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芳香酶抑制剂

阅读：219发布：2021-02-22

IPRDB可以提供芳香酶抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式I的化合物或其任何可药用盐其中Z选自N和CR22，其中R22是H或与D的键；其中D选自键、C=O和具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，其中该碳链任选含有氧基（=O）、醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基，其中R1选自：三唑基、咪唑基、嘧啶基其中R2至R6各自独立地选自-H、NO2、卤代、-CN、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]和-(CH2)0-1R14，或R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，其中R2至R6的至少一项是-CN，其中（i）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1R14，或（ii）R2至R6的至少一项是–N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]，或（iii）R2至R6的至少两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，或（iv）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1-O-R’14，其中R12和R13独立地选自H、具有1至10个碳原子的直链或支化烃基，或与和它们连接的原子一起，可形成具有5至14个环成员的单或双环其中R14选自：-脂族环体系-未取代或取代的单环脂族杂环；-未取代或取代的杂芳基，和-未取代或取代的苯基；-式(a)的基团 (a)其中t是1或2其中R’14是未取代或取代的苯基；其中R7至R11各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。，下面是芳香酶抑制剂专利的具体信息内容。

1.式I的化合物或其任何可药用盐

其中Z选自N和CR22，其中R22是H或与D的键；

其中D选自键、C=O和具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，其中该碳链任选含有氧基（=O）、醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基，其中R1选自：三唑基、咪唑基、嘧啶基

其中R2至R6各自独立地选自-H、NO2、卤代、-CN、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]和-(CH2)0-1R14，或R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，其中R2至R6的至少一项是-CN，

其中（i）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1R14，或（ii）R2至R6的至少一项是–N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]，或（iii）R2至R6的至少两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，或（iv）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1-O-R’14，其中R12和R13独立地选自H、具有1至10个碳原子的直链或支化烃基，或与和它们连接的原子一起，可形成具有5至14个环成员的单或双环其中R14选自：

- 脂族环体系

- 未取代或取代的单环脂族杂环；

- 未取代或取代的杂芳基，和

- 未取代或取代的苯基；

- 下式的基团

其中t是1或2

其中R’14是未取代或取代的苯基；

其中R7至R11各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；

其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。

2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自

其中- - -是指连接点。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是 其中- - -是指连接点。

4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中Z是N。

5.根据权利要求1、2或3的化合物，其中Z是CH。

6.根据前述权利要求任一项的化合物，其中D选自键和具有1至6个碳原子的碳链的直链烃基。

7.根据权利要求6的化合物，其中D是-(CH2)n-，其中n为1或2。

8.根据权利要求7的化合物，其中D是-CH2-。

9.根据权利要求1至7任一项的化合物，其中该化合物具有式V或式Va

。

10.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R4是-CN。

11.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1R14。

12.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R2至R6各自独立地选自-H、-CN、NO2、卤代、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]和-(CH2)0-1R14。

13.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R2至R6各自独立地选自-H、-CN、NO2、卤代、-NR12R13和-(CH2)0-1R14。

14.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R2至R6各自独立地选自-H、-CN和-(CH2)0-1R14。

15.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R2和R5是H。

16.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R2、R5和R6是H。

17.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R2、R5和R6是H且R4是-CN。

18.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R3是-(CH2)0-1R14。

19.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R14是未取代或取代的苯基。

20.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R14是其中R17至R21各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；

其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。

21.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R3是其中R17至R21各自独立地选自-H、NO2、卤代、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28和-O-(C1-C6)烷基；

其中R26、R27和R28独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基。

22.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R3是其中R17至R21各自独立地选自-H、卤代、(C1-C6)卤代烷基、-OSO2NH2和-O-(C1-C6)烷基。

23.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R3是其中R17至R21各自是–H。

24.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R7至R11各自独立地选自-H、(C1-C6)烷基、-OH、-OSO2NR15R16和卤代。

25.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R7至R11的至少一项是卤代。

26.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R7至R11的至少一项是-OSO2NR15R16。

27.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R7至R11的至少一项是卤代，且R7至R11的至少一项是-OSO2NR15R16。

28.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R8是卤代。

29.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R9是-OSO2NR15R16。

30.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R15和R16的至少一项是H。

31.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R15是H且R16是H。

32.根据前述权利要求任一项的化合物，其中该化合物是式VII其中R17至R21各自独立地选自-H、-CN、-OH、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、卤代和-O-(C1-C6)烷基，其中R26、R27和R28独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。

33.根据前述权利要求任一项的化合物，其中该化合物是式VIII其中R17至R21各自独立地选自-H、-CN、-OH、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-F、-Cl、-Br、-I和-O-(C1-C6)烷基，其中R26、R27和R28独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。

34.根据前述权利要求任一项的化合物，其中基团-(CH2)0-1R14是-R14。

35.用于药物的根据权利要求1至34任一项的化合物。

36.包含任选与可药用载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂混合的根据权利要求1至34任一项的化合物的药物组合物。

37.用于治疗与STS和芳香酶相关的病症或疾病的根据权利要求1至34任一项的化合物。

38.用于治疗与不利STS水平和不利芳香酶水平相关的病症或疾病的根据权利要求1至34任一项的化合物。

39.用于抑制STS活性和/或抑制芳香酶活性的根据权利要求1至34任一项的化合物。

40.用于抑制芳香酶活性的根据权利要求1至34任一项的化合物。

41.用于抑制STS活性的根据权利要求1至34任一项的化合物。

42.用于抑制STS活性和抑制芳香酶活性的根据权利要求1至34任一项的化合物。

43.用于治疗癌症的根据权利要求1至34任一项的化合物。

44.基本如上文参照实施例描述的化合物。

45.基本如上文参照实施例描述的组合物。

46.基本如上文参照实施例描述的方法或用途。

说明书全文

芳香酶抑制剂

发明领域

[0001] 本发明涉及化合物。
[0002] 本发明特别涉及化合物和包含该化合物的药物组合物。本发明还涉及该化合物或组合物在治疗应用中的用途。
[0003] 发明背景证据表明雌激素是参与促进内分泌依赖性组织，如乳房和子宫内膜中的肿瘤生长的主
要有丝分裂原。尽管有或没有乳腺癌的女性的血浆雌激素浓度类似，但乳房肿瘤雌酮和雌二醇水平明显比正常乳房组织或血液中高。雌激素的原位合成被认为对肿瘤中的高雌激素水平的主要原因，因此雌激素生物合成的抑制剂，特别是特异性抑制剂，具有用于治疗内分泌依赖性肿瘤的潜在价值。
[0004] 在过去二十年来，已经对芳香酶（aromatase）途径 – 其将雄激素前体雄烯二酮转化成雌酮 – 的抑制剂的开发产生相当大的兴趣。但是，现在有证据表明雌酮硫酸酯酶（oestrone sulphatase）（E1-STS）途径，即硫酸雌酮水解成雌酮（E1S至E1）和芳香酶（即雄烯二酮转化成雌酮）造成乳房肿瘤中的雌激素的生成。
[0005] 图1和2是显示参与由硫酸雌酮、雌二醇和雄烯二酮原位合成雌酮的一些酶的示意图。
[0006] 在示意性显示绝经后女性体内的雌激素甾族化合物（oestrogenic steroid）的来源的图2中，“ER”是指雌激素受体，“DHA-S”是指硫酸脱氢表雄酮，“Adiol”是指雄烯二醇，“E1-STS”是指雌酮硫酸酯酶，“DHA-STS”是指DHA-硫酸酯酶，“Adiol-STS”是指Adiol硫酸酯酶，且“17B-HSD”是指雌二醇17B-羟甾醇脱氢酶。
[0007] 可以看出，参与雌激素的外周合成的两种主要酶是芳香酶和雌酮硫酸酯酶。
[0008] 简言之，芳香酶将肾上腺皮质大量分泌的雄烯二酮转化成雌酮。最近的报道表明，一些黄酮可抑制芳香酶活性。
[0009] 但是，由此形成的大量雌酮转化成硫酸雌酮（E1S），而且现在有大量证据表明血浆和组织中的E1S充当通过雌酮硫酸酯酶的作用形成雌酮用的储备。
[0010] 在这方面，现在相信，雌酮硫酸酯酶（E1-STS）途径 – 即硫酸雌酮水解成雌酮（E1S至E1）– 是乳房肿瘤中的雌激素的主要来源。用芳香酶抑制剂，如氨鲁米特和4-羟雄烯二酮治疗的患有乳腺癌的绝经后女性的血浆雌激素浓度的适度降低以及这些芳香酶抑制剂治疗的患者体内的血浆E1S浓度保持相对较高的事实支持这种理论。与非共轭雌激素（20分钟）相比血液中E1S的长半衰期（10-12小时）以及肝、正常和恶性乳房组织中的高水平甾类硫酸酯酶（steroid sulphatase）活性也支持这种理论。
[0011] 因此，经由硫酸酯酶途径的在恶性乳房和子宫内膜组织中的雌激素形成是造成这些肿瘤中存在的高浓度雌激素的主要原因。但是，芳香酶和硫酸酯酶途径的抑制可提供显著治疗益处。
[0012] PCT/GB92/01587教导了用于治疗雌酮依赖性肿瘤，尤其是乳腺癌的新型甾类硫酸酯酶抑制剂和含有它们的药物组合物。这些甾类硫酸酯酶抑制剂是氨基磺酸酯，如N,N-二甲基雌酮-3-氨基磺酸酯和优选雌酮-3-氨基磺酸酯（也称作“EMATE”）。EMATE具有下列结构：EMATE已知是有效力的E1-STS抑制剂，因为其在0.1 nM下在完整MCF-7细胞中表现出
大于99%E1-STS活性的抑制。EMATE还以时间和浓度依赖性方式抑制E1-STS酶，表明其充
当活性位点定向灭活剂。尽管EMATE最初设计用于抑制E1-STS，但其还抑制脱氢表雄酮硫酸酯酶（DHA-STS）——这是据信在雌激素甾族化合物雄烯二醇的生物合成的调节中具有关键作用的酶。现在还有证据表明雄烯二醇作为乳房肿瘤生长促进剂可能甚至更重要。EMATE也是体内活性的，因为在其经口或皮下给药时造成大鼠肝脏E1-STS（99%）和DHA-STS（99%）活性的几乎完全抑制。此外，EMATE还表明在大鼠中具有记忆增强作用。在小鼠中的研究已表明DHA-STS活性和一部分免疫应答的调节之间的关联性。这被认为在人体中也可能发生。EMATE的氨基磺酸酯部分的桥连O-原子对抑制活性而言是重要的。因此，当3-O-原子如在雌酮-3-N-氨基磺酸酯和雌酮-3-S-氨基磺酸酯中那样被其它杂原子替代时，这些类
似物是较弱的非时间依赖性灭活剂。
[0013] 除雌酮外，绝经后女性产生的具有雌激素性质的另一主要甾族化合物是雄烯二醇（见图2）。
[0014] 雄烯二醇尽管是雄激素，但可以结合到雌激素受体（ER）上并可以在大鼠中模拟ER阳性乳腺癌细胞的生长和致癌物诱发的乳房肿瘤的生长。重要地，在绝经后女性中，生成的90%的雄烯二醇源自由肾上腺皮质大量分泌的雄激素硫酸脱氢表雄酮（DHA-S）。DHA-S被DHA硫酸酯酶转化成DHA，该DHA硫酸酯酶可以相同或不同于负责E1S水解的酶—雌酮硫酸酯酶。
[0015] 在最近10-15年，也已进行大量研究以开发有效力的芳香酶抑制剂，其中一些现已上市。但是，在接受芳香酶抑制剂治疗的患有乳腺癌的绝经后女性中的三个最近的报道中，血浆E1S浓度保持在400-1000 pg/ml之间。
[0016] 总之，因此，雌激素的原位合成被认为是肿瘤中的高水平雌激素的重要原因，因此雌激素生物合成的特异性抑制剂具有用于治疗内分泌依赖性肿瘤的潜在价值。
[0017] 此外，即使经由硫酸酯酶途径的在恶性乳房和子宫内膜组织中的雌激素形成是高浓度雌激素的主要原因，但仍有有助于雌激素体内合成的其它酶途径。
[0018] 本发明试图提供适用于抑制甾类硫酸酯酶活性和芳香酶活性的新型化合物。
[0019] 发明概述本发明基于令人惊讶的发现，即某些多环化合物可用作有效的甾类硫酸酯酶抑制剂和
/或芳香酶抑制剂和/或作为可影响细胞周期（cell cycling）的试剂和/或作为可影响细胞凋亡的试剂。
[0020] 一方面，本发明基于令人惊讶的发现，即某些多环化合物可用作有效的甾类硫酸酯酶抑制剂和/或芳香酶抑制剂和/或作为细胞周期调节剂和/或作为细胞凋亡调节剂。
[0021] 该多环化合物包含至少中心三价或四价原子，经由连接基在其上直接或间接连接至少三个环体系。至少一个环体系包含-CN作为该环体系上的取代基。本发明的化合物可包含其它取代基。这些其它取代基可例如进一步提高本发明的化合物的活性和/或提高稳定性（体外和/或体内）。
[0022] 本发明的详细方面根据本发明的一个方面，提供式I的化合物或其任何可药用盐
其中Z选自N和CR22，其中R22是H或与D的键；
其中D选自键、C=O和具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，其中该碳链任选
含有氧基（=O）、醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基，
其中R1选自：三唑基、咪唑基、嘧啶基
其中R2至R6各自独立地选自-H、-CN、NO2、卤代（halo）、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]和-(CH2)0-1R14，
或R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，
其中R2至R6的至少一项是-CN，
其中（i）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1R14，或
（ii）R2至R6的至少一项是–N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]，或
（iii）R2至R6的至少两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，或
（iv）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1-O-R’14，
其中R12和R13独立地选自H、具有1至10个碳原子的直链或支化烃基，
或与和它们连接的原子一起，可形成具有5至14个环成员的单或双环
其中R14选自：
- 脂族环体系
- 未取代或取代的单环脂族杂环；
- 未取代或取代的杂芳基，和
- 未取代或取代的苯基；
- 下式的基团
其中t是1或2
其中R’14是未取代或取代的苯基；
其中R7至R11各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团，
并优选为下述式I的化合物或其任何可药用盐
其中Z选自N和CR22，其中R22是H或与D的键；
其中D选自键、C=O和具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，其中该碳链任选
含有醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基，
其中R1选自：三唑基、咪唑基、嘧啶基
其中R2至R6各自独立地选自-H、NO2、卤代、-CN、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]
和-(CH2)0-1R14，
或R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，
其中R2至R6的至少一项是-CN，
其中（i）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1R14，或
（ii）R2至R6的至少一项是–N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]，或
（iii）R2至R6的至少两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，或
其中R12和R13独立地选自H、具有1至10个碳原子的直链或支化烃基，
或与和它们连接的原子一起，可形成具有5至14个环成员的单或双环
其中R14选自：
- 脂族环体系
- 未取代或取代的单环脂族杂环；
- 未取代或取代的杂芳基，和
- 未取代或取代的苯基；
其中R7至R11各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。
[0023] 根据本发明，可药用盐是指本发明的所述产物与可药用的矿物或有机或无机酸的加成盐。作为可药用的无机酸，我们可以提到盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐。作为可药用的有机酸，我们可以提到乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐和硬脂酸盐。作为可药用盐的另一些实例，我们可以参考"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217。
[0024] 根据本发明的一个方面，提供包含任选与可药用载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂混合的本发明的化合物的药物组合物。
[0025] 根据本发明的一个方面，提供本发明的化合物在用于治疗与硫酸酯酶（STS）和/或芳香酶和/或细胞周期和/或细胞凋亡和/或细胞生长相关的病症或疾病的药剂的制造中的用途。
[0026] 根据本发明的一个方面，提供本发明的化合物在用于治疗与不利（adverse）STS水平和/或不利芳香酶水平和/或细胞周期和/或细胞凋亡和/或细胞生长相关的病症或疾病的药剂的制造中的用途。
[0027] 根据本发明的一个方面，提供本发明的化合物在用于抑制STS活性和/或抑制芳香酶活性的药剂的制造中的用途。
[0028] 根据本发明的一个方面，提供本发明的化合物在用于抑制STS活性和抑制芳香酶活性的药剂的制造中的用途。
[0029] 根据本发明的一个方面，提供化合物在用于治疗与芳香酶相关和任选与STS相关的病症或疾病的药剂的制造中的用途，其中该化合物具有式I，或其任何可药用盐其中Z选自N和CR22，其中R22是H或与D的键；
其中D选自键、C=O和具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，其中该碳链任选
含有氧基（=O）、醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基，
其中R1选自：三唑基、咪唑基、嘧啶基
其中R2至R6各自独立地选自-H、-CN、NO2、卤代、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]
和-(CH2)0-1R14，
或R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，
其中R2至R6的至少一项是-CN，
其中（i）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1R14，或
（ii）R2至R6的至少一项是–N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]，或
（iii）R2至R6的至少两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，或
（iv）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1-O-R’14，
其中R12和R13独立地选自H、具有1至10个碳原子的直链或支化烃基，
或与和它们连接的原子一起，可形成具有5至14个环成员的单或双环
其中R14选自：
- 脂族环体系
- 未取代或取代的单环脂族杂环；
- 未取代或取代的杂芳基，和
- 未取代或取代的苯基；
- 下式的基团
其中t是1或2
其中R’14是未取代或取代的苯基；
其中R7至R11各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团；
并优选为下述式I的化合物或其任何可药用盐
其中Z选自N和CR22，其中R22是H或与D的键；
其中D选自键、C=O和具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，其中该碳链任选
含有醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基，
其中R1选自：三唑基、咪唑基、嘧啶基
其中R2至R6各自独立地选自-H、NO2、卤代、-CN、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]
和-(CH2)0-1R14，
或R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，
其中R2至R6的至少一项是-CN，
其中（i）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1R14，或
（ii）R2至R6的至少一项是–N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]，或
（iii）R2至R6的至少两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，或
其中R12和R13独立地选自H、具有1至10个碳原子的碳链的直链或支化烃基，
或与和它们连接的原子一起，可形成具有5至14个环成员的单或双环
其中R14选自：
- 脂族环体系
- 未取代或取代的单环脂族杂环；
- 未取代或取代的杂芳基，和
- 未取代或取代的苯基；
其中R7至R11各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。
[0030] 根据本发明的一个方面，提供化合物在用于治疗与不利芳香酶水平相关和任选与不利STS水平相关的病症或疾病的药剂的制造中的用途，其中该化合物具有式I或其任何可药用盐
其中Z选自N和CR22，其中R22是H或与D的键；
其中D选自键、C=O和具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，其中该碳链任选
含有氧基（=O）、醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基，
其中R1选自：三唑基、咪唑基、嘧啶基
其中R2至R6各自独立地选自-H、-CN、NO2、卤代、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]
和-(CH2)0-1R14，
或R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，
其中R2至R6的至少一项是-CN，
其中（i）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1R14，或
（ii）R2至R6的至少一项是–N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]，或
（iii）R2至R6的至少两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，或
（iv）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1-O-R’14，
其中R12和R13独立地选自H、具有1至10个碳原子的直链或支化烃基，
或与和它们连接的原子一起，可形成具有5至14个环成员的单或双环
其中R14选自：
- 脂族环体系
- 未取代或取代的单环脂族杂环；
- 未取代或取代的杂芳基，和
- 未取代或取代的苯基；
- 下式的基团
其中t是1或2
其中R’14是未取代或取代的苯基；
其中R7至R11各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团；
并优选为下述式I的化合物或其任何可药用盐
其中Z选自N和CR22，其中R22是H或与D的键；
其中D选自键、C=O和具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，其中该碳链任选
含有醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基，
其中R1选自：三唑基、咪唑基、嘧啶基
其中R2至R6各自独立地选自-H、NO2、卤代、-CN、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]
和-(CH2)0-1R14，
或R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，
其中R2至R6的至少一项是-CN，
其中（i）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1R14，或
（ii）R2至R6的至少一项是–N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]，或
（iii）R2至R6的至少两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，或
其中R12和R13独立地选自H、具有1至10个碳原子的直链或支化烃基，
或与和它们连接的原子一起，可形成具有5至14个环成员的单或双环
其中R14选自：
- 脂族环体系
- 未取代或取代的单环脂族杂环；
- 未取代或取代的杂芳基，和
- 未取代或取代的苯基；
其中R7至R11各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。
[0031] 根据本发明的一个方面，提供化合物用于抑制芳香酶活性和任选用于抑制STS活性的药剂的制造中的用途，其中该化合物具有式I或其任何可药用盐其中Z选自N和CR22，其中R22是H或与D的键；
其中D选自键、C=O和具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，其中该碳链任选
含有氧基（=O）、醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基，
其中R1选自：三唑基、咪唑基、嘧啶基
其中R2至R6各自独立地选自-H、-CN、NO2、卤代、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]
和-(CH2)0-1R14，
或R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，
其中R2至R6的至少一项是-CN，
其中（i）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1R14，或
（ii）R2至R6的至少一项是–N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]，或
（iii）R2至R6的至少两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，或
（iv）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1-O-R’14，
其中R12和R13独立地选自H、具有1至10个碳原子的直链或支化烃基，
或与和它们连接的原子一起，可形成具有5至14个环成员的单或双环
其中R14选自：
- 脂族环体系
- 未取代或取代的单环脂族杂环；
- 未取代或取代的杂芳基，和
- 未取代或取代的苯基；
- 下式的基团
其中t是1或2
其中R’14是未取代或取代的苯基；
其中R7至R11各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团；
并优选为下述式I的化合物或其任何可药用盐
其中Z选自N和CR22，其中R22是H或与D的键；
其中D选自键、C=O和具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，其中该碳链任选
含有醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基，
其中R1选自：三唑基、咪唑基、嘧啶基
其中R2至R6各自独立地选自-H、NO2、卤代、-CN、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]
和-(CH2)0-1R14，
或R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，
其中R2至R6的至少一项是-CN，
其中（i）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1R14，或
（ii）R2至R6的至少一项是–N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]，或
（iii）R2至R6的至少两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，或
其中R12和R13独立地选自H、具有1至10个碳原子的直链或支化烃基，
或与和它们连接的原子一起，可形成具有5至14个环成员的单或双环
其中R14选自：
- 脂族环体系
- 未取代或取代的单环脂族杂环；
- 未取代或取代的杂芳基，和
- 未取代或取代的苯基；
其中R7至R11各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。
[0032] 本发明还包括本发明的新型化合物（如本文介绍的那些）及其制造方法（如本文介绍的方法）以及用于这些方法的新型中间体（如本文介绍的那些）。
[0033] 为易于参考，现在在适当的章节标题下论述本发明的这些和进一步方面。但是，各章节下的教导不一定限于各特定章节。
[0034] 一些优点本发明的一个关键优点在于本发明的化合物可充当STS抑制剂。
[0035] 本发明的一个关键优点在于本发明的化合物可充当芳香酶抑制剂。
[0036] 本发明的一个关键优点在于本发明的化合物可充当STS抑制剂和芳香酶抑制剂。
[0037] 本发明的化合物的另一优点在于它们在体内有效力。
[0038] 本发明的一些化合物可以是非雌激素化合物。在此，术语“非雌激素”是指没有或基本没有表现出雌激素活性，如通过规程4测得的那样。
[0039] 另一优点在于一些化合物无法代谢成表现出激素活性或诱发激素活性的化合物。
[0040] 本发明的一些化合物的优点还在于它们可以是口服活性的（orally active）。
[0041] 本发明的一些化合物可用于预防和/或治疗癌症，如乳腺癌，以及（或可选择地）非恶性病症，如预防和/或治疗炎症 – 如与下列任何一种或多种相关的病症：自体免疫，包括例如，类风湿性关节炎、I型和II型糖尿病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、甲状腺炎、血管炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、皮肤病例如痤疮、牛皮癣和接触性皮炎；移植物抗宿主病；湿疹；哮喘和移植后器官排异。当需要从较年轻开始给药时，本发明的化合物特别有用。
[0042] 因此，本发明的一些化合物还据信具有除治疗内分泌依赖性癌症外的治疗用途，如治疗自身免疫性疾病.本发明的化合物还可用作细胞凋亡诱导剂。
[0043] 本发明的化合物还可用作细胞生长抑制剂。
[0044] 优选方面如本文中论述，式I的化合物是
或其任何可药用盐
其中Z选自N和CR22，其中R22是H或与D的键；
其中D选自键、C=O和具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，其中该碳链任选
含有氧基（=O）、醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基，
其中R1选自：三唑基、咪唑基、嘧啶基
其中R2至R6各自独立地选自-H、-CN、NO2、卤代、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]
和-(CH2)0-1R14，
或R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，
其中R2至R6的至少一项是-CN，
其中（i）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1R14，或
（ii）R2至R6的至少一项是–N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]，或
（iii）R2至R6的至少两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，或
（iv）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1-O-R’14，
其中R12和R13独立地选自H、具有1至10个碳原子的直链或支化烃基，
或与和它们连接的原子一起，可形成具有5至14个环成员的单或双环
其中R14选自：
- 脂族环体系
- 未取代或取代的单环脂族杂环；
- 未取代或取代的杂芳基，和
- 未取代或取代的苯基；
- 下式的基团
其中t是1或2
其中R’14是未取代或取代的苯基；
其中R7至R11各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团，
并优选为下述式I的化合物或其任何可药用盐
其中Z选自N和CR22，其中R22是H或与D的键；
其中D选自键、C=O和具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，其中该碳链任选
含有醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基，
其中R1选自：三唑基、咪唑基、嘧啶基
其中R2至R6各自独立地选自-H、NO2、卤代、-CN、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]
和-(CH2)0-1R14，
或R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，
其中R2至R6的至少一项是-CN，
其中（i）R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1R14，或
（ii）R2至R6的至少一项是–N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]，或
（iii）R2至R6的至少两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，或
其中R12和R13独立地选自H、具有1至10个碳原子的直链或支化烃基，
或与和它们连接的原子一起，可形成具有5至14个环成员的单或双环
其中R14选自：
- 脂族环体系
- 未取代或取代的单环脂族杂环；
- 未取代或取代的杂芳基，和
- 未取代或取代的苯基；
其中R7至R11各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。
[0045] 本领域技术人员会理解，在D是键时，Z直接连接到相邻环上。因此，在这方面，该化合物具有下式会认识到，当Z是N时，该化合物具有式Ia
[0046] 会认识到，当Z是CH时，该化合物具有式Ib
[0047] 会认识到，当Z是CR22且R22是与D的键时，其中D选自具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，其中该碳链任选含有氧基（=O）、醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基，该化合物具有式Ic
[0048] 本领域技术人员会理解，当R22是与D的键时，D必须选自具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，其中该碳链任选含有氧基（=O）、醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基。当R22是与D的键时，D本身不能是键或是C=O。含氧基（=O）的碳链可以以下列基团为例：-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-。
[0049] 在一个优选方面中，D选自键和具有1至6个碳原子的碳链的直链烃基。
[0050] D优选选自键、C=O和-(CH2)n-，其中n为1至6，其中-(CH2)n-可含有氧基（=O）、醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基。D优选选自键、C=O和-(CH2)n-，其中n为1至6，其中-(CH2)n-可含有醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基。D优选选自键、C=O和-(CH2)n-，其中n为1至6，其中-(CH2)n-可含有氧基（=O）。D更优选选自键、C=O和-(CH2)n-，其中n是1、2或3，其中-(CH2)n-可含有醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基。D更优选选自-(CH2)n-，其中n是1、2或3，其中-(CH2)n-可含有氧基（=O）。D更优选是-(CH2)n-，其中n是1、2或3。D更优选选自键、C=O和-(CH2)n-，其中n为1或2，其中-(CH2)n-可含有醚（-O-）或硫醚（-S-）连接基。
D更优选是-(CH2)n-，其中n为1或2。
[0051] D优选选自键、C=O和-CH2-。D优选选自–C(O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-和-CH2-。D更优选是-CH2-。
[0052] 如本文中论述，在式I和本文中描述的各其它式中，R1优选选自其中- - -是指连接点。
[0053] 如本文中论述，在式I和本文中描述的各其它式中，R1更优选选自如本文中论述，在式I和本文中描述的各其它式中，R1更优选是
其中- - -是指连接点。
[0054] 因此，在这些方面中提供下式的化合物在一个优选方面中，该化合物具有式II或式III
并优选具有式II。
[0055] 在另一方面中，优选化合物具有式V具有式Va
和具有式VI
如本文中论述，R2至R6各自独立地选自-H、-CN、NO2、卤代、-N[(C=O)0-1R12]
[(C=O)0-1R13]和-(CH2)0-1R14，或R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，其中R2至R6的至少一项是-CN。在一个优选方面中，R2至R6各自独立地选自-H、
NO2、-Cl、-CN、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]和-(CH2)0-1R14。在另一优选方面中，R2至R6各自独立地选自-H、-CN、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]和-(CH2)0-1R14。在一个方面中，R2至R6的至少一项是-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]。在一个方面中，R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1R14。
在一个方面中，R2至R6的至少两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环。
[0056] 在R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环的该方面中，所述环优选稠合到苯基环上并包含5至6个环成员，且其中附加的环成员，即不属于该苯基环的环成员选自：=C(R32)-、-CR33R34-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R35)-和=N-；其中R32至R35各自独立地代表H或C1-C6烷基。
[0057] R2至R6任一可以是所要求的-CN。在一个方面中，R2是-CN。在一个方面中，R3是-CN。在一个方面中，R4是-CN。在一个方面中，R5是-CN。在一个方面中，R6是-CN。优选R4是-CN。
[0058] 在这方面中，R2至R6优选各自独立地选自-H、-CN、NO2、卤代、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]和-(CH2)0-1R14，或R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，其中由R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成的环体系选自5或6元环，其中该环含有碳和任选O、N和S中的一种或多种。
[0059] R2 至R6更 优 选 各 自 独 立 地 选 自-H、-CN、NO2、卤 代、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]、-(CH2)0-1R14和由R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成的环体系，其中由R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成的环体系选自其中- - -是指与R2至R6中的两个的连接点，R24选自H和具有1至6个碳原子的碳链的
直链或支化烃基。R2至R6再更优选各自独立地选自-H、-CN、NO2、卤代、-NR12R13、--(CH2)0-1R14和由R2至R6中的两个形成的环体系，其中R2至R6中的两个与它们稠合至的苯基环一起形
成选自萘基、苯并呋喃基和苯并三唑基的基团。
[0060] 在另一优选方面中，R2至R6独立地选自-H、-CN、NO2、卤代、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13] 和-(CH2)0-1R14，R2至 R6 更 优 选 各 自 独 立 地 选 自 -H、-CN、NO2、卤代、-NR12R13、-(CH2)0-1R14。
[0061] R2至R6任一可以是-(CH2)0-1R14基团。在一个方面中，R2是-(CH2)0-1R14基团。在一个方面中，R3是-(CH2)0-1R14基团。在一个方面中，R4是-(CH2)0-1R14基团。在一个方面中，R5是-(CH2)0-1R14基团。在一个方面中，R6是-(CH2)0-1R14基团。R3优选是-(CH2)0-1R14基团。
[0062] 该-(CH2)0-1R14基团可含有或可不含CH2部分。因此在一个方面中，该基团是-R14。在另一方面中，该基团是-CH2R14。在一个优选方面中，只有在R14是未取代苯基或选自含有至少氮原子和4至6个环成员的杂环的单环脂族杂环时，才存在该CH2部分。在一个优选
方面中，只有在R14选自取代或未取代苯基、环胺、哌嗪、吗啉、内酰胺、吡咯烷二酮、氮杂环丁烷、1,3-二氮杂环丁烷、1,3-氧氮杂环丁烷（1,3-oxazetidine）、1,3-哌嗪、1,3-噁嗪烷（1,3-oxazinane）和哌啶二酮基团时才存在该CH2部分。在一个优选方面中，只有在R14选自
时才存在该CH2部分，其中n是1、2或3。
[0063] 在一个优选方面中，只有在R14是苯基时才存在该CH2部分。在这方面中，基团CH2R14提供苄基（其可以是取代或未取代的）。
[0064] 在一个优选方面中，R3是-(CH2)0-1R14基团且R4是-CN。在另一优选方面中，R3是–N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]且R4是–CN。
[0065] 在一个优选方面中，R2至R6独立地选自-H、-CN、-(CH2)0-1R14。
[0066] 在一个优选方面中，R2和R5是H。在另一优选方面中，R2、R5和R6是H。
[0067] 在一个优选方面中，R2、R5和R6是H且R4是-CN。
[0068] R14基团选自脂族环体系、未取代或取代的单环脂族杂环；未取代或取代的杂芳基，和未取代或取代的苯基。在一个方面中，R14是脂族环体系。该R14脂族环体系包括C3-C12环烷基，如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，或环烯基，如环己烯基。在一个方面中，R14是未取代或取代的单环脂族杂环。该R14脂族杂环包括饱和或不饱和的并包含至少一个选自N、O和S的杂原子的脂族环，如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、异噻唑烷、噻唑烷、异 唑烷、唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、二氢 唑、二氢咪唑、二氢呋喃、二氢噻吩。在一个方面中，R14是未取代或取代的杂芳基。R14杂芳基是指由具有至少一个含有一个或多个相同或不同的选自硫、氮或氧的杂原子的环的稠环构成的芳基。作为杂芳基的实例，可以提到下列基团：吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异 唑基、 唑基、 二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并 二唑基、咔唑基、吩 嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、噻吨基、吡喃基、苯并吡喃基、二苯并吡嗪基、吖啶基。在一个优选方面中，只有在R14选自取代或未取代苯基、环胺、哌嗪、吗啉、内酰胺、吡咯烷二酮和哌啶基团时才存在该CH2部分。在一个方面中，R14是选自的基团，其可以是未取代或取代的，且其中n
是1、2或3。
[0069] 在一个优选方面中，R14是未取代或取代的苯基。该苯基可以被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：-CN、NO2、卤代、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷
基、-OH、-OSO2NR15R16、-SO2NR27R28、芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、-O(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-O-R31、-NR41R42；-SO2-R26和-(C=O)0-1NR29R30；R31、R41和R42各自独立地选自H和(C1-C6)烷基，R26选自烃基或式-NR41R42的基团。用于R14的优选的未取代或取代的苯基是
其中- - -是指连接点且R17至R21各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷
基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。
[0070] R’14基团是未取代或取代的苯基。R’14基团可以是未取代的或是被一个或多个选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-O(C1-C6)烷基的取代基取代的苯基，更优选被-O(C1-C6)烷基取代的苯基。在一个优选方面中，-(CH2)0-1-O-R’14是-O-R’14。
[0071] 本文所用的术语“烃”是指烷基、烯基、炔基、酰基（这些基团可以是直链、支化或环状的）或芳基中的任一项。术语烃还包括已任选被取代的这些基团。如果该烃是其上具有取代基的支化结构，则该取代可以在烃骨架上或在支链上；或者该取代可以在烃骨架上和在支链上。
[0072] 在一个优选实施方案中，该烃基是氧基烃基（oxyhydrocarbon ）。
[0073] 在此术语“氧基烃基”是指烷氧基、氧基烯基、氧基炔基（这些基团可以是直链、支链或环状的）或氧基芳基中的任一项。术语氧基烃基还包括已任选被取代的这些基团。如果该氧基烃基是其上具有取代基的支化结构，则该取代可以在烃骨架上或在支链上；或者该取代可以在烃骨架上和在支链上。
[0074] 该氧基烃基优选是烷氧基。该氧基烃基优选具有式-O-(C1-C6)烷基，如-O-(C1-C3)烷基。
[0075] 该烃基优选是烷基，尤其是(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和其它戊基异构体和正己基和其它己基异构体。该烷基优选是(C1-C3)烷基。该烷基优选是甲基或乙基，特别是甲基。
[0076] 在一个优选方面中，R26至R31各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)环烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)酰基和(C1-C6)芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。
[0077] 在一个优选方面中，基团-O-(C1-C6)卤代烷基选自-OCF3和-OCF2CF3。
[0078] 用于R14的优选脂族环体系是含有3至11个碳的脂族环。这些环可任选被NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31中的一项或多项取代；其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。这些环优选可任选被-NO2、(CH2)0-6CF3、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-F、-Cl、-Br、-I和-O-(C1-C6)烷基中的一项或多项取代。高度优选的基团是

其中- - -是指连接点并任选被NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、
(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31中的一项或多项取代；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。这些环优选可任选被-NO2、(CH2)0-6CF3、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-F、-Cl、-Br、-I和-O-(C1-C6)烷基中的一项或多项取代。
[0079] 用于R14的更优选的脂族环体系是含有3至6个碳的环烷基。高度优选的环烷基是

其中- - -是指连接点并任选被NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、
(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31中的一项或多项取代；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。这些环优选可任选被-NO2、(CH2)0-6CF3、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-F、-Cl、-Br、-I和-O-(C1-C6)烷基中的一项或多项取代。
[0080] 用于R14的优选单环脂族杂环是包含5或6个成员并含有碳及S、O和N之一的环。该环可任选被NO2、氧代、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31取代；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。这些环优选可任选被-NO2、(CH2)0-6CF3、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-F、-Cl、-Br、-I和-O-(C1-C6)烷基中的一项或多项取代。用于R14的优选单环脂族杂环选自
其任选被NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31中的一项或多项取代；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。这些环优选可任选被-NO2、(CH2)0-6CF3、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-F、-Cl、-Br、-I和-O-(C1-C6)烷基中的一项或多项取代，其中R25选自H和具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，
其中R29选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。用于R14的优选单环脂族杂环选自哌嗪、吗啉、二氢 唑和二氢咪唑，各自任选是取代的。用于R14的高度优选的单环脂族杂环选自
R29优选是H。当R29是烷基时，优选的值是其中R29独立地选自含有1至6个碳原子的
低级烷基，即甲基、乙基、丙基等的那些。R29可以是甲基。当R29是芳基时，典型值是苯基、萘基和甲苯基，如间-甲苯基、对-甲苯基或邻-甲苯基。当R29代表环烷基时，典型值是环丙基、环戊基、环己基等。在值烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基内，包括被取代的基团，其中含有一个或多个不干扰所述化合物的硫酸酯酶抑制活性的基团作为取代基。示例性的非干扰取代基包括羟基、氨基、卤代、烷氧基、烷基和芳基。用于R14的优选杂芳基选自呋喃、苯并呋喃、噻吩、 唑和吡啶。用于R14的优选杂芳基选自
用于R14的高度优选的杂芳基选自
这些环可以被NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN
、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31中的一项或多项取代；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。这些环优选可任选被-NO2、(CH2)0-6CF3、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-F、-Cl、-Br、-I和-O-(C1-C6)烷基中的一项或多项取代，其中R25选自H和具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，
其中R29选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。
[0081] 用于R14的优选杂芳基是具有稠合到其上的苯基环的本文描述的单环杂环之一。用于R14的高度优选的杂芳基是
其任选被NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31中的一项或多项取代；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。优选任选被-NO2、(CH2)0-6CF3、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-F、-Cl、-Br、-I和-O-(C1-C6)烷基中的一项或多项取代。
[0082] 根据这些教导会理解，在一个优选方面中，R14基团选自：（i）基团
其中R17至R21各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。
[0083] （ii）基团
其中- - -是指任选被NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31中的一项或多项取代的连接点；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。
[0084] （iii）基团任选被NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31中的一项或多项取代；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。
[0085] （iv）基团任选被NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31中的一项或多项取代；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。
[0086] 在一个优选方面中，R14基团是其中R17至R21各自独立地选自-H、NO2、卤代、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28和-O-(C1-C6)烷基；其中R26、R27和R28独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基，更优选地，其中R17至R21各自独立地选自-H、NO2、卤代、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28和-O-(C1-C6)烷基；且R26、R27和R28独立地选自H和烷基。
[0087] 在一个更优选的方面中，R14基团是其 中 R17、R18、R20 和 R21 各 自 是–H 且 R19 选 自 -O-(C1-C6) 烷 基、苄 基 氧基、-OH、-CN、-F、-(CH2)0-6CF3和OSO2NH2。
[0088] 如本文中论述，R12和R13独立地选自H、具有1至10个碳原子的直链或支化烃基，或与和它们连接的原子一起，可形成具有5至14个环成员的单或双环。R12和R13优选独立地选自H、具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，或与和它们连接的原子一起，可形成具有5至10个环成员的单或双环。R12和R13优选独立地选自H、具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，或与和它们连接的原子一起，可形成具有5或6个环成员的单或双环。
[0089] 在R12和R13与和它们连接的原子一起形成具有5至14个环成员的单或双环的方面中，该单或双环的环成员优选选自：=C(R36)-、-CR37R38-、-O-、=N-、-N(R39)-和 ；其中R36至R39各自独立地代表H或C1-C6烷基。
[0090] 在一个方面中，·R12和R13独立地选自H、具有1至10个碳原子的直链或支化烃基，或与和它们连接的
原子一起，可形成具有5至14个环成员的单或双环，或
·R12和R13独立地选自H、具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，或与和它们
连接的原子一起，可形成具有5至10个环成员的单或双环，或
·R12和R13独立地选自H、具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，或与和它们
连接的原子一起，可形成具有5或6个环成员的单或双环，或
·R12和R13与和它们连接的原子一起可形成具有5或6个环成员的单或双环。
[0091] 本领域技术人员会理解，当R12和R13与和它们连接的原子一起可形成单或双环时，基团–N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]并入环中。因此在这方面中，当R12和R13与和它们连接的原子一起可形成单或双环时，该环可以是包含–N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]官能的任何环。在这种优选方面中，R12和R13与和它们连接的原子一起可提供其中- - -是指连接点且R23选自H和具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基。
[0092] 在一个高度优选的方面中，R3选自（i）基团
其中R17至R21各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团.
（ii）基团

其中- - -是指任选被NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31中的一项或多项取代的连接点；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
（iii）基团
任选被NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31中的一项或多项取代；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团；和
（iv）基团
任选被NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31被中的一项或多项取代；
其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。
[0093] 在一个优选方面中，R3是其中R17至R21各自独立地选自-H、NO2、卤代、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28和-O-(C1-C6)烷基；
其中R26、R27和R28独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基。
[0094] 在另一优选方面中，R3是其中R17至R21各自独立地选自-H、NO2、(CH2)0-6CF3、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-F、-Cl、-Br、-I和-O-(C1-C6)烷基。
[0095] 在一个优选方面中，R3是其中R17至R21各自独立地选自-H、卤代、(C1-C6)卤代烷基、-OSO2NH2和-O-(C1-C6)烷
基。
[0096] 在一个优选方面中，R3是其中R17至R21各自是–H。
[0097] 在一个优选方面中，R14是未取代杂芳基，更优选是选自呋喃基、噻吩基和苯并呋喃基的杂芳基。
[0098] 在一个优选方面中，R14是单环脂族杂环，更优选是选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷(azepane)的单环脂族杂环，各自任选被氧代或(C1-C6)烷基取代。
[0099] 在一个优选方面中，R’14基团是未取代苯基。在另一优选方面中，R’14是被一个或多个选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-O(C1-C6)烷基的取代基取代的苯基，更优选被-O(C1-C6)烷基取代的苯基。在一个优选方面中，-(CH2)0-1-O-R’14是-O-R’14。
[0100] 在一个优选方面中，R14是其中t是1或2。t优选是1。
[0101] 如本文中论述，R7至R11各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团
其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。R7至R11各自优选独立地选自-H、(C1-C6)烷基、-OH、-OSO2NR15R16、-F、-Cl、-Br和-I。R7至R11的至少一项优选选自-F、-Cl、-Br和-I。R7至R11的至少一项优选是C1-3烷基。R7至R11的至少一项优选是-OSO2NR15R16。在一个高度优选的方面中，R7至R11的至少一项选自-F、-Cl、-Br和-I，R7至R11的至少一项是-OSO2NR15R16。
[0102] 在一个优选方面中，R7和R11是–F。在另一优选方面中，R8选自-F、-Cl、-Br和-I。在另一优选方面中，R9是-OH、-OSO2NH2或–Br。在另一优选方面中，R9是–OH或-OSO2NH2，R9优选是-OSO2NH2。
[0103] 就基团-OSO2NR15R16而言，R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。优选R15和R16的至少一项是H。优选R15是H且R16是H。要理解的是，H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基的“组合”是指合并两个或更多个这些基团。这种组合的一个实例是芳基烷基基团。
[0104] 本文所用的术语“酰基”包括式-(C=O)-烷基的任何基团。优选的酰基是-(C=O)-(C1-C20)烷基、-(C=O)-(C1-C10)烷基、-(C=O)-(C1-C6)烷基、-(C=O)-(C1-C3)烷基和-(C=O)-CH3。这些优选方面适用于本文所用的酰基的每个场合，特别是R15、R16和R26至R31中的每个。
[0105] 就基团-SO2R26而言，R26选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。R26优选是H。当R26是烷基时，优选的值是其中R26独立地选自含有1至6个碳原子的低级烷基，即甲基、乙基、丙基等的那些。R26可以是甲基。当R26是芳基时，典型值是苯基、萘基和甲苯基，如间-甲苯基、对-甲苯基或邻-甲苯基。当R26代表环烷基时，典型值是环丙基、环戊基、环己基等。在值烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基内，包括被取代的基团，其中含有一个或多个不干扰所述化合物的硫酸酯酶抑制活性的基团作为取代基。示例性的非干扰取代基包括羟基、氨基、卤代、烷氧基、烷基和芳基。
[0106] 就基团-SO2NR27R28而言，R27和R28独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。优选R27和R28的至少一项是H。优选R27是H且R28是H。在被取代时，本发明的N-取代化合物可含有一个或两个N-烷基、N-烯基、N-环烷基或N-芳基取代基，优选含有或各自含有最多10个碳原子。当R27和/或R28是烷基时，优选的值是其中R27和R28各
自独立地选自含有1至6个碳原子的低级烷基，优选含有1至6个碳原子的低级支化或直
链烷基，即甲基、乙基、丙基、异丙基等的那些。R27和R28可以都是甲基。当R27和/或R28是芳基时，典型值是苯基和甲苯基，如间-甲苯基、对-甲苯基或邻-甲苯基。当R27和R28代表环烷基时，典型值是环丙基、环戊基、环己基等。当连接在一起时，R27和R28通常代表提供任选被一个或多个杂原子或基团插入的4至6个碳原子的链的亚烷基，例如以提供5元杂
环，例如吗啉并、吡咯烷并或哌啶并。在值烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基内，包括被取代的基团，其中含有一个或多个不干扰所述化合物的硫酸酯酶抑制活性的基团作为取代基。示例性的非干扰取代基包括羟基、氨基、卤代、烷氧基、烷基和芳基。
[0107] 在一个高度优选的方面中，R9是-OSO2NR15R16。R15和R16优选独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。
[0108] 本文所用的术语“氨基磺酸酯”包括氨基磺酸的酯、或氨基磺酸的N-取代衍生物的酯、或它们的盐。
[0109] 如果在该化合物上存在氨基磺酸酯基团，本发明的化合物被称作氨基磺酸酯化合物。
[0110] 在取代时，本发明的N-取代化合物可含有一个或两个N-烷基、N-烯基、N-环烷基或N-芳基取代基，优选含有或各自含有最多10个碳原子。当R15和/或R16是烷基时，优选的值是其中R15和R16各自独立地选自含有1至6个碳原子的低级烷基，即甲基、乙基、丙基等的那些。R15和R16可以都是甲基。当R15和/或R16是芳基时，典型值是苯基和甲苯基，如间-甲苯基、对-甲苯基或邻-甲苯基。当R15和R16代表环烷基时，典型值是环丙基、环戊基、环己基等。当连接在一起时，R15和R16通常代表提供任选被一个或多个杂原子或基团插入的4至6个碳原子的链的亚烷基，例如以提供5元杂环，例如吗啉并、吡咯烷并或哌啶并。
[0111] 在值烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基内，包括被取代的基团，其中含有一个或多个不干扰所述化合物的硫酸酯酶抑制活性的基团作为取代基。示例性的非干扰取代基包括羟基、氨基、卤代、烷氧基、烷基和芳基。
[0112] 在一些优选实施方案中，R15和R16的至少一项是H。
[0113] 在一些更优选实施方案中，R15和R16各自是H。
[0114] 在一个高度优选的方面中，该化合物是式VII其中R17至R21各自独立地选自-H、-CN、-OH、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-F、-Cl、-Br、-I和-O-(C1-C6)烷基。
[0115] 在一个高度优选的方面中，该化合物是式VIII其中R17至R21各自独立地选自-H、-CN、-OH、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-F、-Cl、-Br、-I和-O-(C1-C6)烷基。
[0116] 在一个高度优选的方面中，该化合物选自下式的化合物：进一步方面
本发明还包括可用于制备本发明的化合物的新型中间体。例如，本发明包括该化合物
的新型醇前体。作为进一步实例，本发明包括该化合物的双保护前体。本文中陈述这些前体各自的实例。本发明还包括用于合成本发明的化合物的包含各前体或这两种前体的方法。
[0117] 本发明进一步提供·用在药物中的如本文所述的化合物
·包含任选与可药用载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂混合的如本文所述的化合物的药物
组合物
·用于治疗与STS和芳香酶相关的病症或疾病的如本文所述的化合物
·用于治疗与不利STS水平和不利芳香酶水平相关的病症或疾病的如本文所述的化合
物
·用于抑制STS活性和/或抑制芳香酶活性的如本文所述的化合物
·用于抑制芳香酶活性的如本文所述的化合物
·用于抑制STS活性的如本文所述的化合物
·用于抑制STS活性和抑制芳香酶活性的如本文所述的化合物
·用于治疗癌症的如本文所述的化合物
·如本文所述的化合物在用于治疗与STS和芳香酶相关的病症或疾病的药剂的制造中
的用途
·如本文所述的化合物在用于治疗与不利STS水平和不利芳香酶水平相关的病症或疾
病的药剂的制造中的用途
·如本文所述的化合物在用于抑制STS活性和/或抑制芳香酶活性的药剂的制造中的
用途
·如本文所述的化合物在用于抑制芳香酶活性的药剂的制造中的用途
·如本文所述的化合物在用于抑制STS活性的药剂的制造中的用途
·如本文所述的化合物在用于抑制STS活性和抑制芳香酶活性的药剂的制造中的用途
·如本文所述的化合物在用于治疗癌症的药剂的制造中的用途
·如本文所述的化合物在用于治疗与STS和/或芳香酶和/或细胞周期和/或细胞凋
亡和/或细胞生长相关的病症或疾病的药剂的制造中的用途
·如本文所述的化合物在用于治疗与不利STS水平和/或不利芳香酶水平和/或细胞
周期和/或细胞凋亡和/或细胞生长相关的病症或疾病的药剂的制造中的用途
甾类硫酸酯酶
甾类硫酸酯酶 – 有时被称作甾类硫酸酯酶或甾基硫酸酯酶（steryl sulphatase）或
简称为“STS”– 水解几种硫酸化甾类化合物，如硫酸雌酮、硫酸脱氢表雄酮和硫酸胆固醇。
STS已被指定为酶编号EC 3.1.6.2。
[0118] 已经克隆和表达STS。例如参见Stein等人（J. Biol. Chem. 264:13865-13872 (1989)）和Yen等人（Cell 49:443-454(1987)）。
[0119] STS是已参与许多病症的酶。
[0120] 例如，研究人员已发现，STS的完全缺失产生鱼鳞癣。据一些研究人员所说，STS缺失在日本相当普遍。相同研究人员（Sakura等人, J Inherit Metab Dis 1997 Nov；20(6):807-10）也已报道，变应性疾病 – 如支气管哮喘、变应性鼻炎或特应性皮炎 - 可能与甾类硫酸酯酶缺失相关。
[0121] 除由于STS活性的完全缺乏造成的病状外，提高的STS活性水平也会造成疾病症状。例如和如上所述，有力的证据证明STS在乳腺癌生长和转移中的作用。
[0122] STS还参与其它病症。例如，Le Roy等人（Behav Genet 1999 Mar；29(2):131-6）已确定，在小鼠中，在甾类硫酸酯酶浓度和攻击行为的引发之间可能存在遗传相关性。作者推断，甾类化合物的硫酸化可能是包括据显示参与诱变攻击的基因的复杂网络的发动者。
[0123] STS抑制据信，与STS活性相关的一些病症归因于无活性的硫酸化雌酮转化成活性的非硫酸化
雌酮。在与STS活性相关的病症中，最好抑制STS活性。
[0124] 在此，术语“抑制”包括降低和/或消除和/或掩盖和/或防止STS的有害作用。
[0125] STS抑制剂在本发明的一些方面中，该化合物可充当STS抑制剂。
[0126] 在此，本文就本发明的化合物使用的术语“抑制剂”是指可抑制STS活性 - 如降低和/或消除和/或掩盖和/或防止STS的有害作用的化合物。该STS抑制剂可充当拮抗剂。
[0127] 可以使用完整JEG3绒膜癌细胞或胎盘微粒体（placental microsome）评估化合物抑制雌酮硫酸酯酶活性的能力。此外，可以使用动物模型。在随后部分中陈述关于合适的检测规程的细节。要指出，可以使用其它检测法测定STS活性和因此STS抑制。例如也可以参考WO-A-99/50453的教导。
[0128] 在一个方面中，对一些用途而言，该化合物的特征进一步在于，如果氨基磺酸酯基团被硫酸酯基团取代以形成硫酸酯衍生物，该硫酸酯衍生物能被具有甾类硫酸酯酶（E.C.3.1.6.2）活性的酶水解 - 即在pH 7.4和37℃下用甾类硫酸酯酶EC 3.1.6.2培养时。
[0129] 在一个优选实施方案中，如果该化合物的氨基磺酸酯基团被硫酸酯基团替代以形成硫酸酯化合物，则在pH 7.4和37℃下用甾类硫酸酯酶EC 3.1.6.2培养时，该硫酸酯化合物能被具有甾类硫酸酯酶（E.C. 3.1.6.2）活性的酶水解并产生小于200毫摩尔，优选小于150毫摩尔，优选小于100毫摩尔，优选小于75毫摩尔，优选小于50毫摩尔的Km值。
[0130] 在一个优选实施方案中，本发明的化合物不能被具有甾类硫酸酯酶（E.C.3.1.6.2）活性的酶水解。
[0131] 对一些用途而言，本发明的化合物优选具有至少大约100倍的对预期靶（例如STS和/或芳香酶）的选择性，优选至少大约150倍的对预期靶的选择性，优选至少大约200倍的对预期靶的选择性，优选至少大约250倍的对预期靶的选择性，优选至少大约300倍的对预期靶的选择性，优选至少大约350倍的对预期靶的选择性。
[0132] 要指出，除了或代替其抑制STS和/或芳香酶活性的能力，本发明的化合物可具有其它有益性质。
[0133] 其它取代基本发明的化合物可具有除式I的那些外的取代基。例如，这些其它取代基可以是下列
中的一个或多个：一个或多个氨基磺酸酯基团、一个或多个膦酸酯基团、一个或多个硫代膦酸酯基团、一个或多个磺酸酯基团、一个或多个磺酰胺基团、一个或多个卤代基团、一个或多个O基团、一个或多个羟基、一个或多个氨基、一个或多个含硫基团、一个或多个烃基 – 如氧基烃基。
[0134] 使用癌细胞测定STS活性的检测法（规程1）
JEG3细胞中的甾类硫酸酯酶活性的抑制
使用完整的JEG3绒膜癌细胞体外测量甾类硫酸酯酶活性。这种细胞系可用于研究人
乳腺癌细胞生长的控制。其具有显著的甾类硫酸酯酶活性（Boivin等人, J. Med. Chem.,
2000, 43: 4465 – 4478）并可获自American Type Culture Collection (ATCC)。
[0135] 将细胞保存在含有20 mM HEPES、5%胎牛血清、2 mM谷氨酰胺、非必需氨基酸和5
0.075%碳酸氢钠的最低必需培养基（MEM）中。使用上述培养基以大约1 x 10 细胞/烧瓶
2
接种至多30个复制的25 cm 组织培养瓶。细胞生长至80%融合（confluency）并且每三天更换该培养基。
[0136] 在三个相同的（triplicate）25 cm2组织培养瓶中的完整JEG3细胞单层用Earle's平衡盐溶液（EBSS）洗涤并在37℃下用在无血清MEM（2.5毫升）中的5 pmol (7
5
x 10 dpm) [6,7-3H]雌酮-3-硫酸酯（比活性60 Ci/mmol）与雌酮-3-氨基磺酸酯（11浓
度: 0；1fM；0.01pM；0.1pM；1pM；0.01nM；0.1nM；1nM；0.01mM；0.1mM；1mM）一起培养3-4小时。在培养后，将各烧瓶冷却并将培养基（1毫升）吸移到含有[14C]雌酮（7 x 103 dpm）（比活性97 Ci/mmol）的单独管中。该混合物与甲苯（5毫升）一起充分摇振30秒。实验表明通过这种处理从水相中除去>90% [14C]雌酮和<0.1% [3H]雌酮-3-硫酸酯。除去一
部分（2毫升）有机相，蒸发并通过闪烁能谱法测定残留物的3H和14C含量。由所得3H计
数（针对所用培养基和有机相的体积和针对添加的[14C]雌酮的回收率校正）和底物的比活性计算水解雌酮-3-硫酸酯的质量。各批实验包括培养由硫酸酯酶阳性的人胎盘（阳性对照物）制成的微粒体和无细胞的烧瓶（以评估底物的表观非酶水解）。在用Zaponin处理该细胞单层后使用Coulter Counter测定每烧瓶的细胞核数量。各批中的一个烧瓶用于使用台盼蓝拒染法（Trypan Blue exclusion method）评估细胞膜状态和存活力（Phillips, H.J. (1973) In:Tissue culture and applications, [eds: Kruse, D.F. & Patterson, M.K.]；第406-408页；Academic Press, New York）。
[0137] 甾类硫酸酯酶活性的结果以对106个细胞计算的在培养期（3-4小时）中形成的总产物（雌酮 + 雌二醇）的平均± 1 S.D.表示，对表现出统计显著性的值而言，以与不含雌酮-3-氨基磺酸酯的培养相比的百分比降低（抑制）表示。使用不成对的Student's t-试验测试结果的统计显著性。
[0138] 使用胎盘微粒体测定STS活性的检测法（规程2）
胎盘微粒体中的甾类硫酸酯酶活性的抑制
来自正常足月妊娠（term pregnancies）的硫酸酯酶阳性的人胎盘用剪刀充分绞碎并
用冷磷酸盐缓冲剂（pH 7.4, 50 mM）洗涤一次，随后再悬浮在冷磷酸盐缓冲剂（5毫升/克组织）中。使用匀浆器实现匀浆，使用被在冰中的2分钟冷却期隔开的3个10秒冲击
（bursts）。通过在2000g下离心（4℃）30分钟除去细胞核和细胞碎片并将几部分（2毫升）上清液储存在20℃下。通过Bradford（Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)）的方法测定该上清液的蛋白质浓度。
[0139] 使用100毫克/毫升的蛋白质浓度、20 mM [6,7-3H]雌酮-3-硫酸酯（比活性60Ci/mmol）的底物浓度和在37℃下20分钟的培养时间，进行培养（1毫升）。任选地，使用8个化合物浓度：0（即对照物）；0.05mM；0.1mM；0.2mM；0.4mM；0.6mM；0.8mM；1.0mM。在培养后，冷却各样品并将培养基（1毫升）吸移到含有[14C]雌酮（7 x 103 dpm）（比活性97 Ci/mmol）的单独管中。该混合物与甲苯（5毫升）一起充分摇振30秒。实验表明通过这种处理从水性相中除去>90% [14C]雌酮和<0.1% [3H]雌酮-3-硫酸酯。除去一部分（2毫升）
有机相，蒸发并通过闪烁能谱法测定残留物的3H和14C含量。由所得3H计数（针对所用培养基和有机相的体积和针对添加的[14C]雌酮的回收率校正）和底物的比活性计算水解雌酮-3-硫酸酯的质量。
[0140] 用于测定STS活性的动物检测模型（规程3）
体内雌酮硫酸酯酶活性的抑制
可以使用动物模型，特别是切除卵巢的大鼠研究本发明的化合物。在这种模型中，雌激
素性质的化合物刺激子宫生长。
[0141] 该化合物（0.1 mg/Kg/天，5天）经口给药于大鼠，另一组动物仅接受赋形剂（丙二醇）。在研究结束时，获得肝组织的样品并如之前所述（参见PCT/GB95/02638）使用3H硫酸雌酮作为底物检测雌酮硫酸酯酶活性。
[0142] 用于测定雌激素活性的动物检测模型（规程4）
可以使用动物模型，特别是切除卵巢的大鼠研究本发明的化合物。在这种模型中，雌激
素性质的化合物刺激子宫生长。
[0143] 该化合物（0.1 mg/Kg/天，5天）经口给药于大鼠，另一组动物仅接受赋形剂（丙二醇）。在研究结束时，获得子宫并称重，以子宫重量/全身体重x 100表示结果。
[0144] 对子宫生长没有显著作用的化合物不是雌激素的。
[0145] 用于测定STS活性的生物技术检测法（规程5）
也可以在例如高通量筛选（put screens）中使用编码STS的氨基酸序列或核苷酸序列
或其活性片段、衍生物、同系物或变体评估化合物抑制雌酮硫酸酯酶活性的能力。
[0146] 任何一个或多个适当的靶 - 如氨基酸序列和/或核苷酸序列 - 可用于在多种药物筛选技术的任一种中识别能调节STS的试剂。这种试验中使用的靶可以游离在溶液中，附着到固体载体上，负载在细胞表面上或位于细胞内。可以测量靶活性的废止或靶与受试试剂之间的结合复合体的形成。
[0147] 本发明的检测法可以是筛选，由此测试许多试剂。在一个方面中，本发明的检测法是高通量筛选。
[0148] 药物筛选技术可基于1984年9月13日公开的Geysen, 欧洲专利申请84/03564中描述的方法。总之，在固体基底，如塑料钉（pin）或一些其它表面上合成大量不同的小肽受试化合物。使肽受试化合物与合适的靶或其片段反应并洗涤。随后例如通过本领域中公知的适当改编的方法检测结合体。提纯的靶也可以直接涂布到用于药物筛选技术的板上。
或者，非中和抗体可用于捕获肽并将其固定在固体载体上。
[0149] 本发明还考虑使用竞争性药物筛选检测法，其中能结合靶的中和抗体特异性地与受试化合物竞争结合到靶上。
[0150] 另一筛选技术提供具有合适的与这些物质的结合亲合力的试剂的高通量筛选（HTS）并基于WO 84/03564中详细描述的方法。
[0151] 本发明的检测方法预计适用于受试化合物的小和大规模筛选以及定量检测。
[0152] 在一个优选方面中，本发明涉及识别选择性调节STS的试剂的方法，该化合物具有式（I）。
[0153] 使用JEG3细胞测定芳香酶活性的检测法（规程6）
在获自ATCC的JEG3绒膜癌细胞中测量芳香酶活性。这种细胞系具有显著的芳香酶活
性并广泛用于研究人芳香酶活性的控制（Bhatnager等人., J.Steroid Biochem.Molec. Biol. 2001, 76: 199 - 202）。将细胞保存在含有20 mM HEPES、10%胎牛血清、2 mM谷氨
2
酰胺、非必需氨基酸和0.075%碳酸氢钠的最低必需培养基（MEM）中。在三个相同的25 cm
6
组织培养瓶中的完整JEG3细胞单层（2.5 x 10 个细胞）用Earle's平衡盐溶液（EBSS）洗
3
涤，并用含有在10pm-10μM范围内的抑制剂的[1β-H]雄烯二酮（2-5nM，26 Ci/mmol）培
3 3
养30分钟。在该芳香酶反应过程中，释放 H2O，其可以使用液体闪烁谱仪量化。这种 H2O-释放方法广泛用于测量芳香酶活性（Newton等人., J.Steroid Biochem. 1986,24: 1033 –
1039）。在用Zaponin处理该细胞单层后使用Coulter Counter测定每烧瓶的细胞核数量。
[0154] 芳香酶活性的结果以对106个细胞计算的在培养期（30分钟）中形成的产物的平均± 1 S.D.表示，对表现出统计显著性的值而言，以与不含芳香酶抑制剂的培养相比的百分比降低（抑制）表示。使用不成对的Student's t-试验测试结果的统计显著性。作为获得50%芳香酶活性抑制所需的抑制剂浓度计算IC50值。
[0155] 用于测定芳香酶活性的动物检测法（规程7）
（i）PMSG-诱发的雌激素合成的抑制
使用孕母马血清促性腺激素（PMSG）-诱发的雌激素合成检测法测试化合物的体内抑
制芳香酶活性的能力。为此，用PMSG (200 IU, s.c.)注射雌性大鼠（250克）。在72小时后，经口给药大鼠赋形剂（丙二醇）或各种剂量的受试化合物。在给药后2小时，通过心脏穿刺（在麻醉下）获得血样。在对照组和接受药物组中测量血浆雌二醇水平。通过放射免疫测定法测量血浆雌二醇浓度以测定芳香酶抑制效力。这种方法已广泛用于测定芳香酶抑制剂的体内效力（Wouters等人., J.Steroid Biochem., 1989, 32 : 781 – 788）。
[0156] （i）切除卵巢的大鼠中的雄烯二酮刺激的子宫生长的抑制将雌性大鼠（250克）切除卵巢并用于测定芳香酶抑制对雄烯二酮刺激的子宫生长的效
力。雄烯二酮（30mg/kg/d）给药2周使得切除卵巢动物的子宫生长明显提高。子宫生长的这种提高是由作为芳香酶作用的结果而由给药的雄烯二酮生成的雌激素刺激的。通过化合物与雄烯二酮同时给药，可以通过测量治疗和未治疗动物的子宫重量来测定芳香酶抑制程度。
[0157] 治疗本发明的化合物可用作治疗剂 - 即在治疗用途中。
[0158] 术语“治疗”包括治愈效果、减轻效果和预防效果。
[0159] 该治疗可以针对人或动物，优选雌性动物。
[0160] 药物组合物一方面，本发明提供包含本发明的化合物和任选可药用载体、稀释剂或赋形剂（包括其
组合）的药物组合物。
[0161] 该药物组合物可以在人药和兽药中供人或动物使用，并通常包含任何一种或多种可药用稀释剂、载体或赋形剂。可用于治疗用途的载体或稀释剂是制药领域中公知的并描述在例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)中。可以针对预期给药途径和标准制药实践进行药物载体、赋形剂或稀释剂的选择。作为或除该载体、赋形剂或稀释剂外，该药物组合物可包含任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、涂布剂、增溶剂。
[0162] 在该药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料和甚至调味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯。还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
[0163] 根据不同的给药系统，可能有不同的组成/制剂要求。例如，本发明的药物组合物可配制成使用微型泵或通过粘膜途径递送（delivered），例如作为吸入用的鼻喷雾剂或气雾剂或可摄食溶液，或经肠道外递送，其中该组合物以可由注射形式配制以通过例如静脉内、肌肉内或皮下途径递送。或者，该制剂可设计通过这两种途径递送。
[0164] 当该试剂要经胃肠粘膜递送时，其应该在经过胃肠道传送的过程中保持稳定；例如，其应耐受蛋白水解降解，在酸pH下稳定并耐受胆汁的净化作用。
[0165] 任选地，该药物组合物可通过吸入给药，以栓剂或阴道栓（pessary）形式给药，局部以洗液、溶液、霜剂、油膏或扑粉形式给药，通过使用皮肤贴剂给药，以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂、或胶囊或单独或与赋形剂混合的胚珠或含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液形式经口给药，或它们可以肠道外注射，例如静脉内、肌肉内或皮下注射。对肠道外给药而言，该组合物最好以可含有其它物质，例如足够的盐或单糖的无菌水溶液的形式使用，以使该溶液与血液等渗。对口腔或舌下给药而言，该组合物可以以片剂或锭剂形式给药，它们可以以常规方式配制。
[0166] 联合药物本发明的化合物可以与一种或多种其它活性剂，如一种或多种其它药物活性剂联合使
用。
[0167] 例如，本发明的化合物可以与其它STS抑制剂和/或其它抑制剂，如芳香酶抑制剂（例如4-羟雄烯二酮（4-OHA））和/或甾类化合物 – 如天然形成的神经甾类硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）和硫酸孕烯醇酮（PS）和/或其它结构类似的有机化合物联合使用。其它STS抑制剂的实例可见于上述参考文献。
[0168] 另外或或者，本发明的化合物可以与生物应答调节剂联合使用。
[0169] 术语生物应答调节剂（“BRM”）包括细胞因子、免疫调节剂、生长因子、造血调节因子、集落刺激因子、趋化、溶血和血栓溶解因子、细胞表面受体、配体、白细胞粘附分子、单克隆抗体、预防和治疗性疫苗、激素、细胞外基质组分、纤连蛋白等。对一些用途而言，该生物应答调节剂优选是细胞因子。细胞因子的实例包括：白细胞间介素（interleukins）(IL) - 如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-19；肿瘤坏死因子(TNF) - 如 TNF-α；干扰素α、β和γ；TGF-β。对一些用途而言，细胞因子优选是肿瘤坏死因子(TNF)。对一些用途而言，TNF可以是任何类型的TNF - 如TNF-α、TNF-β，包括它们的衍生物或混合物。该细胞因子更优选是TNF-α。在本领域中可找到关于TNF的教导 - 如 WO-A-98/08870和WO-A-98/13348。
[0170] 给药通常，医师会确定最适合对象个体的实际剂量，其随特定患者的年龄、体重和响应而
变。下述剂量是平均情况的实例。当然可存在应使用更高或更低剂量范围的个别情况。
[0171] 本发明的组合物可通过直接注射给药。该组合物可配制成肠道外、粘膜、肌肉内、静脉内、皮下、眼内或经皮给药。根据需要，该试剂可以以0.01至30 mg/kg体重，如0.1至10 mg/kg，更优选0.1至1 mg/kg体重的剂量给药。
[0172] 作为进一步实例，本发明的试剂可根据每天1至4次，优选每天一次或两次的方案给药。用于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可变并取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、给药模式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度和进行治疗的宿主。
[0173] 除上述典型给药模式外，术语“给药”还包括通过技术如脂质介导转运、脂质体、免疫脂质体、脂转染物（lipofectin）、阳离子表面两亲物（CFAs）及其组合给药。这种给药机制的途径包括但不限于，粘膜、鼻、口、肠道外、胃肠、局部或舌下途径。
[0174] 术语“给药”包括但不限于，通过粘膜途径给药，例如作为吸入用的鼻喷雾剂或气雾剂或作为可摄食溶液；肠道外给药，其中给药是通过可注射形式，例如静脉内、肌肉内或皮下途径。
[0175] 因此，对药物给药而言，本发明的STS抑制剂可以利用常规药物配制技术和药物载体、辅助剂、赋形剂、稀释剂等以任何合适的方式配制，并通常用于肠道外给药。根据所述化合物的个体活性和对平均体重（70公斤）的患者而言，大致有效剂量率可以在1至1000毫克/天，如10至900毫克/天或甚至100至800毫克/天的范围内。优选和较活性的化合物的更常见剂量率在200至800毫克/天，更优选200至500毫克/天，最优选200至250
毫克/天的范围内。它们可以以单剂方案、分剂量方案（split dose regimes）和/或多剂量方案给予，持续数天。对口服而言，它们可以以每单位剂量含有100至500毫克化合物的片剂、胶囊、溶液或悬浮液的形式配制。或者和优选，该化合物配制成在合适的可肠道外给药的载体中肠道外给药并提供200至800毫克，优选200至500，更优选200至250毫克的
每日单剂量率（single daily dosage rates）。但是，这样的有效日剂量随活性成分的固有活性和随患者的体重改变，这样的改变在医师的技术和判断内。
[0176] 细胞周期本发明的化合物可用在治疗细胞周期失调的方法中。
[0177] 如“Molecular Cell Biology” 第3版，Lodish等人，第177-181页中所论述，不同的真核细胞可以以相当不同的速率生长和分裂。酵母细胞例如可每120分钟分裂，海胆和昆虫的胚细胞中的受精卵的第一次分裂仅花费1530分钟，因为再分（subdivided）一个大的预存细胞。但是，大多数生长的植物和动物细胞花费10-20小时至两倍数量，一些以慢得多的速率复制。成年人的许多细胞，如神经细胞和横纹肌细胞完全不分裂；另一些，如辅助创伤愈合的成纤维细胞，按需要生长，或者静止。
[0178] 分裂的每一真核细胞仍必须准备好赋予两个子细胞相等的基因材料。真核细胞中的DNA合成不是在细胞分裂周期全程发生的，而是仅限于细胞分裂之前的其一部分。
[0179] 在都能生长和分裂的哺乳动物细胞的培养物中彻底分析真核DNA合成和细胞分裂之间的关系。与细菌相比，发现真核细胞只花它们的一部分时间在DNA合成中，其是细胞分裂（有丝分裂）之前的完成小时数。因此在DNA合成之后和细胞分裂之前存在时间间隙（gap）；在分裂之后和在下一轮DNA合成之前存在另一间隙。这种分析得出结论，即真核细胞周期由M（有丝分裂）期、G1期（第一间隙）、S（DNA合成）期、G2期（第二间隙）和回到M构成。有丝分裂之间的期（G1、S和G2）统称为间期（interphase）。
[0180] 组织中的许多不分裂细胞（例如，所有静止成纤维细胞）在有丝分裂之后和就在DNA合成之前中止该周期；这样的“静止”细胞据称已离开细胞周期并且处于G0态中。
[0181] 通过使用荧光激活细胞分选仪（FACS）测量它们的相对DNA含量，可以在它们处于细胞周期的三个间期阶段之一中时识别细胞：在G1（在DNA合成之前）中的细胞具有规定量x的DNA；在S（DNA复制）过程中，其在x和2x之间；在G2（或M）中时，其具有2x的DNA。
[0182] 动物细胞中有丝分裂和胞质分裂的阶段如下（a）间期。间期的G2阶段紧邻在有丝分裂的开始之前。染色体DNA在S期过程中已复
制和结合到蛋白质上，但尚未看见作为清晰结构的染色体。核仁是在光学显微镜下可见的唯一核亚结构。在二倍体细胞中，在DNA复制之前，各类型有两个形态染色体且该细胞被称作2n。在G2中，在DNA复制后，该细胞是4n。各染色体DNA有四个副本。由于姐妹染色体
尚未相互分离，它们被称作姐妹染色单体。
[0183] （b）早前期。中心粒，各自具有新形成的子中心粒，开始移向细胞的相对极；可以看见长线形式的染色体。核膜开始解聚成小囊。
[0184] （c）中和晚前期。染色体凝集完成；各可见染色体结构由在它们的着丝粒（centromere）处结合在一起的两个染色单体构成。各染色单体含有两个新复制的子DNA分子之一。微管纺锤体从紧邻中心粒的区域开始射出，它们延伸更接近于它们的极。一些纺锤纤维（fibres）从极到极；大多数去往染色单体并附着在着丝粒（kinetochore）上。
[0185] （d）中期。染色体移向细胞赤道(equator of the cell)，由此它们排列在赤道面中。姐妹染色单体尚未分离。
[0186] （e）后期。这两个姐妹染色单体分离成单独的染色体。各自含有通过纺锤纤维连接到其延伸朝向的一个极上的着丝粒。由此给予各子细胞各染色体的一个副本。同时，如极到极纺锤体那样，该细胞伸长。在卵裂沟开始形成时，胞质分裂开始。
[0187] （f）末期。在子核周围形成新膜；染色体解开并开始变得不那么清晰，核仁再次变得可见，并在各子核周围形成核膜。胞质分裂接近完成，由于微管和其它纤维解聚，纺锤体消失。在有丝分裂全程中，各极的“子”中心粒生长直至其全长。在末期，各原始中心粒的复制完成，并在下一间期过程中生成新的子中心粒。
[0188] （g）间期。在胞质分裂完成时，细胞进入细胞周期的G1期并沿该周期再继续进行。
[0189] 会认识到，细胞周期是极重要的细胞过程。偏离正常细胞周期会造成许多医疗疾病。提高的和/或无限制的细胞周期会造成癌症。降低的细胞周期会造成退化性病症。本发明的化合物的使用可提供治疗这样的疾病和病症的手段。
[0190] 因此，本发明的化合物适用于治疗细胞周期疾病，如癌症，包括激素依赖性和激素非依赖性癌症。
[0191] 此外，本发明的化合物适用于治疗癌症，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肉瘤、黑素瘤、前列腺癌、胰腺癌等和其它实体肿瘤。
[0192] 对一些用途而言, 抑制和/或阻止和/或遏止细胞周期，优选其中阻止和/或遏止细胞周期。在一个方面中，可以在G2/M期中抑制和/或阻止和/或遏止细胞周期。在一
个方面中，可以不可逆阻止和/或抑制和/或遏止细胞周期，优选其中不可逆阻止和/或遏止细胞周期。
[0193] 术语“不可逆预防和/或抑制和/或遏止”是指在施用本发明的化合物后，在该化合物除去后，仍可观察到该化合物的作用，即阻止和/或抑制和/或遏止细胞周期。更特别地，术语“不可逆阻止和/或抑制和/或遏止”是指在根据本文所述的细胞周期检测规程检测时，用所述化合物处理的细胞表现出比对照细胞低的在规程7的阶段2后的生长。下面显示这种规程的细节。
[0194] 因此，本发明提供这样的化合物，其通过阻止和/或抑制和/或遏止细胞周期而体外抑制雌激素受体阳性（ER+）和ER阴性（ER-）乳腺癌细胞的生长；和/或使正常无伤动物（intact animal）（即未切除卵巢）中的亚硝基甲脲（NMU）诱发的乳房肿瘤退化，和/或阻止和/或抑制和/或遏止癌细胞中的细胞周期；和/或通过阻止和/或抑制和/或遏止细胞周期而体内作用和/或充当细胞周期激动剂。
[0195] 细胞周期检测（规程7）
程序
阶段1
将MCF-7乳腺癌细胞以105个细胞/孔的密度接种到多孔培养板中。在如下处理它们
时，使细胞附着和生长直至大约30%融合：
对照 - 无处理
所述化合物（COI）20μM
细胞在含有COI的生长培养基中生长6天，每3天更换培养基/COI。在这一周期结束
时，使用Coulter细胞计数器计数细胞数。
[0196] 阶段24
在细胞用COI处理6天时间后，以10 个细胞/孔的密度重新接种细胞。不增加进一步
处理。使细胞在生长培养基存在下再继续生长6天。在这一周期结束时，再计数细胞数。
[0197] 癌症如所述，本发明的化合物可用于治疗细胞周期疾病。特定的细胞周期疾病是癌症。
[0198] 癌症仍是大多数西方国家的主要死亡原因。迄今开发的癌症疗法包括阻断激素的作用或合成以抑制激素依赖性肿瘤的生长。但是，攻击性更强的化学疗法目前用于治疗激素非依赖性肿瘤。
[0199] 因此，用于激素依赖性和/或激素非依赖性肿瘤的抗癌治疗但没有与化学疗法相关的一些或所有副作用的药物的开发代表主要的治疗进步。
[0200] 雌激素已知在它们的合成后发生许多羟基化和结合反应。直到最近，这些反应被认为是代谢过程的一部分，其最终使雌激素可溶于水并增强它们的体内清除。现在明显的是，一些羟基代谢物（例如2-羟基和16α-羟基）和结合体（例如硫酸雌酮，E1S）在决定雌激素在体内具有的一些复杂作用方面是重要的。
[0201] 研究人员已研究与改变乳腺癌危险的状况相关的2-和16-羟基化雌激素的形成。现在有证据表明，提高2-羟基化酶活性的因子与降低的癌症危险相关联，而提高16α-羟基化的那些可能提高乳腺癌的危险。2-甲氧基雌二醇是具有抗有丝分裂性质的内源性代
谢产物的证据的量增长已激发对雌激素代谢产物的生物学作用的进一步兴趣。由2-羟
基雌二醇（2-OHE2）通过儿茶酚雌激素转甲基酶——广泛分布在体内各处的酶——形成
2-MeOE2。
[0202] 研究人员还表明，体内2-MeOE2抑制由Meth A肉瘤、B16黑素瘤或MDA-MB-435雌激素受体阴性（ER-）乳腺癌细胞的皮下注射引起的肿瘤生长。其还抑制内皮细胞增殖和迁移和体外血管生成。表明2-MeOE2体内抑制肿瘤生长的能力可归因于其抑制肿瘤诱发的血管生成的能力而非肿瘤细胞增殖的直接抑制。
[0203] 仍要解释2-MeOE2发挥其有效力的抗促有丝分裂和抗血管形成作用的机制。有证据表明，在高浓度下，其可抑制微管聚合和充当结合到微管蛋白上的秋水仙碱的弱抑制剂。但是，最近，在阻断有丝分裂的浓度下，没有发现细胞中的微管蛋白长丝解聚，而是具有与在紫杉醇治疗后看出的相同的形态。因此，类似于紫杉醇，用于乳腺癌和卵巢乳腺癌疗法的药物2-MeOE2可以通过稳定微管动力学来发挥作用。
[0204] 尽管2-MeOE2作为癌症新疗法的确定代表重要的进步，口服雌激素的生物利用率较差。此外，它们在第一道通过肝脏的过程中发生强代谢。作为开发用于乳腺癌疗法的甾类硫酸酯酶抑制剂的研究程序的一部分，确定雌酮-3-O-氨基磺酸酯（EMATE）为有效力的活性位点定向抑制剂。意外地，EMATE经证实具有有效力的雌激素性质，其在大鼠中的口服促子宫（uterotrophic）活性比雌二醇高100倍。其提高的雌激素（oestrogenicity）被认为由其被红血细胞（rbcs）吸收造成，这防止其在通过肝脏的过程中失活并充当供其长时间缓慢释放的储备。合成和测试了许多A-环改性类似物，包括2-甲氧基雌酮-3-O-氨基磺酸酯。尽管这种化合物在作为甾类硫酸酯酶抑制剂方面与EMATE等效，但其没有雌激素。
[0205] 本发明的化合物可提供癌症，尤其是乳腺癌的治疗手段。
[0206] 另外或或者，本发明的化合物可用于阻断癌症，包括白血病和实体肿瘤，如乳房、子宫内膜、前列腺、卵巢和胰腺肿瘤的生长。
[0207] 涉及雌激素的疗法本发明的一些化合物可用于控制体内的雌激素水平，特别是在雌性动物中。因此，一些
化合物可用于提供节育手段，如口服避孕片剂、丸剂、溶液或锭剂。或者，该化合物可以是植入物或贴剂形式。
[0208] 因此，本发明的化合物可用于治疗与雌激素相关的激素病症。
[0209] 另外或或者，本发明的化合物可用于治疗除与雌激素相关的那些外的激素病症。因此，本发明的化合物也能够影响激素活性，也能够影响免疫应答。
[0210] 神经退行性疾病本发明的化合物可用于治疗神经退行性疾病和类似病症。
[0211] 例如，据信，STS抑制剂可用于增强患有疾病如健忘症、头部损伤、阿尔茨海默氏症、癫痫性痴呆、早老性痴呆、外伤后痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆和中风后痴呆的患者或在其它情况下追求记忆增强的个体的记忆功能。
[0212] TH1本发明的一些化合物可用于TH1 研究（implications）。
[0213] 例如，据信，巨噬细胞或其它抗原呈递细胞内的STS抑制剂的存在可能造成致敏T细胞的降低的表现出TH1（高IL-2，IFNγ低IL-4）响应的能力。其它甾类化合物，如糖皮质激素的正常调节影响因此占主导。
[0214] 炎性病症本发明的一些化合物可用于治疗炎性病症，如与下列任何一种或多种相关的病症：自
体免疫，包括例如，类风湿性关节炎、I型和II型糖尿病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、甲状腺炎、血管炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、皮肤病，例如牛皮癣和接触性皮炎；移植物抗宿主病；湿疹；哮喘和移植后器官排异。
[0215] 例如，据信，STS抑制剂可以阻止DHEA或相关甾类化合物对免疫和/或炎症应答的正常生理效应。
[0216] 本发明的化合物可用于制造表现出类似于内源性糖皮质激素的作用的药剂。
[0217] 其它疗法还要理解，本发明的化合物/组合物可具有其它重要的医疗适应症（medical
indication）。
[0218] 例如，本发明的化合物或组合物可用于治疗WO-A-99/52890中列举的疾病 –即：
另外或或者，本发明的化合物或组合物可用于治疗WO-A-98/05635中列举的失调症。
为易于参考，现在提供该名单的一部分：癌症、炎症或炎性疾病、皮肤病、发烧、心血管效应、出血、凝血和急性期反应、恶病质（cachexia）、厌食、急性感染、艾滋病毒感染、休克状态、移植物抗宿主反应、自身免疫性疾病、再灌注损伤、脑膜炎、偏头痛和阿司匹林依赖性抗血栓形成；肿瘤生长、侵袭和扩散、血管生成、转移，恶性腹水和恶性胸膜腔积液；脑缺血、缺血性心脏病、骨关节炎、类风湿关节炎、骨质疏松症、哮喘、多发性硬化症、神经退行性变、阿尔茨海默氏症、动脉粥样硬化、中风、血管炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎；牙周炎、牙龈炎；牛皮癣、特应性皮炎、慢性溃疡、大疱性表皮松解症；角膜溃疡、视网膜病和手术伤口愈合；鼻炎、过敏性结膜炎、湿疹、过敏症；再狭窄、充血性心脏衰竭、子宫内膜异位、动脉粥样硬化或静脉硬化（endosclerosis）。
[0219] 另外或或者，本发明的化合物或组合物可用于治疗WO-A-98/07859中列举的失调症。为易于参考，现在提供该名单的一部分：细胞因子和细胞增殖/分化活性；免疫抑制或免疫刺激活性（例如用于治疗免疫缺陷，包括感染人免疫缺陷病毒；调节淋巴细胞生长；治疗癌症和许多自身免疫性疾病和防止移植排斥或诱导肿瘤免疫）；调节造血，例如治疗骨髓或淋巴疾病；促进骨、软骨、肌腱、韧带和神经组织的生长，例如伤口愈合、治疗烧伤、溃疡和牙周疾病和神经退行性变；抑制或激活促卵泡激素（生育力调节）；趋化/化学激动活性（chemokinetic activity）（例如将特定细胞类型调动至损伤或感染点）；止血和溶栓活性（例如治疗血友病和中风）；抗炎活性（用于治疗例如脓毒性休克或克罗恩氏病）；作为抗菌剂；例如代谢或行为的调节剂；作为镇痛药；治疗特定缺乏病症；治疗例如牛皮癣，在人药或兽药中。
[0220] 另外或或者，本发明的组合物可用于治疗WO-A-98/09985中列举的失调症。为易于参考，现在提供该名单的一部分：巨噬细胞抑制和/或T细胞抑制活性和因此抗炎活性；抗免疫活性，即对细胞和/或体液免疫应答包括不与炎症相关的应答的抑制作用；抑制巨噬细胞和T细胞附着到细胞外基质组分和纤连蛋白上的能力，以及T细胞中的上调的fas
受体表达；抑制不想要的免疫反应和炎症，包括关节炎，包括类风湿性关节炎、与过敏症、变应性反应、哮喘、全身性红斑狼疮、胶原病和其它自身免疫性疾病相关的炎症、与动脉粥样硬化、动脉硬化、动脉粥样硬化性心脏病、再灌注损伤、心脏停搏、心肌梗死、血管炎性疾病、呼吸窘迫综合征或其它心肺疾病相关的炎症、与消化性溃疡、溃疡性结肠炎和其它胃肠道疾病相关的炎症、肝纤维化、肝硬化或其它肝病、甲状腺炎或其它腺疾病、肾小球性肾炎或其它肾脏和泌尿系统疾病、耳炎或其它耳鼻喉疾病、皮炎或其它皮肤病、牙周病或其它牙病、睾丸炎或附睾-睾丸炎、不孕症、睾丸创伤（orchidal trauma）或其它免疫相关的睾丸疾病、胎盘功能障碍、胎盘功能不全、习惯性流产、子痫、先兆子痫和其它免疫和/或炎症有关的妇科疾病、后葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、前葡萄膜炎、结膜炎、脉络膜视网膜炎、葡萄膜视网膜炎、视神经炎、眼内炎症，例如视网膜和囊样黄斑水肿、交感性眼炎、巩膜炎、色素性视网膜炎、退行性眼底（fondus）疾病的免疫和炎症组成部分、眼外伤的炎症组成部分、感染造成的眼炎症、增殖性玻璃体视网膜病变、急性缺血性视神经病、过度疤痕，例如在青光眼滤过手术后、对眼植入物的免疫和/或炎症反应和其它免疫和炎症相关的眼病、与自身免疫性疾病或病症或失调症相关的炎症，其中在中枢神经系统（CNS）中或在任何其它器管中免疫和/或炎症抑制是有益的，帕金森病、帕金森病治疗引起的并发症和/或副作用、AIDS相关痴呆、复杂HIV相关性脑病、德维克病、小舞蹈病、阿尔茨海默氏症和CNS的其它退化性疾病、病症或失调症、中风的炎症组成部分、脊髓灰质炎后综合征、精神病的免疫和炎症组成部分、脊髓炎、脑炎、亚急性硬化全脑炎、脑脊髓炎、急性神经病变、亚急性神经病变、慢性神经病变、Guillaim-Barre综合征、小舞蹈病、重症肌无力、大脑假瘤、唐氏综合征、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症、CNS受压或CNS创伤或CNS感染的炎症组成部分、肌肉萎缩和营养不良的炎症组成部分、和中枢和外周神经系统的免疫和炎症相关疾病、病症或失调症，创伤后炎症、脓毒性休克、传染病、手术的炎性并发症或副作用、骨髓移植或其它移植并发症和/或副作用、基因治疗的炎症和/或免疫并发症和副作用（例如归因于病毒载体感染）、或与AIDS相关的炎症，以遏止或抑制体液和/或细胞免疫应答、以通过减少单核细胞或淋巴细胞的量来治疗或改善单核细胞或白细胞增殖性疾病，例如白血病，用于在移植天然或人工细胞、组织和器官，如角膜、骨髓、器官、透镜、起搏器、天然或人工皮肤组织的情况下预防和/或治疗移植排斥。
[0221] 化合物制备可以通过使适当的醇与合适的氯化物反应来制备本发明的化合物。例如，可以通过使
15 16
适当的醇与式R R NSO2Cl的合适的氨磺酰氯（sulfamoyl chloride）反应来制备本发明的氨基磺酸酯化合物。
[0222] 用于进行该反应的典型条件如下。
[0223] 将氢化钠和氨磺酰氯添加到在0℃下的该醇在无水二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中。随后，使该反应升温至室温，此后再继续搅拌24小时。将反应混合物倒在碳酸氢钠的冷饱和溶液上，所得水相用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥。过滤，接着在真空中溶剂蒸发并与甲苯共蒸发，提供粗制残留物，其通过快速色谱法进一步提纯。
[0224] 该醇优选在与氨磺酰氯反应之前按需要衍生化。任选地，醇中的官能团可以以已知方式保护，并在反应结束时除去保护基。
[0225] 优选根据Page等人的教导（1990 Tetrahedron 46；2059-2068）制备氨基磺酸酯化合物。
[0226] 可以通过合适地合并Page等人（1990 Tetrahedron 46；2059-2068）和PCT/GB92/01586的教导来制备膦酸酯化合物。
[0227] 可以通过合适地改编Page等人（1990 Tetrahedron 46；2059-2068）和PCT/GB92/01586的教导来制备磺酸酯化合物。
[0228] 可以通过合适地改编Page等人（1990 Tetrahedron 46；2059-2068）和PCT/GB91/00270的教导来制备硫代膦酸酯化合物。
[0229] 优选制备还描述在下文中。
[0230] 概述总之，本发明提供用作甾类硫酸酯酶抑制剂和/或芳香酶抑制剂和/或细胞凋亡调节
剂和/或细胞周期和/或细胞生长调节剂的新型化合物和含有它们的药物组合物。
[0231] 可以根据下面给出的一般合成图式和根据下述本发明的化合物实施例制备本发明的化合物。
图式1. 制备含取代联苯基的衍生物的一般合成途径
图式2. 制备含1-三唑基或1-咪唑基的衍生物的一般合成途径
图式3. 制备含脂族环的衍生物的一般合成途径
图式4. 制备含直链或支化烷基的衍生物的一般合成途径
图式5. 制备含取代联苯基部分的衍生物的一般合成途径，其中Z = 碳原子和D = 键
图式6. 制备含取代联苯基部分的衍生物的一般合成途径，其中Z = 碳原子和D =
(CH2)n
图式7. 制备衍生物的一般合成途径，其中R1和R2与邻接苯基环一起形成稠合双环
图式8. 制备衍生物的一般合成途径，其中R1是单环或稠合双环杂环或内酰胺.
图式9. 制备含哌啶、吗啉、哌嗪和环胺的衍生物的一般合成途径
图式10. 制备含1H-吡咯二酮-、吡咯烷二酮-和哌啶二酮-的衍生物的一般合成途
径。
实施例
[0232] 现在参照附图仅举例更详细描述本发明，其中：图1是图式
图2是图式
现在仅举例描述本发明。但是，要理解的是，实施例也代表本发明的优选化合物以及制
造其的优选途径及其制备中可用的中间体。
[0233] 合成途径根据合成途径和图式合成本发明的化合物。
[0234] 4-(4H-1,2,4-三唑-4-基氨基)-2-溴苄腈（CAB05094）向4H-1,2,4-三唑-4-胺（4.204克，50.0毫摩尔）在DMSO（50毫升）中的溶液中加入
KOtBu（5.51克，50.0毫摩尔）。将该混合物在室温下搅拌0.5小时，随后加入4-氟-2-溴苄腈（5.00克，25.0毫摩尔）并继续搅拌1小时。将该混合物倒入碎冰中并用2M KHSO4溶液中和。滤出沉淀物并从MeOH中重结晶以产生浅黄色结晶固体形式的CAB05094（4.82克，73%）。
1
Mp. 234-236℃；H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.66 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.79
13
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.86 (s, 2H), 10.45 (s, 1H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 105.0, 111.5, 115.4, 117.8, 126.0, 136.2, 143.9,
79 - 81 -
151.8；LRMS (APCI-): m/z 261.8 (100%, [C9H5 BrN5]), 263.8 (90%, [C9H5 BrN5])；
79 +
C9H7 BrN5 [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：263.9879，实测值263.9870。
[0235] 4-((4-(苄氧基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)-2-溴苄腈（CAB05114）在室温下向CAB05094（1.32克，5.0毫摩尔）在DMF（20毫升）中的溶液中加入NaH
（0.200克，3.0毫摩尔，60%在矿物油中）。将该混合物搅拌0.5小时，随后加入苄氧基苄基氯（1.16克，5.0毫摩尔）并继续搅拌18小时。该反应混合物用EtOAc（50毫升）稀释，用水（3 x 30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。该残留物从2-丙醇中重结晶以提供无色针形式的CAB05114（1.772克，77%）。Mp. 210-212℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.99 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (AA’BB’, 2H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (AA’BB’, 2H), 7.30-7.46 (m, 5H),
7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 2H)；13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 56.4,
69.2, 105.5, 112.8, 114.8, 116.7, 117.6, 126.0, 126.1, 127.8, 127.9, 128.4,
130.2, 135.9, 136.9, 143.3, 152.3, 158.2；LRMS (ES+): m/z 460.1 (100%, [M+H]+)；
C23H18BrN5ONa [M+Na]+的HRMS (ES+)计算值：482.0587，实测值482.0588；C23H18BrN5O的分析计算值：C, 60.01；H, 3.94；N, 15.21. 实测值C, 60.1；H, 3.92；N, 15.3。
[0236] 5-((4-(苄氧基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)联苯基-2-腈（CAB06018）将CAB05114（1.56克，3.39毫摩尔）、苯基硼酸（0.61克，5.0毫摩尔）、二甲氧基乙烷（25毫升）和2M Na2CO3（25毫升）的混合物在N2气氛下加热至回流，随后加入Pd2(dba)2（0.05克，0.055毫摩尔）。该混合物在回流温度下保持4小时（TLC-对照），接着将其冷却至室温并过滤（硅藻土（celite））以除去固体。该混合物随后用EtOAc（3 x 50毫升）萃取。将合并的有机萃取物干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2, CHCl3/丙酮 (4:1)]，接着从EtOAc/己烷中重结晶以提供细无色晶体形式的CAB06018（0.798克，
1
51%）。Mp. 171-173℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.05 (s, 2H), 5.06 (s, 2H),
6.72 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.96 (AA’BB’, 2H),
7.23 (AA’BB’, 2H), 7.30-7.53 (m, 10H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 2H)；
13
C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 56.5, 69.2, 101.9, 112.7, 114.0, 114.8, 118.8,
126.6, 127.8, 127.9, 128.5, 128.6, 128.8, 128.9, 130.1,. 135.5, 136.9, 137.8, +
143.4, 146.3, 151.5, 158.2；LRMS (ES+): m/z 458.4 (60%, [M+H])；389.3 (100%)；
+
C19H24N5O [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：458.1975，实测值458.1971；C29H23N5O的分析计算值：C, 76.13；H, 5.07；N, 15.31。实测值C, 76.2；H, 5.07；N, 15.4。
[0237] 5-((4-羟基苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)联苯基-2-腈（CAB06021）向CAB06018（0.458克，1.00毫摩尔）在THF和MeOH中的溶液中加入Pd-C（0.05克，
5%Pd）。该混合物在氢气氛下搅拌18小时，随后滤出催化剂（硅藻土）并在减压下除去挥发物。残留物从EtOAc中重结晶以提供白色固体形式的CAB06021（0.206克，56%）。Mp. >180℃ (dec.)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.98 (s, 2H0, 6.68 (AA’BB’, 2H),
6.70-6.82 (m, 2H), 7.06 (AA’BB’, 2H), 7.45-7.54 (m, 5H), 7.86(d, J = 8.6 Hz,
1H), 8.73 (s, 2H), 9.50 (s, 1H)；13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 56.6, 101.8,
112.7, 114.0, 115.4, 118.8, 124.4, 128.6, 128.8, 128.9, 130.2, 135.5, 137.9,
143.5, 146.3, 151.6, 157.3；LRMS (ES+): m/z 368.2 (100%, [M+H]+)；C22H17N5O [M+H]+的HRMS (ES+)计算值：368.1506，实测值368.1499。
[0238] 4-(((6-氰基联苯基-3-基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基氨基甲磺酸酯（CAB06025）
在0℃下向氨磺酰氯（0.520克，4.5毫摩尔）在DMA（1毫升）中的溶液中加入CAB06021
（0.146克，0.397毫摩尔）在DMA（5毫升）中的溶液。将该溶液在0℃下搅拌2小时并在室温下搅拌整夜。加入EtOAc（60毫升）和水（30毫升），分离有机层，用水（3 x 20毫升）和盐水（20毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物从EtOAc中重结晶以提供白色
1
固体形式的CAB06025（0.132克，75%）。Mp. >200℃ (dec.)；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.23 (AA’BB’, 2H), 7.42 (AA’BB’, 2H), 7.46-7.55 (m, 5H), 7.87 (d. J = 8.6 Hz, 1H),
13
8.04 (s, 2H), 8.86 (s, 2H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 56.6, 102.0, 112.6,
113.9, 118.8, 122.3, 128.6, 128.8, 129.0, 129.8, 133.3, 135.6, 137.8, 143.4, - +
146.4, 149.9, 151.4；LRMS (ES-): m/z 445.7 (100%, [M-H])；C22H19N6O3S [M+H]的HRMS (ES+)计算值：447.1234，实测值447.1223。
[0239] 5-氟-联苯基-2-腈（CAB06020）将2-溴-4-氟苄腈（5.6克，28.0毫摩尔）、苯基硼酸（4.27克，35.0毫摩尔）、二甲氧基乙烷（25毫升）和2M Na2CO3（40毫升）的混合物加热至回流，随后加入Pd2(dba)3（0.10克，
0.11毫摩尔）并继续加热5小时。在冷却至室温后，加入CHCl3（50毫升）并过滤该混合物（硅藻土）。该混合物用EtOAc（3 x 50毫升）萃取。将合并的有机萃取物干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2, CHCl3/己烷 (1:10)]，接着从己烷中重结
1
晶以产生无色针形式的CAB06020（4.29克，78%）。Mp. 79-80℃；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (dt, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 7.46-7.57 +
(m, 5H), 7.77 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H)；LRMS (ES+): m/z 197.9 (100%, [M+H])；
+
C13H9FN [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：198.0714，实测值198.0706；C13H8FN的分析计算值：
C, 79.17；H, 4.09；N, 7.10。实测值C, 79.3；H, 4.08；N, 7.04。
[0240] 5-(4H-1,2,4-三唑-4-基氨基)联苯基-2-腈（CAB06022）向4-氨基-4H-1,2,4-三唑（3.29克，39.14毫摩尔）在DMSO（40毫升）中的溶液中加
入KOtBu（4.39克，39.14毫摩尔）。将该混合物在室温下搅拌0.5小时，随后加入CAB06020（3.86克，19.57毫摩尔）并继续搅拌1小时。将该混合物倒入碎冰中并用2M KHSO4-溶液中和。滤出白色沉淀物，用水洗涤并从2-丙醇中重结晶以产生浅黄色晶体形式的CAB06022
1
（3.62克，71%）。Mp. 181-182℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.51 (d, J = 2.5 Hz,
1H), 6.60 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.42-7.58 (m, 5H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz,
13
1H), 8.89 (s, 2H), 10.34 (s, 1H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 101.3, 111.4,
112.6, 119.0, 128.4, 128.8, 128.9, 135.7, 137.8, 144.1, 146.4, 150.9；LRMS
+ +
(ES+): m/z 262.0 (100%, [M+H])；C15H11N5 [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：262.1087，实测值262.1080。
[0241] 4-苄氧基-3-氟-苯甲醛（CAB06038）将3-氟-4-羟基苯甲醛（4.264克，30.0毫摩尔）、苄基溴（5.986克，35.0毫摩尔，4.16毫升）和K2CO3（8.20克，59.0毫摩尔）在DMF（50毫升）中的混合物在室温下搅拌48小时，随后加入EtOAc（100毫升）和水（50毫升）。分离有机层，用水（2 x 50毫升）、盐水（30毫升）洗涤并干燥（Na2SO4）。真空浓缩产生白色固体残留物。从CH2Cl2/正己烷中重结晶提供无色针形式的CAB06038（5.59克，81%）。Mp. 94-95℃；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.24 (s, 2H), 7.12 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.48 (m, 5H), 7.59-7.66 (m, 2H),
9.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H)；LRMS (ES+): m/z 231.1 (100%, [M+H]+)。
[0242] (4-(苄氧基)-3-氟苯基)甲醇（CAB06039）在0℃下向CAB06038（2.30克，10.0毫摩尔）在MeOH（10毫升）和THF（10毫升）中的
溶液中加入NaBH（4 0.20克，5.28毫摩尔）。将该混合物搅拌1小时，随后加入EtOAc（50毫升）和水（20毫升）。分离有机层，用2M KHSO4-溶液（30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2, EtOAc/石油醚 (1:4)]以提供无色结晶固体形式的CAB06038（2.19克，94%）。Mp. 56-57℃；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.71 (s, 1H – 与D2O交换), 4.61 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.97 (dd, J = 8.6,
8.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 11.7 Hz, 1.9 Hz,
1H), 7.30-7.46 (m, 5H)；LRMS (FAB+): m/z 232.1 (55%, [M]+), 215.1 (40%), 91.1 (100%)。
[0243] 1-(苄氧基)-4-(氯甲基)-2-氟苯（CAB06040）在室温下向CAB06039（2.00克，8.61毫摩尔）在CH2Cl2（20毫升）中的溶液中加入亚
硫酰氯（2.0毫升）。将该混合物在室温下搅拌2小时，随后在减压下除去溶剂和过量亚硫酰氯。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2, CHCl3]以提供白色固体，其从石油醚中重结晶以
1
提供无色细针形式的CAB06040（2.01克，93%）。Mp. 67-69℃；H NMR(400 MHz, CDCl3) δ
4.52 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H),
7.15 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.45 (m, 5H)；LRMS (FAB+): m/z 250.0 (16%, +
[M]), 215.0 (10%), 91.0 (100%)。
[0244] 5-((4-(苄氧基)-3-氟苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)联苯基-2-腈（CAB06041）
在室温下向CAB06022（0.522克，1.99毫摩尔）在DMF（10毫升）中的溶液中加入NaH
（0.080克，2.0毫摩尔）。将该混合物搅拌0.5小时直至停止生成氢，随后加入CAB06040（0.501克，2.0毫摩尔）并继续搅拌18小时。该反应混合物用EtOAc（50毫升）稀释，用水（3 x 30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2, CHCl3/丙酮 (4:1)]以产生白色固体形式的CAB06041（0.879克，92%），
1
其从EtOAc/环己烷中重结晶以产生无色细针。Mp. 166-168℃；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.06 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz,
1H), 7.32-7.45 (m, 5H), 7.47-7.55 (m, 5H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.83 (s, + +
2H)；LRMS (ES+): m/z 476.3 (100%, [M+H])；C29H23FN5O [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：
476.1881，实测值476.1896；C29H22FN5O的分析计算值：C, 73.25；H, 4.66；N, 14.73。实测值C, 73.2；H, 4.63；N, 14.4。
[0245] 5-((3-氟-4-羟基苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)联苯 基-2-腈（CAB06043）
向CAB06041（0.798克，1.678毫摩尔）在THF（20毫升）和甲醇（20毫升）中的溶液中加入Pd-C（0.10克，5% Pd）。该混合物在氢气氛下搅拌48小时，随后滤出催化剂（硅藻土）并
1
在减压下除去挥发物。残留物从EtOAc中重结晶以产生细无色晶体。Mp. >210℃ (dec.)；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.00 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83-6.91 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 5H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 2H), 9.94 (s, 1H)；LRMS (ES+): m/+ +
z 386.4 (100%, [M+H])；C22H16FN5ONa [M+Na] 的HRMS (ES+)计算值：402.1231，实测值
402.1211。
[0246] 4-(((6-氰基联苯基-3-基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)-2-氟苯基氨基磺酸酯（CAB06044）
在0℃下向氨磺酰氯（0.399克，3.45毫摩尔）在DMA（1毫升）中的溶液中加入 CAB06043（0.161克，0.418毫摩尔）在DMA（5毫升）中的溶液。将该清澈溶液在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌4小时。加入EtOAc（50毫升）和水（20毫升），分离有机层，用水（2 x 30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2, CHCl3/丙酮 (1:1)]以产生白色固体形式的CAB06044（0.126克，65%）。Mp. 198-200℃；
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.20 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (s,
1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30-7.58 (m, 7H), 7.86 (dd, J = 8.6 Hz, 2.3Hz, +
1H), 8.29 (s, 2H), 8.92 (s, 2H)；LRMS (ES+): m/z 465.2 (100%, [M+H])；C22H18FN6O3S +
[M+H] 的HRMS (ES+)计算值：465.1140，实测值465.1118。
[0247] 2-氯-4-羟基甲基-苯酚（CAB06028）向3-氯-4-羟基苯甲醛（4.697克，30.0毫摩尔）和三甲氧基硼酸酯（0.5毫升）在THF
（20毫升）和EtOH（20毫升）中的溶液中经8小时的时间以小份加入NaBH4 (2.0克，52.87毫摩尔）。将该混合物搅拌整夜并加入EtOAc（100毫升）和水（50毫升）。分离有机层并用
2M KHSO4（30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2, CHCl3/丙酮 (3:1)]，接着从EtOAc/己烷中重结晶以产生细无色针
1
形式的CAB06028（3.82克，80%）: Mp. 126-127℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.11 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06
13
(dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 62.1, 116.3, 119.2, 126.4, 128.1, 134.5, 151.7；LRMS (ES-): m/-
z 156.9 (100%, [M-H])。
[0248] 5-((3-氯-4-羟基苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)联苯 基-2-腈（CAB06047）
将2-氯-4-(羟基甲基)苯酚（CAB06028，0.317克，2.0毫摩尔）在SOCl2（5毫升）
中的溶液在室温下搅拌0.5小时。在减压下除去过量SOCl2并将残留物溶解在DMF（5毫
升）中。随后加入CAB06022（0.523克，2.0毫摩尔）和K2CO3（1.38克，10毫摩尔）并将该混合物剧烈搅拌整夜。加入EtOAc（60毫升）和2M KHSO4（30毫升），分离有机层，用水（10毫升）和盐水（20毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（[SiO2], 丙酮/氯仿1 : 2）以提供白色固体形式的CAB06047（0.490克，61%）：Mp.
1
226-228℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.00 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz.
1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, I = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.6,
2.4 Hz, 1H), 7.46-7.56 (m, 5H), 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz,
13
1H), 8.78 (s, 2H), 10.28 (s, 1H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 56.1, 101.9,
112.7, 114.1, 116.6, 118.7, 119.6, 126.1, 128.5, 128.6, 128.8, 128.9, 130.4, +
135.5, 137.8, 143.4, 146.3, 151.4, 152.9；LRMS (ES+): m/z 402.3 (100%, [M+H])；
+
C22H17ClN5O [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：402.1116，实测值402.1105。
[0249] 2-氯-4-(((6-氰基联苯基-3-基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基氨基磺酸酯（CAB06049）
在0℃下向氨磺酰氯（0.399克，3.45毫摩尔）在DMA（1毫升）中的溶液中加入CAB06047
（0.20克，0.498毫摩尔）在DMA（5毫升）中的溶液。将该清澈溶液在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌4小时。加入EtOAc（50毫升）和水（20毫升），分离有机层，用水（2 x
30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2, CHCl3/丙酮 (2:1)]以提供白色固体形式的CAB06045（0.158克，66%）。Mp.
1
201-204℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.16 (s, 2H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz,
1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J =
8.6 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 5H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz,
13
1H), 8.29 (s, 2H), 8.89 (s, 2H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 56.2, 102.2,
112.6, 114.0, 118.7, 123.7, 126.5, 128.1, 128.6, 128.8, 129.0, 130.3, 134.9, +
135.6, 137.7, 143.4, 145.8, 146.3, 151.2；LRMS (ES+): m/z 481.2 (100%, [M+H])；
+
C22H18ClN6O3S [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：481.0844，实测值481.0830。
[0250] 5-((3-溴-4-羟基苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)联苯 基-2-腈（CAB06026）
将2-溴-4-(羟基甲基)苯酚（0.305克，1.5毫摩尔）在SOCl2（5毫升）中的溶液在
室温下搅拌0.5小时。在减压下除去过量SOCl2并将残留物溶解在DMF（5毫升）中。随后
加入CAB06022（0.392克，1.5毫摩尔）和K2CO3（1.38克，10毫摩尔）并将该混合物剧烈搅拌整夜。加入EtOAc（60毫升）和2M KHSO4（30毫升），分离有机层，用水（10毫升）和盐水（20毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2, 丙酮/氯仿(1:2)]以提供白色固体形式的CAB06026（0.288克，43%）：Mp. 218-220℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.00 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.48-7.58 (m, 5H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.79 (s, 2H),
13
10.38 (s, 1H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 56.0, 101.9, 109.2, 112.7, 114.2,
116.3, 118.8, 126.5, 128.6, 128.8, 129.0, 129.3, 133.4, 135.6, 137.8, 143.5, + +
146.3, 151.4, 154.0；LRMS (ES+): m/z 446.2 (100%, [M+H])；C22H17BrN5O [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：446.0624，实测值446.0617。
[0251] 2-溴-4-(((6-氰基联苯基-3-基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基氨基磺酸酯（CAB06045）
在0℃下向氨磺酰氯（0.399克，3.45毫摩尔）在DMA（1毫升）中的溶液中加入CAB06026
（0.103克，0.231毫摩尔）在DMA（5毫升）中的溶液。将该清澈溶液在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌4小时。加入EtOAc（50毫升）和水（20毫升），分离有机层，用水（2 x
30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2, CHCl3/丙酮 (1:1)]以提供白色固体形式的CAB06045（0.073克，60%）。Mp.
1
> 200℃ (dec.)；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (s, 2H), 6.67 (dd, J = 8.6,
2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.56 (m, 7H), 7.74 (d, J = 1.6
13
Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.91 (s, 2H)；C NMR (100.6
MHz, DMSO-d6) δ 56.1, 102.1, 112.6, 114.0, 115.8, 118.7, 123.2, 128.5, 128.8,
129.0, 133.4, 135.0, 135.6, 137.7, 143.4, 146.3, 147.1, 151.2；LRMS (ES+): m/z
81 + 79 + 79 +
527.2 (100%, [C22H18 BrN6O3S]), 525.2 (90%, [C22H18 BrN6O3S])；C22H18 BrN6O3S [M+H]的HRMS (ES+)计算值：525.0339，实测值525.0320。
[0252] 5-氟-4'-甲氧基联苯基-2-腈（CAB06042）将2-溴-4-氟苄腈（5.0克，25.0毫摩尔）、4-甲氧基苯基硼酸（4.56克，30毫摩尔）、二甲氧基乙烷（25毫升）和2M Na2CO（3 40毫升）的混合物加热至回流，随后加入Pd2(dba)（3 0.10克）并继续加热5小时。在冷却至室温后，加入CHCl（3 50毫升）以溶解产物，其从有机层中结晶。经硅藻土过滤该混合物，分离有机层，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2, CHCl3]，接着从EtOH中重结晶以产生白色固体形式的CAB06042（4.03克，
1
71%）。Mp. 145-147℃；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 3H), 7.02 (AA’BB’, 2H),
7.07-7.13 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 7.51 (AA’BB’, 2H), 7.75 (dd, + +
J = 8.6, 5.5 Hz, 1H)；LRMS (ES+): m/z 228.2 (100%, [M+H])；C14H11FNO [M+H]的HRMS (ES+)计算值：228.0819，实测值228.0816；C14H10FNO的分析计算值：C, 74.00；H, 4.44；N,
6.16。实测值C, 73.7；H, 4.40；N, 6.09。
[0253] 5-(4H-1,2,4-三唑-4-基氨基)-4'-甲氧基联苯基-2-腈（CAB06046）向4H-1,2,4-三唑-4-胺（3.441克，40.928毫摩尔）在DMSO（40毫升）中的溶液中加入
KOtBu（4.593克，40.928毫摩尔）。将该混合物在室温下搅拌0.5小时，随后加入CAB06042（4.65克，20.468毫摩尔）并继续搅拌1小时。将该混合物倒入碎冰中并用2M KHSO4溶
液中和。滤出沉淀物并从丙酮/Et2O中重结晶以提供浅黄色结晶固体形式的CAB06046
1
（5.07克，85%）。Mp. 176-177℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (s, 3H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (AA’BB’, 2H), 7.43
13
(AA’BB’, 2H), 7.77 (J = 8.6 Hz, 1H), 8.86 (s, 2H), 10.28 (s, 1H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 55.3, 101.2, 111.0, 112.3, 114.2, 119.1, 129.7, 130.0, 135.6, + +
144.1, 146.1, 150.8, 159.8；LRMS (ES+): m/z 292.3 (100%, [M+H])；C16H14N5O [M+H]的HRMS (ES+)计算值：292.1193，实测值292.1180；C16H13N5O的分析计算值：C, 65.97；H,
4.50；N, 24.04。实测值C, 65.9；H, 4.56；N, 23.8。
[0254] 5-((4-(苄氧基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)-4'-甲氧基联苯基-2-腈（CAB06065）
在室温下向CAB06046（0.874克，3.0毫摩尔）在DMF（20毫升）中的溶液中加入NaH
（0.120克，3.0毫摩尔，60%在矿物油中）。将该混合物搅拌0.5小时，随后加入苄氧基苄基氯（0.698克，3.0毫摩尔）并继续搅拌18小时。该反应混合物用EtOAc（50毫升）稀释，用水（3 x 30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物从2-丙醇中重结晶以提供无色针形式的CAB06065（1.112克，76%）。Mp. 219-221℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (AA’BB’, 2H), 7.07 (AA’BB’, 2H), 7.23 (AA’BB’, 2H), 7.30-7.44 (m, 5H), 7.47 (AA’BB’, 2H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
8.77 (s, 2H)；13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 55.3, 56.5, 69.2, 101.7, 112.3,
113.8, 114.2, 114.8, 119.0, 126.6, 127.8, 127.9, 128.4, 129.9, 130.0, 130.1,
135.5, 136.9, 143.4, 146.0, 151.5, 158.2, 159.9；LRMS (ES+): m/z 488.2 (100%, [M+H]+)；C30H26N5O2 [M+H]+的HRMS (ES+)计算值：476.1881，实测值488.2063；C30H25N5O2的分析计算值：C, 73.90；H, 5.17；N, 14.36。实测值C, 73.7；H, 5.10；N, 14.3。
[0255] 5-((4-羟基苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)-4'-甲氧基联苯基-2-腈（CAB06073）
向CAB06065（0.95克，1.95毫摩尔）在THF（20毫升）和甲醇（20毫升）中的溶液中加入Pd-C（0.10克，5% Pd）。该混合物在氢气氛下搅拌48小时，随后滤出催化剂（硅藻土）并在减压下除去挥发物。残留物从EtOH中重结晶，产生无色晶体形式的CAB06073（0.69克，89%）。
1
Mp. xxx-xxx℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 6.65-6.71 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 4H), 7.46 (AA’BB’, 2H), 7.81
13
(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 2H), 9.49 (s, 1H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6)
δ 55.3, 56.6, 101.6, 112.3, 113.8, 114.2, 115.4, 119.0, 124.5, 129.9, 130.0,
130.2, 135.5, 143.5, 146.0, 151.5, 157.2, 159.9；LRMS (ES+): m/z 398.2 (100%, + +
[M+H])；C23H19N5O2Na [M+Na] 的HRMS (ES+)计算值：420.1431，实测值420.1410；C23H19N5O2的分析计算值：C, 69.51；H, 4.82；N, 17.62。实测值C, 69.3；H, 4.80；N, 17.65。
[0256] 4-(((6-氰基-4'-甲氧基联苯基-3-基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基氨基磺酸酯（CAB06077）
在0℃下向氨磺酰氯（0.399克，3.45毫摩尔）在DMA（1毫升）中的溶液中加入CAB06073
（0.200克，0.503毫摩尔）在DMA（5毫升）中的溶液。将该清澈溶液在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌4小时。加入EtOAc（50毫升）和水（20毫升），分离有机层，用水（2 x 30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物从EtOAc中重结晶以提
1
供白色固体形式的CAB06077（0.194克，81%）。Mp. 184-186℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (s, 3H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (AA’BB’, 2H), 7.24 (AA’BB’, 2H), 7.43 (AA’BB’, 2H), 7.45 (AA’BB’, 2H), 7.83
13
(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 8.85 (s, 2H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6)
δ 55.3, 56.6, 101.8, 112.2, 113.7, 114.2, 118.9, 122.2, 129.7, 129.9, 130.0,
133.3, 135.5, 143.4, 146.0, 149.8, 151.3, 159.9；LRMS (ES+): m/z 477.3 (100%, + +
[M+H])；C23H21N6O4S [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：477.1340，实测值477.1328。
[0257] 5,4'-二氟-联苯基-2-腈（CAB06058）将2-溴-4-氟苄腈（5.0克，25.0毫摩尔）、4-氟苯基亚硼酸（4-fluorophenylboronic
acid）（3.85克，27.5毫摩尔）、二甲氧基乙烷（30毫升）和2M Na2CO3（40毫升）的混合物加热至回流，随后加入Pd2(dba)3（0.10克）并继续加热5小时。在冷却至室温后，加入CHCl3（50毫升）并过滤该混合物（硅藻土）。分离有机层，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2, CHCl3]，接着从CHCl3/正己烷中重结晶以提供无色针形式
1
的CAB06058（4.03克，71%）。Mp. 111-113℃；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.23 (m, 4H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H)；LRMS (ES+): m/z
+ +
416.0 (100%, [M+H])；C13H8F2N [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：216.0619，实测值216.0613；
C13H7F2N的分析计算值：C, 72.56；H, 3.28；N, 6.51。实测值C, 72.4；H, 3.28；N, 6.55。
[0258] 5-(4H-1,2,4-三唑-4-基氨基)-4'-氟联苯基-2-腈（CAB06062）向4H-1,2,4-三唑-4-胺（1.711克，20.35毫摩尔）在DMSO（30毫升）中的溶液中加
入KOtBu（2.28克，20.35毫摩尔）。将该混合物在室温下搅拌0.5小时，随后加入CAB06058（2.19克，10.17毫摩尔）并继续搅拌1小时。将该混合物倒入碎冰中并用2M KHSO4溶液
中和。滤出沉淀物, 用水洗涤并从EtOAc/正己烷中重结晶以提供浅黄色结晶固体形式
的CAB06062（2.07克，73%）。Mp. 231-234℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.86 (s, 2H), 10.32 (s, 1H)；LRMS (ES+):
m/z 280.1 (100%, [M+H]+)；C15H11FN5 [M+H]+的HRMS (ES+)计算值：280.0993，实测值
280.0982；C15H10FN5的分析计算值：C, 64.51；H, 3.61；N, 25.08。实测值C, 64.4；H,
3.57；N, 24.8。
[0259] 5-((4-(苄氧基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)-4'-氟联苯基-2-腈（CAB06064）
在室温下向CAB06062（0.838克，3.0毫摩尔）在DMF（20毫升）中的溶液中加入NaH
（0.120克，3.0毫摩尔，60%在矿物油中）。将该混合物搅拌0.5小时，随后加入苄氧基苄基氯（0.698克，3.0毫摩尔）并继续搅拌18小时。该反应混合物用EtOAc（50毫升）稀释，用水（3 x 30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物从2-丙醇
1
中重结晶以产生无色晶体形式的CAB06064（1.127克，79%）。Mp. 211-213℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.05 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 8.6 Hz, 2.3 Hz, 1H),
6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (AA’BB’, 2H), 7.21 (AA’BB’, 2H), 7.30-7.44 (m, 7H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H)；LRMS (ES+): + +
m/z 476.3 (100%, [M+H])；C29H23FN5O [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：476.1881，实测值
476.1860；C29H22FN5O的分析计算值：C, 73.25；H, 4.66；N, 14.73。实测值C, 73.3；H,
4.64；N, 14.8。
[0260] 4'-氟-5-((4-羟基苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)联苯基-2-腈（CAB06069）
向CAB06064（0.93克，1.96毫摩尔）在THF（20毫升）和甲醇（20毫升）中的溶液中加
入Pd-C（0.10克，5% Pd）。该混合物在氢气氛下搅拌48小时，随后滤出催化剂（硅藻土）并在减压下除去挥发物。残留物从EtOH中重结晶，产生浅黄色晶体形式的CAB06069（0.68
1
克，90%）。Mp. 205-208℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.97 (s, 2H), 6.67 (AA’BB’,
2H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (AA’BB’,
2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.71 (s, + +
2H), 9.49 (s, 1H)；LRMS (ES+): m/z 386.1 (100%, [M+H])；C22H17FN5O [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：386.1412，实测值386.1397；C22H16FN5O的分析计算值：C, 68.56；H, 4.18；
N, 18.17。实测值C, 68.6；H, 4.18；N, 18.3。
[0261] 4-(((6-氰基-4'-氟联苯基-3-基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基氨基磺酸酯（CAB06078）
在0℃下向氨磺酰氯（0.399克，3.45毫摩尔）在DMA（1毫升）中的溶液中加入CAB06069
（0.207克，0.503毫摩尔）在DMA（5毫升）中的溶液。将该清澈溶液在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌4小时。加入EtOAc（50毫升）和水（20毫升），分离有机层，用水（2 x
30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物从EtOAc中重结
1
晶以提供白色固体形式的CAB06078（0.197克，79%）。Mp. 197-199℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (s, 2H), 6.67 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 7.23 (AA’BB’, 2H), 7.31-7.44 (m, 4H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.86 (d, J = +
8.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 8.84 (s, 2H)；LRMS (ES+): m/z 465.4 (100%, [M+H])；
+
C22H18FN6O3S [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：477.1140，实测值465.1123。
[0262] 5-((4-(苄氧基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)联苯基-2,4'-二腈（CAB06075）
将4-((4-(苄氧基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)-2-溴苄腈（CAB05114，
0.460克，1.0毫摩尔）、4-氰基苯基亚硼酸（0.184克，1.25毫摩尔）、二甲氧基乙烷（20毫升）和2M Na2CO3（20毫升）的混合物加热至回流，随后加入Pd2(dba)3（0.05克）并继续加热5小时。在冷却至室温后，加入EtOAc（50毫升）并过滤该混合物（硅藻土）。分离有机层，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2, CHCl3/丙酮 (2:1)]
1
以提供白色固体形式的CAB06075（4.03克，71%）。Mp. 234-237-113℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.02 (s, 4H), 6.72 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz,
1H), 6.95 (AA’BB’, 2H), 7.21 (AA’BB’, 2H), 7.30-7.45 (m, 5H), 7.75 (AA’BB’,
13
2H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (AA’BB’, 2H), 8.75 (s, 2H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 56.5, 69.2, 101.7, 111.7, 113.4, 113.7, 114.1, 114.8, 118.3,
118.4, 126.4, 127.8, 127.9, 128.4, 129.7, 130.0, 130.1, 132.7, 135.6, 136.9, +
142.3, 143.3, 144.5, 145.9, 151.5, 158.2；LRMS (ES+): m/z 483.3 (100%, [M+H])；
+
C30H23N6O [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：483.1928，实测值483.1918。
[0263] 5-((4-羟基苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)联苯基-2,4'-二腈（CAB06076）向CAB06075（0.201克，0.417毫摩尔）在THF（20毫升）和甲醇（20毫升）中的溶液
中加入Pd-C（0.05克，5% Pd）。该混合物在氢气氛下搅拌48小时，随后滤出催化剂（硅藻土）并在减压下除去挥发物。将残留物悬浮在EtOAc中并加热至回流5分钟。冷却至室温
后，滤出沉淀物并在高真空下干燥以提供白色固体形式的CAB06076（0.146克，89%）。Mp.
1
221-223℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.98 (s, 2H), 6.67 (AA’BB’, 2H), 6.73 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (AA’BB’, 2H), 7.75 (AA’BB’, 2H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 2H),
13
9.51 (s, 1H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 56.5, 101.6, 111.7, 113.4, 114.1,
115.4, 118.4, 118.5, 124.3, 129.7, 130.2, 132.7, 135.6, 142.3, 143.4, 144.5, + +
151.6, 157.3；LRMS (ES+): m/z 393.1 (100%, [M+H])；C23H17N6O [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：393.1458，实测值393.1450。
[0264] 4-(((4',6-二氰基联苯基-3-基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基氨基磺酸酯（CAB06088）
在0℃下向氨磺酰氯（0.399克，3.45毫摩尔）在DMA（1毫升）中的溶液中加入CAB06076
（0.102克，0.26毫摩尔）在DMA（5毫升）中的溶液。将该清澈溶液在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌4小时。加入EtOAc（50毫升）和水（20毫升），分离有机层，用水（2 x
30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2, CHCl3/丙酮 (1:1)]以提供白色固体形式的CAB06088（0.065克，53%）。Mp.
1
>140℃ (dec.)；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 8.6,
2.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.22 (AA’BB’, 2H), 7.40 (AA’BB’, 2H),
7.71 (AA’BB’, 2H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (AA’BB’, 2H), 8.02 (s, 2H),
13
8.83 (s, 2H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 56.5, 101.9, 111.8, 113.3, 114.0,
118.3, 118.5, 122.3, 129.7, 129.8, 132.7, 133.1, 135.7, 142.2, 143.4, 144.6, + +
149.9, 151.4；LRMS (ES+): m/z 471.2 (100%, [M+H])；C23H18N7O3S [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：472.1186，实测值472.1180。
[0265] 4'-(苄氧基)-5-氟联苯基-2-腈（CAB06048）将2-溴-4-氟苄腈（4.50克，22.5毫摩尔）、4-苄氧基苯基亚硼酸（5.19克，22.76毫
摩尔）、二甲氧基乙烷（25毫升）和2M Na2CO3（40毫升）的混合物加热至回流，随后加入Pd2(dba)3（0.05克，0.055毫摩尔）并继续加热5小时。在冷却至室温后，加入CHCl3（大约100毫升）以溶解产物，其从有机层中结晶。经硅藻土过滤该混合物，分离有机层，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物从CHCl3/己烷中重结晶以产生无色针形式的CAB06048
1
（5.32克，78%）。Mp. 94-96℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.12 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 7.33-7.53 (m, 7H), 7.74 (dd, J = 8.6, + +
5.7 Hz,1H)；LRMS (ES+): m/z 326.4 (100%, [M+Na]), 304.3 (60%, [M+H])；C20H15FNO +
[M+H] 的HRMS (ES+)计算值：304.1132，实测值304.1125。
[0266] 5-(4H-1,2,4-三唑-4-基氨基)-4'-(苄氧基)联苯基-2-腈（CAB06050）向4H-1,2,4-三唑-4-胺（2.439克，29.01毫摩尔）在DMSO（50毫升）中的溶液中加
入KOtBu（3.36克，30.0毫摩尔）。将该混合物在室温下搅拌0.5小时，随后加入CAB06048（4.40克，14.51毫摩尔）并继续搅拌1小时。将该混合物倒入碎冰中并用2M KHSO4溶液
中和。滤出沉淀物并从EtOAc/正己烷中重结晶以产生细无色针形式的CAB06050（5.07
1
克，85%）。Mp. 180-182℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (s, 2H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (AA’BB’, 2H), 7.32-7.50
13
(m, 7H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.86 (s, 2H), 10.28 (s, 1H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 69.4, 101.2, 111.0, 112.3, 115.0, 119.1, 127.8, 127.9, 128.5,
129.7, 130.2, 135.6, 136.8, 144.1, 146.0, 150.8, 158.9；LRMS (ES+): m/z 368.2 + +
(100%, [M+H])；C22H18N5O [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：368.1506，实测值368.1494。
[0267] 4'-(苄氧基)-5-((4-溴苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)联苯基-2-腈（CAB06051）
在室温下向CAB06050（2.20克，5.99毫摩尔）在DMF（20毫升）中的溶液中加入NaH
（0.240克，6.0毫摩尔）。将该混合物搅拌0.5小时直至停止生成氢，随后加入4-溴苄基溴（1.497克，5.99毫摩尔）并继续搅拌18小时。该反应混合物用EtOAc（60毫升）稀释，用水（3 x 30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物从EtOH中
1
重结晶以提供细浅黄色针形式的CAB06051（2.65克，82%）。Mp. 186-188℃；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.12 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H),
6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (AA’BB’, 2H), 7.28 (AA’BB’, 2H), 7.30-7.50
13
(m, 5H), 7.53 (AA’BB’, 2H), 7.82 (AA’BB’, 2H), 8.79 (s, 2H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 56.5, 69.3, 101.9, 112.3, 113.8, 115.0, 118.9, 121.3, 127.7,
127.9, 128.5, 129.9, 130.1, 130.7, 131.6, 134.2, 135.5, 136.8, 149.4, 146.0, + +
151.3, 159.0；LRMS (ES+): m/z 536.2 (100%, [M+H])；C29H23BrN5O [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：536.1080，实测值536.1064。
[0268] 5-(苄基-[1,2,4]三唑-4-基-氨基)-4'-羟基-联苯基-2-腈（CAB06052）向CAB06051（0.536克，1.00毫摩尔）在THF（20毫升）和甲醇（20毫升）中的溶液中
加入Pd-C（0.050克，5% Pd）。该混合物在氢气氛下搅拌48小时，随后滤出催化剂（硅藻土）并在减压下除去挥发物。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2, CHCl3/丙酮 (3:1)]以提供
1
白色固体形式的CAB06052（0.297克，81%）。Mp. 229-230℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.12 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (AA’BB’, 2H), 5.28-7.36 (m, 7H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 2H), 9.82
13
(s, 1H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 57.2, 101.7, 112.0, 113.6,115.5, 119.1,
128.0, 128.4, 128.5, 128.7, 129.8, 134.8, 135.8, 143.4, 146.4, 151.5, 158.3；
+ +
LRMS (ES+): m/z 368.4(100%, [M+H])；C22H28N5O [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：368.1506，实测值368.1490。
[0269] 5'-(苄基(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)-2'-氰基联苯基-4-基氨基磺酸酯（CAB06054）
在0℃下向氨磺酰氯（0.399克，3.45毫摩尔）在DMA（1毫升）中的溶液中加入CAB06052
（0.152克，0.414毫摩尔）在DMA（5毫升）中的溶液。将该清澈溶液在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌4小时。加入EtOAc（50毫升）和水（20毫升），分离有机层，用水（2 x 30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物从丙酮/己烷中重结
1
晶以提供白色固体形式的CAB06054（0.127克，69%）。Mp. 157-160℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.15 (s, 2H), 6.72-6.78 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H), 7.42 (AA’BB’,
2H), 7.61 (AA’BB’, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.81 (s, 2H)；
13
C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 57.2, 101.8, 112.7, 113.9, 118.7, 122.5, 128.1,
128.5, 128.7, 130.1, 134.7, 135.6, 136.0, 143.4, 145.2, 150.6, 151.5；LRMS
+ +
(ES+): m/z 447.3 (100%, [M+H])；C22H19N6O3S [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：447.1234，实测值447.1221。
[0270] 5-((4-溴苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)-4'-羟基联苯基-2-腈（CAB06056）
将CAB06051（0.536克，1.00毫摩尔）在AcOH（4毫升）和浓HCl（2毫升）中的溶液
加热至100℃ 持续1小时。在冷却至室温后，加入EtOAc（50毫升），该混合物用水（2 x
30毫升）和浓NaHCO3溶液（30毫升）洗涤。将有机层干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物从EtOAc/石油醚中重结晶（40-60℃）以提供白色固体形式的CAB06056（0.433克，
97%）。Mp. 222-224℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.11 (s, 2H), 6.63 (dd, J =
8.6, 2.7 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H) 6.87 (AA’BB’, 2H), 7.27 (AA’BB’,
2H), 7.33 (AA’BB’, 2H), 7.52 (AA’BB’, 2H), 8.82、(s, 2H), 9.82 (s, 1H)；13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 56.5, 101.8, 112.1, 113.6, 115.5, 119.0, 121.3, 128.3,
129.9, 130.7, 131.6, 134.3, 135.5, 143.4, 146.4, 151.3, 158.3；LRMS (ES+): m/z 446.0 (100%, [C22H1781BrN5O]+), 444.0 (95%, [C22H1779BrN5O]+)；C22H1781BrN5O [M+H]+的HRMS (ES+)计算值：446.0611，实测值446.0596。
[0271] 5'-((4-溴苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)-2'-氰基联苯基-4-基氨基磺酸酯（CAB06059）
在0℃下向氨磺酰氯（0.399克，3.45毫摩尔）在DMA（1毫升）中的溶液中加入CAB06056
（0.223克，0.50毫摩尔）在DMA（5毫升）中的溶液。将该清澈溶液在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌4小时。加入EtOAc（50毫升）和水（20毫升），分离有机层，用水（2 x 30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2,
1
CHCl3/丙酮 (2:1)]以产生白色固体形式的CAB06059（0.199克，76%）。Mp. 122-123℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.13 (s, 2H), 6.72-6.77 (m, 2H), 7.29 (AA’BB’, 2H),
7.42 (AA’BB’, 2H), 7.53 (AA’BB’, 2H), 7.61 (AA’BB’, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz,
13
1H), 8.13 (s, 2H), 8.83 (s, 2H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 56.5, 102.0,
112.8, 114.0, 118.6, 121.4, 122.5, 130.1, 130.7, 131.6, 134.2, 135.7, 135.9,
79 +
143.4, 145.2, 150.6, 151.4；LRMS (ES+): m/z 525.1 (100%, [C22H18 BrN6O3S]),
81 + 79 +
527.1 (80%, [C22H18 BrN6O3S])；C22H18 BrN6O3S [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：525.0339，实测值525.0318。
[0272] (E/Z)-N-(4-(苄氧基)苄叉)-1H-1,2,4-三唑-1-胺（CAB06086）向1,2,4-三唑（1.38克，20.0毫摩尔）和NaOH (1.60克，40.0毫摩尔）在水中的溶液
中以小份加入羟胺-O-磺酸（2.26克，20.0毫摩尔）。将该粉色溶液加热至70℃ 持续1小时，随后在减压下浓缩。将残留物悬浮在EtOH（50毫升）中并滤出固体。向该滤液中加入
4-苄氧基苯甲醛（2.12克，10.0毫摩尔）和p-TsOH*H2O（0.05克）并将所得混合物加热至回流15分钟。使该清澈溶液在室温下静置整夜。产物从溶液中结晶并过滤收集以提供无色
1
片形式的CAB06086（2.39克，86%）。Mp. 121-123℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.20 (s, 2H), 7.18 (AA’BB’, 2H), 7.30-7.48 (m, 5H), 7.91 (AA’BB’, 2H), 8.15 (s,
13
1H), 8.89 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 69.5, 115.4,
124.7, 127.8, 128.0, 128.5, 130.6, 136.5, 142.0, 149.5, 153.4, 161.5；LRMS
+ +
(ES+): m/z 279.1 (100%, [M+H])；C16H15N4O [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：279.1240，实测值279.1245。
[0273] N-(4-(苄氧基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-1-胺（CAB06089）在0℃下向CAB06086（1.392克，5.0毫摩尔）在THF（20毫升）和MeOH（20毫升）中
的溶液中加入NaBH（4 0.20 g，5.28毫摩尔）。将该混合物在0℃下搅拌1小时随后在室温下搅拌12小时（TLC-对照）。将该混合物倒入水（50毫升）中，产物用EtOAc（3x 40毫升）萃取。将合并的有机馏分干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2,
1
丙酮/CHCl3 (1:1)]以提供白色固体形式的CAB06089（1.163克，83%）。Mp. 123-124℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.93 (AA’BB’,
13
2H), 7.16 (AA’BB’, 2H), 7.29-7.46 (m, 6H), 7.89 (s, 1H), 8.14 (s, 1H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 54.0, 69.1, 114.5, 127.7, 127.8, 128.4, 128.9, 129.9, + +
137.1, 142.7, 149.5, 157.7；LRMS (ES+): m/z 281.0 (100%, [M+H])；C16H17N4O [M+H]的HRMS (ES+)计算值：281.1397，实测值281.1401；C16H16FN4O的分析计算值：C, 68.55；H,
5.75；N, 19.99。实测值C, 68.2；H, 5.80；N, 20.0。
[0274] 5-((4-(苄氧基)苄基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)氨基)联苯基-2-腈（CAB06090）向CAB06089（0.280克，1.00毫摩尔）在DMSO（10毫升）中的溶液中加入KOtBu（0.123
克，1.10毫摩尔）。将该混合物在室温下搅拌0.5小时，随后加入CAB06020（0.197克，1.00毫摩尔）并继续搅拌整夜。随后加入水（30毫升），该混合物用EtOAc（3 x 30毫升）萃取。
将合并的有机萃取物干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法提纯[SiO2, 丙酮/CHCl3 (1:6)]以提供无色油形式的CAB06090（0.362克，79%），其从MeOH中结晶（无
1
色晶体）。Mp. 112-113℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.02 (s, 2H), 5.06 (s, 2H),
6.68 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (AA’BB’, 2H),
7.25 (AA’BB’, 2H), 7.30 7.52 (m, 10H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H),
13
8.56 (s, 1H)；C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 56.3, 69.2, 102.5, 113.6, 114.7,
115.0, 118.7, 126.7, 127.7, 127.8, 128.4, 128.5, 128.7, 128.9, 130.1, 135.3,
136.9, 137.8, 145.1, 146.1, 151.1, 151.4, 158.1；LRMS (ES+): m/z 458.3 (100%, + +
[M+H])；C29H24N5O [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：458.1975，实测值458.1972；C29H23N5O的分析计算值：C, 76.13；H, 5.07；N, 15.31。实测值C, 76.0；H, 5.04；N, 15.2。
[0275] 5-((4-羟基苄基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)氨基)联苯基-2-腈（CAB06093）向CAB06090（0.273克，0.597毫摩尔）在THF（10毫升）和甲醇（10毫升）中的溶液
中加入Pd-C（0.05克，5% Pd）。该混合物在氢气氛下搅拌18小时，随后滤出催化剂（硅藻土）并在减压下除去挥发物。残留物从EtOAc/正己烷中重结晶，提供无色晶体形式的
CAB06093（0.210克，96%）。Mp. 169-170℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.93 (s, 2H),
6.67 (AA’BB’, 2H), 6.69 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
7.10 (AA’BB’, 2H), 7.45-7.56 (m, 5H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1), 8.48 (s, 1H),
9.46 (s, 1H)；13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 56.4, 102.4, 113.7, 115.0, 115.2,
118.8, 124.5, 128.6, 128.7, 128.9, 130.2, 135.3, 137.8, 145.1, 146.1, 151.1, + +
151.4, 157.1；LRMS (ES+): m/z 368.2 (100%, [M+H])；C22H18N5O [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：368.1506，实测值368.1495。
[0276] 4-(((6-氰基联苯基-3-基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)氨基)甲基)苯基氨基磺酸酯（CAB06094）
在0℃下向氨磺酰氯（0.399克，3.45毫摩尔）在DMA（1毫升）中的溶液中加入CAB06093
（0.100克，0.272毫摩尔）在DMA（5毫升）中的溶液。将该清澈溶液在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌4小时。加入EtOAc（50毫升）和水（20毫升），分离有机层，用水（2 x
30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法
1
提纯[SiO2, CHCl3/丙酮 (1:2)]以提供无色泡沫形式的CAB06094（0.103克，85%）。H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.92 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz,
1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20-7.34 (m, 5H), 7.40-7.48 (m ,4H), 7.66 (d,
13
J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)；C NMR (100.6 MHz, CDCl3) δ 57.6,
105.2, 113.9, 116.0, 118.5, 122.7, 128.6, 128.8, 129.1, 130.1, 133.0, 135.3, +
137.7, 144.1, 147.4, 150.2, 151.0, 151.5；LRMS (ES+): m/z 447.2 (80%, [M+H]), +
378.1 (100%)；C22H19N6O3S [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：447.1234，实测值447.1230。
[0277] 2-(苯并呋喃-2-基)-4-氟苄腈（AUP01158-1）将2-溴-4-氟苄腈（5.15克，25.65毫摩尔）、苯并呋喃-2-基亚硼酸（5.0克，30.8毫
摩尔）、1,2-二甲氧基乙烷（25毫升）和2M Na2CO3（40毫升）的混合物加热至回流，随后加入Pd2(dba)3（100毫克）并继续加热5小时。在冷却至室温后，加入EtOAc（20毫升）以
溶解产物。经硅藻土过滤该混合物，分离有机层，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。将残留物溶解在最少量的CHCl3中并通过二氧化硅。蒸发溶剂，残留物首先通过从混合物CHCl3/PE (98/2)中结晶来提纯。滤液通过Combiflash色谱法提纯（40克柱，13克二氧化硅，洗脱剂梯度从PE至PE/EtOac 9/1）以产生浅黄色固体形式的标题化合物，其通过用PE漂洗
提纯以最终产生白色固体（5.15克）。对O/N而言，这种固体必须通过在真空下在80℃下干燥来最后一次提纯。最后，以59%收率（3.6克）以灰白色固体形式获得纯预期化合物；mp
123-124℃；1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.13 (1H, td, J = 2.5和7.3 Hz, ArH), 7.30 (1H, t, J = 7.7 Hz, ArH), 7.40 (1H, t, J = 7.7 Hz, ArH), 7.56 (1H, d, J = 7.7 Hz, ArH), 7.69 (1H、d, J = 7.7 Hz, ArH), 7.76-7.86 (3H, m, ArH)；C15H8FNO的分析计算值：C 75.94, H 3.40, N 5.90. 实测值：C 75.70, H 3.37, N 5.97 %。
[0278] 4-(4H-1,2,4-三唑-4-基氨基)-2-(苯并呋喃-2-基)苄腈（AUP01171-1）向4H-1,2,4-三唑-4-胺（0.709克，8.435毫摩尔）在DMSO（10毫升）中的溶液中加入
KOtBu（0.946克，8.435毫摩尔）。将该混合物在室温下搅拌30分钟，随后加入AUP01158-1（1.0克，4.22毫摩尔）并继续搅拌1小时。将该混合物倒入碎冰中并用2M KHSO4溶液（4毫升）中和。滤出沉淀物，用水（5 × 20毫升）洗涤并干燥（P2O5）。用丙酮（20毫升）洗涤该固体，滤液通过Combiflash色谱法（24克柱，5克二氧化硅，洗脱剂梯度从CHCl3 /丙酮6/4至丙酮进行25分钟）提纯以产生白色固体形式的标题化合物（990毫克，78%）；mp 278-279℃；
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 6.55 (1H, dd, J = 2.2和8.7 Hz, ArH), 7.11 (1H, d, J = 2.2 Hz, ArH), 7.32 (1H, t, J = 7.5 Hz, ArH), 7.41 (1H, t, J = 7.0 Hz, ArH),
7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH), 7.68 (1H, s, ArH), 7.80 (1H, d, J = 7.4 Hz, ArH),
7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz, ArH), 8.90 (2H, s, ArH), 10.40 (1H, s宽, NH)；C17H11N5O的分析计算值：C 67.77, H 3.68, N 23.24. 实测值：C 67.90, H 3.64, N 22.80 %。
[0279] 2-(苯并呋喃-2-基)-4-((4-(苄氧基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈（AUP01174-1）
在0℃下向AUP01171-1（603毫克，2.0毫摩尔）在DMF（10毫升）中的溶液中加入NaH
（82毫克，2.04毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入4-苄氧基苄基氯（466毫克，2.0毫摩尔）并继续搅拌18小时。该反应混合物用EtOAc（30毫升）稀释，用水（3 × 30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过Combiflash色谱法（24克柱，5克二氧化硅，洗脱剂梯度从CHCl3至CHCl3 /丙酮8/2进行25分钟）提
1
纯以在用MeOH漂洗后产生白色固体形式的标题化合物（825毫克，83%）；mp 200-201℃；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 5.06 (2H, s, CH2), 5.08 (2H, s, CH2), 6.76 (1H, dd, J = 2.2和8.5 Hz, ArH), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.24-7.42 (10H, m, ArH),
7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.71 (1H, s, ArH), 7.79 (1H, d, J = 7.4 Hz, ArH), +
7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 8.81 (2H, s, ArH)；C31H24N5O2 (M+H) 的HRMS (ESI)计算值498.1925，实测值498.1920。
[0280] 2-(苯并呋喃-2-基)-4-((4-羟基苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈（AUP01176-1）
将炭载钯（5%，20毫克）添加到AUP01174-1（746毫克，1.50毫摩尔）在THF（25毫升）
和MeOH（25毫升）中的溶液中。该溶液在氢气氛（通过从气囊添加提供）下搅拌整夜。除去过量H2，该反应混合物经硅藻土过滤，用CH2Cl2/MeOH (8/2)洗涤，随后在真空中除去溶剂。该固体用MeOH（10毫升）洗涤以产生白色固体形式的标题化合物（527毫克，86%）；mp
1
222-223℃；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 5.01 (2H, s, CH2), 6.68 (2H, d, J = 8.5 Hz, ArH), 6.77 (1H, dd, J = 2.5和8.8 Hz, ArH), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz, ArH),
7.29-7.41 (3H, m, ArH), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.71 (1H, s, ArH), 7.80 (1H, d, J = 7.7 Hz, ArH), 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 8.76 (2H, s, ArH), 9.53 +
(1H, s宽, OH)；C24H18N5O2 (M+H) 的HRMS (ESI)计算值408.1455，实测值408.1450。
[0281] 4-(((3-(苯并呋喃-2-基)-4-氰基苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基氨基磺酸酯（AUP01181-1）
将氨磺酰氯在甲苯中的溶液（0.5 M, 4.0毫升）在30℃下真空浓缩以提供黄色油，其
在冰浴中冷却时凝固。随后加入DMA（2.0毫升）和AUP01176-1（203毫克，0.5毫摩尔），使该混合物升温至室温并搅拌整夜。将所得溶液添加到盐水（20毫升）中并用EtOAc（20毫升 × 5）萃取产物。合并有机层，用盐水（20毫升 × 3）洗涤，干燥（Na2SO4）并在真空中除去溶剂。通过漂洗和用冷MeOH洗涤以提纯该粗产物来产生白色固体形式的标题化合
1
物（210毫克，86%）；mp 202-203℃；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (2H, s, CH2),
6.75 (1H, dd, J = 2.8和8.8 Hz, ArH), 7.24-7.47 (7H, m, ArH), 7.64 (1H, d, J =
8.0 Hz, ArH), 7.70 (1H, s, ArH), 7.80 (1H, d, J = 7.7 Hz, ArH), 7.93 (1H, d, J +
= 8.8 Hz, ArH), 8.05 (2H, s宽, NH2), 8.90 (2H, s, ArH三唑)；C24H19N6O4S (M+H) 的HRMS (ESI)计算值 487.1183，实测值487.1167。
[0282] 2-(苯并呋喃-2-基)-4-((3-氯-4-羟基苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈（AUP01177-1）
将2-氯-4-(羟基甲基)苯酚（CAB06028）（317毫克，2.00毫摩尔）在SOCl2（7毫
升）中的溶液在室温下搅拌30分钟。在减压下除去（旋转蒸发）过量SOCl2并将残留物溶解在DMF（7毫升）中。随后加入AUP01171-1（603毫克，2.00毫摩尔）和K2CO3（1.84克，
13.37毫摩尔）并将该混合物搅拌整夜。加入EtOAc（30毫升）和2M KHSO4（10毫升直至
pH = 4-5），分离有机层，用水（20毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。固体通过用热IPA（丙-2-醇）（6毫升）漂洗来提纯，并充分超声处理以产生白色固体形式的标题化合物（651毫克）。滤液通过Combiflash色谱法（12克柱，3克二氧化硅，洗脱剂梯度从CHCl3/丙酮9/1至丙酮进行15分钟）提纯以产生白色固体形式的标题化合物（40毫克）。最后，以78%收率（691毫克）获得AUP01177-1；mp 196-197℃；1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 5.03 (2H, s, CH2), 6.75 (1H, dd, J = 2.5和8.8 Hz, ArH), 6.88 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH), 7.07 (1H, dd, J = 1.9和8.3 Hz, ArH), 7.26-7.45 (4H, m,
ArH), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.71 (1H, s, ArH), 7.80 (1H, d, J = 7.7 Hz, ArH), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 8.83 (2H, s, ArH), 10.33 (1H, s宽,
OH)；C24H17ClN5O2 (M+H)+的HRMS (ESI)计算值442.1065，实测值442.1059。
[0283] 4-(((3-(苯并呋喃-2-基)-4-氰基苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)-2-氯苯基氨基磺酸酯（AUP01184-1）
将氨磺酰氯的甲苯溶液（0.5 M, 4.0毫升）在30℃下真空浓缩以提供黄色油，其在冰
浴中冷却时凝固。随后加入DMA（2.0毫升）和AUP01177-1（221毫克，0.5毫摩尔），使该混合物升温至室温并搅拌整夜。将所得溶液添加到盐水（20毫升）中并用EtOAc（20毫升 × 10）萃取产物。合并有机层，再用盐水洗涤（20毫升 × 3）并在真空中除去溶剂。通过漂洗和用冷MeOH洗涤来提纯粗产物以产生白色固体形式的标题化合物（226毫克，87%）；mp
1
214-215℃；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (2H, s, CH2), 6.74 (1H, dd, J = 2.7和8.8 Hz, ArH), 7.25 (1H, d, J = 2.5 Hz, ArH), 7.33 (1H, t, J = 7.2 Hz, ArH),
7.39-7.49 (3H, m, ArH), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz, ArH), 7.65 (1H, s, ArH), 7.70 (1H, s, ArH), 7.80 (1H, d, J = 7.7 Hz, ArH), 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH),
+
8.32 (2H, s宽, NH2), 8.96 (2H, s, ArH三唑)；C24H18ClN6O4S (M+H) 的HRMS (ESI)计算值521.0793，实测值521.0788。
[0284] 2-(|苯并呋喃-2-基)-4-((3-溴-4-羟基苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈（AUP01189-1）
将2-溴-4-(羟基甲基)苯酚（203毫克，1.00毫摩尔）在SOCl2（3.5毫升）中的溶液
在室温下搅拌30分钟。在减压下除去（真空泵）过量SOCl2并将残留物溶解在DMF（3.5毫升）中。随后加入AUP01171-1（301毫克，1.00毫摩尔）和K2CO3（921毫克，6.67毫摩尔）并将该混合物搅拌整夜。加入EtOAc（30毫升）和2M KHSO4（5毫升直至pH = 4-5），分离有机层，用水（20毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。粗产物通过Combiflash色谱法（24克柱，8克二氧化硅，洗脱剂梯度从CHCl3至丙酮进行30分钟）
提纯以产生白色固体形式的标题化合物（用冷MeOH漂洗后211毫克，43%）并以白色固体形式回收原材料（88毫克，29%）；mp 147-148℃；1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 5.03 (2H, s, CH2), 6.75 (1H, dd, J = 2.8和8.7 Hz, ArH), 6.87 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH),
7.11 (1H, dd, J = 1.9和8.2 Hz, ArH), 7.30-7.48 (4H, m, ArH), 7.64 (1H, d, J =
8.3 Hz, ArH), 7.71 (1H, s, ArH), 7.80 (1H, d, J = 7.7 Hz, ArH), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 8.83 (2H, s, ArH三唑), 10.40 (1H, s宽, OH)；C24H17BrN5O2 (M+H)+的HRMS (ESI)计算值486.0560，实测值4486.0562。
[0285] 4-(((3-(苯并呋喃-2-基)-4-氰基苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)-2-溴苯基氨基磺酸酯（AUP01185-1）
将氨磺酰氯的甲苯溶液（0.5 M, 7.73毫升）在30℃下在真空中浓缩以提供黄色油，其
在冰浴中冷却时凝固。随后加入DMA（4.0毫升）和AUP01189-1（470毫克，0.97毫摩尔），使该混合物升温至室温并搅拌整夜。将所得溶液添加到盐水（20毫升）中并用EtOAc（20毫升 × 5）萃取产物。合并有机层，用盐水（20毫升 × 3）洗涤，干燥（Na2SO4）并在真空中除去溶剂。粗产物通过Combiflash色谱法（24克柱，5克二氧化硅，洗脱剂梯度从CHCl3至丙酮30分钟）提纯以产生浅黄色固体形式的标题化合物，其通过漂洗和用冷MeOH洗涤
1
以提纯产生白色固体形式的标题化合物（198毫克，36%）；mp 199-200℃；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (2H, s, CH2), 6.73 (1H, dd, J = 2.7和8.8 Hz, ArH), 7.26 (1H, d, J = 2.5 Hz, ArH), 7.33 (1H, t, J = 7.2 Hz, ArH), 7.42 (1H, t, J = 7.7 Hz, ArH), 7.44-7.47 (2H, m, ArH), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.70 (1H, s, ArH),
7.78 (1H, s, ArH), 7.80 (1H, d, J = 8.5 Hz, ArH), 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH), +
8.32 (2H, s宽, NH2), 8.96 (2H, s, ArH三唑)；C24H18BrN6O4S (M+H) 的HRMS (ESI)计算值565.0288，实测值565.0296。
[0286] 4-氟-2-(呋喃-2-基)苄腈（AUP01160-1）根据用于AUP01158-1的相同程序，由2-溴-4-氟苄腈（5.0克，25.0毫摩尔）、呋
喃-2-基亚硼酸（3.36克，30.0毫摩尔）、Pd2(dba)（3 100毫克）、1,2-二甲氧基乙烷（25毫升）和2M Na2CO（3 40毫升）制备AUP01160-1。通过Combiflash色谱法（24克柱，8克二氧化硅，洗脱剂梯度从PE至PE/EtOac 9/1）提纯粗产物以产生浅黄色固体形式的标题化合物。这
种固体必须通过在真空下在40℃下干燥5天来最后一次提纯。最后，以35%收率（1.65克）
1
以灰白色（white off）固体形式获得纯预期化合物；mp 55-56℃；H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 6.58-6.59 (1H, m, ArH), 7.02 (1H, td, J = 2.7和8.0 Hz, ArH), 7.40 (1H, d, J = 3.6 Hz, ArH), 7.57 (1H, s, ArH), 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz, ArH), 7.70 (1H, +
dd, J = 5.5和7.7 Hz, ArH)；C11H7FNO (M+H) 的HRMS (ESI)计算值188.0506，实测值
188.0513。
[0287] 4-(4H-1,2,4-三唑-4-基氨基)-2-(呋喃-2-基)苄腈（AUP01173-1）根据用于AUP01171-1的相同程序，由4H-1,2,4-三唑-4-胺（1.66克，19.8毫摩尔）、
KOtBu（2.22克，19.8毫摩尔）、化合物AUP01160-1（1.85克，9.88毫摩尔）和DMSO（23毫升）制备AUP01173-1。将该混合物倒入碎冰中并用2M KHSO4溶液（6毫升）中和。滤出沉淀物，用水（5 × 20毫升）洗涤并干燥（P2O5）。该固体用丙酮（10毫升）洗涤，滤液通过Combiflash色谱法（24克柱，5克二氧化硅，洗脱剂梯度从CH2Cl2至MeOH 进行25分钟）提
1
纯以产生浅棕色固体形式的标题化合物（1.70克，68%）；mp 217-218℃；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 6.52 (1H, dd, J = 2.2和8.5 Hz, ArH), 6.69-6.71 (1H, m, ArH), 6.84 (1H, d, J = 2.2 Hz, ArH), 7.22 (1H, d, J = 3.6 Hz, ArH), 7.77 (1H, d, J = 8.5 Hz, ArH), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz, ArH), 8.89 (2H, s, ArH), 10.35 (1H, s宽,
13
NH)；C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 97.12 (C), 107.87 (CH), 110.58 (CH), 111.38 (CH), 112.51 (CH), 119.12 (C), 133.79 (C), 136.35 (CH), 144.11 (CH×2), 144.60 +
(CH), 148.86 (C), 151.12 (C)；C13H10N5O (M+H) 的HRMS (ESI)计算值 252.0880，实测值
252.0876。
[0288] 4-((4-(苄氧基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)-2-(呋喃-2-基)苄腈（AUP02004-1）
在0℃下向AUP01173-1（502毫克，2.0毫摩尔）在DMF（10毫升）中的溶液中加入NaH
（82毫克，2.04毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入4-苄氧基苄基氯（466毫克，2.0毫摩尔）并继续搅拌18小时。该反应混合物用EtOAc（30毫升）稀释，用水（3 × 30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过Combiflash色谱法（24克柱，5克二氧化硅，洗脱剂梯度从CHCl3至CHCl3 /丙酮8/2进行25分钟）提
纯以在用PE/EtOAc 2/8的混合物（661毫克，74%）漂洗后产生白色固体形式的标题化合物；
mp 181-182℃；1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 5.04 (2H, s, CH2), 5.06 (2H, s, CH2),
6.70-6.76 (2H, m, ArH), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz, ArH), 7.00 (1H, d, J = 2.5 Hz, ArH), 7.21-7.26 (3H, m, ArH), 7.30-7.45 (5H, m, ArH), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.89 (1H, d, J = 1.6 Hz, ArH), 8.78 (2H, s, ArH三唑)；C27H22N5O2 (M+H)+的HRMS (ESI)计算值448.1768，实测值448.1760。
[0289] 2-(呋喃-2-基)-4-((4-羟基苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈（AUP02005-1）
将炭载钯（5%，20毫克）添加到AUP02004-1（600毫克，1.34毫摩尔）在THF（20毫升）
和MeOH（20毫升）中的溶液中。该溶液在氢气气氛（通过从气囊添加提供）下搅拌整夜。
除去过量H2，该反应混合物经硅藻土过滤，用CH2Cl2/MeOH (8/2)洗涤，随后在真空中除去溶剂。该固体用MeOH（5毫升）洗涤以产生白色固体形式的标题化合物（275毫克，57%）；
1
mp 218-219℃；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 4.96 (2H, s, CH2), 6.67 (2H, d, J =
8.3 Hz, ArH), 6.70-6.75 (2H, m, ArH), 7.00 (1H, d, J = 2.5 Hz, ArH), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz, ArH), 7.25 (1H, d, J = 3.6 Hz, ArH), 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.89 (1H, d, J = 1.1 Hz, ArH), 8.73 (2H, s, ArH三唑), 9.50 (1H, s宽, OH)；
+
C20H16N5O2 (M+H) 的HRMS (ESI)计算值358.1299，实测值358.1292。
[0290] 4-(((4-氰基-3-(呋喃-2-基)苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基氨基磺酸酯（AUP02011-1）
将氨磺酰氯的甲苯溶液（0.5 M, 6.7毫升）在30℃下在真空中浓缩以提供黄色油，其
在冰浴中冷却时凝固。随后加入DMA（1.8毫升）和AUP02005-1（150毫克，0.42毫摩尔），使该混合物升温至室温并搅拌整夜。将所得溶液添加到盐水（20毫升）中并用EtOAc（20毫升 × 5）萃取产物。合并有机层，用盐水（20毫升 × 3）洗涤，干燥（Na2SO4）并在真空中除去溶剂。通过Combiflash色谱法（12克柱，3克二氧化硅，洗脱剂梯度从CHCl3至丙酮
30分钟）提纯粗产物以产生浅黄色固体形式的标题化合物，其通过漂洗和用冷MeOH洗涤
1
以提纯产生白色固体形式的标题化合物（134毫克，73%）；mp 177-178℃；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 5.16 (2H, s, CH2), 6.70-6.72 (2H, m, ArH), 6.97 (1H, d, J = 2.8 Hz, ArH), 7.23 (1H, d, J = 5.2 Hz, ArH), 7.25 (2H, s, ArH), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz, ArH), 7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz, ArH), 7.90 (1H, d, J = 1.7 Hz, ArH), 8.01 (2H, +
s宽, NH2), 8.87 (2H, s, ArH三唑)；C20H17N6O4S (M+H) 的HRMS (ESI)计算值437.1027，实测值437.1028。
[0291] 2,6-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯（PMW03136）将SOCl2（4.16克，30.1毫摩尔）添加到2,6-二氟-4-羟基苯甲酸（1.50克，8.62毫
摩尔）在MeOH（20毫升）中的溶液中并将所得混合物在回流下加热24小时。在冷却后，在真空中除去溶剂以产生白色结晶固体形式的标题化合物（1.62克，99%）；mp 177.5-180℃；
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 3.80 (3H, s, CH3), 6.50-6.60 (2H, m, ArH), 11.16 (1H, s, OH)。
[0292] 3,5-二氟-4-(羟基甲基)苯酚（PMW03144）将PMW03136（1.70克，9.14毫摩尔）在THF（10毫升）中的溶液缓慢添加到LiAlH4
（1.39克，36.6毫摩尔）在THF（20毫升）中的悬浮液中。在45分钟后，通过小心添加EtOAc（10毫升）、H2O（20毫升）和3M HCl（10毫升），将反应淬灭。用EtOAc（2 x 40毫升）萃取产物，合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液（50毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并在真空中除去溶剂。粗产物使用Flashmaster II（EtOAc/己烷）以产生白色固体形式的标题化合物（1.03
1
克，70%）；mp 160℃ (dec)；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 4.36 (1H, d, J=5.4, CH2), 5.03 -
(1H, d, J=5.4, OH), 6.39-6.50 (2H, m, ArH), 10.43 (1H, s, OH)；LC/MS (ES)tr = -
0.90 min, m/z 158.9 (M-1, 100%), 140.9 (60)。
[0293] 5-((2,6-二氟-4-羟基苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)联苯基-2-腈（PMW04146）
将PMW03144（0.45克，2.81毫摩尔）在包含SOCl2（5毫升）/ DMF（0.3毫升）的混合
物中的溶液搅拌2小时。在真空中除去溶剂并将所得残留物溶解在DMF（10毫升）中。加
入5-(4H-1,2,4-三唑-4-基氨基)联苯基-2-腈（CAB06022）（0.77克，2.95毫摩尔）和
K2CO3（1.94克，14.1毫摩尔）并将反应混合物搅拌48小时。将该混合物倒在H2O（50毫升）上并用EtOAc（2 x 50毫升）萃取产物。合并的有机物用H2O（4 x 50毫升）和盐水（50毫升）洗涤，随后干燥（MgSO4）并在真空中除去溶剂。粗产物使用Combiflash系统（DCM/丙酮）
1
提纯以产生白色固体形式的标题化合物（0.60克，53%）；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5.06 (2H, s, CH2), 6.38-6.49 (2H, m, ArH), 6.71 (1H, dd, J=8.6, 2.2, ArH), 6.83 (1H, d, J=2.2, ArH), 7.48-7.61 (5H, m, ArH), 7.87 (1H, d, J=8.6, ArH), 8.75 (2H,
+ +
s, NCHN), 10.58 (1H, s, OH)；C22H16F2N5O (M+1)的HRMS (ES)计算值404.1317，实测值+ +
404.1311；LC/MS (ES)tr = 1.40 min, m/z 404.1 (M+1, 100%)。
[0294] 4-(((6-氰基联苯基-3-基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)-3,5-二氟苯基氨基磺酸酯（PMW04153）
在旋转蒸发器上在30℃下从ClSO2NH2的甲苯溶液（0.57 M, 6.2毫升）中除去溶剂以
留下黄色油，其在冰浴中冷却时凝固。随后加入DMA（1毫升）和PMW04146（0.21克，0.52毫摩尔）在DMA（1毫升）中的溶液并将该反应混合物搅拌整夜。将该溶液倒在H2O（15毫升）上并用EtOAc（2 x 15毫升）萃取产物。合并有机层，用H2O（4 x 15毫升）和盐水（15毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并在真空中除去溶剂。粗产物使用Combiflash系统（CHCl3/丙
1
酮）提纯以产生白色固体形式的标题化合物（0.22克，88%）；H NMR (270 MHz, DMSO-d6)
5.24 (2H, s, CH2), 6.71 (1H, dd, J=8.8, 2.8, ArH), 6.88 (1H, d, J=2.8, ArH),
7.05-7.14 (2H, m, ArH), 7.50-7.62 (5H, m, ArH), 7.89 (1H, d, J=8.8, ArH), 8.33 + +
(2H, s, NH2), 8.82 (2H, s, NCHN)；C22H17F2N6O3S (M+1)的HRMS (ES)计算值483.1045，+ +
实测值483.1031；LC/MS (ES)tr = 1.06 min, m/z 483.3 (M+1, 100%)。
[0295] 4-氟-2-(呋喃-3-基)苄腈（AUP01162-1）根据用于AUP01158-1的相同程序，由2-溴-4-氟苄腈（5.0克，25.0毫摩尔）、呋
喃-3-基亚硼酸（3.36克，30.0）、Pd2(dba)3（100毫克）、1,2-二甲氧基乙烷（25毫升）和
2M Na2CO3（40毫升）制备AUP01162-1。通过Combiflash色谱法（24克柱，8克二氧化硅，洗脱剂梯度从PE至PE/EtOac 9/1）提纯粗产物以产生浅黄色固体形式的标题化合物。这
种固体必须通过在真空下在60℃下干燥3天来最后一次提纯。最后，以32%收率（1.47克）
1
以灰白色固体形式获得纯预期化合物；mp 42-68℃ (dec.)；H NMR (270 MHz, CDCl3) δ
6.81 (1H, d, J = 2.0 Hz, ArH), 7.07 (1H, td, J = 2.5和8.0 Hz, ArH), 7.24 (1H, dd, J = 2.5和8.7 Hz, ArH), 7.52-7.55 (1H, m, ArH), 7.72 (1H, dd, J = 5.8和8.7 +
Hz, ArH), 8.06 (1H, s, ArH)；C11H7FNO (M+H) 的HRMS (ESI)计算值188.0506，实测值
188.0513。
[0296] 4-(4H-1,2,4-三唑-4-基氨基)-2-(呋喃-3-基)苄腈（AUP01172-1）根据用于AUP01171-1的相同程序，由4H-1,2,4-三唑-4-胺（1.79克，21.4毫摩尔）、
KOtBu（2.40克，21.4毫摩尔）、化合物AUP01162-1（2.0克，10.70毫摩尔）和DMSO（25毫升）制备AUP01172-1。将该混合物倒在碎冰上并用2M KHSO4溶液（6毫升）中和。滤出沉淀物，用水（5 × 20毫升）洗涤并干燥（P2O5）。该固体用丙酮（10毫升）洗涤，滤液通过Combiflash色谱法（24克柱，5克二氧化硅，洗脱剂梯度从CH2Cl2至MeOH 进行25分钟）提纯以产生浅
1
棕色固体形式的标题化合物（2.05克，76%）；mp 199-200℃；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ
6.45 (1H, dd, J = 2.2和8.5 Hz, ArH), 6.66 (1H, d, J = 2.2 Hz, ArH), 6.83-6.84 (1H, m, ArH), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz, ArH), 7.84 (1H, s, ArH), 8.14 (1H, s, +
ArH), 8.85 (2H, s, ArH), 10.24 (1H, s宽, NH)；C13H10N5O (M+H) 的HRMS (ESI)计算值 252.0880，实测值258.0872；C13H9N5O的分析计算值：C 62.15, H 3.61, N 27.87. 实测值：C 61.90, H 3.57, N 27.40 %。
[0297] 4-((4-(苄氧基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)-2-(呋喃-3-基)苄腈（AUP02018-1）
在0℃下向AUP01172-1（502毫克，2.0毫摩尔）在DMF（10毫升）中的溶液中加入NaH
（82毫克，2.04毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入4-苄氧基苄基氯（466毫克，2.0毫摩尔）并继续搅拌18小时。该反应混合物用EtOAc（30毫升）稀释，用水（3 × 30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过Combiflash色谱法（24克柱，5克二氧化硅，洗脱剂梯度从CHCl3至CHCl3 /丙酮 8/2进行25分钟）提纯以在用PE/EtOAc 2/8（580毫克，65%）的混合物漂洗后产生白色固体形式的标题化合物；
1
mp 155-156℃；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 5.04 (2H, s, CH2), 5.06 (2H, s, CH2),
6.49 (1H, dd, J = 2.8, 8.7 Hz, ArH), 6.93-6.97 (3H, m, ArH), 7.05 (1H, d, J =
2.5 Hz, ArH), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz, ArH), 7.29-7.46 (5H, m, ArH), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.85-7.87 (1H, m, ArH), 8.21 (1H, s, ArH), 8.75 (2H, s, +
ArH三唑)；C27H22N5O2 (M+H) 的HRMS (ESI)计算值448.1768，实测值448.1770； C27H21N5O2的分析计算值：C 72.47, H 4.73, N 15.65. 实测值：C 72.40, H 4.73, N 15.70 %。
[0298] 2-(呋喃-3-基)-4-((4-羟基苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈（AUP02023-1）
将炭载钯（5%，20毫克）添加到AUP02018-1（510毫克，1.14毫摩尔）在THF（15毫升）
和MeOH（15毫升）中的溶液中。该溶液在氢气气氛（通过从气囊添加提供）下搅拌5小时。
除去过量H2，该反应混合物经硅藻土过滤，用CH2Cl2/MeOH (8/2)洗涤，随后在真空中除去溶剂。该固体用CH2Cl2（5毫升）洗涤以产生白色固体形式的标题化合物（383毫克，94%）；mp
1
217-218℃；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 4.97 (2H, s, CH2), 6.48 (1H, dd, J = 2.5和8.5 Hz, ArH), 6.67 (2H, d, J = 8.5 Hz, ArH), 6.94 (1H, d, J = 1.9 Hz, ArH),
7.03-7.09 (3H, m, ArH), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.84-7.87 (1H, m, ArH), +
8.20 (1H, s, ArH), 8.70 (2H, s, ArH三唑), 9.51 (1H, s宽, OH)；C20H16N5O2 (M+H)的HRMS (ESI)计算值 358.1299，实测值358.1290；C20H15N5O2 的分析计算值：C 67.22, H
4.23, N 19.60. 实测值：C 67.40, H 4.25, N 19.60 %。
[0299] 4-(((4-氰基-3-(呋喃-3-基)苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基氨基磺酸酯（AUP02026-1）
将氨磺酰氯的甲苯溶液（0.5 M, 5.8毫升）在30℃下真空浓缩以提供黄色油，其在冰浴
中经冷却凝固。随后加入DMA（1.8毫升）和AUP02023-1（130毫克，0.36毫摩尔），使该混合物升温至室温并搅拌整夜。将所得溶液添加到盐水（20毫升）中并用EtOAc（20毫升 ×
5）萃取产物。合并有机层，用盐水（20毫升 × 3）洗涤，干燥（Na2SO4）并在真空中除去溶剂。通过Combiflash色谱法（12克柱，3克二氧化硅，洗脱剂梯度从CHCl3至丙酮30分钟）提纯粗产物以产生浅黄色固体形式的标题化合物，其通过漂洗和用冷CH2Cl2洗涤以提纯产
1
生白色固体形式的标题化合物（129毫克，81%）；mp 195-196℃；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 5.16 (2H, s, CH2), 6.48 (1H, dd, J = 2.5和8.8 Hz, ArH), 6.92 (1H, s, ArH),
6.99 (1H, d, J = 2.5 Hz, ArH), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz, ArH), 7.42 (2H, d, J =
8.5 Hz, ArH), 7.80 (1H, d, J = 8.5 Hz, ArH), 7.84-7.86 (1H, m, ArH), 8.03 (2H, +
s宽, NH2), 8.20 (1H, s, ArH), 8.84 (2H, s, ArH三唑)；C20H17N6O4S (M+H) 的HRMS (ESI)计算值437.1027，实测值437.1018。
[0300] 4-((3-氯-4-羟基苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)-2-(呋喃-3-基)苄腈（AUP02020-1）
将2-氯-4-(羟基甲基)苯酚（CAB06028）（317毫克，2.00毫摩尔）在SOCl2（7毫升）
中的溶液在室温下搅拌30分钟。在减压下除去（旋转蒸发）过量SOCl2并将残留物溶解在DMF（7毫升）中。随后加入AUP01172-1（502毫克，2.00毫摩尔）和K2CO3（1.84克，13.37毫摩尔）并将该混合物搅拌整夜。加入EtOAc（30毫升）和2M KHSO4（10毫升直至pH =
4-5），分离有机层，用水（20毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。
残留物通过Combiflash色谱法（24克柱，8克二氧化硅，洗脱剂梯度从CHCl3至丙酮进行40分钟）提纯两次，以在用PE/EtOAc 2/8的混合物（355毫克，45%）漂洗后产生白色固体形式的标题化合物；mp 192-193℃；1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 4.99 (2H, s, CH2), 6.48 (1H, dd, J = 2.5和8.8 Hz, ArH), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz, ArH), 6.94-7.05 (3H, m, ArH), 7.29 (1H, d, J = 1.9 Hz, ArH), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.85-7.87 (1H, m, ArH), 8.21 (1H, s, ArH), 8.77 (2H, s, ArH三唑), 10.34 (1H, s宽, OH)；
C20H15ClN5O2 (M+H)+的HRMS (ESI)计算值392.0909，实测值392.0899。
[0301] 2-氯-4-(((4-氰基-3-(呋喃-3-基)苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基氨基磺酸酯（AUP02024-1）
将氨磺酰氯的甲苯溶液（0.5 M, 4.50毫升）在30℃下真空浓缩以提供黄色油，其在冰
浴中经冷却凝固。随后加入DMA（1.2毫升）和AUP02020-1（110毫克，0.28毫摩尔），使该混合物升温至室温并搅拌整夜。将所得溶液添加到盐水（20毫升）中并用EtOAc（20毫升 × 5）萃取产物。合并有机层，用盐水（20毫升 × 3）洗涤，干燥（Na2SO4）并在真空中除去溶剂。通过Combiflash色谱法（12克柱，3克二氧化硅，洗脱剂梯度从CHCl3至丙酮30分钟）提纯粗产物以产生浅黄色固体形式的标题化合物，其通过漂洗和用冷CH2Cl2洗涤以提纯产
1
生白色固体形式的标题化合物（88毫克，67%）；mp 154-155℃；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (2H, s, CH2), 6.48 (1H, dd, J = 2.8和8.8 Hz, ArH), 6.92 (1H, s, ArH),
6.99 (1H, d, J = 2.5 Hz, ArH), 7.38-7.47 (2H, m, ArH), 7.60 (1H, s, ArH), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.86 (1H, s, ArH), 8.19 (1H, s, ArH), 8.31 (2H, s宽, +
NH2), 8.90 (2H, s, ArH三唑)；C20H16ClN6O4S (M+H) 的HRMS (ESI)计算值471.0637，实测值471.0638。
[0302] 4-((3-溴-4-羟基苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)-2-(呋喃-3-基)苄腈（AUP02028-1）
将2-溴-4-(羟基甲基)苯酚（406毫克，2.00毫摩尔）在SOCl（2 7毫升）中的溶液在室
温下搅拌30分钟。在减压下除去（真空泵）过量SOCl2并将残留物溶解在DMF（7毫升）中。
随后加入AUP01172-1（502毫克，2.00毫摩尔）和K2CO3（1.84克，13.33毫摩尔）并将该混合物搅拌整夜。加入EtOAc（30毫升）和2M KHSO4（10毫升直至pH = 4-5），分离有机层，用水（20毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。通过Combiflash色谱法（40克柱，15克二氧化硅，洗脱剂梯度从CHCl3至丙酮进行30分钟）提纯粗产物以产生浅橙色固体形式的标题化合物（AUP02028-1 : 在用冷DCM漂洗后340毫克，39%）和橙色固体形式的原材料（AUP02028-2: 220毫克，44%）；mp 200-201℃；1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 4.99 (2H, s, CH2), 6.48 (1H, dd, J = 2.5和8.8 Hz, ArH), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH), 6.94 (1H, s, ArH), 7.04-7.10 (2H, m, ArH), 7.43 (1H, s, ArH), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz, ArH), 7.86 (1H, s, ArH), 8.21 (1H, s, ArH), 8.76 (2H, s, ArH三唑), 10.37 (1H, s宽, OH)；C20H15BrN5O2 (M+H)+的HRMS (ESI)计算值436.0404，实测值436.0398。
[0303] 2-溴-4-(((4-氰基-3-(呋喃-3-基)苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基氨基磺酸酯（AUP02030-1）
将氨磺酰氯的甲苯溶液（0.5 M, 5.1毫升）在30℃下在真空中浓缩以提供黄色油，其在
冰浴中经冷却凝固。随后加入DMA（1.5毫升）和AUP02028-1（140毫克，0.32毫摩尔），使该混合物升温至室温并搅拌整夜。将所得溶液添加到盐水（20毫升）中并用EtOAc（20毫升 × 5）萃取产物。合并有机层，用盐水（20毫升 × 3）洗涤，干燥（Na2SO4）并在真空中除去溶剂。通过Combiflash色谱法（12克柱，3克二氧化硅，洗脱剂梯度从CHCl3至丙酮30分钟）提纯粗产物以产生浅黄色固体形式的标题化合物，其通过漂洗和用冷CH2Cl2洗涤以提
1
纯产生白色固体形式的标题化合物（114毫克，69%）；mp 167-177℃ 分解（decomp）；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (2H, s, CH2), 6.47 (1H, dd, J = 2.5和8.8 Hz, ArH),
6.92 (1H, s, ArH), 6.99 (1H, d, J = 2.5 Hz, ArH), 7.44 (2H, s, ArH), 7.74 (1H, s, ArH), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.86 (1H, s, ArH), 8.19 (1H, s, ArH), +
8.32 (2H, s宽, NH2), 8.89 (2H, s, ArH三唑)；C20H16BrN6O4S (M+H) 的HRMS (ESI)计算值
515.0132，实测值515.0139；HPLC (90 % CH3CN in H2O) tr =1.33 min (100%）；C20H15BrN6O4S的分析计算值：C 46.61, H 2.93, N 16.31. 实测值：C 47.00, H 3.10, N 16.00 %。
[0304] 2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)丙二酸（PMW04138）将3M NaOH水溶液（80毫升）添加到2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)丙二酸二乙酯
（6.30克，20.85毫摩尔）在Et2O（5毫升）中的溶液中。该反应混合物在回流下加热直至所有固体溶解。在冷却后，该混合物用3M HCl水溶液酸化并用EtOAc（2 x 100毫升）提纯产物。将合并的有机层干燥（MgSO4）并在真空中除去溶剂以产生褐色固体形式的标题化合物（4.50克，88%）；mp 157℃ (dec)；1H NMR (270 MHz, , DMSO-d6) 3.78 (3H, s, CH3), 4.72 (1H, s, CH), 6.70-6.79 (2H, m, ArH)。
[0305] 2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)乙酸（PMW04140）在160℃下加热PMW04138（4.49克，18.3毫摩尔）直至熔融完成且冒泡（fizzing）停止。
在冷却后，该产物从PE/EtOAC中重结晶以产生白色结晶固体形式的标题化合物（3.43克，
1
93%）；mp 137-139℃；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 3.52 (2H, s, CH2), 3.77 (3H, s, CH3),
6.68-6.79 (2H, m, ArH)；C9H9F2O2的HRMS (ES+)计算值203.0514，实测值203.0508。
[0306] 2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯（PMW04141）将PMW04140（3.37克，16.7毫摩尔）在含有浓HCl（15滴）的MeOH（70毫升）中的溶
液在回流下加热整夜。使该混合物冷却并用饱和NaHCO3水溶液中和。在真空中除去溶剂
并将残留物溶解在EtOAc（100毫升）中并用H2O（100毫升）、饱和NaHCO3水溶液（100毫升）和盐水（100毫升）洗涤，随后干燥（MgSO4）并在真空中除去溶剂。获得浅黄色油形式的标题化合物（3.30克，92%）；1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 3.61 (2H, s, CH2), 3.69 (3H, s, CH3), 3.76 (3H, s, CH3), 6.40-6.49 (2H, m, ArH)；19F NMR (376.4 MHz, DMSO-d6) -114.4 (d)；C10H11F2O3 (M++H)的HRMS (ES+)计算值217.0657，实测值217.0663；LC/MS (ES+)tr = 1.69 min, m/z 216.8 (M+, 100%)。
[0307] 2-(2,6-二氟-4-羟基苯基)乙酸甲酯（PMW04148）将BBr3（1M在DCM中，55毫升，55毫摩尔）添加到PMW04141（2.87克，13.3毫摩尔）
在DCM（25毫升）中的冷却（-78℃）溶液中。该反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，随后使其升温至室温并搅拌3小时30分钟。用饱和NaHCO3（水溶液）淬灭该反应并用DCM（2
x 150毫升）萃取产物。合并的有机层用盐水（150毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并在真空中除去溶剂。粗产物使用Combiflash系统（PE/EtOAc）提纯以产生白色结晶固体形式的标题化
1
合物（2.07克，77 %）；mp 75.5-77.5℃；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 3.58 (2H, s, CH2),
19
3.61 (3H, s, CH3), 6.41-6.51 (2H, m, ArH), 10.34 (1H, s, OH)；F NMR (376.4 MHz, +
DMSO-d6) -115.4 (d)；C9H9F2O3 (M+H)的HRMS (ES+)计算值203.0514，实测值203.0511；
+ +
LC/MS (ES)tr = 1.45 min, m/z 202.8 (M+H, 100%)。
[0308] 2-(2,6-二氟-4-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)乙酸甲酯（PMW04151）将咪唑（1.43克，21.0毫摩尔）和TIPS-Cl（2.24克，11.6毫摩尔）相继添加到PMW041448（2.13克，10.5毫摩尔）在DMF（10毫升）中的浅黄色溶液中。将该反应混合物搅拌整夜，随后倒在H2O（40毫升）上并用EtOAc（3 x 50毫升）萃取。合并的有机物用H2O（3 x 100毫升）和盐水（100毫升）洗涤，随后干燥（MgSO4）并在真空中除去溶剂。粗产物使用Combiflash
1
系统（PE/EtOAc）提纯以产生无色油形式的标题化合物（3.43克，91%）；H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.32 (21H, m, 6 x CH3, 3 x CH), 3.60 (2H, s, CH2), 3.69 (3H, s,
13
CH3), 6.36-6.48 (2H, m, ArH)；C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 12.5 (3 x CH), 17.8 (6 x CH3), 27.4 (CH2), 52.2 (CH3), 103.3 (C, t), 103.4 (2 x CH, dd), 156.7 (C, t),
19
161.6 (2 x C, dd), 170.6 (C)；F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -117.9 (d)。
[0309] 2-(2,6-二氟-4-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)乙醇（PMW04155）将PMW04151（2.98克，8.30毫摩尔）在THF（15毫升）中的溶液添加到LiAlH4（0.79
克，20.8摩尔）在THF（50毫升）中的冷却（0℃）悬浮液中。在搅拌15分钟后，通过添加EtOAc（25毫升）、H2O（25毫升）和3M HCl（25毫升），淬灭该反应。用EtOAc（2 x 75毫升）萃取产物，合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液（2 x 100毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并在真空中除去溶剂。粗产物使用Combiflash系统（EtOAc/PE）提纯以产生无色油形式的
标题化合物（1.70克，62%）；1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.31 (21H, m, 6 x CH3,
3 x CH), 1.61 (1H, s, OH), 2.85 (2H, t, J=6.9, CH2), 3.76 (2H, t, J=6.9, CH2),
6.34-6.48 (2H, m, ArH)；19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -116.0 (d)；C17H29F2O2Si (M++1)的HRMS (ES+)计算值331.1899，实测值331.1887；LC/MS (ES+)tr = 2.23 min, m/z 353.4 (M++Na, 100%)，331.3 (M++1, 80)。
[0310] (4-(2-溴乙基)-3,5-二氟苯氧基)三异丙基硅烷（PMW04158）将PPh3（1.11克，4.24毫摩尔）添加到CBr4（0.92克，2.77毫摩尔）在DCM（15毫升）
中的冷却（0℃）溶液中。在搅拌15分钟后，加入PMW04155（0.70克，2.12毫摩尔）在DCM（5毫升）中的溶液并将反应混合物搅拌1小时，随后使其升温至室温并搅拌2小时。在真空中除去溶剂，残留物使用Combiflash系统（EtOAc/PE）提纯以产生无色油形式的标题化合
1
物（0.56克，67%）；H NMR (270 MHz, CDCl3) 1.05-1.32 (21H, m, 6 x CH3, 3 x CH), 3.13 (2H, t, J=7.7, CH2), 3.48 (2H, t, J=7.7, CH2), 6.34-6.45 (2H, m, ArH)。
[0311] 5-((2,6-二氟-4-羟基苯乙基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)联苯基-2-腈（PMW04165）
将NaH（在矿物油中的60%分散体，0.039克，0.98毫摩尔）添加到5-(4H-1,2,4-三
唑-4-基氨基)联苯基-2-腈（CAB06022）（0.23克，0.88毫摩尔）在DMF（5毫升）中的溶液中。在搅拌30分钟后，加入PMW04158（0.38克，0.97毫摩尔）在DMF（3毫升）中的溶液并继续搅拌48小时。加入TBAF（1M在THF中，1.35毫升）并在30分钟后，将反应混合物
倒在H2O（15毫升）上并用3M AcOH水溶液酸化。用EtOAc（3 x 25毫升）萃取产物，合并的有机物用H2O（4 x 50毫升）和盐水（50毫升）洗涤，随后干燥（MgSO4）并在真空中除去溶剂。粗产物使用Combiflash系统（CHCl3/丙酮）提纯以产生白色固体形式的标题化合物
1
（0.18克，50%）；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 2.81 (2H, t, J=7.5, CH2), 4.01 (2H, t, J=7.5, CH2), 6.41-6.51 (3H, m, ArH), 6.61 (1H, d, J=2.2, ArH), 7.45-7.56 (5H, m, ArH), 7.83 (1H, d, J=8.8, ArH), 8.93 (2H, s, NCHN), 10.40 (1H, s, OH)；C13H18F2N5O1 + +
(M+1)的HRMS (ES+)计算值418.1474，实测值418.1466；LC/MS (ES)tr = 1.39 min, m/
+
z 418.0 (M+1, 100%)。
[0312] 4-(2-((6-氰基联苯基-3-基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)乙基)-3,5-二氟苯基氨基磺酸酯（PMW04169）
在旋转蒸发器上在30℃下从ClSO2NH2的甲苯溶液（0.45 M, 3.0毫升）中除去溶剂以留
下黄色油，其在冰浴中经冷却凝固。随后加入DMA（1毫升）和PMW04165（0.10克，0.24毫摩尔）在DMA（1毫升）中的溶液并将该反应混合物搅拌整夜。将该溶液倒在H2O (15毫升）并用EtOAc（2 x 15毫升）萃取产物。合并有机层，用H2O（4 x 15毫升）和盐水（15毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并在真空中除去溶剂。粗产物使用Combiflash系统（CHCl3/丙酮）提纯
1
以产生白色固体形式的标题化合物（0.072克，61%）；H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 2.94 (2H, t, J=7.4, CH2), 4.10 (2H, t, J=7.4, CH2), 6.51 (1H, dd, J=8.8, 2.5, ArH), 6.68 (1H, d, J=2.5, ArH), 7.05-7.13 (2H, m, ArH), 7.46-7.56 (5H, m, ArH), 7.85 (1H, +
d, J=8.8, ArH), 8.25 (2H, s, NH2), 8.98 (2H, s, NCHN)；C23H19F2N6O3S (M+1)的HRMS + +
(ES+)计算值497.1202，实测值497.1200；LC/MS (ES)tr = 1.31 min, m/z 497.3 (M+1,
100%)。
[0313] 5-氟-4'-(三氟甲基)联苯基-2-腈（CAB06081）将2-溴-4-氟苄腈（4.0克，20.0毫摩尔）、4-(三氟甲基)苯基亚硼酸（4.178克，22.0
毫摩尔）、二甲氧基乙烷（30毫升）和2M Na2CO3（40毫升）的混合物加热至回流，随后加入Pd2(dba)3（0.10克）并继续加热5小时。在冷却至室温后，加入CHCl3（50毫升）并过滤该混合物（硅藻土）。分离有机层，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法 [SiO2, CHCl3] 提纯，接着从CHCl3/正己烷中重结晶以产生无色针形式的CAB06081（4.03
1
克，71%）。Mp. 106-107℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (dt, J = 8.6, 2.7 Hz,
1H), 7.62 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.2 +
Hz, 2H), 8.11 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H)；LRMS (ES+): m/z 266.1 (100%, [M+H])；
+
C14H8F4N [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：266.0587，实测值266.0577；C14H8F4N的分析计算值：
C, 63.40；H, 2.66；N, 5.28。实测值C, 63.5；H, 2.66；N, 5.28。
[0314] 5-(4H-1,2,4-三唑-4-基氨基)-4'-(三氟甲基)联苯基-2-腈（CAB06082）向4H-1,2,4-三唑-4-胺（1.332克，15.84毫摩尔）在DMSO（30毫升）中的溶液中加入
KOtBu（1.778克，15.84毫摩尔）。将该混合物在室温下搅拌0.5小时，随后加入CAB06081（2.10克，7.92毫摩尔）并继续搅拌1小时。将该混合物倒入碎冰中并用2M KHSO4溶液中和。
滤出沉淀物，用水洗涤并从EtOAc/正己烷中重结晶以产生白色结晶固体形式的CAB06082
1
（1.80克，69%）。Mp. 140-143℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.59 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 6.64 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (AA’BB’, 2H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz,
1H), 7.89 (AA’BB’, 2H), 8.87 (s, 2H), 10.39 (s, 1H)；LRMS (ES+): m/z 329.1 + +
(100%, [M+H])；C16H10F3N5 [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：330.0961，实测值330.0950。
[0315] 5-((4-(苄氧基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)-4'-(三氟甲基)-联苯基-2-腈（CAB06097）
在室温下向CAB06082（0.660克，2.0毫摩尔）在DMF（10毫升）中的溶液中加入NaH
（0.0.80克，2.0毫摩尔，60%在矿物油中）。将该混合物搅拌0.5小时，随后加入苄氧基苄基氯（0.465克，3.0毫摩尔）并继续搅拌18小时。该反应混合物用EtOAc（50毫升）稀释，用水（3 x 30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法 [SiO2, EtOAc（纯）] 提纯以产生白色固体形式的CAB06097（0.798克，76%）。
1
Mp. 173-175℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.06 (s, 4H), 6.73 (dd, J = 8.2 Hz,
2.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.96 (AA’BB’, 2H), 7.21 (AA’BB’, 2H),
7.30-7.45 (m, 5H), 7.76 (AA’BB’, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (AA’BB’, + +
2H), 8.75 (s, 2H)；LRMS (ES+): m/z 526.2 (100%, [M+H])；C30H23F3N5O [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：526.1849实测值526.1835；C30H22F3N5O的分析计算值：C, 68.56；H, 4.22；
N, 18.33。实测值C, 68.3；H, 4.23；N, 18.3。
[0316] 5-((4-羟基苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)-4'-(三氟甲基)-联苯基-2-腈（CAB06100）
向CAB06097（0.585克，1.10毫摩尔）在THF（20毫升）和甲醇（20毫升）中的溶液中
加入Pd-C（0.10克，5% Pd）。该混合物在氢气氛下搅拌18 h，随后滤出催化剂（硅藻土）并在减压下除去挥发物。残留物从EtOAc中重结晶产生细无色针形式的CAB06100（0.410克，
1
85%）。Mp. >215℃ (dec.)；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.99 (s, 2H), 6.67 (AA’BB’,
2H), 6.73 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (AA’BB’,
2H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.71 (s, 2H), 9.49 (s, + +
1H)；LRMS (ES+): m/z 436.0 (100%, [M+H])；C23H17F3N5O [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：
436.1380 found 436.1371；C23H16F3N5O的分析计算值：C, 63.45；H, 3.70；N, 16.08。实测值C, 63.2；H, 3.66；N, 15.8。
[0317] 4-(((6-氰基-4'-(三氟甲基)联苯基-3-基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)-甲基)苯基氨基磺酸酯（CAB06102）
在0℃下向氨磺酰氯（0.399克，3.45毫摩尔）在DMA（1毫升）中的溶液中加入CAB06100
（0.103克，0.237毫摩尔）在DMA（5毫升）中的溶液。将该清澈溶液在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌4小时。加入EtOAc（50毫升）和水（20毫升），分离有机层，用水（2 x
30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并在减压下浓缩。残留物从乙酸乙酯中结
1
晶以提供白色固体形式的CAB06102（0.107克，88%）。Mp. 177-180℃；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 7.23 (AA’BB’, 2H), 7.41 (AA’BB, 2H), 7.64 (AA’BB’, 2H) 7.88-7.94 (m, 2H), +
8.02 (s, 2H), 8.84 (s, 2H)；LRMS (ES+): m/z 515.2 (60%, [M+H]), 446.2 (100%)；
+
C23H18F3N6O3S [M+H] 的HRMS (ES+)计算值：515.1108实测值515.1098。
[0318] 还已根据上文给出的一般合成图式和根据上述本发明的化合物的实施例制备下列化合物。
[0319] 生物学数据根据规程6测量芳香酶抑制。
[0320] 根据规程1测量甾类硫酸酯酶抑制。化合物 JEG3细胞芳香酶IC50(nM) JEG3细胞STSIC50(nM)
CAB06022 0.39±0.09 nd
CAB06021 <0.1 nd
CAB06025 0.14±0.01 17±2
CAB06026 3.6±0.4 nd
CAB06043 1.6±0.6 nd
CAB06044 0.15±0.03 2.3±0.9
CAB06045 0.018±0.01 0.13±0.01
CAB06046 0.26±0.12 nd
CAB06049 0.015±0.005 0.83±0.15
CAB06052 0.33±0.01 nd
CAB06054 0.1±0.02 2900±180
CAB06059 0.05±0.01 2900±100
CAB06077 0.015±0.001 22±6
CAB06078 0.47±0.18 55±6
CAB06088 0.75±0.18 240±60
PMW04153 <0.1 0.12±0.02
化合物1 <0.1 nd
化合物2 960±53 nd
化合物3 0.25±0.03 3±0.5
化合物9 2.6±0.2 3.9±0.8
化合物11 850±104 1300±265
化合物12 <0.1 nd
化合物13 <0.1 41±3
化合物15 <0.1 60±7
化合物17 3.4±0.2 43±6
化合物19 3.2±0.1 181±8
化合物21 44±5 nd
化合物22 13.77±4.51 nd
化合物23 89.0±10.15 2800±984.9
化合物24 0.14±0.03 Nd
化合物25 3.97±0.72 485±50.7
化合物27 200±5 5700±/-1307
化合物29 <0.1 1150±50
化合物30 0.35±0.06 nd
化合物31 1.43±0.55 0.15±0.03
化合物32 <0.1 9.7±4.2
化合物33 1.0±0.3 nd
化合物34 0.8±0.3 2.8±0.9
化合物35 <0.1 nd
化合物36 <0.1 0.1
化合物37 0.23±0.04 nd
化合物40 8±1.7 nd
化合物41 97±2.7 4363±554
化合物44 3.1±0.4 nd
化合物45 40.7±4.5 292±80
化合物46 4.1±0.2 nd
化合物47 5.60±0.10 14.0±0.87
化合物50 4.03±0.29 nd
化合物51 36±1.7 198±37
化合物56 1.82±0.03 nd
化合物57 12.5±2.3 62±13
化合物66 0.77±0.21 6350±650
n.d. = 未测定。
[0321] 上述说明书中提到的所有公开文献和专利和专利申请仅此引用并入本文。在不背离本发明的范围和精神的情况下，本发明的各种修改和变动是本领域技术人员显而易见的。尽管已联系具体优选实施方案描述本发明，应该理解的是，如要求保护的本发明不应不适当地限于这些具体实施方案。实际上，化学、生物学或相关领域技术人员显而易见的用于实施本发明的所述模式的各种修改意在处于下列权利要求书的范围内。
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JAK抑制剂-专利编号CN107531695B 2020-05-11 147
MAGL抑制剂-专利编号CN110267963A 2020-05-11 388
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