78:1-(3-苄氧基-苯基)-3-(3-苯基-丙基)-咪唑-2- 硫酮(1-(3-benzyloxy-phenyl)-3-(3-phenyl-propyl)-imidazolidine-2-thione)
其制备方法与实施例77类似。EI-MS(M+1):403
实施例79、化合物79:1-[3-(5-苯基-戊氧基)-苯基]-咪唑-2-硫酮 (1-[3-(5-phenyl-pentyloxy)-phenyl]-imidazolidine-2-thione)
其制备方法与实施例76类似。EI-MS(M+1):341
实施例80、制备化合物80:1-丁基-3-[3-(5-苯基-戊氧基)-苯基]-咪唑-2- 硫酮(1-butyl-3-[3-(5-phenyl-pentyloxy)-phenyl]-imidazolidine-2-thione)
其制备方法与实施例77类似。EI-MS(M+1):397
实施例81、制备化合物81:1-[3-(5-苯基-戊氧基)-苯基]-3-(3-苯基-丙基)- 咪唑-2-硫酮(1-[3-(5-phenyl-pentyloxy)-phenyl]-3-(3-phenyl-propyl)- imidazolidine-2-thione)
其制备方法与实施例77类似。EI-MS(M+1):459
实施例82、制备化合物82:{3-[5-(2,6-二氯-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-硫 脲({3-[5-(2,6-dichloro-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):400
实施例83、制备化合物83:{3-[5-(4-氟-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[5-(4-fluoro-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):349
实施例84、制备化合物84:{3-[5-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(2-chloro-4-methoxy-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):395
实施例85、制备化合物85:{3-[5-(4-氯-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[5-(4-chloro-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):365
实施例86、制备化合物86:{3-[5-(2,4-二氟-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-硫 脲({3-[5-(2,4-difluoro-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):367
实施例87、制备化合物87:{3-(5-[2,6-二氯-4-氟-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(2,6-dichloro-4-fluoro-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):418
实施例88、制备化合物88:{3-[5-(吡啶-4-氧基)-戊氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[5-(pyridin-4-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):332
实施例89、制备化合物89:{3-[5-(吡啶-3-氧基)-戊氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[5-(pyridin-3-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):332
实施例90、制备化合物90:{3-[5-(嘧啶-4-氧基)-戊氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[5-(pyrimidin-4-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):333
实施例91、制备化合物91:4-[5-(3-硫脲基-苯氧基)-戊氧基]-苯甲酸 (4-[5-(3-thioureido-phenoxy)-pentyloxy]-benzoic acid)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):375
实施例92、制备化合物92:{3-[5-(4-二甲基氨基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(4-dimethylamino-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):374
实施例93、制备化合物93:{3-[5-(4-二乙基氨基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(4-diethylamino-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):402
实施例94、制备化合物94:{3-[5-(4-吗啉-4-基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(4-morpholin-4-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):416
实施例95、制备化合物95:{3-[5-(4-哌啶-1-基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(4-piperidin-1-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):414
实施例96、制备化合物96:(3-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-戊氧 基}-苯基)-硫脲((3-{5-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenoxy]-pentyloxy} -phenyl)-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):429
实施例97、制备化合物97:{3-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-硫 脲({3-[5-(2-methoxy-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):361
实施例98、制备化合物98:{3-[5-(3-甲氧基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-硫 脲({3-[5-(3-methoxy-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):361
实施例99、制备化合物99:{3-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯氧基)-戊氧基]-苯 基}-硫脲({3-[5-(3,4,5-trimethoxy-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):421
实施例100、制备化合物100:{3-[5-(4-吡咯-1-基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(4-pyrrolidin-1-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):400
实施例101、制备化合物101:{3-[5-(4′-甲氧基-联苯基-4-氧基)-戊氧基]- 苯基}-硫脲({3-[5-(4′-methoxy-biphenyl-4-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):437
实施例102、制备化合物102:{3-[5-(4′-甲基-联苯基-4-氧基)-戊氧基]- 苯基}-硫脲({3-[5-(4′-methyl-biphenyl-4-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):421
实施例103、制备化合物103:{3-[5-(4′-氯-联苯基-4-氧基)-戊氧基]-苯 基}-硫脲({3-[5-(4′-chloro-biphenyl-4-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):441
实施例104、制备化合物104:{3-[5-(4′-溴-联苯基-4-氧基)-戊氧基]-苯 基}-硫脲({3-[5-(4′-bromo-biphenyl-4-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):485,487
实施例105、制备化合物105:{3-[5-(萘-1-氧基)-戊氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[5-(naphthalen-1-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):381
实施例106、制备化合物106:{3-[5-(萘-2-氧基)-戊氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[5-(naphthalen-2-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):381
实施例107、制备化合物107:{3-[5-(4-噻吩-3-基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(4-thiophen-3-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):413
实施例108、制备化合物108:{3-[5-(4-氰基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-硫 脲({3-[5-(4-cyano-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):356
实施例109、制备化合物109:{3-[5-(3-氰基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-硫 脲({3-[5-(3-cyano-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):356
实施例110、制备化合物110:{3-[5-(2-氰基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-硫 脲({3-[5-(2-cyano-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):356
实施例111、制备化合物111:{3-[5-(2,6-二氯-4-甲基-苯氧基)-戊氧基]- 苯基}-硫脲({3-[5-(2,6-dichloro-4-methyl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl} -thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):414
实施例112、制备化合物112:{3-[5-(4-三氟甲基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(4-trifluoromethyl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):399
实施例113、制备化合物113:[3-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-硫脲 ([3-(3-phenoxy-propoxy)-phenyl]-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):303
实施例114、制备化合物114:[3-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-硫脲 ([3-(4-phenoxy-butoxy)-phenyl]-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):317
实施例115、制备化合物115:[3-(6-苯氧基-己氧基)-苯基]-硫脲 ([3-(6-phenoxy-hexyloxy)-phenyl]-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):345
实施例116、制备化合物116:[3-(7-苯氧基-庚氧基)-苯基]-硫脲 ([3-(7-phenoxy-heptyloxy)-phenyl]-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):359
实施例117、制备化合物117:{3-[3-(联苯基-4-氧基)-丙氧基]-苯基}-硫 脲({3-[3-(biphenyl-4-yloxy)-propoxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):379
实施例118、制备化合物118:{3-[4-(联苯基-4-氧基)-丁氧基]-苯基}-硫 脲({3-[4-(biphenyl-4-yloxy)-butoxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):393
实施例119、制备化合物119:{3-[6-(联苯基-4-氧基)-己氧基]-苯基}-硫 脲({3-[6-(biphenyl-4-yloxy)-hexyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):421
实施例120、制备化合物120:{3-[7-(联苯基-4-氧基)-庚氧基]-苯基}-硫 脲({3-[7-(biphenyl-4-yloxy)-heptyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):435
实施例121、制备化合物121:1,1-二甲基-3-[3-(5-苯氧基-戊氧基)-苯基]- 硫脲(1,1-dimethyl-3-[3-(5-phenoxy-pentyloxy)-phenyl]-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):359
实施例122、制备化合物122:1,1-二乙基-3-[3-(5-苯氧基-戊氧基)-苯基]- 硫脲(1,1-Diethyl-3-[3-(5-phenoxy-pentyloxy)-phenyl]-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):387
实施例123、制备化合物123:哌啶-1-羧硫代酸[3-(5-苯氧基-戊氧基)- 苯基]-酰胺(piperidine-1-carbothioic acid-[3-(5-phenoxy-pentyloxy)-phenyl] -amide)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):399
实施例124、制备化合物124:吗啉-4-羧硫代酸[3-(5-苯氧基-戊氧基)- 苯基]-酰胺(morpholine-4-carbothioic acid-[3-(5-phenoxy-pentyloxy)-phenyl] -amide)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):401
实施例125、制备化合物125:4-甲基-哌嗪-1-羧硫代酸[3-(5-苯氧基-戊 氧基)-苯基]-酰胺(4-methyl-piperazine-1-carbothioic acid-[3-(5-phenoxy -pentyloxy)-phenyl]-amide)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):414
实施例126、制备化合物126:{3-[5-(喹啉-6-氧基)-戊氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[5-(quinolin-6-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):382
实施例127、制备化合物127:{3-(5-(喹啉-5-氧基)-戊氧基)-苯基}-硫脲 ({3-[5-(quinolin-5-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):382
实施例128、制备化合物128:{3-[5-(喹啉-4-氧基)-戊氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[5-(quinolin-4-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):382
实施例129、制备化合物129:{3-[5-(异喹啉-5-氧基)-戊氧基]-苯基}-硫 脲({3-[5-(isoquinolin-5-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):382
实施例130、制备化合物130:{3-[5-(喹啉-8-氧基)-戊氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[5-(quinolin-8-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):382
实施例131、制备化合物131:{3-[5-(异喹啉-1-氧基)-戊氧基]-苯基}-硫 脲({3-[5-(isoquinolin-1-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):382
实施例132、制备化合物132:{3-[5-(1H-吲哚-4-氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(1H-indol-4-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):370
实施例133、制备化合物133:{3-[5-(4-呋喃-2-基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(4-furan-2-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):397
实施例134、制备化合物134:{3-[5-(4-呋喃-3-基-苯氧基)-戊氧基]-苯 基}-硫脲({3-[5-(4-furan-3-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):397
实施例135、制备化合物135:{3-[5-(4-噻吩-2-基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(4-thiophen-2-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):413
实施例136、制备化合物136:(3-{5-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯氧基]-戊氧 基}-苯基)-硫脲((3-{5-[4-(5-chloro-thiophen-2-yl)-phenoxy]-pentyloxy} -phenyl)-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):447
实施例137、制备化合物137:{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(4-phenoxy-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):423
实施例138、制备化合物138:{3-[5-(3-苯氧基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(3-phenoxy-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):423
实施例139、制备化合物139:{3-[5-(联苯基-3-氧基)-戊氧基]-苯基}-硫 脲({3-[5-(biphenyl-3-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):407
实施例140、制备化合物140:{3-[5-(联苯基-2-氧基)-戊氧基]-苯基}-硫 脲({3-[5-(biphenyl-2-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例1类似。EI-MS(M+1):407
实施例141、制备化合物141:(7-二苄基氨基-9H-芴-2-基)-硫脲 ((7-Dibenzylamino-9H-fluoren-2-yl)-thiourea)
其制备方法与实施例39类似。EI-MS(M+1):436
实施例142、制备化合物142:(7-苄基氨基-9H-芴-2-基)-硫脲 ((7-Benzylamino-9H-fluoren-2-yl)-thiourea)
其制备方法与实施例39类似。EI-MS(M+1):346
实施例143、制备化合物143:{3-[5-(4-甲氧基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(4-Methoxy-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):361
实施例144、制备化合物144:{3-[5-(3,4-二甲氧基-苯氧基)-戊氧基]-苯 基}-硫脲({3-[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):391
实施例145、制备化合物145:{3-[5-(吡啶-2-氧基)-戊氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[5-(Pyridin-2-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):382
实施例146、制备化合物146:{3-[5-(4-吡咯-1-基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(4-Pyrrol-l-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):382
实施例147、制备化合物147:{3-[5-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(4-Imidazol-1-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):397
实施例148、制备化合物148:{3-[5-(4-硫代吗啉-4-基-苯氧基)-戊氧基]- 苯基}-硫脲({3-[5-(4-Thiomorpholin-4-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl} -thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):432
实施例149、制备化合物149:{3-[7-(萘-1-氧基)-庚氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[7-(Naphthalen-1-yloxy)-heptyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):409
实施例150、制备化合物150:{3-[8-(萘-1-氧基)-辛氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[8-(Naphthalen-1-yloxy)-octyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):423
实施例151、制备化合物151:4-[5-(3-硫脲基-苯氧基)-戊氧基]-苯甲酸苯 基酯(4-[5-(3-Thioureido-phenoxy)-pentyloxy]-benzoic acid phenyl ester)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):451
实施例152、制备化合物152:[4-(5-苯基-戊氧基)-苯基]-硫脲 ([4-(5-Phenyl-pentyloxy)-phenyl]-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):315
实施例153、制备化合物153:2-[5-(3-硫脲基-苯氧基)-戊氧基]-苯甲酸苯 基酯(2-[5-(3-Thioureido-phenoxy)-pentyloxy]-benzoic acid phenyl ester)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):451
实施例154、制备化合物154:[2-(5-苯基-戊氧基)-苯基]-硫脲 ([2-(5-Phenyl-pentyloxy)-phenyl]-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):315
实施例155、制备化合物155:{3-[5-(3-苯基氨基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(3-Phenylamino-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):422
实施例156、制备化合物156:{3-[5-(3-苯甲酰-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(3-Benzoyl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):435
实施例157、制备化合物157:(3-{5-[3-(羟基-苯基-甲基)-苯氧基]-戊氧 基}-苯基)-硫脲((3-{5-[3-(Hydroxy-phenyl-methyl)-phenoxy]-pentyloxy} -phenyl)-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):437
实施例158、制备化合物158:{3-[5-(4-苯甲基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(4-Benzyl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):421
实施例159、制备化合物159:{3-[3-(萘-1-氧基)-丙氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[3-(Naphthalen-1-yloxy)-propoxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):353
实施例160、制备化合物160:{3-[4-(萘-1-氧基)-丁氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[4-(Naphthalen-1-yloxy)-butoxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):367
实施例161、制备化合物161:[4-(5-苯氧基-戊氧基)-苯基]-硫脲 ([4-(5-Phenoxy-pentyloxy)-phenyl]-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):381
实施例162、制备化合物162:{3-[5-(4-甲氧基-萘-1-氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(4-Methoxy-naphthalen-1-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):411
实施例163、制备化合物163:{3-[6-(萘-1-氧基)-己氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[6-(Naphthalen-1-yloxy)-hexyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):395
实施例164、制备化合物164:[3-(5-萘-1-基-戊氧基)-苯基]-硫脲 ([3-(5-Naphthalen-1-yl-pentyloxy)-phenyl]-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):365
实施例165、制备化合物165:{3-[5-(4-氯-萘-1-氧基)-戊氧基]-苯基}-硫 脲({3-[5-(4-Chloro-naphthalen-1-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):415
实施例166、制备化合物166:{3-[5-(2-甲基-萘-1-氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(2-Methyl-naphthalen-1-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):395
实施例167、制备化合物167:{3-[5-(3-苯甲基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(3-Benzyl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):421
实施例168、制备化合物168:{3-[5-(4′-氯-联苯基-2-氧基)-戊氧基]-苯 基}-硫脲({3-[5-(4′-Chloro-biphenyl-2-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):441
实施例169、制备化合物169:{3-[3-(联苯基-2-氧基)丙氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[3-(Biphenyl-2-yloxy)-propoxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):379
实施例170、制备化合物170:{3-[4-(联苯基-2-氧基)-丁氧基]-苯基}-硫 脲({3-[4-(Biphenyl-2-yloxy)-butoxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):393
实施例171、制备化合物171:[3-(6-萘-1-基-hexyloxy)-苯基]-硫脲 ([3-(6-Naphthalen-1-yl-hexyloxy)-phenyl]-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):379
实施例172、制备化合物172:{4-[5-(2,4-二氯-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({4-[5-(2,4-Dichloro-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):340
实施例173、制备化合物173:{4-[5-(2,4-二氟-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({4-[5-(2,4-Difluoro-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):367
实施例174、制备化合物174:{3-[5-(4′-氟-联苯基-2-氧基)-戊氧基]-苯 基}-硫脲({3-[5-(4′-Fluoro-biphenyl-2-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):425
实施例175、制备化合物175:{3-[5-(4′-三氟甲基-联苯基-2-氧基)-戊氧 基]-苯基}-硫脲({3-[5-(4′-Trifluoromethyl-biphenyl-2-yloxy)-pentyloxy] -phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):475
实施例176、制备化合物176:{3-[5-(4′-甲氧基-联苯基-2-氧基)-戊氧基]- 苯基}-硫脲({3-[5-(4′-Methoxy-biphenyl-2-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):437
实施例177、制备化合物177:{3-[5-(4′-甲基-联苯基-2-氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(4′-Methyl-biphenyl-2-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):421
实施例178、制备化合物178:{3-[5-(3′-甲基-联苯基-2-氧基)-戊氧基]- 苯基}-硫脲({3-[5-(3′-Methyl-biphenyl-2-yloxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):421
实施例179、制备化合物179:{3-[5-(3′,5′-二氟-联苯基-2-氧基)-戊氧基]- 苯基}-硫脲({3-[5-(3′,5′-Difluoro-biphenyl-2-yloxy)-pentyloxy]-phenyl} -thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):443
实施例180、制备化合物180:{3-[5-(萘-1-氨基)-戊氧基]-苯基}-硫脲 ({3-[5-(Naphthalen-1-ylamino)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):380
实施例181、制备化合物181:{3-[5-(2-环己基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(2-Cyclohexyl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):413
实施例182、制备化合物182:{3-[5-(4-环己基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(4-Cyclohexyl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):413
实施例183、制备化合物183:{3-[5-(2-呋喃-2-基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}- 硫脲({3-[5-(2-Furan-2-yl-phenoxy)-pentyloxy]-phenyl}-thiourea)
其制备方法与实施例7类似。EI-MS(M+1):397
实施例184、抑制HCV复制的测定
高糖DMEM培养基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)、胎血清(fetal bovine serum,FBS)、抗生素G418(geneticin)与保米霉素(blasticidin)是购自 Invitrogen(Carlsbad,CA)。用于HCV药物筛选的报导细胞株(report cell line)Ava5-EG(Δ4AB)SEAP是来自HCV复制子细胞(HCV replicon cells,Ava5)。 参见例如Lee等在Anal.Biochem.316:162-70与J.Virol.Methods 116:27-33的 文献。EG(Δ4AB)SEAP为一包含增强型绿色荧光蛋白(EG)、NS3-NS4A蛋白 酶十肽辨别序列(Δ4AB)与分泌性碱性磷酸酶(SEAP)的报导基因。参见例如Lee 等,Anal.Biochem.316:162-70。报导基因EG(Δ4AB)SEAP被稳定结合至Ava5 细胞中,以产生细胞Ava5-EG(Δ4AB)SEAP。在5%二氧化碳的大型培养箱 (incubator)中于含有500μg/ml G418(geneticin)与10μg/ml保米霉素的培养基中 培养上述细胞。
接着,将细胞Ava5-EG(Δ4AB)SEAP接种于96孔培养板(5×103细胞/100μl/ 孔)上。培养1天后,用不同浓度的测试化合物对该细胞进行处理48小时。用 一含相同浓度测试化合物的新鲜培养基补充每一个培养基,以除去累积的 SEAP。然后将该细胞培养另外的24小时。收集培养基并进行SEAP活性测定。 根据厂商说明书采用Phospha-Light试剂盒(Tropix,Foster,CA,USA)测定SEAP 活性。SEAP在培养基中的活性可反映出抗HCV的活性。参见,如Lee等, J.Virol.Methods 116:27-33。
测试了化合物1~42、45~62、64~91、93~135与137~183在抑制HCV复 制的效果。出人意料地,119个测试化合物显示低的EC50值(即,测试化合物 抑制50%HCV复制时的浓度),介于0.001μM~1μM之间。其中,有63个测试 化合物显示了介于0.001μM~0.1μM之间的低EC50值。
实施例185、细胞毒性分析
通过MTS分析法进行细胞存活率(cell viability)的测定,此法类似于Cory 等在Cancer Commun.3:207-12文献中所描述的分析方法。简言之,将细胞 Ava5-EG(Δ4AB)SEAP接种于96孔培养板(5×103细胞/100μl/孔)。每孔100μL 溶液(/well)包含无酚红的DMEM、MTS(四唑化合物 [3-(4,5-dimethylthiozol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-t etrazolium,内盐](Promega,Madison,WI)与吩嗪硫酸甲酯(PMS)(Sigma,St. Louis,MO),在每孔中的三者比例为80:20:1。于充满5%二氧化碳的大型培养 箱,37℃,湿润条件下将该细胞与测试化合物共同培养1~4小时,并于490nm 处测量其吸光率。
将化合物1~42、45~62、64~91、93~135与137~183进行上述细胞毒性 分析。出人意料地,所有测试化合物的CC50值(即,测试化合物杀死50%细胞 时的浓度)均大于1μM。特别是,其中的67个测试化合物的CC50值大于50μM, 88个测试化合物的CC50值介于10μM~50μM之间,23个测试化合物的CC50 值介于1μM~10μM之间。大多的有效化合物表现出微毒性。
其它实施方式
在本说明书中公开的所有特征可以任何的组合方式被结合。在本说明书 中公开的每一个特征可被能提供相同、等效或类似目的的可选特征所替代。因 此,除非另有它指,公开的每一特征仅为一类等效或类似特征中的一个示例。
由上述公开,本领域的技术人员可以容易地确定本发明的本质特征,和 在不背离本发明的精神和范围下其可作出各种变化和改进以使得本发明适用 于各种用途和条件。因此,其它的实施方式也在后附权利要求的范围内。