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离子液体催化胺类与不饱和酰胺类aza-Michael加成方法
申请号	CN201410236200.7	申请日	2014-05-28	公开(公告)号	CN103980079B	公开(公告)日	2016-01-13
申请人	台州学院;			发明人	应安国; 李志峰; 胡华南; 杨健国; 冯子娟;
摘要	本发明涉及一种高效、环境友好的催化剂、无溶剂温和室温反应条件下实现离子液体催化胺类与不饱和酰胺类aza-Michael加成方法，所述方法包括以离子液体为催化剂，室温、常压下进行胺类与不饱和酰胺类的aza-Michael加成反应，得到相应的加成产物，离子液体重复使用8次，催化反应收率无明显下降。该法操作简单、收率高、催化反应体系可重复使用性好、反应条件温和，工业应用前景广阔。
权利要求	1.一种aza-Michael加成胺类与不饱和酰胺类的方法，其特征在于，所述方法包括以离子液体为催化剂，室温、常压下胺类物质与不饱和酰胺类进行aza-Michael加成反应，得到相应加成产物；其中，所述离子液体为： 2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胺类物质与不饱和酰胺类的摩尔比为 1:1～1:2。 3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述离子液体的摩尔量为胺类物质的 0.01～0.2倍。 4.如权利要求1、2或3所述的方法，其特征在于，所述胺类物质为：苄胺、N-乙基哌嗪、N-羟乙基哌嗪或吗啉。 5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述不饱和酰胺类为丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰吗啉、N-羟甲基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺。 6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应过程无需任何溶剂。 7.如权利要求1或6所述的方法，其特征在于，反应时间为1～3小时。 8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，反应结束后，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品。 9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，反应结束后，乙酸乙酯萃取反应液后，萃余相经过真空干燥可重复使用8次，催化活性无明显下降。
说明书全文	离子液体催化胺类与不饱和酰胺类aza-Michael加成方法技术领域 [0001] 本发明涉及一种高效、绿色的、无溶剂条件下，以新型功能离子液体为催化剂催化胺类与不饱和酰胺类aza-Michael加成的方法。技术背景 [0002] 酰胺类衍生物是重要的中间体，被广泛应用于精细化工和抗生素医药领域。Michael加成是拓展酰胺类衍生物，探索新的酰胺类药物活性分子的重要方法。近年来，中外学者对Michael加成进行了大量研究，涌现出了众多催化剂，如：InCl3,CeCl3·7H2O-NaI,SnCl4/FeCl3，Yb(OTf)3，PEG，β-环糊精和酶类等，虽然这些方法都取得了一定的成功，但是大多都过量的试剂、长的反应时间、苛刻的反应条件和一些有毒溶剂如二氯甲烷和乙腈的使用，这与绿色化学的理念相背离。因此，开发高效、绿色的Michael加成方法不仅具有重要的经济效益，而且还有良好的环境和社会效益。 [0003] 相比传统有机溶剂，离子液体具有特殊的物化特性和热力学稳定性、溶解能力强、低挥发性、分子结构可调性等特点。近几年来，功能离子液体为人们指出了探索环境友好的催化反应体系的重要方向。并成功应用于催化反应(用作溶剂或催化剂)，表现出后处理简单，离子液体可以多次重复使用等非常优异的特点。因此，利用新开发的功能离子液体用于催化Michael加成制备酰胺类衍生物具有很大的工业应用前景。发明内容 [0004] 本发明的目的是取代传统的催化胺类与不饱和酰胺类aza-Michael加成方法，提供一种高效、环境友好的催化剂，无溶剂温和(室温)反应条件下实现aza-Michael加成。 [0005] 根据本发明，所述aza-Michael加成胺类和不饱和酰胺类的方法包括：以离子液体为催化剂，室温、常压下，无需任何溶剂，胺类物质与不饱和烯烃进行aza-Michael加成反应1～3小时，得到相应的加成产物；其中，所述离子液体为： [0006] [0007] 其中，所述胺类物质与丙烯酰胺类的摩尔比为1:1～1:2。 [0008] 其中，所述离子液体的摩尔量为胺类物质的0.01～1倍。 [0009] 其中，所述胺类物质为4-甲基吡啶、苄胺、N-乙基哌嗪、N-羟乙基哌嗪或吗啉。 [0010] 其中，其特征在于，所述不饱和酰胺类为丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰吗啉、N-羟甲基丙烯酰胺、或N-异丙基丙烯酰胺。 [0011] 其中，反应结束后，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，萃余相离子液体真空干燥后用于下一批次反应，离子液体重复使用8次，未发现反应收率明显下降。 [0012] 本发明提供的利用新型离子液体催化胺类与不饱和酰胺类aza-Michael加成方法，是通过以下途径来实现的： [0013] 本发明所使用的新型功能离子液体的制备过程(已另行申请专利)： [0014] 将DABCO(三乙烯二胺)和3-氯-1,2-丙二醇加入100mL圆底烧瓶中,加入50mL乙醇为溶剂。磁力搅拌下，80℃加热回流反应24h。旋蒸得到[DABCO-PDO][Cl]。向[DABCO-PDO][Cl]中加入等摩尔量的CH3COOK，加入15mL甲醇，65℃下，加热回流反应8h，后 1 13 真空干燥得到淡黄色粘稠液体，即为离子液体。制备的离子液体用 H NMR，C NMR结构确认。所述离子液体为： [0015] [0016] aza-Michael加成产物制备过程是： [0017] 在装有磁力搅拌装置的三口烧瓶中，依次加入胺类物质、丙酰胺类和离子液体。其中胺类物质与丙烯酰胺类的摩尔比为1:1-1:2，离子液体与胺类物质的摩尔比为0.01:1-0.2:1，无需任何溶剂室温常压反应1-3小时，薄层色谱(TLC)跟踪反应进度。反应结束后，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，萃余相离子液体真空干燥后用于下一批次反应，离子液体重复使用8次，未发现反应收率明显下降。具体实施方式 [0018] 以下将结合实施例对本发明做进一步说明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。 [0019] 实施例1 [0020] 将4-甲基吡啶(5mmol)、丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌1.5小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率95％，含量98％。3-(4-methylpiperidin-1-yl) 1 propanamide:H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):8.18(s,1H),5.80(s,1H),3.42(d,2H,J ＝ 12.0Hz),2.72(t,2H,J ＝ 6.4Hz),2.49(d,2H,J ＝ 6.4Hz),2.17(m,2H),1.69(d,2H,J 13 ＝ 13.2Hz),1.30(s,1H),1.27(d,2H,J ＝ 9.6Hz),0.94(d,3H,J ＝ 6.4Hz)；C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):175.2,72.4,61.6,53.8,53.1,33.6,31.9,30.3,21.5。 [0021] 实施例2 [0022] 将4-甲基吡啶(5mmol)、N,N-二甲基丙烯胺酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌1.5小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率91％，含量95％。 [0023] N,N-dimethyl-3-(4-methylpiperidin-1-yl)propanamide:1HNMR(400MHz,CDCl3)(ppm):3.71(d,1H,J ＝ 4.8Hz),3.60(d,1H,J ＝ 4.8Hz),3.05(d,2H,J＝ 11.6Hz),3.00(s,3H),2.92(s,3H),2.85-2.89(m,2H),2.66(d,2H,J ＝ 8.0Hz),2 13 .17-2.23(m,2H),1.96(s,1H),1.66(d,2H,J ＝ 11.6Hz),0.92(d,3H,J ＝ 6.0Hz)；C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):171.2,72.5,61.6,53.6,53.4,37.2,35.4,32.9,30.1,30.0,21. 5。 [0024] 实施例3 [0025] 将4-甲基吡啶(5mmol)、N-羟甲基丙烯胺酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌1小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率93％，含量95％。N-(hydroxymethyl)-3-(4-methyl1 piperidin-1-yl)propanamide:H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):8.98(s,1H),4.69(d,1H,J ＝ 6.0Hz),3.70(d,1H,J＝3.2Hz),3.58(d,1H,J＝3.2Hz),3.09(d,2H,J＝11.6Hz),2.82(s, 2H),2.52(s,2H),2.19-2.24(m,2H),1.96(s,1H),1.68(d,2H,J＝ 13.2Hz),1.44(s,1H),1. 13 30-1.43(m,2H),0.92(q,3H,J＝6.4Hz)；C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):173.2,72.4,63.7,6 1.4,53.4,53.0,33.3,32.9,31.9,29.9,21.4。 [0026] 实施例4 [0027] 将4-甲基吡啶(5mmol)、N-丙烯酰吗啉(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌1.5小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率90％，含量98％。3-(4-methylpiperidin-1-yl)-1-morp 1 holinopropan-1-one：H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):3.71(d,1H,J ＝ 2.8Hz),3.65(d,4H,J＝ 3.6Hz),3.59(s,3H),3.47(s,2H),3.01(d,2H,J ＝ 11.6Hz),2.83(t,2H,J ＝ 7.6Hz),2.64(t,2H,J ＝ 7.6Hz),2.15(t,2H,J ＝ 7.6Hz),1.96(s,1H),1.65(d,2H,J ＝ 13 12.8Hz),0.92(d,3H,J＝6.0Hz)；C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):170.0,72.5,66.8,66.6,61.6,53.7,53.6,45.9,41.9,33.2,30.2,30.0,21.5。 [0028] 实施例5 [0029] 将苄胺(5mmol)、丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌3小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得1 到产品，收率78％，含量96％。3-(benzylamino)propanamide:H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.49(s,1H),7.23-7.35(m,4H),6.25(s,1H),3.80(s,4H),2.86-2.93(m,2H),2.41(t,2H,J 13 ＝6.4Hz)；C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):175.2,138.5,128.6,128.4,127.4,53.3,44.6,34.9。 [0030] 实施例6 [0031] 将N-乙基哌嗪(5mmol)、丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌1小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱1 层析分离得到产品，收率91％，含量98％。3-(4-ethylpiperazin-1-yl)propanamide:H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):8.13(s,1H),5.62(s,1H),2.63-2.66(m,3H),2.46(s,4H),2.40- 13 2.46(m,5H),2.18-2.26(m,2H),1.10(t,3H,J＝7.2Hz)；C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):175. 1,53.8,52.8,52.5,52.2,32.0,11.9。 [0032] 实施例7 [0033] 将N-乙基哌嗪(5mmol)、N,N-二甲基丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌1小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率90％，含量97％。3-(4-ethylpiperazin-1-yl)-N,N-dim1 ethylpropanamide:H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):5.04(s,2H),2.91(s,3H),2.82(s,3H),2. 63-2.67(m,2H),2.49(s,4H),2.44(d,4H,J＝8.4Hz),2.37(d,2H,J＝7.2Hz),0.99(t,3H,J 13 ＝7.2Hz)；C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):171.4,72.5,61.3,53.6,52.4,52.0,51.9,37.1,3 5.3,30.5,11.4。 [0034] 实施例8 [0035] 将N-乙基哌嗪(5mmol)、N-羟甲基丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌1小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率94％，含量98％。3-(4-ethylpiperazin-1-yl)-N-(hydroxy1 methyl)propanamide:H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):8.83(s,1H),4.68(d,2H,J＝6.4Hz),4.58(s,2H),3.57-3.69(m,1H),2.63(d,3H,J＝ 6.4Hz),2.52(s,5H),2.37-2.43(m,4H),1.0 13 6(t,3H,J＝7.2Hz)；C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):173.9,63.8,53.5,52.5,52.4,52.2,52. 1,52.0,32.3,11.6。 [0036] 实施例9 [0037] 将N-乙基哌嗪(5mmol)、N-丙烯酰吗啉(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2.5小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率79％，含量95％。3-(4-ethylpiperazin-1-yl)-1-morphol 1 inopropan-1-one:H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):3.49-3.55(m,6H),3.36(s,2H),2.63(d,2H 13 ,J＝8.0Hz),2.33-2.46(m,12H),0.98(t,3H,J＝7.2Hz)；C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):17 0.2,66.7,66.5,53.8,52.7,52.2,52.0,45.9,41.8,30.4,11.6。 [0038] 实施例10 [0039] 将吡咯(5mmol)、丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌1小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得1 到产品，收率95％，含量97％。3-(pyrrolidin-1-yl)propanamide:H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):8.06(s,1H),6.07(s,1H),2.72-2.75(m,2H),2.54-2.57(m,4H),2.38-2.41(m,2H),1 13 .75-1.78(m,4H)；C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):175.4,57.7,53.4,51.5,33.1,23.3,18.3。 [0040] 实施例11 [0041] 将吡咯(5mmol)、N,N-二甲基丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2.5小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率91％，含量96％。N,N-dimethyl-3-(pyrrolidin-1-yl) 1 propanamide:H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):2.96(s,3H),2.91(s,1H),2.89(s,1H),2.87(s, 13 3H),2.66-2.69(m,4H),2.59(t,2H,J＝8.0Hz),1.77-1.81(m,4H)；C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):171.0,72.5,61.5,53.7,51.4,37.2,35.3,31.7,23.3。 [0042] 实施例12 [0043] 将吡咯(5mmol)、N-丙烯酰吗啉(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分1 离得到产品，收率90％，含量95％。1-morpholino-3-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-one:H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):3.57-3.68(m,8H),3.46(d,2H,J＝4.8Hz),2.57-2.65(m,6H),1. 13 80(t,4H,J＝3.6Hz)；C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):169.9,66.7,66.6,53.9,51.5,45.9,41.0,31.9,23.4。 [0044] 实施例13 [0045] 将吡咯(5mmol)、N-异丙基丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率93％，含量95％。N-isopropyl-3-(pyrrolidin-1-yl) 1 propanamide:H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):8.10(s,1H),3.95-4.04(m,1H),2.76(t,2H,J＝ 13 6.4Hz),2.59(s,4H),2.37(t,3H,J＝6.4Hz),1.78-1.81(m,4H),1.10(d,6H,J＝6.4Hz)；C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):171.4,53.2,51.6,40.7,34.2,23.5,22.7。 [0046] 实施例14 [0047] 将N-羟乙基哌嗪(5mmol)、丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率90％，含量97％。3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)1 propanamide:H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):3.58-3.61(m,2H),3.38(s,2H),2.98(s,2H),2. 13 90(s,2H),2.68-2.72(m,2H),2.47-2.53(m,8H)；C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):171.6,59.5,57.8,53.9,53.0,52.7,37.2,35.4,30.8。 [0048] 实施例15 [0049] 将吗啉(5mmol)、N-羟甲基丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率90％，含量97％。N-(hydroxymethyl)-3-morpholinopropanamide:1 H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):8.71(s,1H),4.69-4.71(m,2H),3.69-3.71(m,4H),2.62(d,2H 13 ,J＝6.4Hz),2.49(s,4H),2.41(d,2H,J＝6.4Hz)；C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):173.7,66.6,63.7,54.1,53.0,32.2。 [0050] 实施例16 [0051] 将4-甲基吡啶(5mmol)、丙烯酰胺(5mmol)、实施例1中萃余相经过真空干燥后的离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率95％，含量98％。离子液体重复使用8次，未发现收率明显下降，具体见表1.NMR数据实施例1。 [0052] 表1 [0053]