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选择性SEPRASE抑制剂

阅读：492发布：2021-02-28

IPRDB可以提供选择性SEPRASE抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种新的用于诊断成像和治疗通过seprase过度表达表征的疾病的放射性药剂，包括含有脯氨酸基和适用于放射性成像和/或放射性治疗的放射性核素的配合物(式I&II)：。，下面是选择性SEPRASE抑制剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.式I配合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：

U为选自-B(OH)2、-CN、-CO2H和-P(O)(OPh)2；

G为选自H、烷基、取代烷基、羧烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环和芳基烷基；

V为单键、O、S、NH、(CH2-CH2-X)n或式的基团；

X为O、S、CH2或NR；

R为H、Me或CH2CO2H；

W为H或NHR’；

R’为氢、乙酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、9H-芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、苯甲酰基、苯甲氧基羰基(Cbz)或取代的苯甲酰基；

n为0-6的整数；

m为0-6的整数；

Metal代表含有放射性核素的金属片断；和

Chelate代表与所述金属配位的螯合片断。

2.如权利要求1的配合物，其中所述放射性核素选自锝-99m、锝-94、铼-186、铼-188、镥-177、镥-170、钇-90、铟-111、镓-67、镓-68、铜-62、铜-64、铜-67、铋-212、砹-211、锶-89、钬-166、钐-153、钯-100、钯-109、铅-212、铑-105和钌-95。

3.如权利要求1的配合物，其具有式I-a结构：其中：

M为锝-99m(99mTc)、铼-186(186Re)铼-188(188Re)。

4.如权利要求1的配合物，其具有式I-b结构：其中：

99m 186 188

M为所述金属且选自锝-99m( Tc)、铼-186( Re)和铼-188( Re)。

5.如权利要求1的配合物，其具有式I-c结构：其中：

99m 186 188

M为所述金属且选自锝-99m( Tc)、铼-186( Re)和铼-188( Re)。

6.如权利要求1的配合物，其具有式I-d结构：其中：

99m 186 188

M为所述金属且选自锝-99m( Tc)、铼-186( Re)和铼-188( Re)。

7.如权利要求1的配合物，其具有式I-e结构：其中：

R8和R8’独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、胺、单烷基胺、二烷基胺、硝基、巯基、烷基硫、亚氨基、氨基、磷酰基、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、醚、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、芳烷基、芳基醚、杂芳烷基、叠氮、氮丙啶、氨基甲酰、环氧化物、羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、尿素、硫脲、(CH2)dCO2H、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH(OCH3)2、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dC(O)N((CH2)dCOOH)2、(CH2)dNH2、CH2CH2C(O)NH2、(CH2)dN(CH3)2、CH2CH2OH、(CH2)dCH(CO2H)2、(CH2)dP(O)(OH)2、(CH2)dB(OH)2、或-(CH2)d-R9；

每个d独立地为0-6的整数；

每个R9独立地为15-冠-5、18-冠-6、四唑、唑、氮丙啶、三唑、咪唑、吡唑、噻唑、羟肟酸、膦酸酯、亚膦酸酯、硫醇、硫醚、多糖、糖、核苷或寡核苷酸；和

99m 186 188

M为所述金属且选自锝-99m( Tc)、铼-186( Re)和铼-188( Re)。

8.如权利要求7的配合物，其中R8和R8’为(CH2)dC(O)N((CH2)dCO2H)2。

9.如权利要求8的配合物，其中R8和R8’为CH2C(O)N(CH2CO2H)2。

10.如权利要求7的配合物，其中R8和R8’为(CH2)dCO2H。

11.如权利要求10的配合物，其中R8和R8’为CH2CO2H。

12.如权利要求1的配合物，其具有式I-f结构：其中：

Z为取代或未取代的硫代烷基、羧酸酯、羧烷基、氨基烷基、杂环、(氨基酸)、(氨基酸)烷基、羟基、羟基烷基、2-(羧基)芳基、2-(羧基)杂芳基、2-(羟基)芳基、2-(羟基)杂芳基、2-(硫醇)芳基、2-吡咯烷硼酸、或2-(硫醇)杂芳基；

R8独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、胺、单烷基胺、二烷基胺、硝基、巯基、烷基硫、亚氨基、氨基、磷酰基、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、醚、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、芳烷基、芳基醚、杂芳烷基、叠氮、氮丙啶、氨基甲酰、环氧化物、羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、尿素、硫脲、(CH2)dCO2H、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH(OCH3)2、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dC(O)N((CH2)dCOOH)2、(CH2)dNH2、CH2CH2C(O)NH2、(CH2)dN(CH3)2、CH2CH2OH、(CH2)dCH(CO2H)2、(CH2)dP(O)(OH)2、(CH2)dB(OH)2、或-(CH2)d-R9；

每个d独立地为0-6的整数；

每个R9独立地为15-冠-5、18-冠-6、四唑、唑、氮丙啶、三唑、咪唑、吡唑、噻唑、羟肟酸、膦酸酯、亚膦酸酯、硫醇、硫醚、多糖、糖、核苷或寡核苷酸；和M为所述金属且选自锝-99m(99mTc)、铼-186(186Re)和铼-188(188Re)。

13.如权利要求1的配合物，其具有式I-g结构：其中：

所述放射性核素选自锝-99m(99mTc)、铼-186(186Re)和铼-188(188Re)。

14.如权利要求1的配合物，其具有式I-h结构：其中：

99m 186 188

所述放射性核素选自锝-99m( Tc)、铼-186( Re)和铼-188( Re)。

15.如权利要求1的配合物，其具有式I-i结构：其中：

99m 186 188

所述放射性核素选自锝-99m( Tc)、铼-186( Re)和铼-188( Re)。

16.如权利要求1的配合物，其中所述Chelate选自四-吖环十二烷四-乙酸、二乙烯三胺戊乙酸二(吡啶-2-基甲基)胺、喹啉甲基氨乙酸、2，2′-亚氨基二乙酸、2，2′-亚氨基二(亚甲基)联苯酚、2-((1H-咪唑-2-基)甲基氨)乙酸、二(异喹啉甲基)胺、二(喹啉甲基)胺、吡啶-2-基甲基氨乙酸、2-(异喹啉-3-基甲基氨)乙酸、二((1H-咪唑-2-基)甲基)胺、二(噻唑-2-基甲基)胺、2-(噻唑-2-基甲基氨)乙酸、2，2′-(2，2′-亚氨基二(亚甲基)二(1H-咪唑-2，1-二基)二乙酸、2-((1-(羧甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨乙酸、2，2′-(2-(2-(亚氨基二(亚甲基)二(1H-咪唑-1-基)乙酰基亚氨基)二乙酸和二(5-二甲基氨吡啶-2-基甲基)胺。

17.如权利要求1的配合物，其中所述放射性核素为γ射线。

18.如权利要求1的配合物，其中所述放射性核素为正电子射线。

19.如权利要求1的配合物，其中所述放射性核素为β射线。

20.通式II化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：

U选自-B(OH)2、-CN、-CO2H和-P(O)(OPh)2；

G选自H、烷基、取代烷基、羧烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环和芳基烷基；

Y为单键、-O-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、NR、-NR-CH2、或CH2-NR-，其中R为H、Me或CH2CO2H；

q为0-24的整数；和

R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、烷基、烷基氨基、烷氧基、和取代或未取代的氨基，条件是R1、R2、R3、R4和R5中至少一个为放射性卤素。

21.如权利要求20的化合物，其中所述放射性卤素选自放射性碘和放射性氟。

22.如权利要求20的化合物，其具有式II-a结构：其中：

R2、R3、和R4独立地选自H、卤素、氰基、羧基、烷基、烷基氨基、烷氧基、和取代或未取代的氨基；和I为放射性碘。

23.如权利要求20的化合物，其具有式II-b结构：其中：

R3、和R4独立地选自H、卤素、氰基、羧基、烷基、烷基氨基、烷氧基、和取代或未取代的氨基；和I为放射性碘。

24.如权利要求20的化合物，其具有式II-c结构：其中：

R4选自H、卤素、氰基、羧基、烷基、烷基氨基、烷氧基、和取代或未取代的氨基；和I为放射性碘。

25.如权利要求20的化合物，其具有式II-d结构：其中：

I为放射性碘。

26.一种表达seprase的哺乳动物组织成像方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的配合物或化合物、其对映体、立体异构体、外消旋物或药学上可接受的盐，该配合物或化合物选自由式I和II：其中：

U选自-B(OH)2、-CN、-CO2H和-P(O)(OPh)2；

G选自H、烷基、取代烷基、羧烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环和芳基烷基；

V为单键、O、S、NH、(CH2-CH2-X)n或式的基团；

X为O、S、CH2、或NR；

R为H、Me或CH2CO2H；

W为H或NHR’；

R’为氢、乙酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、9H-芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、苯甲酰基、苯甲氧基羰基(Cbz)或取代的苯甲酰基；

R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、烷基、烷基氨基、烷氧基、和取代或未取代的氨基，条件是R1、R2、R3、R4和R5中至少一个为放射性卤素；

Y为单键、-O-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、NR、-NR-CH2或CH2-NR-；

n为0-6的整数；

m为0-6的整数；

q为0-24的整数；

Metal代表含有放射性核素的金属片断；和

Chelate代表与所述金属配位的螯合片断；

27.如权利要求26的方法，奇进一步包括决定所述组织中seprase的水平。

28.如权利要求26的方法，奇进一步包括决定所述组织中seprase而非DPP-IV的水平。

29.权利要求26的方法进一步包括监测一定时间后所述组织中seprase水平的改变。

30.如权利要求26的方法，奇进一步包括监测一定时间后，所述组织中seprase在非二肽基肽酶-IV上水平的改变。

31.如权利要求26的方法，其中所述施用在静脉内进行。

32.如权利要求26的方法，其中所述配合物选自I-a至I-i：其中：

每个d独立地为0-6的整数；

99m 186 188

M为锝-99m( Tc)、铼-186( Re)和铼-188( Re)。

33.如权利要求26的方法，其中所述化合物选自式II-a、II-b、II-c、和II-b：其中：

R2、R3、和R4独立地选自H、卤素、氰基、羧基、烷基、烷基氨基、烷氧基、和取代或未取代的氨基；和I为放射性碘。

34.一种治疗患有通过seprase过度表达表征的疾病的哺乳动物的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的选自式I和II的配合物或化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：

U选自-B(OH)2、-CN、-CO2H和-P(O)(OPh)2；

G选自H、烷基、取代烷基、羧烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环和芳基烷基；

V为单键、O、S、NH、(CH2-CH2-X)n或式的基团；

X为O、S、CH2、或NR；

R为H、Me或CH2CO2H；

W为H或NHR’；

R’为氢、乙酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、9H-芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、苯甲酰基、苯甲氧基羰基(Cbz)或取代的苯甲酰基；

Y为单键、-O-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、NR、-NR-CH2或CH2-NR-；

n为0-6的整数；

m为0-6的整数；

q为0-24的整数；

Metal代表含有放射性核素的金属片断；和

Chelate代表与所述金属配位的螯合片断；

35.如权利要求34的方法，其中所述配合物选自I-a至I-i：其中：

每个d独立地为0-6的整数；

99m 186 188

M为锝-99m( Tc)、铼-186( Re)和铼-188( Re)。

36.如权利要求34的方法，其中所述化合物选自II-a、II-b、II-c、和II-d：其中

R2、R3、和R4独立地为选自由H、卤素、氰基、羧基、烷基、烷基氨基、烷氧基、和取代或未取代的氨基；和I为放射性碘。

37.一种表达seprase的哺乳动物组织成像方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的放射性同位素标记的seprase抑制剂。

38.一种治疗患有癌症的哺乳动物的方法，包括向该哺乳动物施用有效量的包括用治疗用放射性核素标记的seprase抑制剂的化合物。

39.权利要求38的方法，其中所述放射性核素包括螯合的金属。

40.权利要求38的方法，其中所述的放射性核素包括卤化物。

41.权利要求34的方法，其中所述疾病为癌症。

说明书全文

选择性SEPRASE抑制剂

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求2008年9月25日递交的美国临时专利申请61/100,178的优先权，其全文内容引用在此作为参考。

技术领域

[0003] 本发明总体涉及可用作抑制seprase酶活性的治疗制剂、或用作结合到seprase的放射性药剂的小分子seprase抑制剂，因此使表达seprase的组织能够成像或使放疗能够传递到表达seprase的肿瘤组织。

背景技术

[0004] Seprase，又被称为成纤维细胞活化蛋白(FAP-α)，是一种属于脯氨酰肽酶家族的跨膜丝氨酸肽酶。脯氨酰肽酶家族包括丝氨酸蛋白酶，其在脯氨酸之后切割肽基板。Seprase表达于上皮癌，并且牵涉到细胞外母体重塑、肿瘤生长和转移。

[0005] 脯氨酰肽酶家族包括酶，例如但不限于二肽基肽酶-IV(DPP-IV)、DPP-VII、DPP-VIII、DPP-IX、脯氨酰寡肽酶(POP)、酰基肽水解酶和脯氨酰羧基肽酶。这些酶的结构在N端不同，但是均具有含有催化Ser、Asp和His残基的C端αβ-水解酶区域。与seprase相似，人的DPP-IV基本上表达于肠刷状缘膜和肾上皮细胞，并瞬时表达于活化T细胞和迁移内皮细胞。

[0006] 癌症细胞表面不同蛋白质的表达提供了通过探测表型特性和肿瘤生化组成和活性来诊断和表征疾病的机会。选择性结合于特定肿瘤细胞表面蛋白质的放射性分子可以使用无创成像技术，例如分子成像或核医学，来检测肿瘤相关蛋白质的存在和数量。这种方法可提供与疾病诊断和程度、预测和治疗处理选择有关的重要信息。例如，治疗可通过放射性药剂的使用来实现，该药剂不仅能够成像疾病，还能够将治疗用放射性核素传递到患病组织。肿瘤中seprase的表达使其成为一个有吸引力的目标以开拓无创成像和靶向治疗。

[0007] 此外，既然seprase具有二肽基肽酶和内肽酶双重活性，而DPP-IV仅表现出二肽基肽酶活性，那么选择性seprase抑制剂将有利于减少不必要的副作用。

发明内容

[0008] 本发明的目的是提供一种小分子seprase抑制剂，其用作治疗制剂或被用作供诊断成像和通过seprase过度表达表征的疾病治疗的放射性药剂。放射性药剂包括含有能够选择性抑制seprase的功能性脯氨酸片断的配合物或化合物、和适用于放射线成像和/或放射线治疗的放射性核素。

[0009] 在一方面，提供一种式I配合物、其对映体、立体异构体、外消旋物或药学上可接受的盐：

[0010]

[0011] 其中：

[0012] U为-B(OH)2、-CN、-CO2H、或-P(O)(OPh)2；

[0013] G为H、烷基、取代烷基、羧烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环、或芳基烷基；

[0014] V为单键、O、S、NH、(CH2-CH2-X)n、或式的基团；

[0015] X为O、S、CH2、或NR；

[0016] R为H、Me或CH2CO2H；

[0017] W为H或NHR’；

[0018] R’为氢、乙酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、9H-芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、苯甲酰基、苯甲氧基羰基(Cbz)或取代的苯甲酰基；

[0019] n为0-6的整数；

[0020] m为0-6的整数；

[0021] Metal代表含有放射性核素的金属片断；和

[0022] Chelate代表与所述放射性核素配位的螯合片断。

[0023] 在另一方面，提供一种通式II的化合物、其对映体、立体异构体、外消旋物或药学上可接受的盐：

[0024]

[0025] 其中：

[0026] U为-B(OH)2、-CN、-CO2H、或-P(O)(OPh)2；

[0027] G为H、烷基、取代烷基、羧烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环、或芳基烷基；

[0028] Y为单键、-O-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、NR、-NR-CH2、或CH2-NR-；

[0029] R为H、Me或CH2CO2H；

[0030] q为0-24的整数；和

[0031] R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、卤素、氰基、羧基、烷基、烷基氨基、烷氧基、或取代或未取代的氨基；条件是R1、R2、R3、R4和R5中至少一个为卤素(包括放射性卤素)。

[0032] 在另一方面，提供一种表达seprase的哺乳动物组织成像方法，包括向哺乳动物施用有效量的放射性同位素标记的化合物或配合物，其选择性抑制seprase或与seprase酶域相结合。在一个实施方案中，该放射性同位素标记的配合物包括一个含有金属放射性核素的seprase抑制剂的螯合衍生物。在另一实施方案中，该放射性同位素标记的化合物包括一个seprase抑制剂的放射性卤代衍生物。在又一实施方案中，向哺乳动物施用有效量的式I和II的配合物或化合物、其对映体、立体异构体、外消旋物或药学上可接受的盐。

[0033] 在另一方面，提供一种治疗患有通过seprase过度表达表征的疾病的哺乳动物的方法。该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的放射性同位素标记的seprase抑制剂，例如含有放射性核素的螯合衍生物、或放射性卤素衍生物。在一些实施方案中，该方法包括向该哺乳动物施用式I或II的配合物或化合物、其对映体、立体异构体、外消旋物或药学上可接受的盐。

[0034] 在另一方面，提供一种试剂盒，包括施用的配合物或化合物以及药学上可接受的载体，和任选的使用说明。该药盒的用途包括治疗处理和医学成像应用。

附图说明

[0035] 图1为表1中所述数据的分析图：实施例中所述几种化合物的控制百分数与抑制剂浓度的对比。

[0036] 图2表示根据一个实施方案，与作为参考标准的无放射性同位素标记的化合物1024相比，HPLC纯I-131标记的化合物1024的放射色谱图。

[0037] 图3表示根据一个实施方案，与一小时后(顶部放射色谱图)相比较，24小时后(底部放射色谱图)放射性同位素标记的化合物1024的稳定性。

[0038] 图4表示根据一个实施方案，在5小时时，化合物1109的稳定性。

[0039] 图5为存在化合物1024的seprase细胞基酶分析图。根据一个实施方案，培养细胞15min.+/-25μM。

[0040] 图6为根据一个实施方案，正常小鼠体内化合物1014/1109的组织分布图，以％ID/g±(SEM)表示。

[0041] 图7为根据一个实施方案，正常小鼠体内化合物1018/1110的组织分布图，以％ID/g±(SEM)表示。

[0042] 图8为根据一个实施方案，FaDu异种移植小鼠体内I-131标记的化合物1024的组织分布图，以％ID/g±(SEM)表示。

[0043] 图9为根据一个实施方案，1小时后H22(+)异种移植小鼠体内I-123标记的化合物1024的组织分布图，有或无阻塞，以％ID/g±(SEM)表示。

具体实施方式

[0044] 以下对各种实施方案进行描述。应当指出具体实施方案不是一种详尽的描述或对本文讨论的更广泛方面的一种限制。与一种具体实施方案结合描述的一个方面不是对该实施方案的必要限制，其可与任何其他实施方案实行。

[0045] 除非另有说明，本文所用术语的定义如下。

[0046] 本文所使用的“约”是本领域普通技术人员所熟知的，并且根据使用它的上下文而在一定程度上有所不同。如果本领域技术人员不清楚该术语的用途，考虑到其使用的上下文，“约”是指正负10％的特定术语。

[0047] 除非本文另有说明或通过上下文清楚地否定，在描述技术方案的上下文中(尤其是在下述权利要求的上下文中)术语“一种”和“该种”和类似表述的使用将被解释为包括单数和复数。除非本文另有说明，本文所述数值范围仅是一种分别落入该范围内的每个单独数值的简述方式，并且每个单独数值合并入该范围内，就像其在此处被独立地叙述。除非本文另有说明或通过上下文清楚地否定，本文所述全部方法可在任何适合的顺序下进行。除非另有说明，本文所提供的任何和全部实施例、或规范用语(例如“例如”)的使用仅是用来更好地阐明实施方案，并不造成对权利要求保护范围的限制。说明书中没有用语应被解释为本质上表示任何非主张的要素。

[0048] 本文无具体公开的话，本文例证性描述的实施方案可适当地在任何要素、限制的缺乏下实行。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应当被理解为开放式和无任何限制。另外，本文所用术语和表述用作说明书的术语，并不加以限制，在排除任何相似的显示和描述或它们的混合特征的这些术语或表述的使用上没有倾向性，但是承认在主张技术范围内各种修改是可能的。此外，术语“本质上由...组成”将被理解为包含那些特定详述的要素和那些额外的要素，其本质上不影响主张技术的基础和新特性。术语“由...组成”排除任何未指定的要素。

[0049] “配合物”指由能够独立存在的一个或多个富电子和缺电子分子或原子与能够独立存在的一个或多个缺电子分子或原子结合形成的化合物。

[0050] “配体”指以某种方式与其他物种相互作用的物种。在一个实施例中，配体可为能够与路易斯酸形成配位键的路易斯碱。在其他实施例中，配体是物种，通常是有机物种，其与金属离子形成配位键。当与金属离子配位时，配体可具有多种本领域技术人员熟知的键合方式，包括例如末端结合(即与单个金属离子结合)和桥接(即路易斯碱的一个原子与多于一个的金属离子结合)。

[0051] “螯合”或“螯合剂”是指分子，通常是有机分子，并且通常是路易斯碱，其具有两个或更多可供给金属离子的未共享电子对。该金属离子通常通过两个或更多电子对与螯合剂配位。术语“二齿螯合剂”、“三齿螯合剂”、和“四齿螯合剂”指分别具有能够同时供给被螯合剂配位的金属离子两个、三个和四个电子对的螯合剂。通常，螯合剂电子对与单个金属离子形成配位键；然而，在某些实施例中，螯合剂可与多于一个的金属离子以多种可能的结合方式形成配位键。

[0052] “放射性核素”指能够产生可测成像的分子，所述可测成像可被裸眼或适当的仪器，例如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)检测到。本发明内容中可使用的放射性核素包括穿透包括伽马发射器和X射线发射器的光子发射器。这些射线伴随着原子核变换，例如电子捕获、β发射和同质异能跃迁。可使用的放射性核素包括那些具有80-400keV光子和正电子源、511keV的湮灭光子和由于光子被吸收而可接受的放射剂量、颗粒和半衰期的放射性核素。放射性核素包括元素的放射性同位素。放射性核123 125 99m 18 62 111 131 186 188 90 212 211 89 166 153
素的例子包括 I、I、 Tc、F、Cu、In、 I、Re、 Re、Y、Bi、 At、Sr、Ho、 Sm、
67 64 100 212 109 67 68 94 105 95 177 170 11 76
Cu、Cu、Pd、 Pb、Pd、Ga、Ga、Tc、 Rh、Ru、Lu、 Lu、C和 Br。本文所用“放射性卤素”指那些也是卤素的放射性核素(即F、Br、I或At)。

[0053] “配位”指一个多电子对给体与一个金属离子配位键合(为“配位”)的相互作用。

[0054] “系链”指金属离子中心与其他化学基团之间的化学连接部分。

[0055] “路易斯碱(base)”和“路易斯碱(basic)”是本领域公认的，一般指在某些反应条件下能够提供一对电子的化学片断。根据路易斯碱和金属离子的特性，可将路易斯碱描述为在特定配合物中提供单一电子，但是对于大多数情况，最好将路易斯碱理解为双电子给体。路易斯碱片断的例子包括不带电化合物，例如醇、硫醇、和胺；和带电基团，例如醇盐、硫醇盐、负碳离子和大量其他有机阴离子。在特定实施例中，路易斯碱可由单一原子组成，例-如氧化物(O2)。在特定的、更不常见的情况中，路易斯碱或配体可带正电荷。当与金属离子配位时，路易斯碱通常称为配体。

[0056] 通常，“取代的”是指一种基团，定义如下(例如，烷基或芳基基团)，所含有的一个或多个与氢原子连接的键被与非氢或非碳原子连接的键取代。被取代基团也包括一个或多个与碳或氢原子连接的键被一个或多个与杂原子连接的键，包括双键或三键取代的基团。因此，除非另有说明，取代的基团将被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，取代的基团被1、2、3、4、5或6个取代基取代。取代基的例子包括：卤素(即F、Cl、Br和I)；羟基；烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环氧基和杂环烷氧基；羰基(氧代)；
羧基；酯；聚氨酯；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫化物；亚砜；砜；磺酰基；磺酰胺；胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；酰胺；尿素；脒；胍；烯胺；酰亚胺；异氰酸酯；
异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亚胺；硝基；腈(即CN)等。

[0057] 烷基包括具有1-20个碳原子，或在一些实施方案中具有1-12、1-8、1-6、或1-4个碳原子的直链和支链烷基。烷基进一步包括环烷基。直链烷基的例子包括具有1-8个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基基团。支链烷基的例子包括，但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2，2-二甲基丙基。典型的取代烷基可被取代基，例如以上所述的取代基一次或多次取代。当使用术语卤代烷基时，该烷基被一个或多个卤素原子取代。

[0058] 环烷基是环状烷基，例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，该环烷基具有3-8个环原子，而在其他实施方案中，环碳原子数为3-5、3-6或3-7。环烷基进一步包括单-、二环和多环体系，例如，例如如下所述的桥环烷基和稠环，例如但不限于，十氢化萘基等。在一些实施方案中，多环环烷基具有三个环。取代的环烷基可被如上定义的非氢和非碳基团一次或多次取代。然而，取代的环烷基也包括那些被如上定义的直链或支链烷基所取代的。典型的取代的环烷基可被单取代或多于一次取代，例如但不限于，2，2-、2，3-、2，4-、2，5-或2，6-二取代的环己基，其可被例如如上所述的取代基取代。

[0059] 烯基包括如上定义的直链和支链和环烷基，只是至少一个双键存在于两个碳原子间。因此，烯基具有2-约20个碳原子，并且典型地具有2-12个碳原子，或在一些实施方案中具有2-8、2-6、或2-4个碳原子。在一些实施方案中，烯基包括具有4-20个碳原子、5-20个碳原子、5-10个碳原子、或者甚至是5、6、7、或8个碳原子的环烯基。实施例包括，但不限于乙烯基、丙烯基、CH＝CH(CH3)、CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、和己二烯基等。典型的取代烯基可被单取代或多于一次取代，例如但不限于，被例如如上所述的取代基单、二或三取代。

[0060] 炔基包括直链或支链烷基，只是至少一个三键存在于两个碳原子间。因此，炔基具有2-约20个碳原子，并且典型地具有2-12个碳原子，或在一些实施方案中具有2-8、2-6、或2-4个碳原子。例子包括，但不限于-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、和-CH2C≡C(CH2CH3)等。典型的取代炔基可被单取代或多于一次取代，例如但不限于，被例如如上所述的取代基单、二或三取代。

[0061] 芳基、或芳烃基团为不含有杂原子的环状芳香烃。芳基包括单环、双环和多环体系。因此，芳基包括，但不限于，苯基、茂并芳庚基、庚搭烯基、二亚苯基、二环戊二烯并苯基、芴基、菲基、三亚苯基、芘基、萘并萘基、屈基、联苯基、蒽基、茚基、茚满基、并环戊二烯基、和萘基。在一些实施方案中，芳基在基团环部分含有6-14个碳，而在其他实施方案中具有6-12或者甚至是6-10个碳原子。虽然术语“芳基”包括含有稠环的基团，例如稠合的芳香-脂肪族环体系(例如，茚满基、四氢化萘基等)，但是它不包括具有与环原子之一键合的其他基团，例如烷基或卤基团的芳基。相反，基团例如甲苯基被称为取代的芳基。典型的取代芳基可被单取代或多于一次取代。例如，单取代芳基包括，但不限于，2-、3-、4-、5-、或
6-被例如如上所述的取代基取代的苯基或萘基。

[0062] “杂烷基”是指含有一个或多个杂原子(例如，N、O、S等)作为该烃基一部分、并且具有1-约10个碳原子的烷基。例证性的杂烷基包括羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基，例如，羟基甲基、氨基丁基、4-胍基丁基、3-吲哚基甲基、巯基甲基等。

[0063] “羧烷基”是指含有一个或多个羧酸的烷基，例如羧甲基、羧乙基等。

[0064] “烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文定义。通过举例的方式，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、和正戊氧基。

[0065] “氨基酸”是指包括氨基官能团和酸官能团的所有天然、非天然或合成化合物，包括氨基酸类似物和衍生物。

[0066] “羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”是指-COOH或其盐。

[0067] “氨基”是指基团-NH2。“氰基”是指基团-CN。“羰基”是指二价基团-C(O)-，其与-C(＝O)-等同。“硝基”是指基团-NO2。“氧代”是指原子(＝O)。“磺酰基”是指二价基团-S(O)2-。“巯基”指基团-SH。“巯代羰基”是指二价基团-C(S)-，其与-C(＝S)-等同。“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”指基团-OH。

[0068] “杂原子”是指除碳或氢以外任何元素的原子。例证性的杂原子为硼、氮、氧、磷、硫和硒。

[0069] “卤素”或“卤素基团”是指-F、-Cl、-Br或-I，包括其放射性同位素，例如123I、125I、131 18 76
I、F或 Br。

[0070] “卤代烷基”是指被1-5、1-3、或1-2个卤素基团取代的烷基，其中烷基和卤如本文定义。

[0071] “酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-、和取代的杂环-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文定义。酰基包括乙酰基CH3C(O)-。

[0072] “酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、取代的环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-、和取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文定义。

[0073] “氨基羰基”是指基团-C(O)NR10R11，其中R10和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯10 11
基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环，并且R 和R 任选地与氮键连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文定义。

[0074] “氨基硫代羰基”是指基团-C(S)NR10R11，其中R10和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯10 11
基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环，并且R 和R 任选地与氮键连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文定义。

[0075] “氨基磺酰基”是指基团-SO2NR10R11，其中R10和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯10 11
基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环，并且R 和R 任选地与氮键连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环如本文定义。

[0076] “芳基烷基”是指含有一个或多个芳基的烷基，例如芳基甲基、芳基乙基等。

[0077] “杂芳基”是指环内具有1-10个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香基团。该杂芳基可具有单元环(例如，吡啶基、噻二唑基(thiadiazolyl)或呋喃基)或多元稠环(例如，吲嗪基或苯并噻吩基)，其中稠环可为或不为芳香环和/或含有一个连接点是通过该芳香杂芳基的一个原子的杂原子。在一个实施方案中，该杂芳基的氮和/或硫环原子任选地氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基、或磺酰基。优选的杂芳基包括吡啶、吡咯、吲哚、噻吩、噻二唑基和呋喃基。

[0078] “杂环 (Heterocycle)” 或“杂环 (Heterocyclic)” 或“杂环烷基(Heterocycloalkyl)”或“杂环基(Heterocyclyl)”是指包括含有3个或更多环原子的芳香(也指杂芳基)和非芳香环的化合物，其中一个或多个环原子为例如，但不限于，N、O和S的杂原子。在一些实施方案中，杂环基包括3-20个环原子，而其他该类基团具有3-6、3-10、3-12、或3-15个环原子。杂环基包括不饱和、部分饱和和饱和环系，例如，例如，咪唑、咪唑啉基和咪唑烷基。术语“杂环基”包括稠环类，包括那些包含稠合芳香和非芳香基团，例如，苯并三唑基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑基、和苯并[1，3]二烷基。该术语还包括含有一个杂原子的桥连多环系例如，但不限于，奎宁环基。然而，该术语不包括具有其他基团，例如烷基、氧代或卤基团与环原子之一相键连的杂环基。相反，这些被称为“取代的杂环基”。
杂环基包括，但不限于，吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢苯硫基、四氢呋喃基、二烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻重氮基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷基、双氧基、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢噻吩基(dihydrodithiinyl)、二氢二亚硫酰基、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、吖吲哚基、(吡咯并吡啶)、吲唑基、氮茚基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二唑基、苯并恶嗪基、苯并噻吩基(benzodithiinyl)、苯并吨基(benzo xathiinyl)、苯并噻嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻重氮基、苯并[1，3]二恶茂烷基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(吖苯并咪唑基)、三唑并吡啶基、异唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹啉二基、喹喔啉基、喹唑啉基、啉基、二氮杂萘基、亚二氢萘基、蝶啶基、硫杂萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧芑基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基、四氢喹啉基。典型的取代杂环基可被单取代或多于一次取代，例如，但不限于，吡啶基或吗啉基，其被2-、3-、4-、
5-、或6-位取代、或被例如如上所述的众多取代基二取代。

[0079] 杂芳基是含有5或更多环原子的芳香环化合物，其中一个或多个为杂原子例如，但不限于，N、O、和S。杂芳基包括，但不限于，基团例如吡咯基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、吖吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(吖苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻重氮基、咪唑并吡啶基、异唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基、和喹唑啉基。虽然术语“杂芳基”包括稠环化合物例如吲哚基和2，3-二氢吲哚基，但该术语不包括具有其他键合于环原子之一的基团，例如烷基的杂芳基。相反，带有该种取代情况的杂芳基被称为“取代的杂芳基”。典型的取代的杂芳基可被例如如上所述的众多取代基单取代或多于一次取代。

[0080] “立体异构体”是指一个或多个异构中心手性不同的化合物。立体异构体包括对映体和非对映体。

[0081] “对映体”是指一种光学活性化合物的两个镜像形式之一。

[0082] “外消旋物”指含有等量对映体且因此不具有光学活性的化合物。

[0083] 本文所用术语“保护基团”是指临时性取代基，其保护潜在的反应官能团以避免不希望的化学变化。该保护剂的实施例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基酯、和醛和酮各自的缩醛和缩酮。已经对保护剂化学领域进行了综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，2nded.；Wiley：New York，1991)。

[0084] “药学上可接受的盐”是指相对无毒的组合物的无机和有机酸加成盐，包括但不限于，镇痛剂、治疗药物、其他材料等。药学上可接受盐的例子包括源自无机酸的物质，例如盐酸和硫酸，和源自有机酸的物质，例如乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。用于形成盐的适宜无机碱例子包括氢氧化物、碳酸盐、和铵、钠、锂、钾、钙、镁、铝、锌等的碳酸氢盐。还可与适合的有机碱形成盐，包括无毒和碱性强至足以形成该类盐的物质。出于说明的目的，该类无机碱可包括单、双、和三烷基胺，例如甲胺、二甲胺、和三乙胺；单、双或三羟基烷基胺，例如单、双、和三乙醇胺；氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸；胍；N-甲基葡萄糖胺；N-甲基葡糖胺；L-谷氨酸盐；N-甲基哌嗪；吗啉；乙烯二胺；N-苯甲基苯乙基胺；(三羟甲基)氨基乙烷等。参见例如J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)。

[0085] 术语“药学上可接受的载体”是本领域公认的，且包括，但不限于，药学上可接受的材料、组合物或介质，例如液体或固体装填物、稀释剂、溶剂或封装材料，涉及携带或运输任何治疗组合物从一个器官、或身体的部分到另一器官、或身体的部分。每种载体都应当在与治疗组合物的其他成分兼容和对病人无伤害这一意义上是“可接受的”。在特定实施方案中，药学上可接受的载体是非致热的。可作为药学上可接受载体的材料例子包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素、及其衍生物，例如羧甲基钠纤维素、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)凝胶；(7)滑石；(8)可可油和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉花子油、向日葵油、麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多羟基化合物，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原水；(17)生理盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)其他制药上使用的无毒兼容物质。

[0086] 术语“治疗有效量”是指式I或II配合物或化合物的治疗有效的、seprase抑制量。通过已知技术的应用和在类似环境下获得的观察结果，治疗有效量可容易地被作为本领域技术人员的主治医师所决定。在决定治疗有效量或剂量时，主治医师需要考虑许多因素，包括，但不限于：哺乳动物的种类；其大小、年龄、和平均寿命；所患的具体疾病；患病程度或疾病的严重性；单个受治疗者的反应；所施用的具体化合物；给药模式；准备施用的生物药效率特性；所选择的剂量疗法；共同使用的药物；和其他相关环境。

[0087] “受治疗者”指哺乳动物并包括人类和非人类的哺乳动物。

[0088] 病人疾病的“治疗(treating)”或“治疗(treament)”是指(1)阻止倾向或还未出现病症的病人发病；(2)抑制疾病或阻止其发展；或(3)改善或引起疾病的衰退。

[0089] seprase抑制剂放射性同位素标记的衍生物可用作诊断成像和以seprase表达为特征的。也提供对seprase具有亲合力和/或选择性的化合物的鉴定方法。在一些方面，含有能够抑制seprase和DPP-IV的功能化脯氨酸基的化合物与包括放射性核素的螯合-金属基结合。在另一方面，含有能够在seprase和DPP-IV间选择性抑制seprase的功能性脯氨酸基的化合物与包括放射性核素的螯合-金属基结合。该与配合物结合的放射性核素适合于放射性成像和/或放射性疗法。

[0090] 在一方面，提供一种式I配合物、其对映体、立体异构体、外消旋物或药学上可接受的盐：

[0091]

[0092] 其中：

[0093] U选自-B(OH)2、-CN、-CO2H和-P(O)(OPh)2；

[0094] G选自H、烷基、取代烷基、羧烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环和芳基烷基；

[0095] V为单键、O、S、NH、(CH2-CH2-X)n、或式的基团；

[0096] X为O、S、CH2、或NR；

[0097] R为H、Me或CH2CO2H；W为H或NHR’；

[0098] R’为氢、乙酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、9H-芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、苯甲酰基、苯甲氧基羰基(Cbz)或取代的苯甲酰基；

[0099] n为0-6的整数；

[0100] m为0-6的整数；

[0101] Metal代表含有放射性核素的金属片断；和

[0102] Chelate代表与所述放射性核素配位的螯合片断。

[0103] 在一些实施方案中，Metal包括，但不限于，包括放射性核素的基团。在一些实施方案中，该基团为金属羰基。例证性的放射性核素包括，但不限于，锝(Tc)、铼(Re)、钇(Y)、铟(In)、和铜(Cu)。在一些实施方案中，该放射性核素为低氧化态金属。低氧化态金属的例子包括氧化态小于或等于约4的金属，例如Tc(I)、Re(I)、和Cu(0)。在一些实施方案中，185 186 188 185 186 188
Metal代表 Re-羰基、Re-羰基、Re-羰基、 Re-三羰基、 Re-三羰基、或 Re-三羰
99m 99m
基配体。在一些实施方案中，Metal代表 Tc-羰基配体或 Tc-三羰基配体。

[0104] 可使用任何适合的配体基团以提供与放射性核素的共价或其他缔合。螯合剂的例子包括但不限于取代或未取代的N2S2结构、N4结构、异腈、肼、三氨硫醇、带有肼基烟酸基的螯合剂、磷基、膦基硫醇、硫酯、硫醚、甲基吡啶胺单乙酸、基于吡啶或二吡啶基的化合物、和取代或未取代的环戊二烯基。作为例子，适合的螯合剂包括四-吖环十二烷四-乙酸(DOTA)、二乙烯三胺戊乙酸(DTPA)、二(吡啶-2-基甲基)胺(DPA)、喹啉甲基氨乙酸、2，2′-亚氨基二乙酸、2，2′-亚氨基二(亚甲基)联苯酚、2-((1H-咪唑-2-基)甲基氨)乙酸、二(异喹啉甲基)胺、二(喹啉甲基)胺、吡啶-2-基甲基氨乙酸(PAMA)、2-(异喹啉-3-基甲基氨)乙酸、二((1H-咪唑-2-基)甲基)胺、二(噻唑-2-基甲基)胺、2-(噻唑-2-基甲基氨)乙酸、和它们的衍生物，例如二(5-二甲基氨吡啶-2-基甲基)胺、二((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)胺、2，2′-(2，2′-亚氨基二(亚甲基)二(1H-咪
唑-2，1-二基)二乙酸、2-((1-(羧甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨乙酸、2，2′-(2-(2-(亚氨基二(亚甲基)二(1H-咪唑-1-基)乙酰基亚氨基)二乙酸等。其他可与式I化合物
配合的螯合基，包括但不限于下述表3和4所列基团。

[0105] Metal-Chelate片断和以式I表示的配合物的吡咯烷基之间的距离可以通过改变系链和/或扩大它们之间系链的长度来改变，以调节该配合物对seprase的亲合力和选择性。该配合物的药物动力学性质也可通过向系链内加入杂原子来调节。以式I-a至I-k表示的下述结构是某些例证性的具有不同系链和/或系链长度的实施方案。为了便于描述，配合物如以下实施方案所述，其中Metal-Chelate基团具有以下结构：

[0106]

[0107] 其中M为锝 -99m(99mTc)、铼186(186Re)或铼-188(188Re)。应当理解其他Metal-Chelate结构落入所描述的实施方案范围内。

[0108] 在一些实施方案中，配合物具有式I-a结构：

[0109]

[0110] 在该实施方案中，变量U、G、V、X、R、W、R’、n、和m如上所述。然而，M在此为式I99m 186 188
中Metal的一部分，并且M可为锝-99m( Tc)、铼-186( Re)或铼-188( Re)。

[0111] 在一些实施方案中，配合物具有式I-b结构：

[0112]

[0113] 在该实施方案中，变量U、G、V、X、R、W、R’、n、和m如上所述。然而，M在此为式I99m 186 188
中Metal的一部分，并且M可为锝-99m( Tc)、铼-186( Re)或铼-188( Re)。

[0114] 在一些实施方案中，配合物具有式I-c结构：

[0115]

[0116] 在该实施方案中，变量U、G、V、X、R、W、R’、n、和m如上所述。然而，M在此为式I中Metal的一部分，并且M可为锝-99m(99mTc)、铼-186(186Re)或铼-188(188Re)。

[0117] 在某些实施方案中，配合物具有式I-d结构：

[0118]

[0119] 在该实施方案中，变量U、G、V、X、R、W、R’、n、和m如上所述。然而，M在此为式I99m 186 188
中Metal的一部分，并且M可为锝-99m( Tc)、铼-186( Re)或铼-188( Re)。

[0120] 在一些实施方案中，配合物具有式I-e结构：

[0121]

[0122] 在该实施方案中，变量U、G、V、X、R、W、R’、n、和m如上所述。然而，M在此为式I中Metal的一部分，并且M可为锝-99m(99mTc)、铼-186(186Re)或铼-188(188Re)。此外，R8和R8’独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、胺、单烷基胺、二烷基胺、硝基、巯基、烷基硫、亚氨基、氨基、磷酰基、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲酰胺、酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、醚、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、胺氧化物、芳基、杂芳基、芳烷基、芳基醚、杂芳烷基、叠氮、氮丙啶、氨基甲酰、环氧化物、羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、尿素、硫脲、(CH2)dCO2H、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH(OCH3)2、(CH2CH2O)dCH2CH3、(CH2)dNH2、CH2CH2C(O)NH2、(CH2)dC(O)N((CH2)dCOOH)2、(CH2)dN(CH3)2、CH2CH2OH、(CH2)dCH(CO2H)2、(CH2)dP(O)(OH)2、(CH2)dB(OH)2、或-(CH2)d-R9，其中每个d独立地为0-6的整数；且每个R9独立地为15-冠-5、18-冠-6、四唑、唑、氮丙啶、三唑、咪唑、吡唑、噻唑、羟肟酸、膦酸酯、亚膦酸酯、硫醇、硫醚、多糖、糖、核苷或寡核苷酸。在某些实施方案中，R8和R8’为(CH2)dC(O)N((CH2)dCOOH)2。在一些实施方案中，R8和R8’为CH2C(O)N(CH2COOH)2。在某些实施方案中，R8和R8’为(CH2)dCOOH。在一些实施方案中，R8和R8’为CH2COOH。

[0123] 在一些实施方案中，配合物具有式I-f结构：

[0124]

[0125] 在该实施方案中，变量U、G、V、X、R、W、R’、R8、n、和m如上所述。然而，M在此为式99m 186 188
I中Metal的一部分，并且M可为锝-99m( Tc)、铼-186( Re)或铼-188( Re)。在该实施方案中，Z为取代或未取代的硫代烷基、羧酸酯、羧烷基、氨基烷基、杂环、(氨基酸)、(氨基酸)烷基、羟基、羟基烷基、2-(羧基)芳基、2-(羧基)杂芳基、2-(羟基)芳基、2-(羟基)杂芳基、2-(硫醇)芳基、2-吡咯烷硼酸、或2-(硫醇)杂芳基。

[0126] 在一些实施方案中，配合物具有式I-g结构：

[0127]

[0128] 在该实施方案中，U、m、Metal、和Chelate如上所述。在某些实施方案中，该Metal为含有基团的金属，该基团含有锝-99m、铼-186或铼-188。

[0129] 在一些实施方案中，配合物具有式I-h结构：

[0130]

[0131] 在该实施方案中，变量U、G、X、R、W、R’、n、m、和Chelate如上所述。然而，式I中99m 186 188
Metal基中的金属可为锝-99m( Tc)、铼-186( Re)或铼-188( Re)。

[0132] 在一些实施方案中，配合物具有式I-i结构：

[0133]

[0134] 在该实施方案中，变量U、G、X、n和Chelate如上所述。然而，式I中Metal基中的金属可为锝-99m(99mTc)、铼-186(186Re)或铼-188(188Re)。

[0135] 在另一方面，提供在seprase和DPP-IV间对seprase显示选择性的化合物碘化同系物。构效关系可在选择性化合物的基础上发展以为放射性碘标记提供碘化同系物。以下提供一种通式II化合物、其对映体、立体异构体、外消旋物或药学上可接受的盐：

[0136]

[0137] 其中：

[0138] U为-B(OH)2、-CN、-CO2H、或-P(O)(OPh)2；

[0139] G为H、烷基、取代烷基、羧烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环、或芳基烷基；

[0140] Y为单键、-O-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、NR、-NR-CH2、或CH2-NR-，其中R为H、Me或CH2CO2H；

[0141] q为0-24的整数；和

[0142] R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、卤素、氰基、羧基、烷基、烷基氨基、烷氧基、或取代或未取代的氨基；条件是R1、R2、R3、R4和R5中至少一个为放射性卤素。

[0143] 在一些实施方案中，放射性卤素选自放射性碘或放射性氟。

[0144] 在一些实施方案中，化合物具有式II-a结构：

[0145]

[0146] 在该实施方案中，U和G如上所述。在该实施方案中，R2、R3、和R4独立地为H、卤素、氰基、羧基、烷基、烷基氨基、烷氧基、或取代或未取代的氨基；且I为放射性碘。

[0147] 在一些实施方案中，化合物具有式II-b结构：

[0148]

[0149] 在该实施方案中，U和G如上所述。在该实施方案中，R3、和R4独立地为H、卤素、氰基、羧基、烷基、烷基氨基、烷氧基、或取代或未取代的氨基；且I为放射性碘。

[0150] 在一些实施方案中，化合物具有式II-c结构：

[0151]

[0152] 在该实施方案中，U和G如上所述。在该实施方案中，R4为H、卤素、氰基、羧基、烷基、烷基氨基、烷氧基、或取代或未取代的氨基；且I为放射性碘。

[0153] 在一些实施方案中，化合物具有式II-d结构：

[0154]

[0155] 在该实施方案中，U和G如上所述，且I为放射性碘。

[0156] 式I和II表示的配合物或化合物、其对映体、立体异构体、外消旋物或药学上可接受的盐，可通过本领域已知的方法制备。通常，式I表示的配合物可通过将Metal-Chelate基团加入到含有在seprase和DPP-IV间对seprase显示选择性键合作用的二羟硼基脯氨酸、吡咯烷-2-腈、脯氨酸或磷脯氨酸基团的化合物中来制备。

[0157] 作为例子，Metal-Chelate化合物可通过单氨基酸螯合(SAACTM)技术来制备，如U.S.专利申请公开号2003/0235843中所描述的。许多结构不同的分子可使用SAAC技术制备。SAAC技术可以快速、高产率、一锅地合成单-、双-、和混合烷基化氨基酸衍生物。该烷基化氨基酸衍生物可使氨基酸官能团具有三齿螯合片断末梢。该三齿螯合基团使得与金+1属基团或金属中心例如{M(CO)3} 中心(M为放射性核素，例如Tc或Re)的配位温和且坚固。在一些实施方案中，金属中心可提前插入以进行标准化学反应，包括标准去保护和缩氨+1
酸裂解化学反应，而不从SAAC配合物中流失金属。对{M(CO)3} 中配位化学反应的研究已经确定胺、芳香物、杂环、和羧酸酯给体能提供有效的螯合配体。该三齿螯合-M(CO)3配合物提供化学惰性和氨基酸官能团的广泛应用。通过改变电荷、疏水性、和三齿螯合-M(CO)3配合物与化合物功能团之间的距离可制备许多三齿螯合基团。方案1阐述了以NaBH(OAc)3为还原剂、通过叔丁氧基羰基(Boc)保护的赖氨酸与醛的直接还原N-烷基化而制备烷基化SAAC分子的例子。

[0158] 方案1：单-、双-和混合烷基化SAAC分子的制备

[0159]

[0160] 其中R6和R7独立地选自a-g。

[0161]+1

[0162] 双功能螯合物的{M(CO)3} (M为例如Tc 或Re)配合物可从例如[Et4N]2[Re(CO)3Br3]、[Re(CO)3(H2O)3]Br、或[Tc(CO)3(H2O)3]容易地制备。该金属羰基化合物从市售的三羰基试剂盒(Mallinckrodt)原位生成。+

[0163] 方案2阐述了具有式I结构的二羟硼基脯氨酸-M(CO)3配合物的合成。不同螯合基团在金属配合物在seprase和DPP-IV间对seprase的抑制和选择性上的作用可通过例证性配合物来研究。

[0164]

[0165] 方案2：二羟硼基脯氨酸-M+(CO)3配合物的合成

[0166]

[0167]

[0168] 合成可通过硼烷保护的二羟硼基脯氨酸1003与两当量适当的醛(例如2-吡啶甲醛)之间的还原氨化来实现，以三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂。因此获得的自由配体随后可与需要的金属配位，然后移去硼烷保护基以获得所需的金属配合物I-a。类似地，当以二苯基吡咯烷-2-基膦酸酯、脯氨酸或吡咯烷-2-腈用作原料时，可制备得到U＝P(O)(OPh)2、CO2H或CN的式I化合物。硼烷保护的二羟硼基脯氨酸1003可通过标准的缩氨酸形成方法而从相应的化合物1001制备。根据已知方法(参见Coutts et al.，J Med.Chem.1996，39(10)，2087-2094中实施例)，本领域技术人员可容易地利用任何适当的手性或非手性硼烷保护基团来制备化合物1001的外消旋或对映体形式。因而，随后可制备式I-a化合物的外消旋或对映体形式。+ +

[0169] 方案3阐述了从之前形成的M(CO)3配体合成功能化脯氨酸-M(CO)3配合物(例如U＝B(OH)2)。该合成路线利用之前形成的螯合物和手性二羟硼基脯氨酸1001作原料来制备该二羟硼基脯氨酸M(CO)3Dpa类似物(I-g，其中m＝5、Chelate为Dpa、Metal＝Re or Tc)。式I-g化合物的外消旋形式可利用非手性原料，例如化合物1001的外消旋类似物来制备。+ +

[0170] 方案3：从之前形成的M(CO)3配体合成二羟硼基脯氨酸-M(CO)3配合物

[0171]

[0172] 类似地，分别以二苯基吡咯烷-2-基膦酸酯、脯氨酸或吡咯烷-2-腈作为原料可制备U＝P(O)(OPh)2、CO2H或CN的式I-g化合物。

[0173] 可利用方案3来合成功能化脯氨酸-M+(CO)3配合物，通过将系链并入结构中来探究金属螯合体与脯氨酸基团间距离的更显著变化的影响。该系链可包括如图所示的简单烷基链、PEG(CH2CH2O)n、聚乙烯胺((CH2CH2NH)n)等。根据一些实施方案，端基氨基链烷酸(例如-丙氨酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸和8-氨基辛酸)或氨基-PEG-酸(NH2-(CH2CH2O)n-CH2-COOH、例如2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙酸)可用作系链。

[0174] 根据一些实施方案，可将氨基乙酸和/或其他适当的氨基酸作为链接剂、也可作为附加键合片断加入，以提供seprase抑制剂。方案4阐述了具有式I-b和I-c表示结构的二羟硼基脯氨酸-Re+(CO)3或Tc+(CO)3配合物的合成。使用赖氨酸来制备链接剂中具有附加胺片断的式I化合物。

[0175]

[0176] 该分子可从方案4中所示的相应化合物1003来制备。式I-b配合物可利用标准缩氨酸偶合化学反应、从保护的赖氨酸来制备。式I-c配合物可从适当的端基氨基链烷酸来制备。类似地，通过使用适合的硼烷保护基，可制备相应的外消旋化合物(从非手性硼烷保护原料)或对映体(从具有相反手性的手性保护原料)。+

[0177] 方案4：利用氨基酸衔接剂合成功能化脯氨酸-M(CO)3配合物

[0178]

[0179] 上述反应方案适用于任何通过将杂原子加入到系链中而对系链进行的修饰。这可为对seprase的亲合力和选择性带来额外的益处。向系链中加入杂原子，例如氧，可利用市售的多种易于加入到配合物中的短链聚乙二醇(PEG)二元胺。本领域技术人员也可容易地+应用其他螯合剂来制备功能化脯氨酸-M(CO)3配合物。

[0180] N-取代苯甲酰胺氨基乙酸二羟硼基脯氨酸类似物的一般合成方法示于下述方案5中。中间体氨基乙酸二羟硼基脯氨酸的合成先前已描述(Simon J.C.et al.J.Med.Chem.1996，39，2087-2094)。从化合物1003(或其外消旋或对映体类似物)开始的两步合成法包括酰胺形成和脱保护步骤。类似地，当使用二苯基吡咯烷-2-基膦酸酯、脯氨酸或吡咯烷-2-腈作为原料(分别地通过如前所述的氨基乙酸偶合步骤提供相应化合物1003类似物)时可制备U＝P(O)(OPh)2、CO2H或CN的式II化合物。可选择地，化合物1001可用来与氨基乙酸连接的N-取代苯甲酰胺偶合以制备通式IV化合物。

[0181] 方案5：取代的苯甲酰胺氨基乙酸二羟硼基脯氨酸seprase抑制剂、式II的一般合成

[0182]

[0183] 放射性碘标记类似物的合成可通过甲锡烷基化硼酸或硼酸酯(即化合物IV-a)的直接碘代脱锡化反应、或如图所示通过方案6中硼酸的直接碘代脱锡化反应来制备，虽然不希望的碘代脱硼化反应会降低产率。也可通过两步过程进行，其中碘代脱锡化反应首先生成甲锡化苯甲酸，甲锡化苯甲酸随后偶合到作为硼酸或硼酸酯的氨基乙酸二羟硼基脯氨酸中间体上(方案6)。

[0184] 方案6：取代的苯甲酸类似物的碘代脱锡化反应。

[0185]

[0186] 配合物或化合物，根据本文所同样描述的方法可被本领域技术人员，例如被核医疗学专家用于表达seprase的组织的诊断成像、和通过seprase过度表达表征的疾病治疗。

[0187] 配合物或化合物可按下述方式使用。有效量化合物(1-50mCi)与用于成像研究的药学上可接受的载体结合。本文所使用的，化合物“有效量”定义为使用适于临床使用的仪器时足以产生可接受成像的量。可在多于一次的注射中施用有效量配合物。配合物有效量可根据因素例如个体敏感性程度、个体的年龄、性别、和重量、个体特异反应、和放射量测定而变化。配合物有效量也根据器械和膜层相关因素而变化。这些因素的最优化完全在于本领域技术人员的技术水平。

[0188] 本文所使用的，药学上可接受的载体包括任何和全部溶剂、分散介质、包衣、抗菌和杀真菌剂、等渗剂、吸收延缓剂等。用于药用活性物质的该介质和制剂的使用是本领域所公知的。配合物或化合物可于适当的稀释液或辅药、或适当的载体例如人血清白蛋白或脂质体中施用给个体。辅助活性化合物也可与配合物一起使用。药学上可接受的稀释剂包括生理盐水和缓冲溶液。本文预期的辅药包括间苯二酚、非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯油醚和十六烷基聚乙烯醚。

[0189] 在一个实施方案中，将配合物或化合物、其对映体、立体异构体、外消旋物或药学上可接受的盐作为注射剂(静脉内的、肌肉的或皮下的)而肠外施用。配合物或化合物、其对映体、立体异构体、外消旋物或药学上可接受的盐，可设计出经过消毒的、无热原、肠外可接受的水溶液。考虑了pH、等渗性、稳定性等的该肠外可接受溶液的制备是本领域公知的。特定的适合肠外施用的药物组合物包括与一种或多种药学上可接受的消毒粉末混合的一种或多种成像剂，其可正好在使用前再生成可注射消毒溶液或分散液。药用组合物也可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、使与目标接受者血液形成等渗的溶解物、或悬浮或增稠剂。除成像剂之外，注射剂的配方可含有等渗赋形剂，例如氯化钠溶液、Ringer溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖和氯化钠溶液、乳酸盐Ringer溶液、右旋糖苷溶液、山梨醇溶液、含有聚乙烯醇的溶液、或包括表面活性剂和粘增效剂的渗透平衡溶液、或其他本领域公知的赋形剂。该配方也可含有稳定剂、防腐剂、缓冲液、抗氧化剂、或其他本领域技术人员公知的添加剂。

[0190] 用作诊断或治疗目的的配合物或化合物、其对映体、立体异构体、外消旋物或药学上可接受的盐的用量可取决于正在接受治疗的病情的性质和严重程度、患者所经历的疗法的性质、和病人的特异反应。最终，主治医师将决定施用于个体病人的配合物或化合物用量以及成像研究的持续时间。

[0191] 在另一方面，提供一种用于成像的试剂盒，其包括一种或多种配合物或化合物、其对映体、立体异构体、外消旋物或药学上可接受的盐，如上所述，与含有载体，例如人血清白蛋白、或辅助分子，例如甘露醇或冻结剂的药学上可接受的溶液结合。试剂盒中所用的人血清白蛋白可通过任何方法制得，例如通过从人血清中提纯蛋白质或通过含有基因编码人血清白蛋白的遗传媒介的重组表达。其他物质也可用作载体，例如清洁剂、稀释醇、碳水化合物等。在一个实施方案中，试剂盒可含有约1-约50mCi的配合物或化合物、其对映体、立体异构体、外消旋物或药学上可接受的盐。在另一实施方案中，试剂盒可含有共价或非共价与螯合剂连接的未标记脂肪酸立体异构体、和辅助分子，例如甘露醇、葡萄糖酸盐等。该未标记脂肪酸立体异构体/螯合剂可以溶液或冻干的形式提供。该试剂盒也可包括其他便于所述方法实施的成分。例如，缓冲液、注射器、膜层、说明书等可任选地作为成分包括于所公开的试剂盒中。

[0192] 该说明书中所涉及的全部出版物、专利申请、已授权专利、和其他文件在这里引入作为参考，就好像每个单独的出版物、专利申请、已授权专利、或其他文件被具体并单独的指出以整体地引入作为参考。包含在引入作为参考的文中的定义当与本公开内容中的定义相冲突时被排除。

[0193] 因此，一般描述的本技术将通过参考以下实施例而被更容易地理解，所述实施例通过解释说明的方式提供且不规定为以任何方式限制。

[0194] 实施例

[0195] 在以下实施例中，除非另有说明，反应在氩气或氮气氛围下、在干燥的玻璃容器中1
进行。反应通过快速柱色谱、中压液相色谱或通过制备高压液相色谱(HPLC)纯化。H NMR由Bruker 400MHz仪器获得。谱图以ppm呈现，且以CDCl3、DMSO-d6或甲醇-d4中溶剂共振峰为参照。溶剂和反应物从商业来源获得。

[0196] 实施例中使用以下缩写词：二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EA)、己烷(Hex)、二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、三氟乙酸(TFA)、四氢呋喃(THF)、羰基二咪唑(CDI)二环己基碳二亚胺(DCC)、二甲基氨基吡啶(DMAP)、叔丁氧基羰基(BOC)、二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、苄氧基羰基(CBZ)、苯基硼酸(PhB(OH)2)、乙醇(EtOH)、1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺氢氯化物(EDC或EDCI)和甲醇(MeOH)。如果没有定义，该缩写词或术语具有它们通常公认的含义。

[0197] 实施例1：氨基乙酸-二羟硼基脯氨酸中间体，化合物1003的制备。

[0198]

[0199] 氨基硼酸酯1001可根据文献方法(Coutts S.J.et al.J.Med.Chem.1996，39，2087)制备。在EDC存在下，Boc-氨基乙酸-OH与1001室温偶合以生成全保护的二肽1002。
Boc基团可用环氧乙烷中的HCl脱除，以制备未保护的胺1003。类似地，通过使用非手性硼烷保护基(例如非手性二醇)或手性硼烷保护基的对映体，本领域技术人员可制备外消旋形式或相反对映体形式的化合物1003类似物。

[0200] 实施例2：氨基乙酸-二羟硼基脯氨酸中间体的还原氨化

[0201]

[0202] 将未保护的胺1003(1当量)加入DCE或其他适合的溶剂中并于室温下强烈搅拌，并将2-吡啶甲醛(2-3当量)一次性加入。然后室温下搅拌溶液10-30min，随后一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.2-3.2当量)。室温下搅拌溶液过夜。然后将溶液蒸干、用2N氢氧化钠水溶液处理、并用DCM萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥、浓缩得化合物1004。

[0203] 其他醛(例如异喹啉-1-甲醛、噻唑-2-甲醛等)可用于类似地制备具有所需螯合基的中间体。

[0204] 实施例3：铼(I)配合物的制备

[0205]

[0206] 将1004的悬浮液(1当量)和Re(CO)3(H2O)2Br或(NEt4)2ReBr3(CO)3(1.1当量)的甲醇或其他适合的溶剂置于压力管中。将反应混合物在高温(例如100-125℃)下油浴加热36小时或更久，而后冷却至室温。然后用水稀释所得悬浮液，并用DCM或其他适合的有机溶剂萃取。萃取物上硅胶柱，并以MeOH(10％)-DCM为洗脱液洗脱。真空移除溶剂，剩余物从水-甲醇中结晶以得到硼酸酯1005。

[0207] 通过在两相MTBE-水混合物中蒎烷二醇与苯基硼酸的酯交换反应实现硼酸酯1005的脱保护。从有机相中移除蒎烷二醇苯基硼酸酯，并在合适的条件下从水相中分离出所需化合物1006。

[0208] 实施例4：Metal-Chelates的制备

[0209]

[0210] 将市售的6-氨基己酸(1当量)加入DCE并于室温下强烈搅拌，并将2吡啶甲醛(2.2当量)一次性加入。室温下搅拌溶液10-30min，随后一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5当量)。室温下搅拌溶液过夜。反应结束后，将溶液蒸干、用2N氢氧化钠水溶液处理、并用DCM萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥、浓缩得化合物1007。

[0211] 在压力管中将化合物1007(1.0当量)溶于甲醇，并加入Re(CO)3(H2O)2Br(1.1当量)且在氩气和高温(例如100-125℃)下搅拌过夜或更长时间。真空浓缩溶液并用丙酮或其他适合的溶剂处理，和用硅藻土渗漏。然后蒸干溶液以得到所需产物1008。

[0212] 实施例5：以Re(CO)3[1-(6-(二(吡啶-2-基甲基)氨基)己酰基)吡咯烷-2-基硼酸](1010)为例的式I-g化合物的制备。

[0213]

[0214] 在所描述的提供化合物1009的类似条件下使金属-螯合物1008与化合物1001偶合。硼酸酯1009的脱保护得到化合物1010。Re(CO)3[1-(6-(二(吡啶-2-基甲基)氨+ 1基)己酰基)吡咯烷-2-基硼酸](1010)，ESI MS m/z 681(M+H)；H NMR(400Hz，CD3OD)：
δ8.76(d，J＝17.0Hz，2H)，7.84(t，J＝20.0，2H)，7.43(d，J＝20.0Hz，2H)，7.27(t，J＝
17.0Hz，2H)，3.72(m，2H)，3.57(m，2H)，3.47(m，2H)，3.20(m，5H)，2.40(m，2H)，1.89(m，2H)，
1.67(m，3H)，1.40(m，3H)(未见硼酸OH的)。

[0215] 实施例6：通过酰胺化制备式I配合物

[0216] 式I配合物可通过螯合物或金属-螯合物的酰胺化反应来制备。例如，在EDC和DIPEA存在下、在室温下，化合物1003与金属-螯合物1008或类似物偶合，以生成保护的中间体(例如硼酸酯)，随后通过硼酸酯的脱保护来得到终产物1011。

[0217]

[0218] 螯合-铼硼酸酯根据下示的方案1来制备。待硼酸酯脱保护后，通过反相HPLC从水相中分离终产物。使用多种螯合物来提供螯合-铼硼酸酯。

[0219]

[0220] 上述合成方案中的化合物和它们的表征数据包括，1-(2-(6-(二(吡啶-2-基甲+基)氨基)己酰胺)乙酰基)吡咯烷-2-基蒎烷二醇硼酸酯(1012)，ESI MS m/z 602(M+H)；
和Re(CO)3[1-(2-(6-(二(吡啶-2-基甲基)氨基)己酰胺)乙酰基)吡咯烷-2-基硼酸]+ 1
(1014)，ESI MS m/z 739(M+H)；H NMR(400Hz，CD3OD)：δ8.86(d，J＝13.0Hz，2H)，7.94(m，
2H)，7.54(m，2H)，7.37(d，J ＝ 13.0Hz，2H)，4.84(s，4H)，3.93(m，2H)，3.46-3.63(m，3H)，
3.35(m，5H)，2.32(m，2H)，2.16(bs，1H)，1.94(m，4H)，1.74(m，2H)，1.50(m，2H)，(未见酰胺NH的)。

[0221] 可通过类似方法制备的其他例证性化合物包括：

[0222] 2-((6-(2-(2-(蒎烷二氧硼基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氨基)-6-氧代己基)+(吡啶-2-基甲基)氨基)乙酸(1015)，ESI MS m/z 569.0(M+H)：

[0223]

[0224] Re(CO)3[2-((6-(2-(2-二羟硼基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氨基)-6-氧代己+基)(吡啶-2-基甲基)氨基)乙酸](1016)，ESI MS m/z ESI MS m/z 726.0(M+Na)；
1
H NMR(400Hz，CD3OD)：δ8.81(d，J＝13.0Hz，1H)，8.09(m，1H)，7.72(m，1H)，7.53(m，1H)，
4.75(m，1H)，4.54(m，1H)，3.74(s，2H)，3.58(m，2H)，3.52(m，1H)，2.33(m，2H)，2.36(m，2H)，
2.16(bs，1H)，1.94(m，4H)，1.78(m，2H)，1.67(m，1H)，1.76-1.94(m，4H)，1.46(m，2H)，(未见酰胺NH的)：

[0225]

[0226] 1-(2-(6-(二((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酰胺)乙酰基)吡咯+
烷-2-基蒎烷二醇硼酸酯(1017)，ESI MS m/z 304.0(M/2+H)：

[0227]

[0228] Re(CO)3[1-(2-(6-(二((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酰胺)乙酰基)吡咯烷-2-基硼酸](1018)，ESI MS m/z 744.0(M+H+)；1H NMR(400Hz，CD3OD)：δ7.98(s，1H)，7.09(s，2H)，7.05(s，2H)，4.66(m，2H)，4.60(m，2H)，3.99(m，3H)，3.72(s，6H)，3.55(m，
2H)，3.31(s，2H)，2.45(m，1H)，2.36(t，J ＝ 17.0Hz，2H)，2.16(bs，1H)，1.94(m，4H)，
1.78(m，2H)，1.67(m，1H)，1.46(m，2H)，1.29(s，1H)：

[0229]

[0230] 1-(2-(6-(二((1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)+
己酰胺)乙酰基)吡咯烷-2-基蒎烷二醇硼酸酯(1019)，ESI MS m/z 404.0(M/2+H)：

[0231]

[0232] Re(CO)3-2，2′-(2，2′-(6-(2-(2-二羟硼基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氨基)-6-氧代己基亚氨基)二(亚甲基)二(1H-咪唑-2，1-二基))二乙酸(1020)，ESI MS + 1m/z 417.0(M/2+H)；H NMR(400Hz，CD3OD)：δ7.96(d，J＝9.0Hz，4H)，4.81(d，J＝9.0Hz，
4H)，4.33(m，4H)，3.84(m，2H)，3.62(m，2H)，3.45(m，2H)，2.96(m，1H)，2.24(t，J＝19.0Hz，
2H)，2.05(m，1H)，1.93(s，1H)，1.76-1.90(m，4H)，1.55-1.68(m，4H)，1.32-1.38(m，2H)，(未见CO2H的)：

[0233]

[0234] 实施例7：脯氨酸二苯基膦酸酯的合成

[0235]

[0236] 脯氨酸二苯基膦酸酯可根据公知方法(Boduszek B.et al.J.Med.Chem.1994，37，3969-3976；Nomura Y.et al.Chem.Lett.(Japan)1977，693-696)，通过三苯基膦酸酯和
1-吡咯啉三聚体在HCl-EtOAc、85℃条件下合成。

[0237] 实施例8：N保护的吡咯烷-2-腈的合成

[0238]

[0239] 现有技术已知多种方法能用来将羧酸或酰胺转化为腈官能团。此处所示实施例是通过将酰胺转化为腈。用三氟乙酸酐(TFAA)处理酰胺的THF溶液。待反应完成后用碳酸氢铵中和副产物，和腈可从甲苯萃取剂中分离出来而不带出水。然后，将N保护的吡咯烷-2-腈脱保护以进行环氮中心的进一步反应例如如前所述的还原氨化或缩氨酸形成反应。

[0240] 实施例9：式I氰基脯氨酸配合物的制备

[0241] 根据与制备二羟硼基脯氨酸衍生物类似的化学反应，从市售的吡咯烷-2-腈制备化合物1022。

[0242]

[0243] 上述合成方案的化合物和它们的表征数据包括，(S)-叔丁基-2，2′-(2，2′-(6-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氨基)-6-氧代己基亚氨基)二(亚
+
甲基)二(1H-咪唑-2，1-二基))二乙酸酯(1021)，ESI MS m/z 417.0(M/2+H)；和
Re(CO)3-(S)-2，2′-(2，2′-(6-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氨基)-6-氧代己+
基亚氨基)二(亚甲基)二(1H-咪唑-2，1-二基))二乙酸(1022)ESI MS m/z 814(M+H)；
1
H NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.07(d，J＝4.0Hz，2H)，7.05(d，J＝4.0Hz，2H)，4.83-4.91(m，
6H)，4.38-4.51(m，4H)，4.03(s，2H)，3.74(m，2H)，3.67(m，2H)，3.60(m，2H)，2.36(m，2H)，
2.24(m，1H)，2.17(m，1H)，1.91(m，2H)，1.75(m，2H)，1.44(m，2H)，(未见CO2H的)。

[0244] 实施例10：取代的苯酰胺二羟硼基脯氨酸衍生物的合成

[0245]

[0246] 如文献中所述的方法制备脯氨酸硼酸酯。在1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDC)的存在下，适当的取代苯酰胺-氨基乙酸与1001偶合形成保护的硼酸酯。通过在两相甲基叔丁基醚(MTBE)-水混合物中与苯基硼酸的酯交换反应实现硼酸酯的脱保护。式II硼酸产物从有机相中分离并通过柱色谱或反相HPLC纯化。

[0247] 缩氨酸偶合的一般方法。向碘取代苯甲酰胺乙酸(200.0mg，0.66mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液中加入羟基苯并三唑(89.0mg，0.66mmol)和EDC(164.0mg，0.85mmol)。30分钟后，加入脯氨酸硼酸的蒎烷二醇酯(1001，187.0mg，17.5mmol)和N-甲基吗啉(0.15mL，1.31mmol)。搅拌过夜后，相继用水、1M的KHSO4、和Na2CO3溶液洗涤混合物。有机层用硅胶柱渗漏，以EtOAc洗脱。蒸干溶剂得保护的二肽。

[0248] 合成硼酸二肽的一般方法。通过加入稀HCl，将保护的硼酸酯(311.0mg，0.60mmol)水溶液(2.0mL)调节至pH＝2。加入甲基叔丁基醚(2.0mL)和苯基硼酸(78.0mg，
0.64mmol)，并强烈搅拌该两相混合物。持续搅拌过夜后，分离有机层并移除溶剂。通过反相HPLC提纯得所需产物硼酸II。

[0249] 上述一般方法制备的化合物包括：1-(2-(2-碘苯甲酰胺)乙酰基)吡咯烷-2-基+ 1硼酸(1023)，ESI MS m/z 425(M+Na)；H NMR(400Hz，CD3OD)：δ7.81(d，J＝20.0Hz，1H)，
7.37(m，2H)，7.07(d，J ＝ 20.0Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.06-4.52(m，2H)，3.63-3.41(m，3H)，
2.15-1.81(m，4H)，1.65-1.52(m，2H)：

[0250]

[0251] 1-(2-(4-碘苯甲酰胺)乙酰基)吡咯烷-2-基硼酸(1024)，ESI MS m/+ 1
z425(M+Na)；H NMR(400Hz，CD3OD)：δ7.74(d，J＝22.0Hz，2H)，7.51(d，J＝22.0Hz，2H)，
4.32-4.01(m，2H)，3.60-3.41(m，2H)，3.31-3.20(m，1H)，2.15-1.80(m，4H)，1.65-1.55(m，
2H)：

[0252]

[0253] 1-(2-(3-碘苯甲酰胺)乙酰基)吡咯烷-2-基硼酸(1025)，ESI MS m/+ 1
z425(M+Na)；H NMR(400Hz，CD3OD)：δ8.14(s，1H)，7.8(m，2H)，7.15(m，1H)，4.32-4.01(m，
2H)，3.62-3.41(m，2H)，3.0(m，1H)，2.15-1.80(m，4H)，1.73-1.50(m，2H)：

[0254]

[0255] 1-(2-(2-氯-4-碘苯甲酰胺)乙酰基)吡咯烷-2-基硼酸(1026)ESI MS m/z459(M+Na+)；1H NMR(400Hz，CD3OD)：δ7.88(s，1H)，7.77(d，J＝20.0Hz，2H)，7.36(d，J＝
20.0Hz，2H)，4.32-4.11(m，2H)，3.60-3.41(m，4H)，3.22(m，1H)，2.18(m，1H)，2.00(m，2H)，
1.72(m，1H)，1.38(m，1H)：

[0256]

[0257] 1-(2-(2-氯-5-碘苯甲酰胺)乙酰基)吡咯烷-2-基硼酸(1027)，ESI MSm/+ 1
z 459(M+Na)；H NMR(400Hz，CD3OD)：δ7.98(s，1H)，7.79(m，2H)，7.25(m，2H)，4.18(m，
2H)，3.65(m，1H)，3.58(m，2H)，3.22(m，1H)，2.18(m，1H)，2.02(m，3H)，1.72(m，1H)，1.30(m，
1H)：

[0258]

[0259] 1-(2-(2-溴-5-碘苯甲酰胺)乙酰基)吡咯烷-2-基硼酸(1028)，ESI MS m/z + 1503.0(M+Na)；H NMR(400Hz，CD3OD)：δ7.91(d，J＝5.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝20.0，5.0Hz，
1H)，7.39(dd，J ＝ 20.0，5.0Hz，1H)，4.17(m，2H)，3.63(m，1H)，3.53(m，1H)，3.13(m，1H)，
2.16(m，2H)，2.02(m，3H)，1.71(m，1H)，(未见酰胺NH的)：

[0260]

[0261] 1-(2-(2-氟-5-碘苯甲酰胺)乙酰基)吡咯烷-2-基硼酸(1029)，ESI MS m/+ 1z 443.0(M+Na)；H NMR(400Hz，CD3OD)：δ8.18(m，1H)，7.84(m，1H)，7.33(m，1H)，7.01(m，
1H)，4.17(m，2H)，3.64(m，1H)，3.52(m，1H)，3.13(m，1H)，2.17(m，1H)，2.04(m，3H)，1.72(m，
2H)：

[0262]

[0263] 1-(2-(6-碘-2-萘甲酰胺)乙酰基)吡咯烷-2-基硼酸(1030)，ESI MS m/+ 1
z475.0(M+Na)；H NMR(400Hz，CD3OD)：δ8.29(d，J ＝ 17.0Hz，1H)，7.99(dd，J ＝ 20.0，
9.0Hz，2H)，7.76(d，J ＝ 17.0Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.22(m，1H)，4.30(m，2H)，3.70(m，3H)，
3.11(m，1H)，2.21(m，1H)，2.09-1.95(m，2H)，1.72(m，1H)，1.30(bs，1H)，(未见酰胺 NH的)：

[0264]

[0265] 1-(2-(2-氰基-5-碘苯甲酰胺)乙酰基)吡咯烷-2-基硼酸(1031)，ESI MS m/z450(M+Na+)；1H NMR(400Hz，CD3OD)：δ8.07(d，J＝20.0Hz，1H)，7.72(bs，1H)，7.57(d，J＝
20.0Hz，1H)，7.36(m，1H)，4.10-4.27(m，2H)，3.31-3.68(m，4H)，3.12(m，1H)，2.17(m，1H)，
2.01(m，2H)，1.71(m，1H)：

[0266]

[0267] 1-(2-(5-碘-2-甲基苯甲酰胺)乙酰基)吡咯烷-2-基硼酸(1032)，ESI MS m/z + 1439(M+Na)；H NMR(400Hz，CD3OD)：δ7.82(d，J＝4.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝20.0，4.0Hz，
1H)，7.05(d，J ＝ 20.0Hz，1H)，4.10-4.27(m，2H)，3.52-3.66(m，2H)，3.11(m，1H)，2.36(s，
3H)，2.18(m，1H)，2.03(m，3H)，1.70(m，2H)，(未见酰胺NH的)：

[0268]

[0269] 1-(2-(4-碘吡啶酰胺)乙酰基)吡咯烷-2-基硼酸(1033)，ESI MS m/+ 1
z503.0(M+Na)；H NMR(400Hz，CD3OD)：δ8.69(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(m，1H)，8.37(m，
1H)，4.20-4.31(m，2H)，3.44(m，2H)，2.45(m，1H)，1.93-2.05(m，4H)，1.71(m，2H)。

[0270]

[0271] 1-(2-(3-(4-碘苯基)脲基)乙酰基)吡咯烷-2-基硼酸(1034)，在与上述缩氨酸偶合的一般方法类似的条件下、以2-(3-(4-碘苯基)脲基)乙酸替换苯甲酰胺乙酸而制+ 1备的，ESI MS m/z 418(M+H)；H NMR(400Hz，CD3OD)：δ7.55(d，J＝22.0Hz，2H)，7.21(d，J ＝ 22.0Hz，2H)，4.00-4.09(m，2H)，3.68(m，1H)，3.58(m，1H)，3.50(m，1H)，3.10(m，1H)，
2.16(m，1H)，1.94-2.05(m，2H)，1.68(m，1H)，1.29-1.37(m，1H)，(未见尿素NH的)：

[0272]

[0273] 1-(2-(2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酰胺)乙酰基)吡咯烷-2-基硼酸(1035)，+ 1
ESI MS m/z 428(M-OH)；H NMR(400Hz，CD3OD)：δ7.71(d，J ＝ 21.0Hz，2H)，7.07(d，J ＝ 21.0Hz，2H)，4.12(m，3H)，3.85(m，1H)，3.68(m，2H)，3.52(m，2H)，3.44(m，2H)，
3.01-3.25(m，2H)，2.16(bs，2H)，1.99(m，2H)，1.69(m，1H)：

[0274] 和

[0275] 1-(2-(4-(3-碘苯甲基)哌嗪-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-基硼酸(1036)，在与上述缩氨酸偶合的一般方法类似的条件下、以2-(4-(3-碘苯基)哌嗪-1-基)乙酸替换+ 1苯甲酰胺乙酸而制备的，ESI MS m/z 479.0(M+Na)；H NMR(400Hz，CD3OD)：δ7.86(s，1H)，
7.77(d，J＝20.0Hz，1H)，7.44(d，J＝20.0Hz，1H)，7.24(m，1H)，3.98(s，2H)，3.76(s，2H)，
3.53(m，2H)，3.45(m，2H)，3.11(bs，9H)，2.13(m，1H)，2.02(m，2H)，1.67(m，1H)：

[0276]

[0277] 实施例11：放射性同位素标记的化合物1039的三甲锡基前体的合成。

[0278] 放射性同位素标记的1039或类似物可通过三甲锡基前体的放射性碘代脱锡化反应制备。制备化合物1037，随后与二羟硼基脯氨酸1007偶合以得到三甲锡基前体1038：

[0279]

[0280] 如前所略述的，2-(4-(三甲锡基)苯甲酰胺)乙酸1037，可通过下述方法制备。向2-(4-碘苯甲酰胺)乙酸(262.0mg，0.86mmol)的无水二烷(5.0mL)溶液中依次加入六甲基二锡(702mg，2.14mmol)和Pd(Ph3P)2Cl2(120.0mg，0.04mmol)，并且在回流下加热该反应混合物3h。用硅藻土渗漏，并通过柱色谱(SiO2)提纯混合物，以己烷/乙酸乙酯(9/1)作+
洗脱液，以得到清澈油状物1037。ESI MS m/z 344.0(M+H)。

[0281] 1-(2-(4-(三甲锡基)苯甲酰胺)乙酰基)吡咯烷-2-基-蒎烷二醇硼酸酯(1038)+ 1也被制备并表征：ESI MS m/z 574(M+H)；H NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.77(d，J＝19.0Hz，
2H)，7.55(d，J＝19.0Hz，2H)，4.35(m，1H)，4.17(m，2H)，3.49(m，2H)，3.20(m，1H)，2.31(m，
1H)，2.00-2.21(m，5H)，1.88(m，4H)，1.97(s，1H)，1.30(s，3H)，0.84(s，6H)，0.30(s，9H)[0282] 实施例12：取代的苯甲酰胺氰基脯氨酸衍生物的合成

[0283] 在与上述类似的化学反应下，通过使用多种氰基脯氨酸作原料制备多种取代的苯甲酰胺氰基脯氨酸衍生物。

[0284]

[0285] 缩氨酸偶合的一般方法。向碘取代苯甲酰胺氨基乙酸(或其他苯甲酰胺氨基酸)(200.0mg，0.66mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液中加入羟基苯并三唑(89.0mg，0.66mmol)和EDC(164.0mg，0.85mmol)。30分钟后，加入氰基脯氨酸(187.0mg，17.5mmol)和N-甲基吗啉(0.15mL，1.31mmol)。搅拌过夜后，相继用水、1M的KHSO4、和Na2CO3溶液洗涤混合物。有机层用硅胶柱渗漏，以EtOAc洗脱。蒸干溶剂得粗产物，其通过HPLC纯化法提纯以得到纯的所需产物。该方法的产物和它们的表征数据包括：(S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代+ 1乙基)-4-碘苯甲酰胺1039)，ESIMS m/z 384.0(M+H)；H NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.93(bs，
1H)，7.74(d，J＝20.0Hz，2H)，7.46(d，J＝20.0Hz，2H)，4.72(m，1H)，4.52(m，2H)，4.03(m，
1H)，3.69(bs，1H)，3.47(m，1H)，2.21(m，3H)：

[0286]

[0287] (S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-碘苯甲酰胺(1040)，ESI MS + 1m/z 384.0(M+H)；H NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.76(m，2H)，7.56(m，1H)，7.09(m，
1H)，4.76(d，J＝17.0Hz，1H)，4.13-4.43(m，2H)，3.69(m，1H)，3.51(m，1H)，2.16(m，4H)：

[0288]

[0289] (S)-2-氯-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-碘苯甲酰胺(1041)，+ 1ESI MS m/z 418.0(M+H)；H NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.81(m，1H)，7.68(d，J ＝ 21.0Hz，
1H)，7.45(bs，1H)，7.41(d，J ＝ 21.0Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.17-4.36(m，2H)，3.72(m，1H)，
3.51(m，1H)，2.21-2.38(m，4H)：

[0290]

[0291] (S)-2-氯-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-碘苯甲酰胺(1042)，+ 1ESI MS m/z 418.0(M+H)；H NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.98(m，1H)，7.69(d，J＝ 21.0，Hz，
1H)，7.36(bs，1H)，7.15(d，J ＝ 21.0Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.17-4.36(m，2H)，3.71(m，1H)，
3.51(m，1H)，2.20-2.37(m，4H)：

[0292]

[0293] (S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-碘苯甲酰胺(1043)，ESI MS + 1m/z 384.0(M+H)；H NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.88(d，J＝20.0Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.13(d，J ＝ 20.0Hz，1H)，6.99(bs，1H)，4.78(m，1H)，4.19-4.37(m，2H)，3.72(m，1H)，3.52(m，1H)，
2.21-2.37(m，4H)：

[0294]

[0295] (S)-2-氰基-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-碘苯甲酰+ 1
胺 (1044)，ESI MS m/z 432.0(M+Na)；H NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.98(d，J ＝ 4.0Hz，
1H)，7.69(d，J ＝ 12.0Hz，1H)，7.50(bs，1H)，7.15(d，J ＝ 12.0Hz，1H)，4.78(m，1H)，
4.19-4.48(m，2H)，3.75(m，1H)，3.56(m，1H)，2.23-2.35(m，4H)：

[0296]

[0297] (S)-3-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基甲酰)-5-碘苯甲酸(1045)、+ 1ESI MS m/z 428.0(M+H)；H NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.50(m，2H)，8.43(s，1H)，4.22(m，2H)，
3.77(m，2H)，3.63(m，2H)，2.21-2.26(m，4H)，(CO2H’s not seen)：

[0298]

[0299] (R)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-碘苯甲酰胺(1046)，+ 1
ESIMS m/z 384.0(M+H)；H NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.76(m，2H)，7.52(bs，
1H)，7.09(m，1H)，4.77(m，1H)，4.41(m，1H)，4.10(m，1H))，3.69(m，1H)，3.51(m，1H)，
2.14-2.36(m，4H)：

[0300]

[0301] (S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(三甲锡基)苯甲酰胺+ 1
(1047)，ESI MS m/z 42.0(M+H)；H NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.74(d，J ＝
20.0Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.54(m，1H)，7.79(m，1H)，4.34(m，1H)，4.18(m，1H)，3.69(m，1H)，
3.55(m，1H)，2.34(m，2H)，2.25(m，3H)，0.32(s，9H)：

[0302]

[0303] (R)-4-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)-3-(3-碘苯甲酰胺)-4-氧代丁酸(1048)，在与前述缩氨酸偶合的一般方法类似的条件下、用3-碘苯甲酸、+ 1
Asp-Gly和氰基脯氨酸制备的，ESI MS m/z 499.0(M+H)；HNMR(400Hz，CDCl3)：δ8.20(s，
1H)，7.90(d，J＝20.0Hz，1H)，7.82(d，J＝20.0Hz，1H)，7.24(m，1H)，5.36(m，1H)，4.76(m，
1H)，4.06(m，1H))，3.87(m，1H)，3.51-3.71(m，3H)，3.22(m，1H)，2.95-3.03(m，2H)，2.74(m，
1H)，2.14-2.69(m，2H)。(未见酰胺NH和CO2H)：

[0304]

[0305] (S)-1-(2-(3-碘苯甲胺)乙酰基)吡咯烷-2-腈(1049)，该标题化合物是在与前述缩氨酸偶合的一般方法类似的条件下、用2-(3-碘苯甲胺)乙酸替换苯甲酰胺氨基乙+ 1酸而制备的，ESI MS m/z 370.0(M+H)；H NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.84(d，J＝
20.0Hz，1H)，7.52(d，J＝18.0Hz，1H)，7.26(m，1H)，4.76(m，1H)，4.06(m，2H)，3.88(m，2H)，
3.68(m，2H)，3.45(m，1H)，2.06-2.36(m，4H)：

[0306] 和

[0307] (S)-1-(2-(4-(3-碘苯甲基)哌嗪-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-腈(1050)，该标题化合物是在与前述缩氨酸偶合的一般方法类似的条件下、用2-(4-(3-碘苯甲基)哌+ 1
嗪-1-基)乙酸替换苯甲酰胺氨基乙酸而制备的，ESI MS m/z 439.0(M+H)；H NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.82(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，7.52(d，J ＝ 20.0Hz，1H)，7.24(m，1H)，
4.78(m，1H)，3.93(s，2H)，3.75(s，2H)，3.53(m，1H)，3.45(m，1H)，3.11(bs，8H)，2.13(d，J＝
16Hz，1H)，2.02(m，2H)，1.67(m，1H)：

[0308]

[0309] 实施例13：一般放射性同位素标记方法

[0310] 可通过现有技术已知的、使用从Tyco Healthcare，St.Louis，MO购得的99m +
放射性同位素标记试剂盒的方法制备[ Tc(CO)3(H2O)3]。将高锝酸钠7400MBq(200mCi)的盐溶液(2.5mL)加入到放射性同位素标记药盒中，并将反应瓶置于100℃的油
浴中。加热反应45分钟，而后加入1N的HCl(200μL)以中和反应混合物。用注射器将产
99m +
物[ Tc(CO)3(H2O)3] 从瓶中移出并加入到另一含有具有螯合体的化合物(200μL浓度为
1mg/mL的甲醇溶液)的瓶中，随后加入额外量的甲醇(0.3mL)。80℃下加热反应1小时，并将粗反应物注入HPLC以测定放化产率(RCY)。相应地制得例证性化合物1014Tc(铼基化合物1014的Tc-99m类似物)，待反相-HPLC纯化后，规模为25mCi、放化产率(RCY)为71％、放化纯度(RCP)＞98％。稳定性通过室温下定量测定HPLC所显示的自由化合物1014Tc的量来评价。如图4所示，5小时后维持97％的放化纯度(RCP)。

[0311] 实施例14；制备碘-123和碘-131类似物的一般方法

[0312] 向含有Na*I(*I-123或*I-131；2-300mCi)的5ml反应瓶中加入注射用无菌水(SWFI)(50μL)、50％硫酸的SWFI溶液(50μL)、氧化剂(100μL)[通过培养乙酸(0.2mL)和30％过氧化氢(0.335mL)、随后用SWFI稀释至终体积为5mL而新制的]、乙腈(0.5mL)、和三甲锡基前体(100μL浓度为1mg/mL的乙腈溶液)。混合物涡旋1分钟并于室温下培养额外的10分钟。反应物用200μL0.1M的硫代硫酸钠停止。然后以使用C18柱、梯度HPLC方法的Rp-HPLC纯化产物，以乙腈+0.1％TFA作洗脱溶剂。在氮气流下蒸干溶剂，并将剩余物溶解于配方为10％乙醇的盐溶液中。放化产率为50-70％、RCP＞90％，放射性比活度≥4000mCi/μmol。相应地制得例证性I-131标记的化合物1024。HPLC纯化的I-131标记化合物1024与作为身份标准的无放射性同位素标记的化合物1024相比较的放射色谱图示于图2。稳定性通过37℃下定量测定HPLC所显示的自由I-131标记的化合物1024的量来评价。结果(图3)证明生产时间加24小时后维持87％的放化纯度(RCP)。

[0313] 实施例15：体外筛选

[0314] 化合物抑制seprase和DPP-IV的二肽基肽酶活性的体外分析可根据Edosada C.Y.et al.J.Biolog.Chem.2006，281，7437-7444中所描述的实现。

[0315] 分析所选测试化合物抑制培养基、苯甲氧基羰基-Gly-Pro-7-酰胺-4-甲基香豆素(Z-Gly-Pro-AMC)上的重组人seprase(rhFAP)酶活性的能力。简言之，在的测试化合物浓度增加的情况下，将10g的rhFAP加入到50M的Z-Gly-Pro-AMC中，酶活性通过监测荧光(Ex.355nm/Em.460nm)来测定。化合物1051是已知抑制剂、Cbz-Gly-硼脯氨酸。计算反应初速度，并使其标准化以控制无测试化合物时进行的反应。无抑制剂、化合物1010、1023-1025、和1051的结果示于表1。

[0316] 表1：控制百分数对抑制剂浓度

[0317]

[0318] 例证性化合物对seprase(纤维原细胞活化蛋白，FAP)的体外数据总结列于表2。抑制性以关注化合物的半数最大抑制浓度(IC50)来测量。IC50显示抑制半数seprase需要多少量的具体化合物。多种化合物具有低纳摩尔范围的IC50值，例如1024、1040、和1030。

[0319] 表2.对seprase的体外数据总结

[0320]

[0321]

[0322] 在表2中，化合物1060和1061对应于以下结构的化合物：

[0323]

[0324] 实施例16：细胞基酶分析

[0325] 在存在和不存在化合物1024下进行细胞基seprase抑制。根据本领域已知的方法，在约25mM的化合物1024的存在和不存在下培养HEK293、H22和H24细胞15分钟。15分钟时测量荧光以测定抑制性。结果示于图5。

[0326] 小鼠组织分布研究。

[0327] 放射性同位素标记化合物组织分布的定量分析在不同的雄性正常小鼠或遭受表3
达FaDu或H22(+)异种移植(约100-200mm)的seprase的雄性NCr裸-/-小鼠中进行，
以0.05ml定量通过尾部静脉推注(约2μCi/小鼠)给药。在注射后0.25、1、2、4、8、和24小时通过二氧化碳窒息法对该动物(n＝5/时间点)实施安乐死。将组织(血液、心脏、肺脏、肝脏、脾脏、肾脏、肾上腺、胃部、大肠和小肠(带有内容物)、睾丸、骨骼肌、骨头、脑、脂肪、和瘤)切开、分离、称重、转移至塑料管中并在自动γ-计数器(LKB型1282，Wallac Oy，芬兰)中计数。

[0328] 实施例17：化合物1109的生物分布评价

[0329] 99mTc配合物、化合物1014/1109的组织分布数据产生于正常小鼠中，证明在一小时时小肠吸收更好而在4小时时大肠吸收更好(图6)。

[0330] 实施例18：化合物1018和1110的生物分布评价。

[0331] 化合物1018/1110的组织分布数据产生于正常小鼠，证明在一小时时小肠吸收更好而在4小时时大肠吸收更好(图7)。

[0332] 实施例19：FaDu异种移植小鼠中I-123标记的1024的生物分布评价

[0333] 产生于FaDu异种移植小鼠的I-123标记1024的组织分布数据示于图8。该数据产生于1小时、4小时和24小时。

[0334] 实施例20：H22(+)异种移植小鼠中I-123标记的化合物1024的生物分布评价[0335] 产生于H22(+)异种移植小鼠的I-123标记的化合物1024的组织分布数据示于图9。该数据产生于1小时，有阻塞。

[0336] 下述表格(表3)为通常可使用上述方法制备的例证性Seprase抑制剂化合物的列表。在U位置，即使对映体名称有或没有提供，R和S对映体都是预设的。预期这些化合物将显示与上述例证性化合物相类似的性质和活性。

[0337]

[0338] 表3：例证性Seprase抑制剂

[0339]

[0340]

[0341]

[0342]

[0343]

[0344]

[0345]

[0346]

[0347]

[0348]

[0349]

[0350]

[0351]

[0352] 表4：Q变量基团列表

[0353]

[0354]

[0355]

[0356]

[0357]

[0358]

[0359]

[0360]

[0361]

[0362] 虽然已经阐明和描述了特定的实施方式，但应当理解为根据本领域普通知识，可以在不脱离本发明如下述权利要求所定义的更宽泛的方面下进行改变和修正。

标题	发布/更新时间	阅读量
JAK抑制剂-专利编号CN107531695B	2020-05-11	147
MAGL抑制剂-专利编号CN110267963A	2020-05-11	388
MLKL抑制剂-专利编号CN110573509A	2020-05-11	424
IDO抑制剂-专利编号CN110218182A	2020-05-12	320
腐蚀抑制剂-专利编号CN110832037A	2020-05-11	724
BACE1抑制剂-专利编号CN107108652B	2020-05-13	423
RUNX抑制剂-专利编号CN109789158A	2020-05-13	329
MAGL抑制剂-专利编号CN110267962A	2020-05-12	339
BACE1抑制剂-专利编号CN106795177B	2020-05-13	378
MAGL抑制剂-专利编号CN110248947A	2020-05-12	820

选择性SEPRASE抑制剂

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