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用于易于服用的磷酸盐结合剂制剂

阅读：736发布：2021-02-25

IPRDB可以提供用于易于服用的磷酸盐结合剂制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及可自由流动的颗粒或咀嚼片剂形式的药物组合物，其含有至少一种磷酸盐结合物质和至少一种泡腾剂，所述泡腾剂含有碳酸盐和可食用的固体有机酸或其酸式盐，用于在肾功能不全患者中的高磷酸盐血症的治疗中使用，其中所述颗粒可以不摄入水而口服施用。，下面是用于易于服用的磷酸盐结合剂制剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.可自由流动的颗粒或咀嚼片剂形式的药物组合物，所述药物组合物含有至少一种磷酸盐结合物质和至少一种泡腾剂，所述泡腾剂含有碳酸盐和可食用的固体有机酸或其酸式盐，所述组合物用于治疗肾功能不全患者中的高磷酸盐血症，其中所述颗粒无需摄入水即可口服施用。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述碳酸盐是碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐、或碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述磷酸盐结合物质是钙盐、镁盐、离子交换剂聚合物、镧化合物或铁化合物。

4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述磷酸盐结合物质是醋酸钙。

5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述磷酸盐结合物质以颗粒化形式存在。

6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述磷酸盐结合物质具有掩味包衣。

7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述包衣用喷雾包衣方法在流化床中制备。

8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述包衣是熔融包衣。

9.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述包衣是混悬液和/或溶液的喷雾包衣。

10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物含有碳酸镁。

11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述泡腾剂被包含在磷酸盐结合物质的包衣中。

12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，其含有至少一种糖醇。

13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述磷酸盐结合物质构成所述组合物的重量的15-80%。

14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述泡腾剂构成所述组合物的重量的3-60%。

15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，在口服施用所述组合物以后，用水再次冲洗口腔。

16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，其以3次或4次每天0.5-5 g的剂量服用，优选地与膳食一起服用。

17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述颗粒的平均粒度是

100-3500 μm。

18.条形包，其含有0.5-4 g根据权利要求1所述的组合物。

19.未片剂化的颗粒形式的药物组合物，其含有至少一种泡腾剂，其含有重量比为1:1至4:1的醋酸钙和碳酸镁。

说明书全文

用于易于服用的磷酸盐结合剂制剂

[0001] 初始情况和背景技术本发明涉及含有磷酸盐结合剂的药物组合物，其可以在没有加入水的情况下口服施用。本文所述的药物组合物优选地以颗粒或咀嚼片剂的形式存在并含有泡腾剂。

[0002] 肾功能不全患者和尤其是透析患者经常罹患需要治疗的高磷酸盐血症。高磷酸盐血症是血液中磷酸盐水平的病理生理性升高。高磷酸盐血症由于下述原因产生：磷酸盐的大量摄入、由于组织破坏引起的磷酸盐大量释放、在晚期肾衰竭中减少的磷酸盐排泄和/或随着增加的通过肾的磷酸盐吸收出现的病症。血清磷酸盐的升高可以导致磷酸钙在血管和其它组织中沉积。慢性高磷酸盐血症可以导致组织和血管的钙化，所述钙化可以导致血流不畅、心肌梗塞和/或中风。因此，肾功能不全患者大都必须服用磷酸盐结合剂来控制他们的血清磷酸盐水平。所述磷酸盐结合剂应当与膳食一起服用，以将含于食物中的磷酸盐在肠中结合成难溶性盐或不可再吸收的复合物的形式，并因此与粪便一起排泄。为此，患者必须服用大量的磷酸盐结合剂，通常是以较大数目片剂的形式，例如，每天3次每次进餐时1-5片。为了能够更容易地或用更少的片剂服用相应大的量，在较小片剂的情况下，必须服用甚至更大数目的片剂，或者在更少片剂的情况下为此施用大得多的且更难以服用的片剂。但是，该大数目的片剂仅仅是肾功能不全患者的总口服药物的一部分。在最近对233位透析患者的研究中，他们正在服用平均11种不同的药物，这导致平均每天19片待服用的片剂(Chiu, YW. 2009)。在它们中，大约50% 为磷酸盐结合剂。

[0003] 另外，肾功能不全患者和特别是透析患者每天仅允许饮用少量的水，因此不能容易地吞咽片剂。肾功能不全患者不能或者仅能有限地经由尿排泄体内多余的液体。因此，大多数肾功能不全患者遭受持久性的体内液体过剩，这对他们的健康以及他们的死亡率具有负面影响。液体过剩可以造成高血压，高血压可以损伤心血管系统和特别是左心室的功能，并因此可以间接地促进由于心血管疾病引起的肾功能不全患者的死亡率的增加。此外，大多数的肾功能不全患者罹患贫血，并接受红细胞生成素（Epogen）或类似物形式的和铁制剂形式的促进造血的药物。液体过剩降低了促进造血的药物的浓度，并因而使得这些药物的适当定量施用显著变难。因此，调节液体摄入在肾功能不全患者的情况中是极其重要的。在大多数情况下，目标是，使肾功能不全患者的液体摄入最小化。

[0004] 另外困难的是，透析患者的唾液量比健康对照组少一半(Bayraktar, G., 2004)。因此，服用药物的顺应性受到不利影响。与处方开出的不同药物的数目相反，处方开出的磷酸盐结合剂片剂的数目尤其与患者顺应性有关联(Arnas, M. D., 2010)。如果询问透析患者，假如他们具有选择权，他们最愿意省略哪种药物，则磷酸盐结合剂将被列在首位(Arenas, MD. 2010)。改进的服用友好的剂型和改进的磷酸盐结合剂的味道将决定性地迎合患者的希望(Lindberg, M., 2008)。

[0005] US 7,465,465公开了含有镧作为磷酸盐结合剂的咀嚼片剂用以纠正这些问题，其在吞咽之前必须嚼碎。这对于具有减少的唾液量的透析患者而言可能是困难的。由于制备中的损耗和/或食物的不完全摄入，将片剂压碎并随后将其分配在食物或匙上伴随着减少服用活性成分的风险。

[0006] EP 1 924 246公开了含有混悬液稳定剂的粉末制剂，其用于在水中混悬以后服用所述粉末。这具有下述缺点：混悬液的较高的水量与透析患者的水限制相矛盾。通常在服用之前应将这样的粉末混悬在至少40 mL-60 mL水中。因而，仅仅为了施用磷酸盐结合剂，摄入的水量累计为大约120-300 mL/天。为了更可靠地供给磷酸盐结合剂的总剂量，此外需要用另外的水冲洗掉在服用混悬液以后残留在玻璃壁上附着于边缘上的粉末颗粒，然后同样摄入该水。

[0007] 为了减少与磷酸盐结合剂一起摄入的水，WO 2008/011126公开了含有大量多元醇、甜味剂和味道掩蔽物的浓缩醋酸钙溶液。在这样的制剂中，一方面还总是残留可察觉的醋酸钙的一部分糟糕的固有味道，和另一方面，许多患者拒绝甜味剂和香精强烈的、一成不变的味道，其并非符合所有膳食。此外，对于含有在水中易溶的醋酸钙和难溶的碳酸镁的组合产品而言，存在定量施用不准确的缺点，因为借助于滴管等难以以混悬形式定量施用镁。

[0008] 所有用于本文所述的更易于服用的解决方法此外具有下述缺点：在任何情况下，所述产品无意识地分布在口腔的宽阔区域中，并从而产生不希望的味道。如果该产品的一部分在口腔的有些部分中还具有甚至更长的停留时间，则该味道变得更强烈。

[0009] 因此，本发明的目的是，提供这样的磷酸盐结合剂施用形式：其允许肾功能不全患者容易地服用必需的大量的磷酸盐结合剂，无需额外量的水。在第二方面，所述剂型应掩蔽磷酸盐结合剂可能的不良味道，并获得适意的口感。在另一个方面，本发明的目的是，提供这样的组合物：其在口腔中的无意识分配尽可能少，并且将允许精确定量施用。

[0010] 通过根据权利要求1所述的组合物和它的应用，以及通过其它独立权利要求的主题，实现了这些目的。

[0011] 通过本发明的优选实施方式实现了其它目的，所述优选实施方式是从属权利要求的主题。

[0012] 将以可自由流动的颗粒或咀嚼片剂形式的药物组合物用于治疗肾功能不全患者中的高磷酸盐血症，所述药物组合物含有至少一种磷酸盐结合物质和至少一种泡腾剂，所述泡腾剂含有碱金属碳酸盐、或碱土金属碳酸盐、或碱金属碳酸氢盐、或碱土金属碳酸氢盐和可食用的固体有机酸或其酸式盐，且所述药物组合物的特征在于，所述颗粒无需加入水或其它液体即可口服施用，且随后可以吞咽。以此方式，可以在没有额外的液体引入的情况下服用药物。在此，不绝对排除随后喝水，但却不是必需的。重要的是，首先将所述组合物含在没有水的口腔中。所述泡腾剂在此对味道具有掩蔽作用，并且获得适意的口感。以此方式，可以将所述药物组合物用唾液溶解，并且主要通过舌尽可能定量地吞咽。

[0013] 理想地，将所述药物组合物从条形包直接施用于舌上。在活性成分味道不佳的情况中，如果简单的矫味剂和/或泡腾剂不足以掩蔽味道，则可以另外将所述活性成分包被在颗粒中以掩蔽味道。

[0014] 磷酸盐结合剂是这样的物质：其与磷酸根离子，包括质子化的磷酸根离子，相互作用，并由此阻止它们从胃肠道吸收进入血液循环中并由此进入体内，并确保将磷酸盐随粪便一起排泄掉。

[0015] 可以使用的磷酸盐结合剂尤其是钙盐、镁盐、铝盐、铁盐、镧盐和铋盐，它们的溶度积大于这些阳离子的相应磷酸盐的溶度积。此外，具有阴离子交换剂功能的结合磷酸盐的有机聚合物诸如司维拉姆（Sevelamer）、AMG 223 (Amgen)和MCI-196 (Colestilan, Mitsubishi)是适合用于本发明的活性物质。作为铝盐合适的是满足上述要求的所有药学上可接受的盐，特别优选氧化物，尤其是氢氧化铝凝胶（Algedrat），和/或氢氧化物。作为镧盐合适的是满足上述要求的所有药学上可接受的盐，尤其是碳酸镧包括它的水合物。作为镁盐合适的是满足上述要求的所有药学上可接受的盐，优选氯化物、硫酸盐、氢氧化物、氧化物、碳酸盐，且尤其是重质碳酸镁。优选的基于金属盐的磷酸盐结合剂是氢氧化铁、羟基氧化铁和柠檬酸铁，尤其是这样的铁制剂，其被碳水化合物或腐殖酸稳定化，或结合在其上，或与镁形成层盐（Schichtsalze），例如，碱式碳酸铁镁（Fermagate）和钙盐，优选碳酸钙和/或氯化钙，和特别优选醋酸钙。与碳酸钙相比，醋酸钙是优选的，因为它具有高溶解度，但是它具有非常不适意的味道的缺点。在金属盐中，钙盐是特别好的磷酸盐结合剂，且具有有利的价格。但是，涉及的缺点是，钙制剂可以在许多患者中造成高钙血症，即升高的血钙水平。慢性高钙血症与血管钙化的风险有关，并且因而又与心血管疾病的风险有关。在这样的磷酸盐结合剂中用本身也起磷酸盐结合剂的作用的镁替代部分钙，会降低形成高钙血症的风险。已经能够证实，通过将镁盐、尤其是碳酸镁加入结合磷酸盐的醋酸钙中，可以在很大程度上预防高钙血症并因此预防钙化，与用不含钙的磷酸盐结合剂治疗的患者相比，未能检测到不利作用(de Francisco, A. L. M. 等人, Nephrol Dial Transplant
2010)。为了实现该作用，采用优选的醋酸钙与碳酸镁的比例为1:1至4:1，特别优选1.2:1至3:1的比例，和最特别优选1.5:1至2:1的比例。此外，镁盐也具有独立的磷酸盐结合作用，所以在镁盐的存在下，可以减少基于钙的磷酸盐结合剂所需的量。因此，醋酸钙和碳酸镁的组合是在本发明意义上特别优选的组合物。该组合的另一个特殊优点源自下述事实：
碳酸镁也是泡腾剂的优选成分，就这点而言，碳酸镁可以在组合物内同时实现2种功能。以此方式可以进一步减少患者需要服用的每剂组合物的重量和体积。基于金属离子的重量计，日剂量理想地含有100 mg-3000 mg钙和0 mg-1500 mg镁，优选300 mg-1800 mg钙和
180 mg-750 mg镁，最优选450-1350 mg钙和180-540 mg镁。在没有镁存在下，钙的优选量增加1.5倍。

[0016] 对于离子交换剂聚合物、尤其是司维拉姆而言，理想的日剂量是500-12,000 mg，优选2000-10,000 mg，和特别优选5000-8000 mg。

[0017] 对于基于镧的磷酸盐结合剂而言，基于镧计的理想日剂量是250-5000 mg，优选750-4000 mg、1500-3000 mg。

[0018] 所述日剂量通常分成3-15个单个剂量与每餐一起服用。常规地，与每天的3顿主餐一起服用1-4个单个剂量。

[0019] 因为总归必须服用大量的磷酸盐结合剂，本发明的目标是，保持最终组合物的重量和体积尽可能的小。因此，应限制其它赋形剂的混合物至最少。根据本发明的组合物优选地含有15-80%的结合磷酸盐的活性成分，特别优选20-70%，和非常特别优选25-60%。

[0020] 所有前述磷酸盐结合剂必须大量服用，且本发明的目的是，在没有额外摄入液体的情况下使服用这些量成为可能。在不同时摄入液体的情况下，含有活性成分的这种尺寸的片剂或胶囊剂基本上不可能吞咽。仅剩下咀嚼片剂或颗粒的可能性。对于这两种剂型而言，至关重要的是，该施用剂型具有良好的味道，并获得适意的口感，因为与应用相适应的，两种施用剂型在口腔中均具有大的表面积，且具有遍布于整个嘴中的潜力。因而在这些剂型的情况下，会特别强烈地察觉到不适意的味道或不适意的口感。所有前述磷酸盐结合剂以颗粒或在口腔中粉碎的咀嚼片剂形式获得不适意的“石灰质”或“沙样”的口感，且尤其是干燥的口感。在经常罹患唾液形成缺乏的肾功能不全患者中，干燥的口感尤其还加重。此外，一些活性成分，例如醋酸钙，具有非常不适意的固有味道。

[0021] 根据本发明，因此将泡腾剂加入组合物中。所述泡腾剂在口腔中被唾液溶解并在酸碱化学反应中释放出二氧化碳。释放出的二氧化碳刺激唾液的额外形成，特别是与芳香剂相互作用），并且此外在口腔中感受到新鲜和适意。由于增加的唾液分泌，干燥感消失，并且所述组合物混合以唾液可以更容易地吞咽。另外，释放出的二氧化碳本身具有掩蔽味道的作用。

[0022] 所述泡腾剂含有至少一种可食用的固体有机酸和/或它的酸式盐和至少一种释放二氧化碳的盐，尤其是碳酸盐，所述碳酸盐优选地选自碱金属盐和碱土金属盐和它们的金属酸式盐。特别合适的是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁和/或碳酸钙。特别优选使用碳酸镁，因为除了泡腾功能以外，它还作为防高钙血症的活性成分起作用，并且具有磷酸盐结合性质。还优选地使用碳酸钙，因为引入泡腾剂中的钙可起到磷酸盐结合作用，并因而使得减少活性成分的量成为可能。所述泡腾反应也会抵消碳酸钙的低溶解度缺点。作为酸尤其合适的是柠檬酸、酒石酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸、马来酸和抗坏血酸以及在多元酸的情况中这些酸的部分盐，例如，酒石酸一钠。特别优选这样的酸，其另外还刺激唾液分泌和/或具有适意的固有味道，以一方面使轻微起泡的制剂的吞咽变得容易，和另一方面改善组合物的味道。酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸钠和酒石酸钾、柠檬酸氢钠或抗坏血酸钠特别适合用于该目的。

[0023] 根据现有技术中已知的常规方法，可以生产根据本发明的泡腾制剂。例如，分别将酸和碳酸盐造粒，优选地借助于湿法制粒，在该过程中，可将活性成分加入所述颗粒之一中。在混合以后，将可溶性的润滑剂诸如苯甲酸钠或聚乙二醇加入小心地干燥的颗粒中，并压制。根据另一种方法，将所有酸、碳酸盐和活性成分混合在一起并在反应器中加热，直到例如柠檬酸释放出它的结晶水，并形成颗粒。必须重复搅拌以得到均匀的物料，然后将其快速地过筛，并小心地干燥。良好的干燥是绝对必要的，以避免由于酸与碳酸盐的反应引起的颗粒的逐渐崩解。为了实现快速干燥，使用例如真空干燥箱或具有真空辅助干燥的所谓的一锅制粒机。在另一个制备方案中，酸与碱性组分的反应以及随后的干燥在真空中进行。将得到的根据本发明的泡腾颗粒任选与组合物的其它成分一起进一步压制成咀嚼片剂，或者装入条形包中。泡腾制剂的剂量在本发明中起重要作用。一方面，必须存在足够的泡腾剂以实现二氧化碳的可察觉的释放，其产生适意新鲜的口感并掩蔽味道。另一方面，所述组合物应当不会在口腔中强烈发泡，因为大多数患者同样不认为这是适意的。因此，组合物中的泡腾剂的比例理想地是总重量的3-60%，优选5-45%，和特别优选10-30%。

[0024] 存在多种本领域技术人员已知的方法允许将结合磷酸盐的活性成分掺入颗粒中。这里，在任选加入赋形剂的情况下，优选活性成分本身呈颗粒形式，所述颗粒是造粒的最终组合物或者是其组分。在掺入颗粒中时，既可以使用预造粒的活性成分也可以使用在后续步骤中造粒的粉末状的活性成分。所述剂型可以含有赋形剂，所述赋形剂既可以粘合在颗粒结构中，也可以粉末状地加入微粒颗粒中。作为赋形剂可以使用填充剂、甜味剂、酸化剂、芳香剂、包衣剂、流动调节剂和脱模剂（Trennmittel）。作为制粒方法尤其可以使用湿法制粒、干法制粒和熔融制粒，且不排除其它方法。在湿法制粒中，由于环境原因和由于操作安全性原因，水性方法是优选的，但是使用有机溶剂的方法也是可能的。就湿法制粒和熔融制粒而言，流化床方法和高速混合器方法是优选的(例如，Diosna混合器或得自Bohle的Granumat)，但是替代方法也是可能的。在此，产生可能尽可能密实的颗粒以减小服用剂量的体积的制粒方法是优选的。另外，具有光滑少孔表面的颗粒也是优选的，其可以被唾液均匀润湿并由于它们的光滑性获得适意的口感。优选的制粒方法是将活性成分与粘合剂一起湿法制粒伴随随后在流化床中干燥，和熔融制粒。

[0025] 在优选的实施方式中，在制粒时将另外的有利的赋形剂加入活性成分中。由于技术和药学原因，在制粒中使用不同的赋形剂，诸如填充剂、脱模剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、甜味剂和/或芳香剂，并且是本领域技术人员非常熟知的。但是，在本发明的范围内，所述赋形剂也理想地促进改善颗粒的口感和味道。

[0026] 作为填充剂合适的是所有药学上常规的片剂-和颗粒填充剂，特别是惰性化合物诸如纤维素、淀粉和/或乳糖。在本发明的范围内优选使用糖诸如蔗糖、葡萄糖或果糖，其改善制剂的味道，并因而同时起甜味剂的作用。糖醇是特别优选使用的，因为它们一方面通过适意的固有甜味掩蔽活性成分的不适意的味道，而另一方面易于被唾液润湿。这导致增加的唾液分泌的期望效果，并促进适意的清凉的口感。在本发明的范围内，可优选使用糖醇，其选自：甘露醇、肌醇、赤藓醇、乳糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、Malbitol、山梨醇、菊糖和异麦芽酮糖醇。

[0027] 上述已提及的糖醇也可以在熔融制粒中用作优选的粘合剂。在制粒时具有同时掩蔽味道性质的其它在本发明范围优选的粘合剂是：环糊精、海藻酸、Eudragit E-100、聚克立林（Polacrilin）、微晶纤维素、蜂蜡、甘油酯、甘油三酯、长链脂肪酸的聚甘油酯、PEG、脂肪醇-PEG-酯、脂肪醇-PEG-醚、PVP和衍生物、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯和它们的任意组合。允许在低温下制粒的低熔点粘合剂以及同时亲水的或甚至倾向于形成水凝胶的粘合剂是特别优选的，因为这样将获得更好的口感。

[0028] 也可以使用甜味剂，例如阿斯巴甜、糖精、环拉酸盐、安赛蜜、新橙皮苷、海藻糖、阿力甜、二氢查耳酮、索马甜和三氯蔗糖用于进一步增甜，这些甜味剂除了增甜以外，还可以导致刺激唾液分泌。特别优选添加糖精，因为通过糖精尤其突出了矫味剂的水果香味，并且因为试验组感觉糖精具有特别适意的口感。

[0029] 除了纯粹增甜以外，也使用芳香剂和矫味剂用于掩蔽味道、产生适意的味道和增加唾液分泌。在此优选使用水果食用香精和特别优选地柑桔类水果香精，因为这些获得特别新鲜的味道和清凉的口感。由于相同的原因，薄荷芳香剂也是优选的。

[0030] 可以使用的流动调节剂是这样的物质：其可使颗粒容易且均匀地流动，如尤其是高度分散的二氧化硅、沉淀二氧化硅和滑石粉。

[0031] 脂肪酸和它们的盐，如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、山嵛酸和山嵛酸钙，脂肪醇，如硬脂醇，脂肪，如硬化甘油三酯和硬化蓖麻油，富马酰硬脂酸钠，具有分子量>1500道尔顿的聚乙二醇以及滑石粉，是合适的脱模剂。

[0032] 在另一个优选的实施方式中，包被活性成分颗粒以掩蔽味道。本领域技术人员熟知许多包衣剂和用于掩蔽味道的包衣剂的包衣方法。例如，下述材料适合用作在本发明意义上的掩蔽味道的包衣剂：乙酸纤维素或乙酸丁酸纤维素与PVP、Eudragit RD 100与羧甲基纤维素、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物、Eudragit 100和PVP、聚乙酸乙烯酯和药学上可接受的亲水性聚合物、Eudragit E100和药学上可接受的酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯（Polymethacrylate）、聚甲基丙烯酸酯（Polymethacrylester）、胃液可溶的聚合物与亲水性形成凝胶的聚合物，诸如聚乙酸乙烯酯或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的组合。

[0033] 优选的包衣方法是，在流化床中喷雾包衣。原则上，顶喷和底喷方法在这里是常用的。就包被微粒及其颗粒而言，底喷方法是优选的。这样的装置的典型代表由下述公司制造：Glatt、Aeromatic、Diosna和Bohle。所谓的Wurster插入是优选的底喷方法。另一类优选的底喷流化床包衣装置是球式包衣机和/或Mycrolab、Unilab、Pilotlab家族的那些和/或得自Oyster Hüttlin公司的HDGC。本领域技术人员知晓，在所有这些系统中，如下进行包衣：借助于喷嘴，将聚合物在水和/或其它有机溶剂中的溶液或混悬液施加在微粒和/或颗粒或丸粒的流化床上，并干燥，其中所述流化床通过引入大都加热的空气而产生。

[0034] 除了传统的将包衣剂溶解在水或有机溶剂中然后在流化床中干燥的方法以外，熔融包衣方法也是合适的，且是特别优选的。在熔融包衣方法中，使用低熔点粘合剂，其它物质溶解或混悬在该粘合剂的熔融物中。在流化床中喷洒所述熔融物，并且包衣在冷却后硬化。理想地，使用这样的粘合剂：其本身具有掩蔽味道的作用，并在口中感觉适意，例如，选自下述的亲脂性物质：脂类、蜡类、甘油酯、甘油三酯、长链脂肪酸的聚甘油酯、PEG、脂肪醇-PEG-酯、脂肪醇-PEG-醚和PVP和衍生物、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯和它们的组合。允许在低温下制粒的低熔点粘合剂以及同时亲水的或甚至倾向于形成水凝胶的粘合剂是特别优选的，因为这获得更好的口感。

[0035] 优选地还在包衣剂中混入表面改性剂，这产生光滑的易于润湿的表面，且因而另外改善口感。表面改性剂的例子是脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙基烷基酯、聚氧乙基烷基醚、聚氧乙基脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙基硬脂酸酯和它们的共聚物。

[0036] 如果在本发明的范围内使用掩味包衣，那么在活性成分颗粒中应当基本上不含泡腾剂，因为一方面，掩味包衣使唾液对泡腾剂的润湿变得困难，并从而妨碍二氧化碳的释放，并且另一方面，由于可能形成的二氧化碳会至少部分地破坏掩味包衣。在这样的情况下，可以将泡腾剂以另外的颗粒的形式或者作为粉末混入组合物中。在另一个实施方式中，所述泡腾剂可以含于包衣的外层中；这可以是与掩味包衣相同的层或一个另外的层。

[0037] 关于泡腾剂的相同道理也适用于甜味剂和芳香剂，它们不能在经包衣的活性成分颗粒芯中表现出它们改善味道的性质。甜味剂和芳香剂也优选地以另外的颗粒的形式或者作为粉末加入，其中也可以是含有泡腾剂的颗粒，或者它们特别优选地是外包衣的组成部分。

[0038] 所述组合物可以以可自由流动的颗粒或咀嚼片剂的形式供给。作为片剂，咀嚼片剂提供了可容易给药和可准确定量的优点。尽管如此，在本发明的范围内，可自由流动的颗粒形式是优选的。其一个原因是，咀嚼片剂必须进行咀嚼。因此，一方面会破坏掩味包衣剂，而另一方面，咀嚼造成在口腔中大体积分布，并可能粘附于牙齿上，这使得难以快速定量地吞咽。可以将颗粒直接施加于舌上并在那里溶解，从而导致颗粒在口腔中在舌和腭之间的相当微小的分布，并且可以完全地吞咽该颗粒。在本发明的范围内，已经发现，就该应用而言，具有100-3500 μm、优选250-2500 μm、和特别优选400-2000 μm的平均粒度的颗粒感觉特别适意(根据DIN 53477，通过振动筛方法可以确定平均粒度)。该尺寸的颗粒经常在口腔中聚集在一起形成特别粥状稠度，其易于吞咽。更大的颗粒会阻止形成这种有利的糊状稠度，而更小的颗粒在口腔中感觉象灰尘。更小的颗粒因它们更大的总表面积而吸收更多的唾液，所以需要更多的唾液用于初始溶解，这会促进口腔中不希望的干燥效应。

[0039] 可以将每天40-10,000 mg的总剂量的磷酸盐结合剂装为单次剂量或装为多次剂量。在此，所述日剂量应当分配至膳食，通常分成3份，并与膳食一起摄入。优选地，根据患者在治疗过程中的磷酸盐水平，调节精确的定量施用。因而适当的是，将每餐的最常用的剂量包装在单个包装中。那么，具有低磷酸盐结合剂需求的患者将服用小于每餐的一个包装的总内容物，或者将一个包装的内容物分配给多餐。具有高需求的患者可以服用超过一个包装的内容物。

[0040] 就基于钙的磷酸盐结合剂而言，基于金属离子的重量计，优选单独包装70-700 mg钙和0-300 mg镁，优选100-450 mg钙和50-240 mg镁，和最特别优选150-300 mg钙和80-160 mg镁。

[0041] 就基于离子交换剂的磷酸盐结合剂而言，优选单独包装150-3000 mg，优选300-2500 mg，和最特别优选600-1700 mg活性成分。

[0042] 就基于镧的磷酸盐结合剂而言，基于金属离子的重量，优选单独包装40-1000 mg，优选50-750 mg，最特别优选80-500 mg镧。

[0043] 适合于以颗粒形式的根据本发明的制剂的包装尤其是这样的包装：其含有待服用剂量的磷酸盐结合剂，并且可以将所述制剂直接从该包装施用于嘴中，优选舌上。优选袋式包装，特别优选所谓的条形包包装，其中将制剂包封在管状包装中。所述管状包装优选通过将材料，优选膜，围绕圆形导管放置，并在与其自身接触的材料侧相连接。将如此得到的管在它的底端密封，装入制剂，其优选通过圆形导管定量加入，然后密封它的顶端。在膜管的情况中，包装的顶部分的焊接优选地与下一个包装的底部分的焊接同时进行，并分离2个包装。在袋的短侧撕或剪开以后，所述条形包具有优选地小于1 cm直径的小开口，从该开口可以将制剂从袋中施用进嘴中，优选地在重力作用下。颗粒从包装流入嘴中，其中在袋中具有较大填充量的情况下，颗粒可以分份供给。较小的填充量可以作为整体剂量一次性施用。

[0044] 条形包的填充量遵循这样的量：一方面，其含有足够量的活性成分，另一方面，当含在口腔中时，所述量仍然被患者感觉为适意的。因此，这样的条形包优选地含有0.5-8 g总组合物；特别优选地，所述条形包含有0.75-5 g组合物，和最特别优选1-3.5 g。实施例

[0045] 实施例1通过下述方法，可以制备每剂含有110 mg钙和60 mg镁的颗粒制剂：
醋酸钙(根据欧洲药典的要求)* 435g
重质碳酸镁(根据欧洲药典的要求) 235g
甘露醇 338g
碳酸氢钠 67g
柠檬酸二氢一钠 67g
柠檬酸 13g
阿斯巴甜 5g
橙味芳香剂 30g
高度分散的二氧化硅 10g
*就无水醋酸钙而言；对于含水醋酸钙，必须基于水含量调节初始称重，并且必须称入更多的醋酸钙。对于使用醋酸钙的所有实施例，必须考虑该步。

[0046] 借助于轧辊压实和随后用1.5 mm筛过筛，将醋酸钙、重质碳酸镁、磷酸氢二钠和75% 的甘露醇转化成颗粒。

[0047] 借助于轧辊压实和随后用1.5 mm筛过筛，也将柠檬酸二氢一钠、柠檬酸和剩余的25% 的甘露醇转化成颗粒。

[0048] 在容器混合器中混合上述两种颗粒、阿斯巴甜、橙味芳香剂和高度分散的二氧化硅，然后包装在条形包中，每包的填充重量为1200 mg。

[0049] 实施例2通过下述方法，还可以制备每剂含有110 mg钙和60 mg镁的颗粒制剂：
泡腾颗粒:
柠檬酸 75g
柠檬酸一钠 75g
碳酸氢钠 150g
环拉酸钠 20g
蔗糖棕榈酸酯 2g
羟丙甲基纤维素 5g
其它成分：
醋酸钙(根据欧洲药典的要求)，造粒(Paul Lohmann) 435g
重质碳酸镁(根据欧洲药典的要求)，用大约10%玉米淀粉造粒(碳酸镁DC90S/CPaulLohmann) 262g阿斯巴甜 10g
山梨醇 200g
木糖醇 136g
橙味芳香剂 30g

[0050] 对于泡腾颗粒，在具有1升容器的Diosna混合器中，混合柠檬酸、柠檬酸一钠、碳酸氢钠、环拉酸钠、蔗糖棕榈酸酯和羟丙基纤维素，并在混合器中在搅拌下借助于喷嘴与5 g乙醇一起缓慢地喷雾。接着，继续制粒10分钟。然后，将该物料铺在搁架板上，并在真空干燥箱中在30℃和<50毫巴的最终压力下干燥60分钟。

[0051] 将如此得到的泡腾颗粒压过1 mm筛，并在5升立方体混合器中与其它成分混合。

[0052] 将所述混合物封装进铝条形包中，每份1400 mg。

[0053] 实施例3通过下述方法，可以制备每剂含有167 mg钙的颗粒制剂：
醋酸钙(根据欧洲药典的要求)，造粒(Paul Lohmann) 660g
阿斯巴甜 10g
山梨醇 200g
木糖醇 100g
橙味芳香剂 30g
得自实施例2的制成的泡腾颗粒 200g

[0054] 在5升立方体混合器中混合所有成分。将所述混合物封装进铝条形包中，每份1200 mg。

[0055] 实施例4通过下述方法，还可以制备每剂含有167 mg钙的颗粒制剂：
掩味包衣的醋酸钙：
醋酸钙(根据欧洲药典的要求)，造粒(Paul Lohmann) 1980g
硬脂酸棕榈酸甘油酯(Precirol®ATO5,Gattefosse) 220g
其它成分：
阿斯巴甜 30g
山梨醇 600g
木糖醇 320g
橙味芳香剂 100g
得自实施例2的制成的泡腾颗粒 650g

[0056] 将醋酸钙移入具有35℃的入口空气温度的流化床装置(得自Hüttlin的Unilab05)中，并以6 g/min的喷雾速率，用加热至80℃的硬脂酸棕榈酸甘油酯熔融包衣，所述熔融物借助于加热至60℃的喷雾空气，用1巴的气压，通过1 mm的喷雾喷嘴雾化。然后，在球式包衣机中将包衣的颗粒冷却至25℃保持10分钟。

[0057] 将已包衣的醋酸钙通过2 mm筛，在10升立方体混合器中与其它成分混合，然后封装进铝条形包中，每份1300 mg。

[0058] 实施例5通过下述方法，可以制备每剂含有220 mg钙和120 mg镁的颗粒制剂：
得自实施例4的掩味包衣的醋酸钙(醋酸钙含量90%) 1450g
重质碳酸镁(根据欧洲药典的要求)，用大约10%玉米淀粉造粒(碳酸镁DC90S/CPaulLohmann) 785g阿斯巴甜 30g
山梨醇 600g
木糖醇 400g
橙味芳香剂 100g
得自实施例2的制成的泡腾颗粒 625g

[0059] 在10升立方体混合器中混合所有成分，并封装进铝条形包中，每份2660 mg。

[0060] 实施例6通过下述方法，可以制备每剂含有220 mg钙和120 mg镁的颗粒制剂：
得自实施例4的掩味包衣的醋酸钙(醋酸钙含量90%) 1450g
重质碳酸镁(根据欧洲药典的要求)，用大约10%玉米淀粉造粒(碳酸镁DC90S/CPaulLohmann) 785g阿斯巴甜 30g
山梨醇 550g
木糖醇 400g
羧甲基纤维素钠 50g
橙味芳香剂 100g
得自实施例2的制成的泡腾颗粒 625g

[0061] 在10升立方体混合器中混合所有成分，并封装进铝条形包中，每份2660 mg。

[0062] 实施例7可以将得自实施例4的制成的混合物以下述份装入相应的填充体积(可通过条形包的宽度和特别是长度进行调节)的条形包中，以制备不同的钙剂量：
钙剂量相应的醋酸钙(无水)质量条形包的填充量
50mg 198mg 389mg
100mg 395mg 778mg
150mg 593mg 1168mg
200mg 791mg 1557mg
250mg 988mg 1946mg
300mg 1186mg 2335mg
350mg 1384mg 2725mg
400mg 1582mg 3114mg
500mg 1977mg 3892mg

[0063] 实施例8通过下述方法，可以制备每剂含有220 mg钙和110 mg镁的颗粒制剂：
得自实施例4的掩味包衣的醋酸钙(醋酸钙含量90%) 1450g
重质碳酸镁(根据欧洲药典的要求)，用大约10%玉米淀粉造粒(碳酸镁DC90S/CPaulLohmann) 720g阿斯巴甜 30g
山梨醇 550g
木糖醇 375g
羧甲基纤维素钠 50g
橙味芳香剂 100g
得自实施例2的制成的泡腾颗粒 625g

[0064] 在10升立方体混合器中混合所有成分，并封装进铝条形包中，每份2600 mg。

[0065] 实施例9可以将得自实施例8的制成的混合物分别以2:1比例(Ca:Mg)以下述份装入相应填充体积(可通过条形包的宽度和特别是长度进行调节)的条形包中，以生产不同剂量的钙和镁：
钙剂量镁剂量条形包的填充量
50mg 25mg 591mg
100mg 50mg 1182mg
150mg 75mg 1773mg
200mg 100mg 2364mg
250mg 125mg 2955mg
300mg 150mg 3545mg
350mg 175mg 4136mg

[0066] 实施例10得自实施例4的制成的混合物可以通过混入碳酸镁用于生产不同的钙剂量，其具有不同的钙与镁定量施用比。由此得到在相应填充体积(可通过条形包的宽度和特别是长度进行调节)的条形包中装入的下述填充量：
Ca:Mg比钙剂镁剂每个条形包中要为钙使用的相应的每个条形包中要为镁使用的对条形包的量量得自实施例4的混合物的质量应碳酸镁DC90S/C的质量填充量
4:1 100mg 25mg 778mg 28mg 806mg
2:1 100mg 50mg 778mg 56mg 834mg
1:1 100mg 100mg 778mg 111mg 889mg
3:1 150mg 50mg 1168mg 56mg 1224mg
2:1 150mg 75mg 1168mg 83mg 1251mg
1.5:1 150mg 100mg 1168mg 111mg 1279mg
4:1 200mg 50mg 1557mg 56mg 1613mg
2:1 200mg 100mg 1557mg 111mg 1668mg
1.33:1 200mg 150mg 1557mg 167mg 1724mg
1:1 200mg 200mg 1557mg 222mg 1779mg
5:1 250mg 50mg 1946mg 56mg 2002mg
2.5:1 250mg 100mg 1946mg 111mg 2057mg
2:1 250mg 125mg 1946mg 139mg 2085mg
1.67:1 250mg 150mg 1946mg 167mg 2113mg
1:1 250mg 250mg 1946mg 278mg 2224mg
3:1 300mg 100mg 2335mg 111mg 2446mg
2:1 300mg 150mg 2335mg 167mg 2502mg
1.5:1 300mg 200mg 2335mg 222mg 2557mg
1:1 300mg 300mg 2335mg 333mg 2668mg

[0067] 实施例11通过下述方法，还可以制备每剂含有167 mg钙的颗粒制剂：
掩味包衣的醋酸钙：
醋酸钙(根据欧洲药典的要求)，造粒(Paul Lohmann) 1980g
碱性的丁基化的甲基丙烯酸酯共聚物，欧洲药典(EudragitEPO®,Evonik) 400g十二烷基硫酸钠 40g
硬脂酸 60g
滑石粉 160g
其它成分：
阿斯巴甜 30g
山梨醇 600g
木糖醇 320g
橙味芳香剂 100g
得自实施例2的制成的泡腾颗粒 810g

[0068] 首先，得到上面列出的包衣材料的成分的25%过量的膜包衣混悬液。该过量补偿生产过程中的喷雾损失，从而可以施用计划量的20% 甲基丙烯酸酯聚合物包衣剂。为此，首先将50 g十二烷基硫酸钠溶解在3.5 L室温(大约20℃)的净化水中。5分钟以后，在用UltraTurrax继续搅拌下，将75 g硬脂酸分散在该溶液中。另外5分钟以后，在继续搅拌下将500 g Eudragit EPO分配在该分散体中，并使用UltraTurrax进一步强烈分散30分钟。平行地，在UltraTurrax搅拌下将200 g滑石粉分散在1.5 L室温(大约20℃)的净化水中，然后继续强烈搅拌另外20分钟。将两种分散体混合到一起，然后借助于具有Wurster 插入(Glatt GCPG2 LabSystem)的流化床装置以底喷方法施加于已造粒的醋酸钙上。所述施加以2个分批进行，每批使用一半材料。将入口空气温度设定在大约50℃，使得在薄膜包衣过程中设定大约30℃的产物温度。用大约1.5巴空气压力和10 g /分钟的补料速率，借助于1.2 mm喷嘴将所述混悬液施加于醋酸钙上。当颗粒重量已经增加了大约33%时，终止该过程。将2个分批的已包衣的颗粒穿过2 mm筛，并在10升立方体混合器中与其它成分一起混合，然后封装进铝条形包中，每份1500 mg。

[0069] 实施例12通过下述方法，可以制备每剂含有110 mg钙和60 mg镁的颗粒制剂：
得自实施例11的掩味包衣的醋酸钙(醋酸钙含量75%) 1740g
重质碳酸镁(根据欧洲药典的要求)，用大约10%玉米淀粉造粒(碳酸镁DC90S/CPaulLohmann) 785g阿斯巴甜 30g
山梨醇 600g
木糖醇 400g
橙味芳香剂 100g
得自实施例2的制成的泡腾颗粒 695g

[0070] 在10升立方体混合器中混合所有成分，并封装进铝条形包中，每份1450 mg。

[0071] 实施例13通过将得自实施例12的制成的混合物以每份2900 mg填充进铝条形包中，可以实现每剂含有220 mg钙和120 mg镁的颗粒制剂。

[0072] 实施例14通过下述方法，可以制备每剂含有125 mg镧(= 238.5 mg羟基碳酸镧) 的制剂：
羟基碳酸镧(镧含量52.4%) 715g
阿斯巴甜 10g

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金属磷酸盐-专利编号CN101495405A	2020-05-12	309
磷酸盐光学玻璃-专利编号CN102515527B	2020-05-13	410
硫磷酸盐水泥-专利编号CN102942317A	2020-05-13	616
利用三硫化二砷生产磷酸盐的方法-专利编号CN102050436A	2020-05-11	986
仲醇磷酸盐-专利编号CN100584851C	2020-05-12	1024
用过磷酸酸化甲酸钠生产甲酸联产各种磷酸盐的方法-专利编号CN1066132C	2020-05-12	301
非磷酸盐洗涤剂-专利编号CN101580776A	2020-05-13	433
仲醇磷酸盐-专利编号CN1774443A	2020-05-11	825
含硅磷酸盐的精选方法-专利编号CN1251539A	2020-05-11	57
复合磷酸盐-专利编号CN1059945A	2020-05-11	79

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