本发明涉及具有化学通式I的新的双磺胺(Bis-sulfonamides)，以及它们作为活 性成分在制备药物复合制剂中的应用。本发明还涉及到该化合物及包含一种或几种 具有化学通式I的化合物的药物复合制剂的合成工艺，尤其是它们作为内雌酮 (endothelin)对抗剂的应用。

内雌酮(ET-1、ET-2、ET-3)是由21-氨基酸缩合而成的，在几乎所有的组织中 都具有活性(Yanagisawa M et al.：Nature(1998)322：411)。内雌酮是潜在的血管收缩剂 和心、肾、内分泌和免疫功能等的重要介体。(McMillen MA et al.：J Am Coll Surg(1995)180：621。它们参与支气管收缩、调节神经传递素的分泌、炎性细胞的 活化、纤维化、细胞增殖和细胞分化(RubanyiGM et al.：Pharmcol Rev(1994)46：328)。

两种内雌酮受体(ETA、ETB)已经在哺乳动物中进行无性繁殖和表征(Arail Het al.：Nature91990)348：730；Sakurai T et al.：Nature(1990)348：732)。ETA受体特征在于 对ET-1和ET-2比对ET-3表现出更高的亲和性。它在血管光滑肌肉细胞中及调节 血管收缩和增殖反应中表现特别显著(Ohlstein EH et al.：Drug Dev Res(1993)29：108)。相反，ETB受体对第3内雌酮同肽和对线性雌酮、四翼雌酮、 sarafotoxin S6C具有同样的亲和性(Ogawa Y et al.：BBRC(1991)178：248)，这种受 体位于血管内皮和光滑肌肉中，尤其大量分布在肺和脑中。来自内皮细胞的ETB 受体可以通过释放一氧化氮和/或环前列腺素调节对ET-1和ET-3反应造成的暂时 的血管扩张，而来自光滑肌肉细胞的ETB受体进行血管收缩活动(Sumner MJ et al.：Brit J Pharmacol(1992)107：858)。ETA和ETB受体在结构上非常相似，它们属于 结合受体的G-蛋白质总科。

ET-1的药理是基于在几种疾病状态下它对血浆和组织水平的提高，如：高血 压、败血症、动脉硬化、急性心肌阻塞、充血性心力衰竭、肾衰竭、偏头痛、哮喘 等。因此，内雌酮受体对抗剂作为有潜力的制剂已经被深入研究。内雌酮受体对抗 剂在各种疾病中已经表现出潜在的和/或临床的功效，如：脑痉挛引起的视网膜出 血、心力衰竭、肺部及系统高血压、神经炎、肾衰竭、心肌衰竭等。

目前，市场上还没有内雌酮对抗剂销售，有几例在临床上使用。可是这些化合 物拥有许多缺点，如合成复杂、低溶解性、高分子量、不良药物动力学等安全性问 题(如活性酶增加)。此外，差分的ETA/ETB受体阻塞对临床成果的贡献还不清楚。 因此，对物理化学特性和药理学特性的，以及对特定临床表现对每种抗体的选择性 的调整是强制的。我们发现了一种新型双磺胺化合物(其结构如下)，发现它们能 符合上述特定条件。

具有化学式I的化合物对内雌酮受体的抑制活动可以通过以下描述的试验过程 来进行证明。

为了评价具有化学式I的化合物的潜在功效，采用如下试验：

1)禁止内雌酮与携带有人类ET受体的CHO细胞膜相结合：

对于竞争键合研究，利用表现人类再结合ETA或ETB受体的CHO细胞膜。从 再结合CHO细胞制备微神经膜，键合试验同以前的描述(Breu V.，et al.：FEBS Lett 1993；334：210)。

试验在200微升50mM三氨基甲烷盐酸缓冲液(Tris/HCL)PH 7.4中(包括 25mM MnCl2(二氯化锰)，1mM EDTA(乙二胺四醋酸)和0.5％(w/v)BSA)在聚 丙烯微量滴定盘内进行。将含0.5ug蛋白质的膜在20℃和8pM[125]ET-1(4000pM)的 条件下培养2小时，增加未标明抗体的浓度。分别在不含ET-1和ET-1为100nM 情况下检测了键合的最大值和最小值，2个小时后，在含有GF/C滤膜的过滤盘中， 对微神经膜进行过滤(过滤盘来自Canberra Packard S.A.Zurich瑞士)。对每一试样， 在每一个小盘容器中加入50uL的闪烁鸡尾酒(scintillation)(microscint 20，Canberra Packard S.A.Zurich，瑞士)和一在显微盘计数器中计数的过滤盘(TopCount，Canberra PackardS.A.Zurich，瑞士)。

将所有的试验化合物溶解、稀释、加入到DMSO中。化验在2.5％DMSO存在 下进行，没有发现它显著影响键合效果。IC50作为抑制与ET-1有特定键合的50％ 的对抗剂的浓度被计算。作为参考化合物，发现以下IC50值：ETA细胞：对ET-1， IC50值为0.075 nM(n＝8)，对ET-3，IC50值为118nM(n＝8)；ETB细胞：对ET-1，IC50 值为0.067nM(n＝8)，对ET-3，IC50值为0.092nM(n＝3)。

获得具有化学式I的化合物的IC50值如表I所示。 表1 化合物试样 IC50[nM] ETA   ETB 例2 1960   1790 例5 5560   356 例6 8300   420 例7 63.6   15.8 例8 160    130 例10 67.2   193 例11 5110   4.3 例12 2120   73.3 例13 885    69.2 例14 518    451 例15 1320   7.3 例16 261    24.5 例17 1100   117 例18 209    1050 例21 881    21.8 例23 76.1   52.7 例27 3634   995 例28 3709   1043 例29 1253   235 例30 484    288 例31 409    735 例36f 478    1212 例36g 121    93 例37 5683   604 例38 80     84 例39 1048   81 例40 76     87 例41 4898    299 例42 587     99 例43 75      376 例44 119     323 例45 251     336 例46 140     103 例49 1027    274 例51 3450    182 例54 2407    603 例57 1625    208 例58 724     447 例59 103     189 例60 1442    16 例61 92      183 例62 443     163 例68 477     169 例70 282     2071 例71 508     231 例72 153     279 例73 233     542 例74 531     934 例77 185     5402 例78 627     5458 例79 37      ＞10000 例80 14.8    59.4 例81 104     1240 例82 311     3510 例87 48.1    33.1 例88 14.8    1.86 例89 1591    101 例90 86      4.1 例91 45.5    103 例92 82.1    15 例93 22.2    3.86 例94 77.3    18.6

2)抑制由内雌酮引发的鼠动脉环形试样(ETA受体)和鼠气管环形试样(ETB 受体)收缩

对内雌酮对抗剂的潜在抑制功能的评价是通过它们抑制由内雌酮-1引发的鼠动 脉环形试样(ETA受体)收缩和由sarafotoxin S6c引发的鼠气管环形试样(ETB受 体)收缩来进行的。对成年Wistar鼠实施麻醉、放血处理。胸部大动脉或气管被 切除、解剖和切成3-5毫米的环形试样。通过轻轻摩擦内表面以除去内皮/上皮细 胞。将每一个环形试样分别悬挂在充满Kerbs-Hemseleit溶液的有机器皿中，放置 在37℃和95％氧气5％二氧化碳的气氛中。Kerbs-Hemseleit溶液的组成如下(以 mM计)：NaCl 115，KCl 4.7，MgSO4 1.2，KH2PO4 1.5，NaHCO3 25，CaCl2 2.5，葡萄糖 10。环形试样与力传感器相联，等容积应力被记录下来(EMKA Technologies SA，Paris， France)。环形试样被拉伸到3克残余应力(对大动脉)或2克残余应力(对气管)。 试样在测试化合物或其载体中培育10分钟后，依次加入ET-1(对大动脉)试剂或 sarafotoxin S6c(对气管)试剂。测试化合物的潜在抑制功能通过计算浓度率来进 行评价，即由不同测试化合物浓度引起的EC50的右移。EC50是表示达到最大收缩 的一半所需要的内雌酮的浓度，pA2是内雌酮对抗剂浓度的负对数(它导致EC50值 移动了两个数量级)。

获得具有化学式I的化合物的pA2值如表2所示。 表2 例子 pA2值 ETA    ETB 例7 6.08    7.15 例10 6.73    5.9 例11 ＜5     7.46 例12 6.07    6.29 例15         7.39 例16 ＜5.5   7.46 例55 6.2     6.3 例59 6.61    5.58 例60         7.3 例61 7.02    6.36 例70 6.05 例87 6.52 例88 6.16    7.95

由于所描述的化合物具有抑制内雌酮键合的能力，所以它们可以用于治疗由于 内雌酮引起的血管收缩、增殖或发炎等相关疾病。如：高血压、冠心病、心力不足、 肾和心肌供血不足、肾衰竭、脑部供血不足、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺 氏(Raynaud)综合症、门静脉高压症和肺部高血压等。它们还可以用于治疗动脉 硬化症，用于预防血管重建术后的再狭窄、发炎、胃和十二指肠溃疡、癌症、前列 腺肥大、隆起功能障碍、听力丧失、青光眼、慢性支气管炎、败血症、休克、镰状 细胞血症、血管球、肾痛、青光眼等，治疗和预防糖尿病并发症、血管或心脏手术 并发症、器官移植后的并发症、环状袍子处理并发症以及其它现在还未知的与内雌 酮有关的疾病。

该化合物可以口服、注射、非肠道等方式使用，例如静脉、肌肉、皮下、胸内 或皮肤等使用或舌下、或作为眼药制备或汽雾剂使用。使用的例子有胶囊、片剂、 口服液、栓剂、注射液、眼药、药膏或汽雾剂等。

建议使用方式为静脉注射、肌肉注射、口服或眼药。使用剂量根据特定活性成 分、病人的年龄和要求以及使用种类确定。通常，使用剂量为每天单位体重0.1- 50mg/kg。化合物的制备中可以含有惰性或药理活性的药物赋形剂。例如，片剂或 颗粒可以含结合剂、填充赋形剂、载体或稀释剂。

本发明的化学式通式I的双-磺胺和其纯的非对映异构体、非对映异构体混合 物、外消旋非对映异构体、外消旋和内消旋非对映异构体混合物以及药理上可以接 受的盐类等。 这里：

R1代表芳基、芳基-低碳烷基、芳基低链烯基、杂芳基、杂芳基-低碳烷基；

R2代表低碳烷基、三氟甲基、低烷氧基-低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、芳 基、芳基-低碳烷基、芳基-低链烯基、杂环基、杂环基低碳烷基、杂芳基、杂芳基 -低碳烷基、环烯基、环烯基-低碳烷基；

R3代表苯基、低碳烷基-单、双、三取代苯基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧 基、氨基、低烷酰基、氨基-低碳烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、硫代低碳 烷基、羟基、羟基-低碳烷基、氰基、羧基、低碳烷基-酰基、芳基、杂芳基；

R4表示氢、卤素、三氟甲基、低碳烷基、低碳烷酰基、低烷氧基、低碳烷基砜、 低碳烷基亚磺酰基、硫代低碳烷基、硫代烷基-低碳烷基、羟基-低碳烷基、低碳烷 基醚、羟基-低碳烷基醚、羟基低碳烷酰基、低碳烷酰基-低碳烷基、氨基、双低碳 烷酰基、N-羟基低碳烷基-N-低碳烷酰基、芳基、芳氨基、芳低碳烷酰基、硫代芳 基、硫代低碳烷基-芳基、芳氧基、低烷氧基-芳基、亚磺酰基-芳基、杂芳基、杂芳 氧基、低碳烷氧基-杂芳基、氨基-杂芳基、低碳烷酰基-杂芳基、硫代杂芳基、低硫 代烷基杂芳基、低碳烷基-杂芳基、磺酰基-杂芳基、杂环基、低碳烷氧杂环基、杂 氧环基、杂胺环基、低碳烷酰基杂环基、硫代杂环基、硫代低碳烷基硫代杂环基、 低碳烷基杂环基、磺酰基杂环基、环烷基、环烷氧基、低碳烷氧基-环烷基、氨基 环氧基、低碳烷基氨基环氧基、硫代环烷基、硫代低碳烷基环烷基、低碳烷基环烷 基、磺酰基环烷基；

R6表示氢、低碳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、低碳烷基环烷基、低 碳烷基杂环基烷基、低碳烷基杂芳基、低碳烷基芳基、低碳烷基低碳烷氧基、低碳 烷基-硫代烷基、低碳烷基-低碳烷酰基、低链烯基、低炔基；

n表示数字2、3、4、5；

X表示氧、硫、NH、CH2或键。 在对化学式通式I的定义中，若无特别说明，低表示含有1到7个碳原子的直链或 支链基团，尤其是指1到4个碳原子的。例如：低碳烷基和低碳烷氧基是指甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、己基、庚基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。低碳二氧基 团是指亚甲基二氧基、乙基二氧基、丙基二氧基、丁基二氧基。低碳烷酰基是指乙 酰基、丙酰基、丁酰基。低链亚烯基是指亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基。低烯基 和低炔基是指乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、 戊炔基、2-甲基丙炔基。低链烯氧基是指烯丙氧基、乙烯氧基、丙烯氧基等。环烷 基是表示含有3-7碳原子的饱和环烷基，如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己 烷基、环庚烷基，它们可以被低碳烷基、羟基低碳烷基、氨基低碳烷基、低烷氧基 低碳烷基、低低链烯基所取代。杂环基是指饱和或不饱和(但非芳环)含有一个或 两个氮、氧或硫等相同或不同的4、5、6、7元环，此杂环基可以被低碳烷基、氨 基、氮、氢、低烷氧基所取代，如吡啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡 喃基、1，4-二恶嗪基、吡啶啉基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢 吡唑基、吡唑烷基等由这些杂环基取代派生的取代基如上所述。杂芳基是指含有一 个到四个氮原子的六元芳香环、含有一个到三个氮原子的苯并六元芳香环、含有一 个氧原子或一个氮原子或一个硫原子的五元芳香环、含有一个氧原子或一个氮原子 或一个硫原子的五元苯并芳香环、含有一个氧原子或一个氮原子的五元芳香环及苯 并衍生物、含有一个氮原子或一个硫原子的五元芳香环及苯并衍生物、含有三个氮 原子的五元芳香环及苯并衍生物或四唑基环。如：糠基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、 吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪 基、恶唑基、异恶唑基等。同时这些环可以被低碳烷基、低链烯基、氨基、氨基低 碳烷基、卤素、羟基、低碳烷氧基、三氟代甲氧基、三氟代甲基等取代。芳基表示 没被取代或被1，2，3取代的6到10个碳原子的芳香环如：苯基或萘基，同时它 们可以被芳基、卤素、氢、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、低碳烷氧基、低碳烯 氧基、低碳烯基低碳烷氧基、低碳烯基、低碳烯氧基或低碳亚烷氧基与苯环形成一 个五元或六元环、羟基低碳烷基、羟基低碳烯基、羟基低碳烷基低碳炔基、低碳烷 氧基低碳烷基、低碳烷氧基-低碳烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基- 环烷基、杂环基基、杂芳基。 特别优选的化学式为通式I的化合物中，R3表示苯基或低烷氧基尤其是甲氧基单 取代的苯基，X表示氧，n表示数字2或3。 第二组特别优选的化学式为通式I的化合物中，R3表示苯基或低碳烷基尤其是甲 基或烷氧基特别是甲氧基单取代的苯基，X表示键，n表示数字2或3。

从药理上可以接受的盐类包括无机盐或有机盐如氢卤酸(氯化氢、溴化氢)、 硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、蚁酸、乙酸、马来酸、酒石酸、甲亚磺酸、对甲苯磺 酸等或者化学式为通式I的化合物本身含有无机基团(如碱或土碱等)，具有酸性， 例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等。

化学式为通式I的化合物有一个或更多的不对称碳原子，因此可以是纯的对映 异构体或纯的非对映异构体或两者的混合物、纯的外消旋非对映异构体或外消旋非 对映异构体与内消旋非对映异构体的混合物。本发明包括所有这些结构。混合物可 以以所知的方法进行分离，如柱色谱法、层色谱法、高压液相色谱法、结晶分离等。

由于它们有抑制内雌酮键合的能力，因此所描述化学式为通式I的化合物和它 们从药理上能被接受的盐类可以用于治疗由内雌酮引起的血管收缩、增殖或发炎等 相关疾病。如：高血压、冠心病、心力不足、肾和心肌供血不足、肾衰竭、脑部供 血不足、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺氏(Raynaud)综合症、门静脉高血 压和肺部高血压等。它们还可以由于治疗动脉硬化症，用于预防血管重建术后的再 狭窄、发炎、胃和十二指肠溃疡、癌症、前列腺肥大、隆起功能障碍、听力丧失、 青光盲、慢性支气管炎、败血症、休克、镰状细胞血症、血管球、肾痛、青光眼等， 治疗和预防糖尿病并发症、血管或心脏手术并发症、器官移植后的并发症、环状袍 子处理并发症以及其它现在还未知的与内雌酮有关的疾病。

该复合制剂可以外用或口服，如片剂、糖丸、胶囊、乳液、溶液或悬浮液，对 鼻腔可作成汽雾剂或直接以栓剂的形式使用。这些制剂还可以以肌肉注射、静脉注 射等注射溶液形式使用。

这些药物复合制剂含有化学式为通式I的化合物和它们在药理可以接受的盐 类，这些盐类与无机和/或有机赋形剂结合。在制药工业中通常用的赋形剂有乳糖、 玉米或派生物、滑石、硬脂酸或硬脂酸盐。

制备胶囊，可以利用植物油、蜡、脂肪、液体或半液体多羟基化合物。制备 溶液和糖浆，可以利用水、多羟基化合物、蔗糖、葡萄糖等。制备注射液可以用水、 多羟基化合物、酒精、甘油、植物油、卵磷脂、脂质体等。制备栓剂可以用天然的 或氢化的油、蜡、脂肪酸、液体或半液体多羟基化合物等。

复合制剂可能含有添加的防腐剂、稳定剂、改善或调节粘度剂、促溶剂、甜味 剂、干燥剂、口味调节剂、改变渗透压的盐类、缓冲剂、抗氧剂等。

化学式为通式I的化合物可以结合一种或多种其它的治疗有用的物质一起使 用，如α-阻断药，β-阻断药，象芬妥胺、苯氧苄胺、阿托安、心得安、噻吗心安、 美多心安、喹酮心安等；血管舒张药象肼酞嗪、长压定、氯甲苯噻嗪、氟司喹南等。 抗钙化剂如硫氮卓酮、硝吡胺甲酯、硝苯吡酯、异搏定、利心平等。ACE抑制剂 西拉普利、卡普多普瑞尔、苯酯丙脯酸、白血霉素等。钾活性剂如比那地尔等。血 管紧缩素II抗剂：利尿剂如双氢克尿塞、氯噻嗪、乙酰胺、丁苯氧酸、利尿磺胺、 甲苯喹唑酮、氯噻嗪等。抗交感神经剂如甲基多巴、氯压定、氯压胍、利血平等； 其他的治疗药物应用于高血压或心脏紊乱。

剂量可以在宽的范围内变化，但应适合于特定情况。通常，对于体重为70公 斤成年人，口服剂量应为每日3mg-3g之间，更可取的是在10mg-1g之间，最可取 的是在5mg-300mg之间，每天应分1-3次按等份量服用。对于儿童，应与体重和 年龄相适应，服用小剂量。 优选的化学式II的化合物及其药理上可接受的盐类。

这里R1、R2、R4、R6和n的定义同上述化学式I相同。 特别优选的化学式II的化合物中R6为氢或低碳烷基。 还优选的是化学式III的化合物

这里R1、R2、R4、R6和n的定义同上述化学式I相同，及其药理上可接受的盐 类。。 特别优选化学式III的化合物中R6为氢或低碳烷基。 还优选的是化学式IV的化合物

这里R2、R4、R6和n的定义同上述化学式1相同，R5表示氢、甲基或异丙基，及 其药理上可接受的盐类。 特别优选的化学式IV的化合物中R6为氢或低碳烷基。 另外优选的是化学式V的化合物 这里R5的定义同上述化学式IV相同，R2和R6的定义同上述化学式I相同，U和V 代表氮，W代表碳，或U和V代表碳，W代表氮，及其药理上可接受的盐类。 特别优选的是化学式V的化合物中R6为氢或低碳烷基。 另外优选的是化学式VI的化合物

这里R1、R2、R3、R6和n的定义同上述化学式I相同，及其药理上可接受的盐 类。 特别优选的是化学式VI的化合物中R6为氢或低碳烷基。 另外优选的是化学式VII的化合物。

这里R1、R2、R4、R6和n的定义同上述化学式I相同，及其药理上可以接受的 盐类。 特别优选的是化学式为表达式VII的化合物中R6为氢或低碳烷基。 优选的化合物如下： 对叔丁基-N-[6-乙氧基-2-(2-(噻吩磺胺基))-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶 基)-4-嘧啶基]苯磺胺 5-异丙基-N-[6-乙氧基-2-(2-(丙基磺胺基))-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基) -4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺 5-异丙基-N-[6-乙氧基-2-(4-(甲基苯基磺胺基))-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(3， 4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺 5-异丙基-N-[6-乙氧基2-(4-(甲基苯基磺胺基))-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡 啶基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺 5-异丙基-N-[6-乙氧基-2-苯基磺胺基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧 啶基]吡啶-2-磺胺 5-异丙基-N-[6-乙氧基-2-噻吩磺胺基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧 啶基]吡啶-2-磺胺 5-异丙基-N-[6-乙氧基-2-(1-(丙基磺胺基))-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5- 三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺 对叔丁基-N-[6-乙氧基-2-(1-(丁基磺胺基))-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶 基)-4-嘧啶基]苯磺胺 5-异丙基-N-[6-甲氧基-2-对甲苯基磺胺基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基] 吡啶-2-磺胺 5-异丙基-N-[6-乙氧基-2-甲基磺胺基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]吡 啶-2-磺胺 4-叔丁基-N-[6-(2-(乙基磺胺基-乙氧基)-2-甲基磺酰基-5-(邻甲氧基苯基嘧啶-4- 基]苯磺胺 5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-嘧啶-4-基]吡啶-2-磺胺 5-异丙基-N-[6-(2-(4-甲基苯基)-磺酰-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基 -嘧啶-4-基]吡啶-2-磺胺 4-叔丁基-N-[6-(2-(2-丙基)-磺酰-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-嘧 啶-4基]苯磺胺 5-异丙基-N-[6-(2-(2-噻吩磺酰基)-氨基-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(N- 吗啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺 5-异丙基-N-[6-(2-乙基磺酰-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-嘧啶-4-基] 吡啶-2-磺胺 5-异丙基-N-[6-(2-丙基磺酰-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉代)-4-嘧 啶基]-2-吡啶磺胺 5-甲基-N-[6-(2-(1-丙基磺胺)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉代)- 4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺 5-异丙基-N-[6-(2-(4-甲基苯基磺胺)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(N-吗 啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺 和其药理可接受的盐类。 特别优选的化合物是： 对叔丁基-N-[6-乙氧基-2-(2-(噻吩磺胺基))-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶 基)-4-嘧啶基]苯磺胺 5-异丙基-N-[6-乙氧基-2-(4-(甲基苯基磺胺基))-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(3， 4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺 5-异丙基-N-[6-乙氧基-2-噻吩磺胺基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧 啶基]吡啶-2-磺胺 5-异丙基-N-[6-(2-(4-甲基苯基磺胺)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(N-吗 啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺 5-异丙基-N-[6-(2-乙基磺胺)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉代)-4- 嘧啶基]-2-吡啶磺胺 4-叔丁基-N-[6-(3-(乙基磺胺基-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯基)-2-嘧啶基-4-嘧啶 基]苯磺胺 4-叔丁基-N-[6-(3-(2-噻吩磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯基)-2-嘧啶基-4- 嘧啶基]苯磺胺 4-叔丁基-N-[6-(3-(乙基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯基)-2-环丙基-4-嘧啶 基]苯磺胺 4-叔丁基-N-[6-(3-(2-噻吩磺胺基)-丙氧基)--5-(邻甲氧基苯基)-2-环丙基-4- 嘧啶基]苯磺胺 5-异丙基-N-[6-(3-(丙基磺胺基)-丙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧 啶基]吡啶-2-磺胺 5-异丙基-N-[6-(3-(2-噻吩磺胺基)-丙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4- 嘧啶基]吡啶-2-磺胺 5-异丙基-N-[6-(3-(对甲苯磺胺基)-丙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4- 嘧啶基]吡啶-2-磺胺 以及其药理上可接受的盐类。 本发明还涉及化学式为通式I的化合物的生产工艺。 这里R1、R2、R3、R4、R6、X和n的含义与表达式I相同。 生产工艺包括： a)为得到目的化合物，使化学式为Cl-SO2-R2(R2含义与表达式I中相同)的化   合物与化学式VIII的化合物 (其中R6表示氢，R1、R3、R4、X和n的含义与表达式I相同)发生反应。 或 b)使化学式IX的化合物 (其中R1、R3、R4、和X的含义与表达式I相同) 与化学式X

(其中R2、R6和n的含义与表达式I相同)的化合物发生反应。

例如，将具有一个或多个光学活性碳原子的化合物以公知的方式溶解在纯的对 映异构体中、纯的非对映异构体中、二者的混合物中、外消旋非对映异构体中或内 消旋非对映异构体中。

如果希望，可以以公知的方式将化学式为式I的化合物转化成药理上可以接受 的盐。

上述过程详细描述如下：

本发明化学式为通式I(R6为氢)的化合物的制备依照图1的反应步骤进行， 这里R1、R2、R3、R4、和n的定义与化学式1中相同。为了简洁和明了，图1仅 描述了可能合成化学式为通式I的化合物的一部分。在方框[]中给出的参考文献列 于在本节末尾。

用标准方法[1]合成脒2，即在甲醇中使适量的氰1与甲基钠反应，随后加入氯 化铵，或在异丙烷中使适量的氰1与二矽酸锂反应，随后加入氢氯酸。依照已发表 的步骤[1]，制备2-取代丙二酸酯，即以碳酸钾作为基质，在丙酮中使二甲基氯丙 二酸(3)与适量的乙醇5反应。将化合物4溶解在甲醇中，加入甲基钠。随后加 入脒衍生物2连续搅拌30分钟。在室温下连续搅拌8小时。酸逐渐起作用，4，6- 二羟基嘧啶6可以以70-90％的收率被分离出来[2]。在氯氧化磷存在下，化合物6 或其互变体在高温(60-120℃)下，转换成二氯衍生物7，收率为40-75％[3]。加入 PCl5或苄基-三乙基氯化铵，收率可更高。在二甲基亚砜中，于室温下，使二氯化 物7与过量的适量的磺胺盐9(由磺氯化合物按标准方法制备)反应，由乙基醋酸 /二乙醚再结晶的方法或与乙基醋酸/庚烷一起通过硅胶色谱的方法进行分离，得到 收率为70-90％的嘧啶10。嘧啶衍生物10是中心媒介物，它可以通过两种不同的 途径转化成所想得到的最终产物。根据R1、R3和R4的特性选择合适的反应顺序。 第一种将化合物10转化成最终产物13的可能方法是：化合物10与1-氢-ω-磺胺- 烷基化合物12(由1，ω-氨基乙醇11和磺氯化合物15在室温下于四氢呋喃中制 备而成)在THF/DMSO＝15/1的溶剂中，以叔丁基钾作为基质，在高温下(60-120 ℃)反应，收率可达40-80％。第二种反应方法是：使化合物10与适量的1，ω-氨 基乙醇11在THF/DMF＝1/1中，以氢化钠作为基质进行反应，引入氢氧基-烷酰基 侧链，再结晶后得到化合物14，收率为50-70％。接着，化合物14的烷基氨基官 能团与想得到的磺胺15在氯代甲烷中，以Hünig为基质，按标准的方法[4]进行反 应，从甲醇/氰化甲烷和/或二乙醚的混合物中再结晶，得到双磺胺片剂13，收率为 40至70％。 化学式为通式I的化合物(其中R1、R2、R3、R4、X和n的定义与化学式1中相 同，但R6不代表氢)可以依照图2进行制备。为了简洁和明了，图2仅描述了可 能合成化学式为通式I的化合物的一部分。化合物16(依照图1和参考文献[5]、[6] 进行制备)与化合物18在与合成化合物13同样的反应条件下进行反应得到化合物 19(此化合物与化学式为通式1的化合物相对应)。氨基乙醇衍生物17与磺氯化合 物15在图1描述的条件下反应得到化合物18。化合物17既可以购买，也可以由 氨基乙醇按标准的方法制备(还原氨，烷基化等)，或从氢保护氨基乙醇(含有基 本氨基基团)制得。 [1]W.Gohring，J.Schildnecht，M.Federspiel；Chimia，1996，50，538-543 [2]W.Neidhart，V.Breu，D.Bur，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，M.Müller，H.P.Wessel，H.Ramuz；C himia，1996，50，519-524和其引用的参考资料 [3]W.Neidhart，V.Breu，D.Bur，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，U.Klinkhammer，T.Giller，H.Ramu    z；Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7，2223-2228.R.A.Nugent，S.T.Schlachter，    M.J.Murphy，G.J.Cleek，T.J.Poel，D.G.Whishka，D.R.Graber，Y.Yagi，B.J.Keiser，R.A.Olmst    ed，l.A.Kopta，S.M.Swaney，S.M.Poppe，J.Morris，W.G.Tarpley R.C Thomas；    J.Med.Chem.，1998，41，3793-3803 [4]J.March；Advanced Organic Chemistry，4thEd.，1994，p.499和其引用的参考资料 [5]EP 0 743 307 A1；EP 0 658 548 B1；EP 0 959 072A1(Tanabe Seiyaku) [6]EP 0 633 259 B1；EP 0526 708 A1；WO 96/19459(F.Hofmamm-Laroche)

图1：双磺胺的制备流程图

图2：双磺胺的制备流程图

依据文献[5]的描述过程，图1和图2描述的化学式通式I的化合物也可以依 照如下图3的描述制备。这里R1、R2、R3、R4、R6、X和n的含义与表达式I相 同。

图3：双磺胺的制备流程图 a)I)thiourea，NaOMe，MeOH，rt；ii)Mel，DMSO，rt；iii)POCl3，二甲基苯胺，100- 120℃；b)R1-SO2-NHK，DMSO，rt；c)18，KotBu.THF，rflx；d)MCPBA，DCM，rt；ii)用于 替换硫(sulfono)基团，见[5]；e)HO-(CH2)n-NH2，NaH，THF/DMF，0℃-rt；f)R2-SO2-Cl， 基料，DCM，rt；g)MCPBA，DCM，rt；h)用于替换硫(sulfono)基团，见[5].

举例

下列例子阐明了此发明，但不限于所举例的范围。所有的温度以℃表示。

下列化合物依照上述图1所描述的过程制备。所有的化合物用1H-NMR核磁 共振(300MHz)表征，有时以13C-NMR核磁共振(75MHz)表征(牛津磁力仪，300MHz； 相对于所用溶剂，化学位移用ppm表示；倍数：s＝单谱，t＝三谱，m＝多谱)。通 过LC-MS发射控制和检测系统(Waters Micromass；有ESI-探针联合2790 HT的 ZMD平台；交换柱：2×30mm；Gromisl ODS4，3μm，120A；组分：0-100％氰甲烷 溶于水中，6分钟，0.05％甲酸，流量：0.45ml/min；tR以分计)和薄层色谱法(从Merck 购TLC-plates，硅胶60F254)测定，有时也测熔点。 例1 a)将318mgN-(2-羟基-乙基)-甲基磺胺溶解在15ml THF中，加入673mg异丁基钾。 将混合物加热分馏15分钟，然后冷却到室温，继加入200mg对甲基N-[6-氯-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-苯磺胺之后加入1ml的DMSO。将反应 混合物再加热分馏8小时。THF被蒸发，往残余物中加入50ml水，再加入乙酸使 其酸化至PH为4。过滤出目标产物，并从甲烷/二乙醚中将其再结晶分离出来。获 得黄色固体物对甲基-N-[6-(乙氧基-2-甲基磺胺基)5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4- 吡啶)-4-嘧啶基]苯磺胺150mg。Rf(EA/cyHex＝3/1)＝0.311；tR＝4.94(LC)；M+＝586.55 (ES+)；M+＝584.45(ES-) b)在室温下，将0.23g钠溶解在40ml的甲烷中，并在其中加入10.62g的4-氰吡啶。 连续搅拌6小时后，往其中加入5.9g氯化铵，再连续搅拌10小时。然后，加入120ml 二乙醚，30分钟后，过滤出沉淀物，并用20ml二乙醚洗一次。产品真空干燥，得 到白色粉末4-氨基-吡啶氢氯化合物14.95g。 c)将48ml 2-甲氧基苯酚缓慢加入搅拌好的由70.8g碳酸钾加到480ml丙酮中制成 的悬浮液中，然后，加热到45℃。接着在20分钟内将63.2ml二甲基氯丙二酸加 入到50ml丙酮中。将反应混合物加热分馏16小时。在低压下蒸发溶剂，残余物 溶入水中，并用二氯甲烷萃取。结合的油性层在硫酸钠上干燥并蒸发。从甲基-叔 丁基乙醚中再结晶出油性物，从而得到86g二甲基-(邻甲氧基苯氧基)-丙二酸。 d)在15分钟内，向搅拌好的由9.7g甲基钠溶于100ml甲醇制成的溶液中，加入由 21.7g二甲基-(邻甲氧基苯氧基)-丙二酸溶于50ml甲醇制成的溶液。然后继续 搅拌30分钟，接着加入15g 4-氨基吡啶-氢氯化合物，在室温下搅拌20小时。反 应混合物在真空下浓缩。残余固体物质与乙醚一起搅拌。得到的粉末被过滤除去， 之后溶于300ml水中。加入乙酸使pH＝4。过滤出目标产物，水洗、50℃真空干 燥。得到白色粉末状5-(邻甲氧基苯氧基)-4，6-二羟基-2-(4-吡啶)-嘧啶(还可 表现为互变体5-(邻甲氧基苯氧基)-2(4-吡啶)-四氢嘧啶-4，6-聚酯)。 e)将10g 5-(邻甲氧基苯氧基)-4，6-二羟基-2-(4-吡啶)-嘧啶、11.2g N-乙基二 异丙基胺、11g 四乙基氯化胺、13.8g五氯化磷溶解在25ml氧氯化磷中加热分馏 3小时。混合物真空蒸发，加入甲苯，再蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中倒在冰上。 层状物被分离出，将油性层状物用水洗，在硫酸钠上干燥蒸发。从丙酮中再结晶， 得到6.52g 5-(邻甲氧基苯氧基)-4，6-二氯-2-(4-吡啶)-嘧啶。 f)将25g丙酮-4-磺酰氯溶解在30ml THF中，冷却到0℃，接着加入31ml 25％液 氨，反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发，残余物放入乙基甲苯中，用水 洗两遍，在硫酸钠上干燥、蒸发。将得到的白色固体物溶解在150ml甲醇中，加 入15g叔丁基钾，连续搅拌30分钟。反应混合物在超低压下蒸发、干燥。得到白 色粉末对甲苯-磺胺钾盐24.9g。 g)将2g 5-(邻甲氧基苯氧基)-4，6-二氯-2-(4-吡啶)-嘧啶溶解在30ml干的DMSO 中。向其中加入对甲苯-磺胺钾盐2.4g，连续搅拌20小时。将反应混合物倒在200ml 水上，用200ml二乙醚萃取两次。结合有机层状物用50ml水萃取两次。向结合水 层状物中加入乙酸酸化至PH＝4。将目标产物过滤出，用乙醚洗涤，在低压下干燥。 得到浅色固体物对甲基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]苯 磺胺1.9g。Rf(EA/Hex＝1/1)＝0.15 例2

根据例1a)，200mg对甲基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧 啶基]苯磺胺与459mgN-(2-羟基-乙基)-苯磺胺(例1g)反应得到150mg对甲基-N- [6-(乙氧基-2-苯磺胺)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]苯磺胺。 Rf(EA/cyHex＝3/1)＝0.574；tR＝5.66(LC)；M+＝646.52(ES-)。 例3

根据例1a)，200mg对甲基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧 啶基]苯磺胺与490mg N-(2-羟基-乙基)-对甲苯磺胺(例1g)反应得到130mg对 甲基-N-[6-(乙氧基-2-对甲苯磺胺)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基] 苯磺胺。Rf(EA/cyHex＝3/1)＝0.529；tR＝5.83(LC)；M+＝662.69(ES+)；M+＝660.56(ES-)。 例4 a)将150mg对叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶) -4-嘧啶基]苯磺胺溶解在5ml干的二氯甲烷和1ml干的DMF中。加入150mgHunig 基液和100mg甲磺酰氯，连续搅拌12小时。将溶剂蒸发，残余物中加入20ml水。 目标产物被过滤、水洗。从甲醇/二乙醚中再结晶得到微红色固体物对叔丁基-N-[6- (乙氧基-2-甲基磺胺)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺。 tR＝5.39(LC)；M+＝627.84(ES-)。 b)将1.75g氢化钠(55％在矿物油中)用干THF洗两遍。然后加入8ml THF，将 混合物冷却到0℃，然后向8ml干的THF中缓慢加入8ml烷基苯磺酸乙醇胺。在 室温下，搅拌1小时，然后将其缓慢加入到溶液中(该溶液为：在0℃，将1g异 丁基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺溶于11.5ml DMF 中。)在室温下，连续搅拌12h。将反应混合物倒在水上，用25％氯化氢酸化到pH＝7。 得到白色的固体目标物，将其过滤出，水洗，低压45℃干燥。得到黄色粉末对叔 丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺 690mg。Rf(EA/cyHex＝3/1)＝0.389。 c)依照EP 0 526 708 A1，由4，6-二氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶 制备异丁基-N-[6-氯5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺。 d)从4，6-二羟基-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶制备4，6-二氯-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶在EP0 526 708 A1中有所描述。(4，6- 二羟基-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶也可以互变体5-(邻甲氧基苯 氧基)-2-(2-嘧啶基)-四羟基嘧啶-4，6-酯的形式存在。) e)4，6-二羟基-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶(或其互变体5-(邻甲 氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-四羟基嘧啶-4，6-酯)由2-氨基嘧啶和二氨基-(邻 甲氧基苯氧基)丙二酸制备，在EP 0 526 708 A1中有所描述。 例5

根据例4a)，150mg对叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)- 2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺与146 mg三氟甲基磺酰氯反应，生成100mg黄色固 体物对叔丁基-N-[6-(乙氧基-2-三氟甲基磺胺基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2- 嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺。tR＝5.97(LC)；M+＝683.76(ES+)；M+＝681.83(ES-)。 例6

根据例1a)，263mg对叔丁基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4- 嘧啶基]苯磺胺与592mg N-(2-羟基-乙基)-对甲苯磺胺和673mg异丁基钾在THF 中反应，生成30mg白色固体物对叔丁基-N-[6-(乙氧基-2-对甲苯磺胺基)-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺。tR＝5.67(LC)；M+＝705.71(ES+)； M+＝703.81(ES-)。 例7

根据例1a)，526mg对叔丁基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4- 嘧啶基]苯磺胺与1.1g N-(2-羟基-乙基)-2-三苯磺胺和660mg异丁基钾在THF中 反应，生成210mg白色固体物对叔丁基N-[6-(乙氧基-2-(2-三苯磺胺基)-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺。tR＝5.50(LC)；M+＝697.64(ES+)； M+＝695.69(ES-)。 例8

根据例4a)，90mg对叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2- (2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺与63mg乙基磺酰氯反应，生成浅黄色固体物对叔丁 基-N-[6-(乙氧基-2-乙基磺胺基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基] 苯磺胺。tR＝5.14(LC)；M+＝641.85(ES-)。 例9

根据例4a)，70mg对叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2- (2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺与80mg对甲氧基苯基磺酰氯反应，生成50mg白色 固体物对叔丁基-N-[6-(乙氧基-2-甲氧基苯基磺胺基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2- (2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺。tR＝5.57(LC)；M+＝719.89(ES-)。 例10

根据例1a)，256mg 5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4- 嘧啶基]吡啶-2-磺胺与460mg N-(2-羟基-乙基)-2-丙基磺胺和673mg异丁基钾在 THF中反应，生成140mg白色固体物5-异丙基-N-[6-(乙氧基-2-(2-丙基磺胺基) -5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。1H-NMR(d6- DMSO)；8.61(d，2H)； b)5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺和 它的前驱体可以根据WO96/19459的描述进行制备。 例11

根据例1a)，300mg 5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲 氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺与592mg N-(2-羟基-乙基)-4-甲基苯基磺胺和 673mg异丁基钾在THF中反应，生成310mg白色固体物5-异丙基-N-[6-(乙氧基-2- (4-甲基苯基磺胺基))-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-甲氧基苯基)-4-嘧啶 基]吡啶-2-磺胺。tR＝5.33(LC)；M+＝780.80(ES+)。 例12

根据例1a)，256mg 5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4- 嘧啶基]吡啶-2-磺胺与592mg N-(2-羟基-乙基)-4-甲基苯基磺胺和673mg异丁基 钾在THF中反应，生成220mg白色固体物5-异丙基-N-[6-(乙氧基-2-(4-甲基苯 基磺胺基))-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝4.96(LC)； M+＝689.77(ES-)；M+＝691.68(ES+)。 例13

根据例1a)，256mg 5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-吡啶)-4- 嘧啶基]吡啶-2-磺胺与553mgN-(2-羟基-乙基)-苯基磺胺和673mg异丁基钾在THF 中反应，生成260mg白色固体物5-异丙基-N-[6-(乙氧基-2-苯基磺胺基)-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝4.76(LC)；M+＝77.64(ES+)； M+＝675.80(ES-)。 例14

根据例1a)，256mg 5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4- 嘧啶基]吡啶-2-磺胺与383mgN-(2-羟基乙基)-甲基磺胺和673mg异丁基钾在THF 中反应，生成110mg白色固体物5-异丙基-N-[6-(乙氧基-2-甲基磺胺基)-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝4.13(LC)；M+＝615.60(ES+)； M+＝613.73(ES-)。 例15 a)根据例4a)，300mg 5-异丙基N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-   2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺与132mg2-三丙基磺酰氯反   应，生成56mg白色固体物5-异丙基N-[6-(乙氧基-2-三丙基磺胺基)-5-(邻   甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝5.55(LC)；   M+＝772.74(ES+)；M+＝770.86(ES-)。 b)5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧   基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺的制备参考例4b)。 c)5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶   基]吡啶-2-磺胺的制备过程在WO 96/19459和EP 0 526 708 A1中有描述。 例16

根据例4a)，150mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺与0.08ml 1-丙基磺酰氯反应，生 成56mg白色固体物5-异丙基-N-[6-(乙氧基-1-丙基磺胺基)-5-(邻甲氧基苯氧 基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝5.39(LC)；M+＝732.74(ES+)； M+＝730.82(ES-)。

前驱体的制备过程参考例15b)和c)。 例17

根据例4a)，100mg对叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)- 2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]苯磺胺与0.08ml1-丁基磺酰氯反应，生成56mg白色固体 物异丁基-N-[6-(乙氧基-2-(1-丁基磺胺基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶 基)-4-嘧啶基]苯磺胺。tR＝5.51(LC)；M+＝671.81(ES+)；M+＝669.90(ES-)。

前驱体的制备过程参考例15b)和c)。 例18

根据例4a)，150mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺与2-丙基磺酰氯反应，生成60mg 白色固体物5-异丙基-N-[6-(乙氧基-2(2--丙基磺胺基)-5-(邻甲氧基苯氧基) -2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝5.41(LC)；M+＝732.84(ES+)； M+＝730.92(ES-)。

前驱体的制备过程参考例15b)和c)。 例19

根据例4a)，150mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)- 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺与2-三苯基磺酰氯反应，生成 65mg白色固体物5-异丙基-N-[6-(乙氧基-2-(2-三苯基磺胺基)-5-(邻甲氧基 苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝5.57(LC)； M+＝743.68(ES+)；M+＝741.75(ES-)。

前驱体的制备过程参考例15b)和c)。 例20

根据例4a)，100mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2- 甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺与乙基磺酰氯反应，生成40mg白色固体物5-异丙基-N- [6-(乙氧基-2-丙基磺胺基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。 tR＝5.28(LC)；M+＝658.63(ES+)；M+＝656.70(ES-)。

前驱体的制备过程参考例15b)和c)。 例21

根据例4a)，100mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2- 甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺与对甲苯基磺酰氯反应，生成60mg白色固体物5--异丙 基-N-[6-(乙氧基-2-对甲苯基磺胺基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]吡 啶-2-磺胺。tR＝5.26(LC)；M+＝628.73(ES+)；M+＝626.74(ES-)。

前驱体的制备过程参考例15b)和c)。 例22

根据例4a)，100mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2- 甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺与2-噻吩基磺酰氯反应，生成55mg白色固体物5-异丙 基-N-[6-(乙氧基-2-(2-噻吩基磺胺基))-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基] 吡啶-2-磺胺。tR＝5.06(LC)；M+＝620.57(ES+)；M+＝618.64(ES-)。

前驱体的制备过程参考例15b)和c)。 例23

根据例4a)，100mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2- 甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺与甲基磺酰氯反应，生成45mg白色固体物5-异丙基-N- [6-(乙氧基-2-甲基磺胺基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。 tR＝4.4(LC)；M+＝552.56(ES+)；M+＝550.66(ES-)。

前驱体的制备过程参考例15b)和c)。 例24 a)在0℃时，将14.2克二乙基-2-(对-甲苯基)-丙二酸在50毫升甲醇中所形成的溶液   慢慢加入9.4克甲基化钠在300毫升甲醇中所形成的溶液中。完成加入操作后，   加热反应混合物并且要加入5.4克的氢氯甲醚。将该混合物在室温下搅拌16小   时。在低压下将溶剂除去并用150毫升2N盐酸处理剩余物。将悬浮液搅拌0.5   小时。在0-5℃的条件下，用10N的氢氧化钠溶液把悬浮液的PH值很细心地调   到4。用冷水、异丙醇、和二乙基醚洗涤收集到的沉淀物并且在65℃、高真空的   条件下进行干燥处理，即可生成11.2克白色粉末状的4，6-二羟基-5-(对-甲苯基)-   嘧啶(或异构体)。 b)在室温下，将10毫升N，N-二甲基苯胺加入到5.1克4，6-二羟基-5-(对-甲苯基)-   嘧啶和75毫升POCl3的混合物中。在70℃的条件下将该混合物搅拌16小时。蒸   馏掉过量的POCl3，用冰水混合物处理剩下的油脂并用二乙基醚萃取三次。用1N   水溶性盐酸洗涤混合的有机层，然后在用盐水洗涤，再用NaSO4干燥并蒸发。剩   余的褐色油脂用异丙醇使其结晶。用冷异丙醇洗涤收集到的淡黄色晶体，并在高   真空条件下使其干燥可得到4.1克4，6-二氯-5-(对-甲苯基)-嘧啶。 c)在20毫升DMSO中，将0.8克4，6-二氯-5-(对-甲苯基)-嘧啶和1.68克4-叔-丁基   苯磺胺钾盐的混合物在室温下搅拌24小时。把混合物倒入到200毫升的水中然   后用100毫升的二乙基醚萃取两次。用50毫升的水萃取有机液层两次。用浓缩   盐酸将水相酸化。用乙酸乙脂将得到的细悬浮液萃取两次。用NaSO4干燥混合的   有机液层并将其蒸发。剩余物在高真空下干燥可生成1.34克白色粉状的4-叔丁   基-N-[6-氯-5-(对-甲苯)-4-嘧啶]-苯磺胺。                       LC-MS：   tR＝5.92min，[M+1]+＝416.20，[M-1]-＝414.24。 d)使100毫克4-叔-丁基-N-[6-氯-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶]-苯磺胺溶解在5毫升干THF   中。将162毫克钾-叔-丁基盐和200毫克N-(2-羟乙基)-N-甲基-乙烷磺胺加入到混   合物中并将混合物逆流加热8小时然后冷却到室温。加入乙酸乙脂并将沉淀产物   过滤掉。在真空中浓缩滤液。用套色柱(硅凝胶；乙酸乙脂)纯化粗制产物可得   到45毫克4-叔-丁基-N-{6-[2-(乙磺酰基-甲基-氨基)-乙氧基]-5-对-甲苯基嘧啶-4-   基}-苯磺胺。LC-MS：tR＝5.58min，[M-1]-＝545.54。 例25

根据例24d)，100毫克4-叔-丁基N-[6-氯-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶]-苯磺胺和N-(2- 羟乙基)-N-甲基-甲苯磺胺反应生成14毫克4-叔丁基-N-{6-[2-(甲苯-磺酰基-甲基-氨 基)-乙氧基]-5-对-甲苯基-嘧啶-4-基}-苯磺胺。LC-MS：tR＝6.18min，[M-1]-＝607.54。 例26 a)根据例4b)，500毫克4-叔-丁基-N-[6-氯-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶]-苯磺胺与2-氨基-   乙醇反应生成450毫克N-[6-(2-氨基-乙氧基)-5-对-甲苯基-嘧啶-4-基]-4-叔-丁基-   苯磺胺。LC-MS：tR＝3.90min，[M-1]-＝439.44。 b)根据例4a)，用DBU代替hunig基液，200毫克N-[6-(2-氨基-乙氧基基)-5-对-甲苯   基-嘧啶-4-基]-4-叔-丁基-苯磺胺与甲苯磺酰氯反应生成147毫克4-叔-丁基-N-   {6-[2-(甲苯磺酰基-氨基)-乙氧基]-5-对-甲苯-嘧啶-4-基}-苯磺胺。LC-MS：   tR＝5.85min，[M-1]-＝593.50。 例27 a)在5℃的条件下，将12.7克甲基化钠分步加到18.9克二甲基2-(邻-甲氧苯氧基)-   丙二酸在450毫升甲醇中所形成的溶液中。完成加入操作后在室温下继续搅拌30   分钟，随后再加6克氢氯甲醚。在室温下搅拌该混合物72小时。最后在低压下   除去溶剂并将剩余物在二乙基醚中制成悬浮液。将固体物质过滤出来后使其溶入   100毫升水中。用浓盐酸将该溶液酸化。生成一种白色沉淀。用水洗涤收集到的   沉淀并干燥可得到15.1克白色粉状的5-(邻-甲氧苯氧基)-4，6-二羟基嘧啶(或一种   异构体)。 b)将24毫升N，N-二甲基苯胺加入到7.5克5-(邻-甲氧苯氧基)-4，6-二羟基-嘧啶在   90毫升POCl3中所形成的溶液中。将该混合物加热到160℃并搅拌2.5小时。在   低压下蒸馏掉过量的POCl3。共同蒸发剩余的POCl3和甲苯。用冰水混合物处理   剩下的油脂。用1N盐酸酸化混合物并用二乙基醚萃取两次。用水稀释的盐酸将   混合的有机层洗涤两次，然后用MaSO4干燥并将其蒸发。用甲醇洗涤剩下的固   体并干燥。这样就可得到4.75克淡黄色粉末状的4，6-二氯-5-(邻-甲氧苯氧基)-嘧   啶。 c)将3.7克4-叔-丁基苯磺胺钾盐加入到2克4，6-二氯-5-(邻-甲氧苯氧基)-嘧啶在40   毫升DMSO中所形成的溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌20小时。最后将混   合物注入到400毫升水中，并用200毫升二乙基醚洗涤两次。用200毫升水萃取   有机液层。用浓缩盐酸酸化混合的水层。将混合物冷却到0℃并加入100毫升盐   水。收集形成的沉淀并干燥即可得到2.7克白色粉末状的4-叔-丁基-N-[6-氯-5-(邻   甲氧苯氧)-4-嘧啶]-苯磺胺。LC-MS：tR＝5.80min，[M+1]+＝48.17，[M-1]-＝446.21。 d)根据例4b)1.13克4-叔-丁基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧苯氧基)-4-嘧啶]-苯磺胺与2-氨   基乙醇反应生成1.08克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧基)-4-嘧啶]-   苯磺胺。LC-MS：tR＝3.81min，[M-1]-＝471.41。 e)根据例4a)100毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-4-嘧啶]-苯磺   胺与166毫克4-溴苯磺酰氯反应生成106毫克4-叔-丁基-N-{6-[2-(4-溴苯磺酰-氨   基)-乙氧基]-5-(邻-甲氧-苯氧)-嘧啶-4-基}-苯磺胺。LC-MS：tR＝5.95min，[M-1]-   ＝691.41。 例28

根据例4a)，100毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-4-嘧啶]- 苯磺胺与123毫克4-甲基磺酰氯反应生成125毫克4-叔-丁基-N-{6-[2-(4-甲基苯磺 酰-氨基)-乙氧基]-5-(邻-甲氧-苯氧基)-嘧啶-4-基}-苯磺胺。LC-MS：tR＝5.80min，[M- 1]-＝625.52。 例29

根据例4a)100毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-4-嘧啶]- 苯磺胺与121毫克噻吩-2-磺酰氯反应生成73毫克4-叔-丁基-N-{6-[2-(2-噻吩磺酰- 氨基)-乙氧基]-5-(邻-甲氧-苯氧)-嘧啶-4-基}-苯磺胺。LC-MS：tR＝5.61min，[M-1]- ＝617.42。 例30

根据例4a)，100毫克4-叔-丁基N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-4-嘧啶]- 苯磺胺与93毫克1-丙烷磺酰氯反应生成110毫克4-叔-丁基-N-{6-[2-(1-丙烷磺酰- 氨基)-乙氧基]-5-(邻-甲氧-苯氧)-嘧啶-4-基}-苯磺胺。LC-MS：tR＝5.43min，[M-1]- ＝577.49。 例31

根据例4a)，100毫克4-叔-丁基N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-4-嘧啶]- 苯磺胺与84毫克乙烷磺酰氯反应生成98毫克4-叔-丁基-N-{6-[2-(乙烷磺酰基-氨基)- 乙氧基]-5-(邻-甲氧-苯氧基)-嘧啶-4-基}-苯磺胺。LC-MS：tR＝5.25min，[M-1]-＝563.46。 例32

根据例4a)，100毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-4-嘧啶]- 苯磺胺与74毫克甲烷磺酰氯反应生成24毫克4-叔-丁基-N-{6-[2-(甲烷磺酰-氨基)- 乙氧基]-5-(邻-甲氧-苯氧)-嘧啶-4-基}-苯磺胺。LC-MS：tR＝5.11min，[M-1]-＝549.45。 例33 a)将2.77克4，6-二氯-2-甲基硫-5-苯基嘧啶溶解在50毫升DMSO中，加入3.42克 4-叔-丁基苯磺酰钾盐和1毫升Hunig基液。持续搅拌24小时。将混合物注入到400 毫升水中，用二乙基醚洗涤并且用浓缩盐酸酸化。将得到的沉淀产品过滤和在真空 中干燥后可得到4克4-叔-丁基-N-(6-氯-2-甲磺酰-5-苯基-嘧啶-4-基)-苯磺胺。LC- MS：tR＝6.29min，[M+1]+＝448.17；459.17。 b)根据例4b)，4.0克4-叔-丁基-N-(6-氯-2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-基)-苯磺胺与2- 氨基乙醇反应生成1.65克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4- 基]-苯磺胺。LC-MS：tR＝3.75min，[M-1]-＝471.38。 c)根据例4a)，100毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-基]-   苯磺胺与123毫克甲苯-4-磺酰氯反应生成120毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-(对-甲苯   磺酰基)-氨基)-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MS：tR＝6.16min，[M-1]-   ＝625.49。 例34

根据例4a)，100毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4- 基]-苯磺胺与121毫克噻吩-2-磺酰氯反应生成115毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-(2-噻吩磺 酰基)-氨基)-乙氧基-2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MS： tR＝5.98min，[M-1]-＝617.39。 例35

根据例4a)100毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-基]- 苯磺胺与83毫克乙烷磺酰氯反应生成56毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-(乙烷磺酰基)-氨 基)-乙氧基-2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MS：tR＝5.68min，[M-1]- ＝563.42。 例36 a)将12.15克甲基化钠溶解在200毫升甲醇中并且加入21.1克二甲基(邻-甲氧苯氧   基)丙二酸。持续搅拌30分钟。将混合物冷却到0℃并加入7.6克硫脲。持续搅   拌24小时。在真空中蒸发溶剂。剩余物加入二乙基醚。将醚层过滤掉，使剩下   的固体溶解在60毫升水中，然后用浓缩醋酸使其PH值酸化到4。将沉淀进行过   滤并用甲醇洗涤，然后在低压和30℃的条件下干燥。最后得到19.8克5-(邻-甲氧   苯氧基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(或乙构体)。 b)将19.8克5-(邻-甲氧苯氧基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮溶解在100毫升DMSO   中并加入10.28克碳酸钾。30分钟后将4.36毫升甲基碘在十分中内分步加入。   持续搅拌4小时后加入250毫升水。用25％的盐酸酸化得到的溶液。将沉淀产品   过滤出来，用二乙基醚洗涤，在真空中干燥得到12.9克5-(邻-甲氧苯氧基)-2-甲   磺酰基-嘧啶-4，6-二醇。LC-MS：tR＝3.01min，[M-1]-＝279.15。 c)将10克5-(邻-甲氧苯氧基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4，6-二醇溶解在50毫升磷氯酸和16.7   毫升N，N二甲基苯胺中，然后逆流加热3.5小时。然后加入甲苯并将反应混合物   蒸发。然后慢慢加入冰水混合物，最后加入浓缩盐酸。用乙酸乙脂和二乙基醚萃   取混合物，然后用活性炭过滤，最后蒸发溶剂。剩余物在二乙基醚/中性正己烷   中结晶可得到5-(邻-甲氧苯氧基)-2-甲磺酰基-4，6-二氯-嘧啶。 d)将5克5-(邻-甲氧苯氧基)-2-甲磺酰基-4，6-二氯-嘧啶溶解在50毫升DMSO中，   加入8.8克叔-丁基苯磺胺钾盐，然后持续搅拌24小时。将混合物倒入400毫升   水中并用浓缩盐酸酸化。将沉淀产品过滤出来，用水逐步洗涤。在低压下干燥可   得到4.64克4-叔-丁基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧苯氧基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-苯磺   胺。LC-MS：tR＝6.22min，[M-1]-＝492.26。 e)根据例4b)所描述的步骤4.2克4-叔-丁基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧苯氧基)-2-甲磺酰基-   嘧啶-4-基]-苯磺胺可被转化为4.4克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧   基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MS：tR＝4.14min，[M-1]-＝417.34。 f)根据例4a)所描述的步骤2克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧基)-2-甲   磺酰基-嘧啶-4-基]-苯磺胺与0.81克乙烷磺酰氯反应生成0.7克4-叔-丁基-N-[6-(2-   乙烷磺酰氨基-乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-   MS：tR＝5.85min，[M+1]+=611.31。 g)在0℃条件下，将305毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-乙烷磺酰氨基-乙氧基)-5-(邻-甲氧   苯氧基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-苯磺胺溶解在2毫升二氯甲烷中，然后加入271   毫克m-氯过硼酸在3毫升二氯甲烷所形成的溶液。在0℃时持续搅拌1小时，   在室温下持续搅拌2小时。然后加入酸性硫酸钠，将有机层分离出来，用水洗涤，   干燥，浓缩，在硅凝胶上用乙酸乙脂/中性正己烷进行层离，最后得到250毫克4-   叔-丁基-N-[6-(2-乙烷磺酰氨基-乙氧基)-2-甲磺酰基-5-(邻-甲氧苯氧基)-嘧啶-4-基]-   苯磺胺。LC-MS：tR＝5.17min，[M+1]+＝643.32。 例37

根据例36f)2克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧基)-2-甲磺酰基-嘧 啶-4-基]-苯磺胺与1.19克p-甲苯磺酰氯反应生成0.9克4-叔-丁基-N-[6-(2-p-甲苯磺 酰氨基-乙氧基-5-(邻-甲氧苯氧基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MS： tR＝6.24min，[M+1]+＝673.34。 例38 a)根据例1g)所描述的步骤，3.3克4，6-二氯-2-环丙基5-(邻-甲氧苯氧基)-嘧啶(制备   过程见例1)与5-异丙基-吡啶基-磺胺钾盐反应生成4.04克5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻   -甲氧苯氧基)-2-环丙基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺胺。LC-MS：tR＝5.64min，[M-1]-   ＝473.29。 b)根据例4b)所描述的步骤，5-异丙基N-[6-氯-5-(邻-甲氧苯氧基)-2-环丙基-嘧啶-4-   基]-吡啶-2-磺胺与2-氨基乙醇反应生成950毫克5-异丙基N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻   -甲氧苯氧基)-2-环丙基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺胺。LC-MS：tR＝3.66min，[M-1]-   ＝498.37。 c)根据例4a)所描述的步骤，250毫克5-异丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧基)-   2-环丙基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺胺与4-甲基苯磺酰氯反应生成100毫克5-异丙基-   N-[6-(2-乙烷磺酰氨-乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧基)-2-环丙基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺   胺。LC-MS：tR＝5.32min，[M-1]-＝604.39。 例39

根据例4a)所描述的步骤，250毫克5-异丙基N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧 基)-2-环丙基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺胺与4-甲基苯磺酰氯反应生成140毫克5-异丙基 -N-[6-(2-(4-甲苯)-磺酰氨-乙氧基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-2-环丙基嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺 胺。LC-MS：tR＝5.69min，[M-1]-＝652.39。 例40 a)根据例1g)所描述的步骤，3.3克4，6-二氯-2-环丙基-5-(邻-甲氧苯氧基)-嘧啶(制   备过程见例1)与4-叔-丁基苯磺胺钾盐反应生成4.22克4-叔-丁基-N-[6-氯-5-(邻-   甲氧苯氧基)-2-环丙基-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MS：tR＝6.24min，[M+1]+＝488.23。 b)根据例4b)所描述的步骤，4-叔-丁基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧苯氧基)-2-环丙基-嘧啶-   4-基]-苯-磺胺与2-氨基乙醇反应生成1.28克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-   甲氧苯氧基)-2-环丙基-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MS：tR＝4.04min，[M-1]-＝511.50。 c)根据例4a)所描述的步骤，256毫克4-叔-丁基-N-[-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧   基)-2-环丙基-嘧啶-4-基]-苯磺胺与2-丙烷磺酰氯反应生成150毫克4-叔-丁基-N-   [6-(2-(2-丙烷)-磺酰氨基-乙氧基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-2-环丙基-嘧啶-4-基]-苯磺   胺。LC-MS：tR＝5.88min，[M-1]-＝617.36。 例41

根据例4a)所描述的步骤，256毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧苯 氧基)-2-环丙基嘧啶-4-基]-苯-磺胺与4-甲苯-磺酰氯反应生成160毫克克4-叔-丁基- N-[6-(4-甲苯)-磺酰氨基-乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧基)-2-环丙基-嘧啶-4-基]-苯-磺胺。 LC-MS：tR＝6.25min，[M-1]-＝665.37。 例42 a)将32.75克二甲基-(邻-甲氧苯氧基)丙二酸盐在250毫升甲醇中所形成的溶液冷却   到0℃。分步加入20.0克甲基化钠后，将得到的混合物在室温下搅拌6小时。然   后加入25.0克吗啉代甲醚氢溴酸，在持续搅拌72小时。将悬浮的浅褐色溶剂蒸发   并用150毫升二乙基醚洗涤剩余物两次。将得到的粉末溶入200毫升水中。用50   毫升醋酸将溶液的PH值调到4即可得到沉淀产物。用水洗涤沉淀物并且在高真   空条件下干燥最后得到17.01克浅褐色粉末5-(邻-甲氧苯氧基)-4，6-二羟基2-(N-吗   啉)-嘧啶(或其异构体)。 b)在0℃的条件下，将50毫升POCl3加到27.5毫升hunig基液中。然后将17克   5-(邻-甲氧苯氧基)-4，6-二羟基-2-(N-吗啉)-嘧啶分步加入到该混合物中。将最终得   到的混合物在130℃的条件下搅拌一晚上。然后将过量的反应物试剂蒸发，微量   的POCl3通过与甲苯共蒸即可除去。用50毫升DCM和50毫升冰水混合物处理   黑色的剩余物。搅拌15分钟后，用400毫升水和400毫升DCM稀释混合物。   分离出有机层并用300毫升水洗涤。用400毫升DCM萃取水相。用NaSO4干燥   DCM液层并除掉100毫升溶剂。将最后得到的溶液在硅胶上用DCM洗提。再   蒸发滤出液。将得到剩余物悬浮在50毫升二乙基醚中。滤出固体并干燥最后可   得到13.85克白色晶体粉末4，6-二氯-5-(邻-甲氧苯氧)-2-(N-吗啉)-嘧啶。 c)将5.32克5-异丙基-2-吡啶磺酰钾盐和0.98毫升hunig基液加到4克4，6-二氯-5-(邻   -甲氧苯氧)-2-(N-吗啉)-嘧啶在60毫升DMSO中所形成的溶液中。在65℃条件下   搅拌混合物72小时。将得到的黑色溶液注入到500毫升水中后马上用硅藻土过   滤。分别用500毫升和250毫升二乙基醚萃取滤出液。用100毫升水萃取有机液   层。用3.5毫升醋酸混合，酸化水液相然后使其冷却到0℃。收集得到的沉淀并用   冷水洗涤，在高真空下干燥得到4.94克褐色粉末5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧苯氧   基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝5.46min，[M+1]+＝520.22，[M-1]-   ＝518.36。 d)根据例4b)所描述的步骤，2克5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-   嘧啶]-2-吡啶磺胺与2-氨基乙醇反应生成750毫克5-异丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-   (邻-甲氧苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝3.45min，[M+1]+＝   545.58，[M-1]-＝543.68。 e)根据例4a)所描述的步骤，70毫克5-异丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧基)-   2-(N-吗啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与噻吩-2-磺酰氯反应生成42毫克5-异丙基-N-[6-   (2-(2-噻吩磺酰基)-氨基-乙氧基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺   胺。LC-MS：tR＝5.28min，[M+1]+＝691.28。 例43

根据例39)，250毫克5-异丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧基)-2-环丙基- 嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺胺与乙烷磺酰氯反应生成212毫克5-异丙基-N-[6-(2-乙烷磺酰 氨-乙氧基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-2-环丙基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺胺。LC-MS： tR＝5.18min，[M-1]-＝589.93。 例44

根据例40)，256毫克4-叔-丁基N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧基)-2-环丙基- 嘧啶-4-基]-苯-磺胺与乙烷磺酰氯反应生成120毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-乙烷磺酰氨 基-乙氧基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-2-环丙基-嘧啶-4-基]-苯-磺胺。LC-MS： tR＝5.79min，[M-1]-＝603.90。 例45

根据例4a)所描述的步骤，70毫克5-异丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧 基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与甲烷磺酰氯反应生成50毫克5-异丙基-N-[6-(2- 甲烷磺酰氨基-乙氧基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC- MS：tR＝4.80min，[M+1]+＝623.37。 例46

根据例4a)所描述的步骤，70毫克5-异丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧 基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与1-丙烷磺酰氯反应生成56毫克5-异丙基-N-[6- (2-(1-丙烷)磺酰氨基-乙氧基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。 LC-MS：tR＝5.11min，[M+1]+＝651.32。 例47 a)根据例4b)所描述的步骤1.04克5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧苯氧基)-2-(4-吡啶   基)-4-嘧啶]-吡啶-2-磺胺与3-氨基丙醇反应生成850毫克5-异丙基-N-[6-(3-氨基   丙基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-吡啶-2-磺胺。LC-MS：   tR＝3.25min，[M+1]+＝551.33。 b)根据例4a)所描述的步骤，200毫克5-异丙基-N-[6-(3-氨基丙基)-5-(邻-甲氧-苯氧   基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-吡啶-2-磺胺与甲烷磺酰氯反应生成130毫克5-异丙基-   N-[6-(3-甲烷磺酰-丙基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-吡啶-2-磺胺。   LC-MS：tR＝4.22min，[M+1]+＝629.25。 例48

根据例4a)所描述的步骤，200毫克5-异丙基N-[6-(3-氨基丙基)-5-(邻-甲氧-苯氧 基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-吡啶-2-磺胺与1-丙烷磺酰氯反应生成120毫克5-异丙基- N-[6-(3-(1-丙烷)磺酰氨基-丙基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-吡啶-2-磺 胺。LC-MS：tR＝4.55min，[M+1]+＝657.35。 例49 a)在十五分钟内，将37.5克二甲基-2-(邻-甲氧苯氧)丙二酸盐分步加入到搅拌着的   22.9克甲基化钠在250毫升甲醇中所形成的溶液中。持续搅拌30分钟。然后将   15.8克三氟乙酰氨加入，再在室温下搅拌20小时。按照例1d)所描述的操作可得   到29.77克5-(邻-甲氧苯氧)-2-三氟甲基-嘧啶-4，6-二酮(或其异构体).LC-MS：   tR＝3.41min，[M+1]+＝303.32。 b)根据例1e)所描述的步骤，29.77克5-(邻-甲氧苯氧)-2-三氟甲基-嘧啶-4，6-二酮(或   其异构体)可转化为23.95克5-(邻-甲氧苯氧)-4，6-二氯-2-三氟甲基嘧啶。LC-MS：   tR＝5.48min。 c)根据例1g)所描述的步骤，4.0克5-(邻-甲氧苯氧)-4，6-二氯-2-三氟甲基-嘧啶与5-异   丙基-吡啶-2-磺胺甲盐在DMSO中反应生成4.03克5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧-   苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶]-吡啶-2-磺胺。LC-MS：tR＝5.24min，[M+1]+＝503.44。 d)根据例4b)所描述的步骤，2.0克5-异丙基N-[6-氯-5-(邻-甲氧苯氧基)-2-三氟甲基   -4-嘧啶]-吡啶-2-磺胺与2-氨基乙醇反应生成1.14克5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧   基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶]-吡啶-2-磺胺。LC-MS：   tR＝4.87min，[M+1]+＝528.41。 e)根据例4a)所描述的步骤，100毫克5-异丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧基)-   2-三氟甲基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺与1-丁烷磺酰氯反应生成110毫克5-异丙基-N-[6-   2-丁烷磺酰氨基-乙氧基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺。   LC-MS：tR＝5.41min，[M+1]+＝648.49。 例50

根据例4a)所描述的步骤，100毫克5-异丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧 基)-2-三氟甲基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺与1-丙烷磺酰氯反应生成110毫克5-异丙基-N- [6-(2-(1-丙烷)磺酰氨基-乙氧基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶]吡啶-2-磺 胺。LC-MS：tR＝5.21min，[M+1]+＝634.47。 例51

根据例4a)所描述的步骤，20毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧 基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-苯磺胺与噻吩-2-磺酰氯反应生成20毫克4-叔丁基-N-[6- (2-(噻吩-2-磺酰基)-乙氧基)-5-(邻-甲氧-苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-苯磺胺。LC- MS：tR＝5.17min，[M+1]+＝696.57。 例52 a)将32.75克二甲基-(邻-甲氧苯氧)丙二酸盐在250毫升甲醇中形成的溶液冷却到0   ℃。分步加入甲基化钠，然后在室温下将混合物搅拌6小时。然后再加入25.0   克吗啉甲醚氢溴酸并持续搅拌72小时。蒸发浅褐色的溶剂，然后将剩余物用150   毫升二乙基醚洗涤两次。将得到的粉末溶入200毫升水中。用50毫升醋酸将PH   值调整到4后可以得到沉淀。用水洗涤沉淀，并在真空下干燥，最后得到浅褐色   粉末5-(邻-甲氧苯氧)-4，6-二羟基-2-(N-吗啉)-嘧啶(或异构体)。 b)在0℃的条件下，将50毫升POCl3加到27.5毫升hunig基液中。然后将17克   5-(邻-甲氧苯氧基)-4，6-二羟基-2-(N-吗啉)-嘧啶分步加入到该混合物中。将最终得   到的混合物在130℃的条件下搅拌一晚上。然后将过量的反应物试剂蒸发，微量   的POCl3通过与甲苯共蒸即可除去。用50毫升DCM和50毫升冰水混合物处理   黑色的剩余物。搅拌15分钟后，用400毫升水和400毫升DCM稀释混合物。   分离出有机层并用300毫升水洗涤。用400毫升DCM萃取水相。用NaSO4干燥   DCM液层并除掉100毫升溶剂。将最后得到的溶液在50克硅胶上用DCM洗提。   再蒸发滤出液。将得到剩余物悬浮在50毫升二乙基醚中。滤出固体并干燥最后   可得到13.85克白色晶体粉末4，6-二氯-5-(邻-甲氧苯氧)-2-(N-吗啉)-嘧啶。 c)将5.32克5-异丙基-2-吡啶磺酰钾盐和0.98毫升hunig基液加到4克4，6-二氯-5-(邻   -甲氧苯氧)-2-(N-吗啉)-嘧啶在60毫升DMSO中所形成的溶液中。在65℃条件下   搅拌混合物72小时。将得到的黑色溶液注入到500毫升水中后马上用硅藻土过   滤。分别用500毫升和250毫升二乙基醚萃取滤出液。用100毫升水萃取有机液   层。用3.5毫升醋酸混合，酸化水液相然后使其冷却到0℃。收集得到的沉淀并用   冷水洗涤，在高真空下干燥得到4.94克褐色粉末5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧苯氧   基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝5.46min，[M+1]+＝520.22，[M-1]-   ＝518.36。 d)根据例1a)所描述的步骤，260毫克5-异丙基N-[6-氯-5-(邻-甲氧苯氧基)-2-(N-吗   啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与630毫克N-(3-羟基-丙基)-4-甲苯磺胺在叔-丁基钾存在   的条件下在THF中反应生成270毫克5-异丙基-N-[6-(3-((4-甲苯)-磺酰氨)-丙基)-   5-(邻-甲氧苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝5.27min，[M+1]+＝   713.67，[M-1]-＝711.71。 例53

根据例4a)所描述的步骤，100毫克5-异丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧 基)-2-三氟甲基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺与4-甲基苯-磺酰氯反应生成120毫克5-异丙基- N-[6-(2-((4-甲基苯)-磺酰氨基-乙氧基)-5-(邻-甲氧苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶]吡啶-2- 磺胺。LC-MS：tR＝5.61min，[M+1]+＝682.51，[M-1]-＝680.50。 例54

依照在例4a)中描述的工艺过程，100mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺与噻吩-2-磺酰氯反应，生成 125mg 5-异丙基-N-[6-(2-(2-噻吩)-磺胺基)-乙氧基5-(邻甲氧基苯氧基)-2- 三氟甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。LC-MS：tR＝5.41min；[M+1]+＝674.41；[M-1]- ＝672.46。 例55

依照在例4a)中描述的工艺过程，100mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺与乙基磺酰氯反应，生成 112mg 5-异丙基-N-[6-(2-(乙基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-三 氟甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。LC-MS：tR＝5.11min；[M+1]+＝620.41；[M-1]-＝618.49。 例56

依照在例4a)中描述的工艺过程，100mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺与甲基磺酰氯反应，生成 110mg 5-异丙基-N-[6-(2-(甲基磺胺基)-乙氧基-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-三氟 甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。LC-MS：tR＝4.99min；[M+1]+＝606.39；[M-1]-＝605.45。 例57 a)向悬浮液(1g4，6-二氯-5-(邻甲氧基苯基)-(N-吗啉代)-嘧啶溶于20mlDMSO)   中加入1.18g 5-甲基-2-吡啶磺胺钾盐和0.5ml Hunig基液。混合物在55℃下连续   搅拌72小时。黑色溶液倒在500ml水上，迅速用硅藻土过滤。滤液用500ml和   250ml二乙醚萃取。有机层用100ml水萃取。水层被结合，用3.5ml乙酸酸化，   并冷却到0℃。收集形成的目标物，用冷水洗涤，在高真空下干燥，得到730mg   棕色粉末5-甲基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉代)-4-嘧啶]-2-吡啶-   磺胺。LC-MS：tR＝0.70min；[M+1]+＝492.43；[M-1]-＝490.54。   b)依照在例4b)中描述的工艺过程，725mg 5-甲基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)   -2-(N-吗啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺与2-氨基乙醇反应，生成250mg 5-甲   基-N-[6-(2-氨基乙醇基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉代)-4-嘧啶基]-2-   吡啶磺胺。LC-MS：tR＝3.14min；[M+1]+＝517.54；[M-1]-＝515.63。 C)依照在例4a)中描述的工艺过程，75mg 5-甲基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻   甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺与苯基磺酰氯反应，生   成85mg 5-甲基N-[6-(2-(苯基磺胺基)-乙氧基-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(N-   吗啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝4.86min；[M+1]+＝657.59。 例58

依照在例4a)中描述的工艺过程，75mg 5-甲基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺与噻吩-2-磺酰氯反应，生 成85mg 5-甲基-N-[6-(2-(噻吩-2-磺胺基)-乙氧基-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(N- 吗啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝4.49min；[M+1]+＝663.53。 例59

依照在例4a)中描述的工艺过程，362mg 5-甲基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺与1-丙基磺酰氯反应，生 成85mg 5-甲基-N-[6-(2-(1-丙基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(N- 吗啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝4.55min；[M+1]+＝623.55；[M-1]- ＝621.59。 例60

依照在例4a)中描述的工艺过程，75mg 5-异丙基N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺与4-甲基苯基磺酰氯反应， 生成77mg 5-异丙基-N-[6-(2-(4-甲基苯基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧 基)-2-(N-吗啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝4.28min；[M+1]+＝699.70； [M-1]-＝697.79。 例61

依照在例4a)中描述的工艺过程，75mg 5-异丙基N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺与乙基磺酰氯反应，生成67mg 5-异丙基-N-[6-(2-(乙基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉 代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝4.73min；[M+1]+＝637.64；[M-1]-＝635.74。 例62 a)将溶液(10g二甲基-(邻甲氧基苯氧基)-丙二酸溶于80ml干甲醇中)冷却到   0℃，分步加入6.71g甲基钠。向此悬浮液中加入2.84g乙醚氢氯化合物，在室   温下通宵搅拌此混合物。在低压下除去溶剂，残余物悬浮在100ml二乙醚中。   将固体物过滤出，用另一份100ml二乙醚洗涤，溶于50ml水中。加入25ml冰   的乙酸调节pH值为4。过滤、水洗形成的白色目标物，干燥得到5.17g白色粉   末5-(邻甲氧基苯氧基)-4，6-二羟基-2-甲基-嘧啶(或互变异构体)。 b)10.9g5-(邻甲氧基苯氧基)-4，6-二羟基-2-甲基-嘧啶(或互变异构体)溶于POCl3  中，在50℃下连续搅拌72小时。蒸发过量的POCl3，加入丙酮蒸发去微量的   POCl3。最后向残余物中仔细加入冰/水混合物，并用3N的氢氧化钠溶液，调节   pH值到8。混合物进一步用300ml水稀释，用500ml DCM萃取。分离出有机   层，用300ml水洗涤，在硫酸钠上干燥和蒸发。将残余物溶解在DCM中，用   硅胶过滤，用DCM洗提。真空除去溶剂。干燥残余物，得到8.7g浅褐色粉末   4，6-二氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-嘧啶。 c)1.0g4，6-二氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-嘧啶溶于20mlDMSO中，加入1.76g   4-叔丁基-苯基磺胺钾盐。在室温下，搅拌混合物72小时。用250ml水稀释，用   200ml二乙醚萃取两遍。有机层从水中萃取出。结合水层用5ml乙酸酸化至pH   为4，并冷却到0℃。过滤出目标产物，在真空中干燥，得到1.05g浅褐色粉末   4-叔丁基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶]-苯磺胺。LC-MS：   tR＝5.64min；[M+1]+＝462.51；[M-1]-＝460.63。 d)依照在例4b)中描述的工艺过程，0.5g 4-叔丁基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)   -2-甲基-4-嘧啶基]-苯磺胺与氨基乙醇反应，生成560mg 4-叔丁基-N-[6-(2-(氨   基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-苯磺胺。LC-MS：tR＝3.84min；   [M+1]+＝487.51；[M-1]-＝485.54。 e)依照在例4a)中描述的工艺过程，130mg 4-叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-   (邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-苯磺胺与噻吩-2-磺酰氯反应，生成95mg   4-叔丁基N-[6-(2-(2-噻吩磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-   嘧啶基]-苯磺胺。LC-MS：tR＝5.60min；[M+1]+＝633.60；[M-1]-＝631.70。 例63

依照在例4a)中描述的工艺过程，103mg 4-叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-苯磺胺与乙基磺酰氯反应，生成92mg 4-叔 丁基-N-[6-(2-(乙基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基4-嘧啶基]- 苯磺胺。LC-MS：tR＝5.12min；[M+1]+＝579.60；[M-1]-＝577.72。 例64

依照在例4a)中描述的工艺过程，103mg 4-叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-甲基4-嘧啶基]-苯磺胺与甲基磺酰氯反应，生成105mg 4- 叔丁基-N-[6-(2-(甲基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶 基]-苯磺胺。LC-MS：tR＝5.12min；[M+1]+＝565.58；[M-1]-＝563.69。 例65

依照在例1a)中描述的工艺过程，256mg 5-异丙基-N-[6-(2-氯-5-(邻甲氧基 苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺与N-(3-羟基-丙基)-4-甲基苯基磺 酰氯在THF中，在叔丁基钾存在下反应，生成280mg 5-异丙基-N-[6-(3-(4-甲基 苯基磺胺基)-丙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。 LC-MS：tR＝4.83min；[M+1]+＝705.70；[M-1]-＝703.79。 例66 a)依照在例1g)中描述的工艺过程，1.00g 5-(邻甲氧基苯氧基)-4，6-二氯-2-甲基 -嘧啶与5-甲基2-吡啶磺胺钾盐反应，生成1.5g 5-甲基-N-[6-氯-5(邻甲氧基苯氧基) -2-甲基-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝4.57min；[M+1]+＝421.42；[M-1]-＝419.46。 b)依照在例4b)中描述的工艺过程，1.00g 5-甲基-N-[6-氯-5(邻甲氧基苯氧基)- 2-甲基-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与2-甲基乙醇反应，生成1.05g 5-甲基-N-[6-(2-氨基乙 氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝2.93min； [M+1]+＝446.51；[M-1]-＝444.53。 c)依照在例4a)中描述的工艺过程，94mg 5-甲基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与4-甲基苯基磺酰氯反应，生成82mg 5- 甲基-N-[6-(2-(4-甲基苯基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基4-嘧 啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝4.86min；[M+1]+＝600.59；[M-1]-=598.55。 例67

依照在例4a)中描述的工艺过程，94mg 5-甲基-N-[6-2-氨基乙氧基)-5-(邻甲 氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与苯基磺酰氯反应，生成67.2mg 5-甲基- N-[6-(2-(苯基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶]-2-吡啶 磺胺。LC-MS：tR＝4.68min；[M+1]+＝586.39；[M-1]-＝584.42。 例68

依照在例4a)中描述的工艺过程，129mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与噻吩-2-磺酰氯反应，生成 105mg 5-异丙基-N-[6-(2-(2-噻吩磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2- 嘧啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝5.00min；[M+1]+＝684.60；[M-1]-＝682.70。 例69

依照在例4a)中描述的工艺过程，129mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与4-甲基苯基磺酰氯反应， 生成1054mg 5-异丙基-N-[6-(2-(4-甲基苯基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯 氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝5.04min；[M+1]+＝692.65； [M-1]-＝690.76。 例70

依照在例4a)中描述的工艺过程，129mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与乙基磺酰氯反应，生成130 mg 5-异丙基-N-[6-(2-(乙基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧 啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝4.54min；[M+1]+=630.59；[M-1]-＝682.69。 例71

依照在例4a)中描述的工艺过程，100mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与噻吩-2-磺酰氯反应，生成 85mg 5-异丙基-N-[6-(2-(2-噻吩磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2- 吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝4.78min；[M+1]+＝683.61；[M-1]-＝681.70。 例72

依照在例4a)中描述的工艺过程，100mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与1-丙基磺酰氯反应，生成 76mg 5-异丙基N-[6-(2-(1-丙基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2- 吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝4.56min；[M+1]+＝643.65；[M-1]-＝641.70。 例73

依照在例4a)中描述的工艺过程，100mg 5-异丙基N-[6-(2-氨基乙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与乙基磺酰氯反应，生成83mg 5-异丙基-N-[6-(2-(乙基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(2-吡啶)- 4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝4.28min；[M+1]+＝629.63；[M-1]-＝627.73。 例74

依照在例4a)中描述的工艺过程，100mg 5-异丙基N-[6-(2-氨基乙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与三氟甲基磺酰氯反应，生 成83mg 5-异丙基-N-[6-(2-(三氟甲基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)- 2-(2-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝5.02min；[M+1]+＝669.59；[M-1]-＝667.68。 例75 a)在氩气中，4g 4，6-二氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2(4-吡啶)-嘧啶(例1b到e) 溶解在40ml干DMF和3.62g 5-甲基吡啶基-2-磺胺钾盐中。随后加入2.95ml Hunig 基液。在室温下，搅拌黑色溶液22小时。另外一份0.75g 5-甲基吡啶基-2-磺胺钾 盐，连续搅拌18小时。将反应混合物倒在150ml10％的柠檬酸的水溶液中，用150ml 乙酸乙酯萃取四遍。结合的有机层用水洗涤，在硫酸镁上干燥，蒸发。残余物悬浮 在20ml甲醇和20ml丙酮中。收集目标物，用甲醇/二乙醚(1/1)洗涤，干燥。 得到浅褐色粉末4.56g 5-甲基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]- 2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝4.38min；[M+1]+=484.58；[M-1]-＝482.51。 b)依照在例4b)中描述的工艺过程，1.0g 5-甲基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2- (4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与2-氨基乙醇反应，生成950mg 5-甲基N-[6-(2- 氨基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS： tR＝3.00min；[M+1]+＝509.53；[M-1]-＝507.57。 c)依照在例4a)中描述的工艺过程，107mg 5-甲基-N-[(2-氨基乙氧基)-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与4-甲基苯基磺酰氯反应，生成 70mg 5-甲基-N-[6-(2-(4-甲基苯基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2- (4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝4.55min；[M+1]+=663.56；[M-1]-＝661.63。 例76

依照在例4a)中描述的工艺过程，107mg 5-甲基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与噻吩-2-磺酰氯反应，生成135mg 5-甲基-N-[6-(2-(2-噻吩磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)- 4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝4.33min；[M+1]+＝655.46；[M-1]-＝653.50。 例77

依照在例4a)中描述的工艺过程，107mg 5-甲基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与乙基磺酰氯反应，生成100mg 5- 甲基-N-[6-(2-(乙基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧 啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝3.89min；[M+1]+＝601.50；[M-1]-＝599.53。 例78

依照在例4a)中描述的工艺过程，107mg 5-甲基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺与甲基磺酰氯反应，生成100mg 5- 甲基-N-[6-(2-(甲基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧 啶]-2-吡啶磺胺。LC-MS：tR＝3.72min；[M+1]+＝587.46；[M-1]-＝585.50。 例79

依照在例4a)中描述的工艺过程，200mg对叔丁基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基4-嘧啶]苯磺胺与乙基磺酰氯反应，生成220mg对 叔丁基-N-[6-(3-乙基磺胺基)-丙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧啶] 苯磺胺。LC-MS：tR＝5.74min；[M+1]+＝619.22；[M-1]-＝617.24。 例80

依照在例4a)中描述的工艺过程，200mg对叔丁基N-[6-(3-氨基丙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧啶]苯磺胺与噻吩-2-磺酰氯反应，生成144mg对 叔丁基-N-[6-(3-(2-噻吩磺胺基)-丙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧 啶]苯磺胺。LC-MS：tR＝6.06min；[M+1]+＝673.20；[M-1]-＝617.24。 例81

将100mg 4-叔丁基-N-[6-(2-乙基磺胺基-乙氧基)-2-甲基磺酰基-5-(邻甲氧 基苯氧基)-嘧啶-4-]苯磺胺在0.5ml吗啉中加热6小时到120℃。将反应混合物倒 在水上，用柠檬酸酸化至PH＝4，用乙烯乙酯萃取。结合有机层用硫酸镁干燥，低 压下蒸发，得到110mg 4-叔丁基-N-[6-(2-乙基磺胺基-乙氧基)-2(N-吗啉代)-5- (邻甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-]苯磺胺。LC-MS：tR＝5.43min；[M+1]+＝650.35；[M-1]- ＝648.45。 例82

依据例81描述的工艺过程，76mg 4-叔丁基-N-[6-(2-乙基磺胺基-乙氧基)-2- 甲基磺酰基-5-(邻甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-]苯磺胺与N-甲基-哌嗪反应，生成35mg 4-叔丁基-N-[6-(2-乙基磺胺基-乙氧基)-2-(N-(N’-甲基)-哌嗪基-5-(邻甲氧基 苯氧基)-嘧啶-4-]苯磺胺。LC-MS：tR＝3.87min；[M+1]+＝663.38；[M-1]-＝661.50。 例83

依照在例4a)中描述的工艺过程，60mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺与乙基磺酰氯反应，生成45mg 5- 异丙基-N-[6-(2-(乙基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧 啶]吡啶-2-磺胺。LC-MS：tR＝4.67min；[M+1]+＝564.28；[M-1]-＝562.41。 例84

依照在例4a)中描述的工艺过程，60mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺与1-丙基磺酰氯反应，生成42mg 5- 异丙基-N-[6-(2-(1-丙基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧 啶]吡啶-2-磺胺。LC-MS：tR＝4.88min；[M+1]+＝578.30；[M-1]-＝576.43。 例85

依照在例4a)中描述的工艺过程，60mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺与噻吩-2-磺酰氯反应，生成48mg 5- 异丙基-N-[6-(2-(2-噻吩磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧 啶]吡啶-2-磺胺。LC-MS：tR＝5.06min；[M+1]+＝618.26；[M-1]-＝616.39。 例86

依照在例4a)中描述的工艺过程，60mg 5-异丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(邻 甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺与2-丙基磺酰氯反应，生成52mg 5- 异丙基-N-[6-(2-(2-丙基磺胺基)-乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧 啶]吡啶-2-磺胺。LC-MS：tR＝4.80min；[M+1]+＝578.30；[M-1]-＝576.44。 例87

依照在例4a)中描述的工艺过程，200mg 4-叔丁基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基4-嘧啶基]-苯磺胺与乙基磺酰氯反应，生成220mg 4- 叔丁基-N-[6-(3-(乙基磺胺基)-丙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧 啶基]-苯磺胺。LC-MS：tR＝5.74min；[M+1]+＝619.22；[M-1]-＝617.24。 例88

依照在例4a)中描述的工艺过程，200mg 4-叔丁基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧啶基]-苯磺胺与2-噻吩磺酰氯反应，生成144mg 4-叔丁基-N-[6-(3-(2-噻吩基磺胺基)-丙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基- 4-嘧啶基]-苯磺胺。LC-MS：tR＝6.06min；[M+1]+＝673.20；[M-1]-＝671.24。 例89

依照在例4a)中描述的工艺过程，100mg 4-叔丁基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-嘧啶基-4-嘧啶基]-苯磺胺与乙基磺酰氯反应，生成33mg 4- 叔丁基-N-[6-(3-(乙基磺胺基)-丙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-嘧啶基-4-嘧 啶基]-苯磺胺。LC-MS：tR＝5.25min；[M+1]+＝657.33；[M-1]-＝655.45。 例90

依照在例4a)中描述的工艺过程，100mg 4-叔丁基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-嘧啶基-4-嘧啶基]-苯磺胺与2-噻吩磺酰氯反应，生成50mg 4-叔丁基N-[6-(3-(2-噻吩基磺胺基)-丙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-嘧啶基- 4-嘧啶基]-苯磺胺。LC-MS：tR＝5.63min；[M+1]+＝711.28；[M-1]-＝709.36。 例91

依照在例4a)中描述的工艺过程，195mg 5-异丙基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧啶基]-吡啶-2-磺胺与乙基磺酰氯反应，生成 151mg 5-异丙基-N-[6-(3-(乙基磺胺基)-丙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-环丙 基-4-嘧啶基]-吡啶-2-磺胺。LC-MS：tR＝5.13min；[M+1]+＝606.37；[M-1]-＝604.51。 例92

依照在例4a)中描述的工艺过程，195mg 5-异丙基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧啶基]-吡啶-2-磺胺与丙基磺酰氯反应，生成60mg 5-异丙基-N-[6-(3-(丙基磺胺基)-丙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧 啶基]-吡啶-2-磺胺。LC-MS：tR＝5.29min；[M+1]+＝620.39；[M-1]-＝618.53。 例93

依照在例4a)中描述的工艺过程，195mg 5-异丙基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧啶基]-吡啶-2-磺胺与2-噻吩基磺酰氯反应，生 成119mg 5-异丙基-N-[6-(3-(2-噻吩基磺胺基)-丙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)- 2-环丙基-4-嘧啶基]-吡啶-2-磺胺。LC-MS：tR＝5.49min；[M+1]+＝660.35；[M-1]- ＝658.41。 例94

依照在例4a)中描述的工艺过程，195mg 5-异丙基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5- (邻甲氧基苯氧基)-2-环丙基-4-嘧啶基]-吡啶-2-磺胺与对甲苯基磺酰氯反应，生 成71mg 5-异丙基-N-[6-(3-(对甲苯基磺胺基)-丙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)- 2-环丙基-4-嘧啶基]-吡啶-2-磺胺。LC-MS：tR＝5.64min；[M+1]+＝668.40；[M-1]- ＝666.51。 例95 用上述例子中描述的方法，可以制备表1所列的化合物。 表1： R1：                          R2：                            R3： 例96 用上述例子中描述的方法，可以制备表2所列的化合物。 表2： R1：                              R2： 缩写表： EA：乙烯乙酯 CyHex：环己烷 DMSO：二甲基亚砜 THF：四氢呋喃； MCPBA：间氯过苯甲酸 DMF：二甲基甲酰胺 DCM：双氯甲烷