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治疗糖尿病、代谢综合症和其它病症的组合物及方法

阅读：710发布：2021-02-15

IPRDB可以提供治疗糖尿病、代谢综合症和其它病症的组合物及方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且包括2S，4R酮康唑对映体或其制药上可接受的盐、水合物和溶剂化物，且其中基本不含2R，4S酮康唑对映体的药物组合物，用于减少皮质醇的合成和用于治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、高脂血症、高血压、代谢综合症以及其它疾病和病症，包括但不限于库欣综合症、忧郁和青光眼。，下面是治疗糖尿病、代谢综合症和其它病症的组合物及方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.2S，4R酮康唑对映体在制备药物中的应用，所述药物用于治疗与升高的皮质醇水平或活性相关的疾病或病症、延缓所述疾病或病症的发作、或降低所述疾病或病症发生的风险，而在给予所述药物的对象中没有明显的药物积累，其中所述的疾病或病症选自高血糖症、糖尿病、高胰岛素血症、高血压、胰岛素抵抗、代谢综合症、肥胖、高脂血症、动脉硬化症、血管再狭窄、糖尿病视网膜病、糖尿病肾病和糖尿病神经病，并且其中所述药物的酮康唑总量包含至少80％的所述2S，4R酮康唑对映体。

2.权利要求1所述的应用，其中所述的肥胖是内脏肥胖、腹部肥胖或向心性肥胖。

3.权利要求1所述的应用，其中所述糖尿病是II型糖尿病。

4.权利要求1所述的应用，其中所述高脂血症是高甘油三酯血症或高胆固醇血症。

5.上述任一权利要求所述的应用，其中所述药物还包括选自下列的化合物：(a)胰岛素增敏剂，选自：(i)吡格列酮、罗格列酮、5-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺、吉非罗齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特以及(ii)双胍；(b)胰岛素；(c)甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲和美格列奈；

(d)阿卡波糖；(e)胰高血糖素样肽-1；(f)葡萄糖依赖性胰岛素释放肽；(g)垂体腺苷环化酶激活蛋白；(h)降胆固醇剂，选自：(i)3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂，(ii)消胆胺、考来替泊，(iii)烟醇、烟酸和它们的盐，(iv)胆固醇吸收抑制剂，(v)阿伐麦布，和(vi)普罗布考；(i)抗肥胖化合物，选自芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利斯他；以及(j)炎性药剂，选自阿司匹林和柳氮磺胺吡啶。

6.权利要求5所述的应用，其中所述双胍是二甲双胍或苯乙双胍。

7.权利要求5所述的应用，其中所述3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂是落伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞伐他汀、伊伐他汀或瑞舒伐他汀。

8.权利要求5所述的应用，其中所述胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝或β-谷甾醇。

9.权利要求5所述的应用，其中所述药物或制剂用于治疗选自下列的疾病或病症：动脉硬化症和高脂血症，并且所述化合物是3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂。

10.权利要求9所述的应用，其中所述高脂血症是高甘油三酯血症或高胆固醇血症。

11.权利要求5所述的应用，其中所述药物用于延缓人类患者中动脉硬化的发作或降低人类患者中动脉硬化发生的风险，并且所述化合物是3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂。

12.权利要求11所述的应用，其中所述3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂选自落伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、伊伐他汀和瑞伐他汀。

13.权利要求12所述的应用，其中所述药物用于延缓人类患者中动脉硬化的发作或降低人类患者中动脉硬化发生的风险，所述药物或制剂还包括胆固醇吸收抑制剂。

14.权利要求13所述的应用，其中所述胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。

15.权利要求5所述的应用，其中所述药物或制剂用于降低选自下列的病症发生的风险：动脉硬化症和高脂血症，并且所述化合物是3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂。

16.权利要求15所述的应用，其中所述高脂血症是高甘油三酯血症或高胆固醇血症。

17.2S，4R酮康唑对映体和选自下列的化合物在制备联合制剂中的应用：(a)胰岛素增敏剂，选自：(i)吡格列酮、罗格列酮、5-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺、吉非罗齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特以及(ii)双胍；(b)胰岛素；(c)甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲和美格列奈；(d)阿卡波糖；(e)胰高血糖素样肽-1；(f)葡萄糖依赖性胰岛素释放肽；(g)垂体腺苷环化酶激活蛋白；(h)降胆固醇剂，选自：(i)3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂，(ii)消胆胺、考来替泊，(iii)烟醇、烟酸和它们的盐，(iv)胆固醇吸收抑制剂，(v)阿伐麦布，和(vi)普罗布考；(i)抗肥胖化合物，选自芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利斯他；以及(j)炎性药剂，选自阿司匹林和柳氮磺胺吡啶，所述联合制剂同时单独给予或相继给予对象，用于治疗如权利要求1-5中任一项所限定的疾病或病症、延缓所述疾病或病症的发作、或降低所述疾病或病症发生的风险，并且其中所述联合制剂的酮康唑总量包含至少80％的所述2S，4R酮康唑对映体。

18.权利要求17所述的应用，其中所述双胍是二甲双胍或苯乙双胍。

19.权利要求17所述的应用，其中所述3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂是落伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞伐他汀、伊伐他汀或瑞舒伐他汀。

20.权利要求17所述的应用，其中所述胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝或β-谷甾醇。

21.权利要求17所述的应用，其中所述制剂用于治疗选自下列的疾病或病症：动脉硬化症和高脂血症，并且所述化合物是3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂。

22.权利要求21所述的应用，其中所述高脂血症是高甘油三酯血症或高胆固醇血症。

23.权利要求17所述的应用，其中所述制剂用于延缓人类患者中动脉硬化的发作或降低人类患者中动脉硬化发生的风险，并且所述化合物是3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂。

24.权利要求23所述的应用，其中所述3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂选自落伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、伊伐他汀和瑞伐他汀。

25.权利要求24所述的应用，其中所述制剂用于延缓人类患者中动脉硬化的发作或降低人类患者中动脉硬化发生的风险，所述药物或制剂还包括胆固醇吸收抑制剂。

26.权利要求25所述的应用，其中所述胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。

27.权利要求17所述的应用，其中所述制剂用于降低选自下列的病症发生的风险：动脉硬化症和高脂血症，并且所述化合物是3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂。

28.权利要求27所述的应用，其中所述高脂血症是高甘油三酯血症或高胆固醇血症。

29.2S，4R酮康唑对映体在制备药物中的应用，所述药物用于治疗与升高的皮质醇水平或活性有关的疾病或病症，而在给予所述药物的对象中没有明显的药物积累，其中所述疾病或病症选自忧郁、库欣综合症、青光眼、中风、肾衰竭或牛皮癣，并且其中所述药物的酮康唑总量包含至少80％的所述2S，4R酮康唑对映体。

30.2S，4R酮康唑对映体在制备药物中的应用，所述药物用于降低被诊断患有表征为升高的皮质醇水平的病症的患者的皮质醇水平的方法，而在给予所述药物的对象中没有明显的药物积累，其中所述病症是高血糖症、糖尿病或胰岛素抵抗，并且所述患者未接受真菌感染的治疗，所述方法包括为所述患者提供对1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(1H-咪唑-1-基)-甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪的持续暴露至少14天的时间，其中所述的持续的每日暴露通过施用恒定每日剂量的所述2S，4R对映体来提供，并且其中所述药物的酮康唑总量包含至少80％的所述2S，4R酮康唑对映体。

31.权利要求30所述的应用，其中所述时间是至少28天。

32.权利要求30或31所述的应用，其中所述的至少14天或至少28天的时间开始于第

1天，并且1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(1H-咪唑-1-基)-甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪在第1天前至少28天，没有被施用于所述患者。

33.权利要求31所述的应用，其中所述的1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯

基)-2-[(1H-咪唑-1-基)-甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪在第1天前至少6个月，没有被施用于所述患者。

说明书全文

治疗糖尿病、代谢综合症和其它病症的组合物及方法

发明背景

[0003] 酮康唑 (ketoconazole)，1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4- 二氯苯)-2-[(1H- 咪唑-1-基)-甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪(1-acetyl-4-[4-[[2-(2，4-dichlorophenyl)-2-[(1H-imidazol-l-yl)-methyl]-1，3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazine)，是顺式对映异构体(-)-(2S， 4R)和(+)-(2R，4S)的外消旋混合物，作为一种抗真菌剂销售。酮康唑通过抑制麦角固醇(ergosterol)的合成，来抵抗真菌生长。麦角固醇是真菌细胞壁中的重要成分。

[0004] 最近，酮康唑被发现可降低血浆皮质醇，可单独或与其它试剂联合使用，治疗多种疾病和病症，包括II型糖尿病、代谢综合症(或称为胰岛素抵抗综合症、代谢障碍综合症和X综合症)，和与皮质醇水平升高相关的其它医学病症。见美国专利5584790、6166017和6642236，它们中的每一个通过参考并入本文。皮质醇是一种与应激有关的激素，从肾上腺皮质层分泌。促肾上腺皮质激素(ACTH，adenocorticotropic hormone)促进皮质醇的分泌。
ACTH由脑垂体分泌，这个过程由下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)激发。

[0005] 皮质醇在血流中循环，并激活特定的细胞内受体，如糖皮质激素受体(GR，glucocorticoid receptor)。已显示，皮质醇水平、合成速度或活性的紊乱都与多种代谢并发症相关，包括胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病和代谢综合症。另外，这些代谢异常与实质增加的心血管病风险相关，心血管病是工业国家中死亡的主要诱因。见Marin P et al.， ″ Cortisol secretion in relation to body fat distribution in obesepremenopausal women.″Metabolism 1992；41：882-886，Bjorntorp，″Neuroendocrineperturbations as a cause of insulin resistance.″Diabetes Metab Res Rev1999；15(6)：427-41，和Rosmond，″Role of stress in the pathogenesis of the metabolic syndrome.″Psychoneuroendocrinology 2005；30(1)：1-10，它们中的每一个并入本文作为参考。

[0006] 尽管已知酮康唑能够抑制皮质醇合成过程中的某些酶促步骤，例如，17α羟化酶(Wachall et al，″Imidazole substituted biphenyls：a new class of highly potentand in vivo active inhibitors of P450 17 as potential therapeutics for treatment ofprostate cancer.″Bioorg Med Chem 1999；7(9)：1913-24，其并入本文作为参考)和11b-羟化酶(Rotstein et al.，″Stereoisomers of ketoconazole：preparation and biologicalactivity. ″ J Med Chem 1992；35(15)：2818-25) 和
11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)(Diederich et al， ″In the search for specific inhibitors of human11β-hydroxysteroid-dehydrogenases(11β-HSDs)：
chenodeoxycholic acid selectivelyinhibits 11β-HSD-I.″Eur J Endocrinol 2000；
142(2)：200-7，其并入本文作为参考)，但还没有关于酮康唑降低血浆中皮质醇水平的机理的报告。例如，酮康唑对于11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)的作用还不确定。有两种11β-HSD酶。其中一种，11β-HSD-I，主要是一种在肝脏中大量表达的还原酶，它可将无活性的11-酮糖皮质激素(11-keto glucocorticoids)转化为活性糖皮质激素(在人中是皮质醇，鼠中是皮质酮)。相反的，另一种，11β-HSD-II，主要在肾脏中表达，并且主要作为氧化酶起作用，将活性糖皮质激素(在人中是皮质醇，鼠中是皮质酮)转化为无活性的
11-酮糖皮质激素。因此，血浆中活性糖皮质激素的浓度受合成速度的影响，且部分受控于肾上腺11β-羟化酶的活性和互变速度，还部分受控于两种11β-HSD酶的相对活性。已知酮康唑可抑制这三种酶(Diederich et al.，supra)，2S，4R对映体比2R，4S对映体具有更高的肾上腺11β-羟化酶抑制活性(Rotstein et al.，supra)。但是，还没有关于这两种酮康唑对映体对于11β-HSD-I或11β-HSD-II作用的报告，因此，还不能预测这两种不同的酮康唑对映体，将分别对哺乳动物血浆中的活性糖皮质激素水平起到何种作用，如果存在作用的话。

[0007] 据报道，酮康唑还能降低人体中的胆固醇水平 (Sonino et al.(1991).″Ketoconazole treatment in Cushing′s syndrome：experience in 34 patients.″ClinEndocrinol(Oxf).35(4)：347-52；Gylling et al.(1 993).″Effects of ketoconazole oncholesterol precursors and low density lipoprotein kinetics in hypercholesterolemia.″JLipid Res.34(1)：59-67，它们中的每一个并入本文作为参考)。2S，4R对映体与另一种对映体(2R，4S)相比，对胆固醇合成酶14α羊毛固醇脱甲基酶具有更高的抑制活性(Rotstein et al infra)。但是，由于患者中的胆固醇水平是由新陈代谢和排泄速度，及合成速度控制的，因此，不能由此预测酮康唑2S，4R对映体是否更有效地降低胆固醇水平。

[0008] 酮康唑对负责药物代谢的P450酶的作用，使酮康唑作为治疗剂的应用变得复杂。这些P450酶中的几种都可以被酮康唑抑制(Rotstein et al.，supra)。这种抑制作用影响了酮康唑自身的清除(Brass et al.，″Disposition of ketoconazole，an oralantifungal，in humans.″Antimicrob Agents Chemother 1982；21(1)：151-8)和几种其它重要药物的清除，如格列卫(Glivec)(Dutreix et al.，″Pharmacokinetic interactionbetween ketoconazole and imatinib mesylate(Glivec)inhealthy subjects. ″ CancerChemother Pharmacol 2004；54(4)：290-4) 和甲泼尼龙 (methylprednisolone)(Glynnet al.， ″ Effects of ketoconazole on methylprednisolone pharmacokinetic s and cortisolsecretion.″Clin Pharmacol Ther 1986；39(6)：654-9)。结果，随着重复给药，患者对酮康唑的暴露(exposure)不断增加，尽管给予患者的药量没有增加。这种暴露和暴露的增加，可以用“曲线下面积”(Area under the Curve，AUC)或血浆中药物浓度与进行测量的时间段的乘积来测定和证明。第一次暴露后的酮康唑AUC比重复暴露后的酮康唑AUC低得多。药物暴露的这种增加，意味着难以给患者提供准确的、一致的药物剂量。而且，增加的药物暴露增大了与使用酮康唑相关的不利副反应出现的可能性。

[0009] Rotstein et al.(Rotstein et al.，supra)已经检测了这两种酮康唑顺式对映体对负责药物代谢的主要P450酶的作用，并报告“……几乎没有观察到针对酮康唑异构体的选择性”，并且，关于药物代谢P450酶：“顺式对映体的IC50值与之前报道的外消旋酮康唑的值相似”。此报告表明，两种顺式对映体都可能对酮康唑外消旋物中观察到的AUC问题起到重要影响。

[0010] 被该AUC问题加剧的服用酮康唑的不利副反应之一是肝反应。无症状的肝反应可以通过肝特异性酶在血清中含量的升高来测定，已经发现在用酮康唑治疗的患者体内，这些酶的含量升高(Sohn，″Evaluation of ketoconazole.″Clin Pharm1982；1(3)：217-24，和 Janssen and Symoens， ″ Hepatic reactions during ketoconazoletreatment.″Am J Med 1983；74(1B)：80-5，其中的每一个并入本文作为参考)。另外，1∶12000的患者会出现更严重的肝衰竭(Smith and Henry，″Ketoconazole：an orallyeffective antifungal agent.Mechanism of action，pharmacology，clinical efficacy andadverse effects.″Pharmacotherapy 1984；4(4)：199-204，并入本文作为参考)。正如上面提到的，暴露于患者的酮康唑的量随着重复给药而增加，尽管每天的给药量不增加(“AUC问题”)。在兔中，AUC与肝损伤有关(Ma et al，″Hepatotoxicity andtoxicokinetics of ketoconazole in rabbits.″Acta Pharmacol Sin 2003；24(8)：
778-782，其并入本文作为参考)，在用酮康唑治疗的患者中，增加的药物暴露被认为会增加肝损伤的频率。

[0011] 此外，美国专利6040307，其并入本文作为参考，报道了2S，4R对映体能够有效治疗真菌感染。同一专利申请还报道了对分离的几内亚猪心的研究，表明施用外消旋酮康唑，可伴随出现心律失常的风险加大，但没有提供数据来支持这一主张。但是，正如此专利揭示的，以前并没有报道过心律失常是全身性外消旋酮康唑的副反应，尽管有报道称在外消旋酮康唑与特非那定(terfenadine)同时给药时，会出现一种特殊亚型的心律失常——尖端扭转性室性心动过速。另外，几篇已发表的报告(例如，Morganroth et al.(1997). ″ Lack of effect of azelastine andketoconazole coadministration on electrocardiographic parameters in healthyvolunteers.″J Clin Pharmacol.37(11)：1065-72)已经证实酮康唑不会增加QTc间隔。此间隔被用作用于确定药物是否存在引发心律不齐可能性的替代性标志。美国专利6040307还提到与2S，4R对映体相关的降低的肝毒性，但是没有提供数据支持这一主张。美国专利6040307中提供的方法不能用于评估肝毒性，因为此方法中使用的是从冷冻组织中分离的微粒体。

[0012] 因此，需要新的治疗剂和治疗方法，来治疗伴随有升高的皮质醇水平或活性的疾病和症状，或者可以通过降低皮质醇水平或活性来治疗的疾病和病症，它们与酮康唑具有同样效果，但是不呈现或较小程度地呈现药物相互反应问题和酮康唑的不利副作用问题。本发明满足了这些以及其它需求。
发明概述

[0013] 本发明部分源于发现了，在单位体重中，2S，4R对映体比外消旋酮康唑或2R，4S对映体(外消旋物中的另一种对映体)，能更有效地降低血浆中活性糖皮质激素的浓度，而且2S，4R对映体不会像外消旋酮康唑一样导致药物积累(或积累的程度小得多)。

[0014] 在第一个方面，本发明提供了方法，可用于治疗与升高的皮质醇水平、产生速度或活性相关的疾病和症状，和其它可通过减少皮质醇来治疗的疾病和症状，或可以通过降低胆固醇水平、产生速度或活性来治疗的疾病或症状，此方法通过施用含有治疗有效量的2S，4R酮康唑对映体的药物组合物来实施，所述药物组合物基本上不含或完全不含2R，4S酮康唑对映体。

[0015] 在第二个方面，本发明提供了药物组合物，其中含有药物学上可接受的载体和治疗有效量的2S，4R酮康唑对映体，其中基本上或完全不含2R，4S酮康唑对映体，所述药物组合物被配制用于本发明的方法中。附图简述

[0016] 图1表示了四种酮康唑对映体2S，4S、2R，4R、2R，4S和2S，4R对血浆皮质酮的影响。该图表明，2S，4R对映体与其它三种对映体中的任何一种相比，都能更有效地降低皮质酮。Sprague-Dawley大鼠血浆中的皮质酮浓度是在通过经口填喂给予200mg/kg指定的对映体后四小时被测定的。

[0017] 图2表示了外消旋酮康唑和两种顺式对映体2R，4S和2S，4R对血浆皮质酮的影响。2S，4R对映体，与外消旋酮康唑或存在于外消旋酮康唑中的另一种对映体(2R，4S)相比，能更有效地降低皮质酮。Sprague-Dawley大鼠血浆中的皮质酮浓度，测定于通过口服填喂给予指定量的外消旋酮康唑或存在于外消旋酮康唑中的两种对映体(2S，4R和2R，4S)后四小时。

[0018] 图3表示了外消旋酮康唑或两种对映体2R，4S和2S，4R，随时间进程，对血浆皮质酮的抑制作用。2S，4R对映体，与外消旋酮康唑或存在于外消旋酮康唑中的另一种顺式对映体(2R，4S)相比，能更有效地降低皮质酮。Sprague-Dawley大鼠血浆中的皮质酮浓度，测定于口服填喂200mg/kg外消旋酮康唑或存在于外消旋酮康唑中的两种对映体(2S，4R和2R，4S)后的指定时间。

[0019] 图4表示了在狗中，先期暴露于酮康唑对外消旋酮康唑的药代动力学曲线的影响。外消旋酮康唑的药代动力学曲线明显地被先期的外消旋酮康唑暴露所改变。每日给予外消旋酮康唑共28天(以两种不同方形式：在橄榄油中的悬浮液，和固体片剂形式)的狗的血浆中的外消旋酮康唑浓度，比服药仅仅一次的狗的血浆中的外消旋酮康唑浓度高得多。

[0020] 图5表示了在狗中，先期暴露于外消旋酮康唑对外消旋酮康唑的药代动力学曲线的影响。对外消旋酮康唑的先期暴露使得外消旋酮康唑的曲线下面积(AUC)增加。图4中显示的药代动力学曲线的AUC根据梯形规则被计算出来。28天每天都被治疗的狗中的外消旋酮康唑的AUC大于只治疗一次的狗。AUC的增加不受外消旋酮康唑给药形式的约束。

[0021] 图6表示了在狗中，先期暴露于2S，4R酮康唑对映体对2S，4R酮康唑对映体的药代动力学曲线的影响。2S，4R酮康唑对映体的药代动力学曲线不被2S，4R酮康唑对映体先期暴露改变。狗被给予2S，4R对映体一次或每日给药共28天，与仅治疗一次的狗相比，2S，4R酮康唑对映体在狗的血浆中的浓度在治疗28天的狗中并没有升高。

[0022] 图7表示了在狗中，先期暴露于2S，4R酮康唑对映体对2S，4R酮康唑对映体的AUC的影响。2S，4R酮康唑对映体的AUC没有因2S，4R酮康唑对映体的先期暴露而增加。2S，4R酮康唑对映体的AUC在每天被治疗共28天的狗中和仅治疗一次的狗中是相同的。发明详述

[0023] 本发明提供了含有2S，4R酮康唑对映体的药物组合物，其中基本或完全不含2R，4S对映体，还提供了使用此组合物的方法。基本不含2R，4S对映体，在一种实施方式中意为，药物组合物的酮康唑含量中，有2％以下的2R，4S对映体和98％以上的2S，4R对映体。
在另一种实施方式中，基本不含2R，4S对映体意为，药物组合物的酮康唑含量中，有10％以下的2R，4S对映体和90％以上的2S，4R对映体。在另一种实施方式中，基本不含2R，4S对映体意为，药物组合物的酮康唑含量中，有20％以下的2R，4S对映体和80％以上的2S，4R对映体。本发明还提供了方法，用于治疗与皮质醇水平或活性上升有关的疾病和病症，以及能够通过使用这些药物组合物降低皮质醇水平和皮质醇活性而在医学上得以治疗的疾病和病症。为了帮助理解本发明，本详述内容的结构如下。第I部分，描述2S，4R对映体、它的溶剂化物和盐，以及含有它的药物组合物的制备方法。第II部分，描述本发明药物组合物的单位剂型，及给药方式。第III部分，描述通过施用2S，4R酮康唑对映体和含有2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物来治疗疾病和病症的方法。I.2S，4R酮康唑对映体和含有2S，4R酮康唑对映体且基本或完全不含2R，4S酮康唑对映体的药物组合物的制备

[0024] 如本文中使用，含有“2S，4R酮康唑对映体且基本或完全不含2R，4S酮康唑对映体”的组合物，包括不含2R，4S酮康唑对映体的组合物，以及与目前批准用于治疗用途的外消旋酮康唑组合物相比，含有的2R，4S酮康唑对映体比2S，4R对映体的量基本上要少的组合物。本发明的方法中有用的组合物包括，例如但不限于，酮康唑的总量中有至少80％、或至少90％、或至少99％、或至少99.5％、或至少99.9％或更多为2S，4R对映体的组合物。

[0025] 可以通过旋光拆分外消旋酮康唑得到酮康唑2S，4R对映体。这种拆分可以通过本领域技术人员熟知的多种拆分方法中的任何方法实现，包括但不限于Jacques et al.，″Enantiomers，Racemates and Resolutions，″Wiley，New York(1981)中描述的方法，该文献并入本文作为参考。例如，可以在手性柱上使用制备色谱进行拆分。合适的拆分方法的另一个例子是，用手性酸形成非对映异构盐，所述手性酸例如，酒石酸、苹果酸、扁桃酸，或氨基酸的N-乙酰衍生物，如N-乙酰亮氨酸，然后通过重结晶分离出所需对映体的非对映异构盐。另一种获得含有2S，4R对映体且基本不含2R，4S对映体的组合物的方法，是将酮康唑与(+)-樟脑-10-磺酸的非对映异构盐分级结晶。

[0026] 酮康唑2S，4R对映体还可通过本领域技术人员已知的各种方法直接制备。例如，2S，4R对映体可以通过2-溴-2’，4’-二氯苯乙酮和光学纯的solketal tosylates之间的转酮醇反应(transketolization)来直接制备，如Rotstein et al所述(Rotstein et al.，supra，该文献并入本文作为参考)。

[0027] 本发明还提供了酮康唑2S，4R对映体的各种制药上可接受的盐，它们可用于本发明的药物组合物中。术语“制药上可接受的盐”是指由制药上可接受的碱或酸制备的盐，所述碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。由无机碱获得的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠和锌的盐等。尤其，铵、钙、镁、钾和钠盐，在一些药物配方中可能是优选的。固态形式的盐可以以多于一种的晶体结构存在，还可以以水合物和多水合物的形式存在。2S，4R酮康唑对映体的溶剂化物，尤其是水合物，在制备本发明药物组合物中有用。

[0028] 由制药上可接受的有机碱获得的盐包括伯、仲、叔胺的盐，取代胺盐，包括天然出现的取代胺、环胺，和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等。

[0029] 如果将要配制的化合物是碱性的，可以由制药上可接受的酸来制备盐，所述酸包括无机酸和有机酸。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。示例性的制药上可接受的酸包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。酮康唑化合物通常为碱性，因为三唑环是碱性的。2S，4R酮康唑化合物在合成过程中，可被制成非制药上可接受的盐(例如，三氟醋酸盐)来处理，然后再转化成制药上可接受的盐，如本文所述。

[0030] 2S，4R酮康唑对映体的合适的制药上可接受的盐包括但不限于，甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、氢氯化物、氢溴酸盐、esylate、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、醋酸盐、磷酸盐和硫酸盐。为了制备2S，4R酮康唑化合物的制药上可接受的酸加成盐，可使用常规方法使游离碱与所需的酸在适当的溶剂中反应。类似地，可以使用本领域技术人员已知的方法，将酸加成盐转化为游离碱的形式。

[0031] 本发明的药物组合物可以包括具有治疗活性的2S，4R酮康唑对映体代谢物或对映体的药物前体(prodrug)。药物前体是在被患者服用时或服用后转化为治疗活性化合物的化合物。

[0032] 因此，本发明药物组合物包含2S，4R酮康唑对映体，或其制药上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或其药物前体或活性代谢物，并与制药上可接受的载体组合，其中基本或完全不含2R，4S对映体。在一种实施方式中，药物组合物含有治疗有效量的2S，4R酮康唑对映体或其制药上可接受的盐，以及制药上可接受的载体。如上文所述，可用于此类组合物的2S，4R对映体的制药上可接受的盐包括，但不限于，氢氯化物、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、esylate和硫酸盐。

[0033] 2S，4R酮康唑对映体或其制药上可接受的盐的“治疗有效量”将取决于治疗的病症，给药途径和持续时间，病人的身体特征，包括体重，以及其它同时使用的药物，可在本公开内容的教导下通过本领域技术人员已知的方法来确定(见下文第II部分)。本发明药物组合物可使用药学领域熟知的方法方便地制备成单位剂型的药物，以便被口服、胃肠道外给药(包括皮下、肌肉内和静脉内给药)、眼部给药(ocularly，ophthalmic administration)、直肠给药、肺部给药(鼻或口腔吸入)、局部给药、经皮给药或通过口腔粘膜传递给药。

[0034] 可根据传统制药技术，将2S，4R酮康唑对映体与选择的药物载体混合，制备本发明药物组合物。载体有多种形式。例如，口服液体组合物的载体包括，例如，水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、色素和在制造口服液体悬浮液、酊剂和溶液中使用的其它成分。载体，如淀粉、糖和微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等，被用于制备口服固体剂型，例如，粉剂、硬胶囊和软胶囊以及片剂。相对于液体口服制剂，通常优选固体口服制剂。

[0035] 因此，在一种实施方式中，制药上可接受的载体是固体，药物组合物是片剂，供口服给药。本发明药物组合物的可供口服的其它合适形式包括压缩或包衣丸剂、糖衣、粉剂、硬明胶胶囊或软明胶胶囊、舌下含片、糖浆和悬浮液。口服固体剂型还可含有粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂，如硬脂酸镁；和/或甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精。胶囊剂还可含有液态载体，如脂肪油。还可使用各种其它材料，用作包衣或用于改变剂量单位的物理形态。例如，片剂可以用虫漆、糖或二者一起进行包衣。可以通过标准的水性技术或非水性技术给片剂包衣。当然，在这些组合物中，活性化合物的典型百分含量可以变化，可以是，例如但不限于，按重量比计为大约2％到大约60％。

[0036] 另一种实施方式中，制药上可接受的载体是液体，药物组合物意图通过口服施用。适用于此类组合物的口服液体包括糖浆和酏剂，除了活性成分外，还可以含有蔗糖作为甜味剂，羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料，和/或调味剂，如樱桃或桔橙香料。

[0037] 在另一种实施方式中，本发明提供了2S，4R酮康唑对映体的药物组合物，适于肠胃外给药。对于肠胃外给药，药物组合物通常置于针药管或小瓶中，主要由含水或非含水的溶液或乳剂组成。这些组合物通常为溶液或悬浮液的形式，通常由水制备，可选地含有表面活性剂，如羟丙基纤维素。分散体(dispersions)可在甘油、液态聚乙二醇以及它们在油中的混合物中制备。通常，稀释形式的制备物还含有防腐剂。

[0038] 另一种实施方式中，制药上可接受的载体是液体，药物组合物是可注射的溶液。药物学上的可注射剂形包括水溶液和分散体和用于临时制备注射溶液或分散体的粉剂，也是无菌的，且在注射时具有足够流动性，易于通过注射器注射。这些组合物在制造过程中和保存条件中保持稳定，并且通常被防腐处理。因此，载体包括溶剂或分散介质，包括，例如，水、乙醇、多羟基化合物(例如，丙三醇、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的合适混合物，以及植物油。

[0039] 另一实施方式中，制药上可接受的载体是凝胶，提供的药物组合物为栓剂形式。对于直肠给药，药物组合物被提供为栓剂，制药上可接受的载体是亲水或疏水载剂。另一种实施方式中，在本发明的方法中有用的药物组合物被制备用于局部给药，2S，4R酮康唑对映体被配制成药膏。2S，4R对映体还可通过透皮给药；合适的透皮传递系统是本领域已知的。

[0040] 本发明的药物组合物还包括缓释组合物。合适的缓释组合物包括在美国专利申请公开号20050013834、20030190357和2002055512以及PCT专利申请公开号WO 03011258和0152833中描述的那些，上述每一文献并入本文作为参考。II.单位剂型；给药频率和给药的持续时间

[0041] 如上文所述，可以使用任何适当的给药途径来向哺乳动物——通常是人提供治疗有效剂量的2S，4R对映体，但是，兽医学上重要的哺乳动物，如牛、马、猪、羊、狗和猫，也可受益于本文描述的方法。例如，可以口服给药、直肠给药、局部给药、肠胃外给药、眼部给药、肺部给药或鼻吸给药。剂型包括片剂、含片、分散体、悬浮液、溶液、胶囊、乳霜、药膏、气雾剂等。在本发明治疗方法的许多实施方式中，药物组合物被口服给药。活性成分的治疗有效剂量取决于应用的特定化合物(盐、溶剂化物、药物前体或代谢物)、给药方式、治疗的症状和症状的严重性。这样的剂量可由本领域技术人员根据本文的公开内容容易地确定。[0042]当治疗或预防本文所述的疾病和病症时，2S，4R酮康唑对映体的每日给药剂量为约0.1到约25毫克(mg)每公斤体重(mpk)，优选地作为每日一次的剂量或每日分成约2-6次的剂量给予时，可以获得满意的效果。对于向成年人类患者的口服给药，治疗有效量将基本上在50mg到800mg每剂的范围内给予，包括但不限于，100mg每剂、200mg每剂和400mg每剂，以及多剂，通常将连续每日给药一个疗程。2S，4R酮康唑对映体药物组合物可以在一天的不同时间给药。一种实施方式中，可以在晚间给予最佳的治疗剂量。另一种实施方式中，可以在早上给予最佳的治疗剂量。因此，2S，4R酮康唑对映体的每日总剂量在一个实施方式中可以为约10mg到约2g，通常为约10mg到约1g，最常见为约100mg到约500mg。对于一个典型的70kg成年人，2S，4R酮康唑对映体的每日总剂量可以为约10mg到约1000mg，并且，如上文所述，通常为约50mg到约800mg。可以调整此剂量，以提供最佳的治疗反映。

[0042] 在一种实施方式中，单位剂型适于口服，含有一种或多种药物赋形剂。可以用于本发明目的而被包括在2S，4R酮康唑对映体的口服利用制剂中的无药理活性的赋形剂的例子，及其作用见下表。无活性成分商品名等级作用
硅化微晶纤维素 Prosolv HD 90 NF 稀释
一水乳糖 Modified，316 Fast Flo NF 稀释
玉米淀粉 STA-Rx NF 崩解剂
硬脂酸镁 N/A NF 润滑剂
胶体二氧化硅 Cab-O-Sil M5P NF 助流剂

[0043] 上表中列出的赋形剂可与2S，4R对映体以各种比例混合，得到特定的药片和制造特性。药片的大小可以在1mg总重量到1000mg总重量的范围内变化；例如但不限于，100mg总重量到800mg总重量。药片中2S，4R对映体所占的比例可以在1％到100％范围内变化；例如但不限于，10％到90％。含占药片重量50％的2S，4R对映体的400mg药片的例子提供于下表中。在这个例子中，干混合物由(-)顺2S，4R酮康唑和列出的无活性赋形剂制成，将干混合物压制成片。
成分％W/W 药片重量(mg)
(-)顺2S，4R酮康唑 50.0 200
一水乳糖，NF 22.4 89.6
硅化微晶纤维素，NF 16.5 66.0
玉米淀粉，NF 10.0 40.0
胶体二氧化硅，NF 0.5 2.0
硬脂酸镁，NF 0.6 2.4
总计 100.0 400.0

[0044] 在美国专利申请6040307中，描述了2S，4R酮康唑的一种药片配方。此配方包括活性药物物质，(-)酮康唑、乳糖、玉米淀粉、水和硬脂酸镁。湿粒由酮康唑、乳糖、水和玉米淀粉制成，将这些颗粒在烤箱里烘干，然后加入硬质酸镁和更多的玉米淀粉压制成片。压制并干燥药片。这种方法与本发明上述的使用干混工艺的方法相比，不如本发明方法理想，因为本发明方法没有使用过量的水和升高的温度。酮康唑可能发生降解(氧化)(Farhadi and Maleki(2001). ″ A newspectrophotometric method for the determination of ketoconazole based on theoxidation reactions. ″ Analytical Sciences 17 Supplement，i867-i869.The Japan Societyfor Analytical Chemistry)，氧化反应在有水存在和高温条件下被加速。

[0045] 本发明药物组合物的固体单元剂型含有2S，4R酮康唑对映体或它的盐或水合物，其含量为约1mg到约2g，通常为约1.0mg到约1.0g，最常见的是约10mg到约500mg。在适于口服的本发明液体药物组合物中，2S，4R酮康唑对映体的量可以为约1mg/ml到约200mg/ml。治疗有效量还可以在约10mg/ml到约100mg/ml的范围内。在一种实施方式中，液体药物组合物的给药剂量为0.5ml到5.0ml的量。另一种实施方式中，剂量在约1ml到3ml之间。在设计用于静脉或皮下注射的本发明液体药物组合物中，2S，4R酮康唑对映体的量可以为约0.01到1mg/ml，给药速度可以为0.01到1ml/min，通过皮下或静脉给药。或者，2S，4R对映体的量可以为约0.1mg/ml到10mg/ml，给药速度可以为0.001ml/min到0.1ml/min，通过皮下或静脉给药。

[0046] 如上文所述，本发明药物组合物通常被连续多日给药，持续时间为一周或几周到一个月、几个月或更长(例如，至少7、14、28、60或120天)。在一种实施方式中，施用本发明药物组合物，用于治疗慢性疾病、病症或征状，治疗期为一个月至十二个月。在另一种实施方式中，施用2S，4R对映体一年到5年。在另一种实施方式中，施用2S，4R对映体5年到20年。在另一种实施方式中，施用2S，4R对映体直至患者痊愈或施用终生。

[0047] 根据本发明方法的给药的持续时间取决于治疗的疾病或病症，取决于该药物组合物的施用对疾病症状和病症的缓解程度，还取决于各个病人对治疗的反应。III.应用本发明药物组合物治疗疾病和病症的方法皮质醇合成的抑制

[0048] 与外消旋酮康唑或外消旋酮康唑中的另一对应体2R，4S对映体相比，每重量单位的2S，4R酮康唑对映体能够明显更加有效地降低血浆中具有生理活性的糖皮质激素的浓度。另外，如附图和下面的实施例中证明的，与外消旋酮康唑不同，2S，4R对映体不会随时间的增加而增加对2S，4R对映体的暴露。因此，与涉及施用外消旋酮康唑的方法相比，在治疗与升高的皮质醇水平或异常的皮质醇活性有关的疾病和病症，或可以通过降低正常皮质醇水平或活性来获得益处的疾病方面，本发明的方法提供了明显更好的治疗益处。

[0049] 皮质醇促进脂肪组织的堆积和游离脂肪酸从脂肪组织中的释放。当游离脂肪酸被氧化后，以拮抗方式对肝脏中的胰岛素起作用，降低肝脏中的胰岛素敏感性(即，增加肝胰岛素抵抗)。皮质醇还直接作为肝脏中胰岛素作用的拮抗物，这样，胰岛素敏感性进一步降低。皮质醇还直接增加控制肝脏产生葡萄糖的限速酶(rate limiting enzymes)的量。这些作用导致糖原异生(gluconeogenesis)作用增强，肝脏产生的葡萄糖的含量上升。肝胰岛素抵抗还导致了肝脏合成脂蛋白的削弱，因此，它是导致II型糖尿病人和代谢综合症病人血脂异常的主要因素。糖耐受量已经降低的病人，在异常高水平的皮质醇存在下，发展成II型糖尿病的可能性更大。高的皮质醇水平还可导致高血压，这部分地通过激活盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor)发生。对11β-HSD-I酶的抑制作用改变了特定组织中皮质醇和可的松的比例，促进可的松的增加。2S，4R酮康唑对映体是一种皮质醇合成抑制剂，作用于11β羟化酶，且也可至少部分地通过抑制11β-HSD-I酶实现其疗效。

[0050] 本发明提供了应用2S，4R酮康唑对映体——一种皮质醇合成抑制剂——来治疗、控制、改善、预防、延缓疾病和病症发作或降低疾病和病症发生风险的方法，其中所述的疾病和病症至少部分是由哺乳动物患者尤其是人中的皮质醇和/或其它皮质激素引起的。在一种实施方式中，此方法包括向患有疾病或病症的患者施用治疗有效量的2S，4R酮康唑对映体或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中基本或完全不含其它酮康唑对映体。

[0051] 皮质醇活性可导致多种疾病和病症，包括但不限于，II型糖尿病、代谢综合症、肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗和高血压。对这些以及其它可根据本发明方法使用本发明组合物治疗的疾病和病症的描述如下。糖尿病、代谢综合症及相关疾病和病症

[0052] 糖尿病是由多种因素导致的，其最简单的表现为在禁食状态下血浆中升高的葡萄糖含量(高血糖症)。糖尿病有两种公认的形式：I型糖尿病，在这种情况下，病人产生很少或不产生胰岛素，胰岛素是一种调控葡萄糖产生和利用的激素；和II型糖尿病，这种情况下，病人产生胰岛素，甚至表现出血胰岛素过多(血浆胰岛素水平可能与非糖尿病个体相似或甚至更高)，但是同时表现出高血糖。II型糖尿病患者通常对胰岛素降低葡萄糖的作用有一定程度的抵抗力。I型糖尿病通常通过注射给予外源胰岛素来治疗。

[0053] 然而，II型糖尿病患者通常会出现“胰岛素抵抗”，这样，胰岛素在主要的胰岛素敏感组织，即，肌肉、肝脏和脂肪组织中刺激葡萄糖和脂类代谢的作用被降低。有胰岛素抵抗但没有糖尿病的患者具有升高的胰岛素水平，这补偿了他们的胰岛素抗性，从而血清葡萄糖含量没有升高。在II型糖尿患者中，即使血浆胰岛素水平上升，仍然不足以克服显著的胰岛素抵抗作用，导致高血糖症。II型糖尿患者可能还具有升高的循环皮质醇水平(circulating Cortisol levels)和/或产生速度(见Lee et al.，″Plasma insulin，growth hormone，cortisol，and central obesity amongyoung Chinese type 2 diabetic patients.″Diabetes Care 1999；22(9)：1450-7；Homma etal.，″Assessing systemic 11β-hydroxysteroid dehydrogenase with serumcortisone/cortisol ratios in healthy subjects and patients with diabetes mellitus andchronic renal failure.″Metabolism 2001；50(7)：801-4；Richardson and Tayek，″Type 2diabetic patients may have a mild form of an injury response：a clinical research centerstudy. ″ Am J Physiol Endocrinol Metab 2002；282(6)：E1286-90；Chiodini et al. ″ Association of subclinical hypercortisolism with type 2 diabetes mellitus：acase-control study in hospitalized patients.″Eur J Endocrinol 2005；153(6)：837-844；Liu et al.″Elevated late-night salivary cortisol levels in elderly male type 2diabeticveterans.″Clin Endocrinol(Oxf)2005；63(6)：642-9；
and Catargi et al.″OccultCushing′s syndrome in type-2diabetes.″J Clin Endocrinol Metab 2003；88(12)：5808-13，它们每一篇并入本文作为参考)。现在已知过量的皮质醇(见美国专利5,849,740，在此并入本文作为参考)可诱导胰岛素抵抗和II型糖尿病的两个基本特征：降低的外周葡萄糖吸收，和增加的肝脏葡萄糖产出。也见Rizza et al.，″Cortisol-induced insulin resistance in man：impaired suppression of glucose productionand stimulation of glucose utilization due to a postreceptor defect of insulin action.″JClin Endocrinol Metab 1982；54(1)：131-8；Holmang and Bjorntorp，″The effects ofCortisol on insulin sensitivity in muscle.″Acta Physiol Scand 1992；144(4)：425-31；Lecavalier et al.， ″ Glucagon-cortisol interactions on glucose turnover and lactategluconeogenesis in normal humans.″Am J Physiol 1990；258(4Pt 1)：E569-75；andKhani and-Tayek，″Cortisol increases gluconeogenesis in humans：its role in themetabolic syndrome.″Clin Sci(Lond)2001；101(6)：739-47；它们每一篇并入本文作为参考。

[0054] 糖尿病中出现的持久稳定的或不受控制的高血糖症伴随着上升的发病率和早亡率。异常的葡萄糖动态平衡还直接和间接地伴随着肥胖、高血压以及脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢的改变。患有II型糖尿病的患者具有更高的发生心血管并发症的风险，例如，动脉硬化症、冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，在治疗上控制葡萄糖动态平衡、脂质代谢、肥胖和高血压，在临床控制和治疗糖尿病上是极其重要的。本发明提供了这种治疗控制的方法，这是通过施用治疗上有效量的2S，4R酮康唑对映体，其中基本或完全不含2R，4S对映体。

[0055] 许多患有胰岛素抵抗但(还)未发展成II型糖尿病的患者，也有发生以前称之为“胰岛素抵抗综合症、代谢异常综合症或X综合症”，现在更多地称为“代谢综合症”的先兆或症状的风险。代谢综合症的特征是胰岛素抵抗，以及腹部肥胖、高血胰岛素、高血压、低HDL水平、高VLDL甘油三酯和小密度LDL颗粒(small dense LDL particles)和升高的葡萄糖水平。这些患者，不论他们是否出现明显的糖尿病，出现上述心血管并发症的风险都上升了。据报道，患有代谢综合症的患者具有异常的皮质醇水平、产生或分解代谢(见Berceanu-Gabrielescu et al.，″Hypercorticism--a risk factor in arterial hypertension and atherosclerosis.″Endocrinologie 1981；19(2)：123-7；Phillips et al.， ″ Elevated plasma cortisolconcentrations：a link between low birth weight and the insulin resistance syndrome？″JClin Endocrinol Metab 1998；83(3)：757-60；and Ward et al，″Cortisol and the metabolicsyndrome in South Asians.″Clin Endocrinol(Oxf)2003；58(4)：500-5，它们每一个并入本文作为参考)。

[0056] II型糖尿病的治疗通常包括饮食治疗和增加身体锻炼，它们单独进行或结合药物治疗。通过施用刺激胰腺β细胞分泌更多胰岛素的磺脲类(sulfonylureas)药物(例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸类(meglitinides)药物，和/或当磺脲类药物和氯茴苯酸类药物变得无效时，通过注射胰岛素来增加血浆中胰岛素水平，可以获得足够高浓度的胰岛素来刺激胰岛素抵抗组织。但是，可能导致血浆中葡萄糖水平过低，更高程度的胰岛素抵抗可能最终出现。

[0057] 双胍(biguanides)类药物减少肝脏对葡萄糖的过多生产，增加胰岛素敏感性(insulin sensitivity)，从而在一定程度上改变高血糖症。但是，许多双胍类药物，例如，苯乙双胍(phenformin)和二甲双胍(metformin)，可引起乳酸酸中毒、恶心和腹泻。

[0058] 噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)或格列酮类(glitazones)(即，5-苯甲基噻唑烷-2，4-二酮)是一类较新的化合物，已被确定具有改善高血糖症和其它II型糖尿病症状的潜能。这些试剂增加肌肉、肝脏和脂肪组织中胰岛素的敏感性，从而部分或完全中和血浆中升高的葡萄糖水平，且基本上不会引起低血糖症。目前市场上销售的格列酮类药物是过氧化物酶体增殖物激活性受体(PPAR)γ亚型的激动剂。PPARγ激动通常被认为对使用格列酮类药物后观察到的提高的胰岛素敏感性起到作用。较新的开发用于治疗II型糖尿病和/或血脂异常的PPAR激动剂是PPARα、γ和δ亚型中的一种或多种的激动剂。所有已知的格列酮类药物的一个缺点是它们的增重效应(weight-increasing effect)，这通过增加脂肪组织质量导致。另一个缺点是，格列酮类药物已与增加的心力衰竭风险联系起来，这通过流体滞留(fluid retention)导致。

[0059] 仍然有对治疗糖尿病和相关病症的新方法的需求，例如单独和共同导致代谢综合症的各种病症。本发明满足了这个需要。本发明提供了在需要此类治疗的哺乳动物患者中治疗糖尿病及高血糖症和胰岛素抵抗的相关病症的方法，此方法包括向所述患者施用治疗有效量的含有2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物。在一种实施方式中，此方法用于治疗II型糖尿病。给予治疗有效量的11β-羟化酶抑制剂，如2S，4R酮康唑对映体，其中基本不含2R，4S对映体，可有效治疗、控制和改善糖尿病症状，尤其是II型糖尿病症状，每日规律地给予治疗有效量的11β-羟化酶抑制剂，如2S，4R酮康唑对映体，其中基本不含2R，4S对映体，可延缓或预防II型糖尿病的发作。

[0060] 通过降低胰岛素抵抗并维持正常的血清葡萄糖浓度，本发明药物组合物还可用于治疗和预防伴随II型糖尿病和胰岛素抵抗出现的病症，包括肥胖(典型的是腹部肥胖)、代谢综合症(“X综合症”)，包括该综合症、糖尿病性视网膜病、神经病、肾病和早期心血管疾病所具有的各种症状和病症。

[0061] 过高的皮质醇水平已与肥胖关联起来，这可能与在一般性肥胖和尤其内脏(也称为腹部)肥胖中皮质醇刺激脂肪生成的能力有关。内脏/腹部肥胖与葡萄糖不耐受、高血胰岛素、高甘油三酯血症和代谢综合症的其它因素(症状和病症)，如高血压、升高的VLDL和降低的HDL以及糖尿病，有着密切联系。因此，施用有效量的11β-羟化酶抑制剂，如2S，4R酮康唑对映体，其中基本不含2R，4S对映体，可用于治疗或控制肥胖(例如，腹部肥胖)和代谢综合症。根据本发明方法，使用11β-羟化酶抑制剂进行长期治疗，如2S，4R酮康唑对映体，其中基本不含2R，4S对映体，也可用于延缓或预防肥胖的发生，尤其是当患者使用
11β-羟化酶抑制剂，如2S，4R酮康唑对映体，其中基本不含2R，4S对映体，并结合饮食控制和运动时。

[0062] 因此，在另一种实施方式中，本发明提供了为需要此类治疗的哺乳动物患者治疗肥胖(例如，腹部肥胖)的方法，此方法包括向所述患者施用治疗有效量的2S，4R酮康唑对映体，其中基本不含2R，4S对映体。同样，在另一实施方式中，本发明提供了为需要此类治疗的哺乳动物患者治疗代谢综合症的方法，此方法包括向所述患者施用治疗有效量的含有2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物。动脉硬化症、脂类异常(Lipid Disorders)、高血压

[0063] 14α羊毛甾醇去甲基化酶(14αlanosterol demethylase)的抑制和胆固醇的减少，以及11β-羟化酶活性的抑制和皮质醇含量的减少，都有益于治疗或控制高血压和血脂异常(dyslipidemia)。由于高血压和血脂异常促成动脉硬化的发生，施用治疗有效量的14α羊毛甾醇去甲基化酶抑制剂和11β-羟化酶抑制剂，例如2S，4R酮康唑对映体，其中基本不含2R，4S对映体，可有益于治疗、控制、延缓高血压、血脂异常和动脉硬化症的发作或预防高血压、血脂异常和动脉硬化症。在一种实施方式中，本发明提供了为需要此类治疗的哺乳动物患者治疗动脉硬化症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的含有
2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物。

[0064] 在另一种实施方式中，本发明提供了为需要此类治疗的哺乳动物患者治疗脂类异常的方法，所述脂类异常选自血脂异常(dyslipidemia)、高脂血症(hyperlipidemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、低HDL和高LDL，此类方法包括向所述患者施用治疗有效量的含有2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物。中风

[0065] 14α羊毛甾醇去甲基化酶的抑制和胆固醇的减少，以及11β-羟化酶活性的抑制和皮质醇含量的减少，都有益于治疗缺血性中风(ischemic stroke)。由于皮质醇、高血压和血脂异常(dyslipidemia)促进缺血性中风的恶化和死亡率，施用治疗有效量的14α羊毛甾醇去甲基化酶抑制剂和11β-羟化酶抑制剂，例如2S，4R酮康唑对映体，其中基本不含2R，4S对映体，可有益于治疗或减轻缺血性中风的严重性。在一种实施方式中，本发明提供了为需要此类治疗的患者治疗缺血性中风(ischemic stroke)事件的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的含有2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)

[0066] 14α羊毛甾醇去甲基化酶的抑制和胆固醇的减少，以及11β-羟化酶活性的抑制和皮质醇含量的减少，都有益于治疗阿尔茨海默病。由于升高的皮质醇与阿尔茨海默病的发生有关，以及通过使用他汀类药物(statins)降低胆固醇可降低阿尔茨海默病的严重性，施用治疗有效量的14α羊毛甾醇去甲基化酶抑制剂和11β-羟化酶抑制剂，例如2S，4R酮康唑对映体，其中基本不含2R，4S对映体，可有益于治疗阿尔茨海默病或降低阿尔茨海默病的严重性。在一种实施方式中，本发明提供了为需要此类治疗的哺乳动物患者治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的含有2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物。认知缺损(Cognitive Impairment)、痴呆(Dementia)和忧郁(Depression)

[0067] 脑中过高水平的皮质醇还能通过增强神经毒素能力而导致神经元丢失(neuronal loss)或功能紊乱。认知缺损与衰老和脑中过高的皮质醇水平有关(见Seckl Walker， ″ Minireview：11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1-a tissue-specificamplifier of glucocorticoid action. ″ Endocrinology 2001；
142(4)：1371-6，其并入本文作为参考)。施用有效量的11β-羟化酶抑制剂，例如2S，4R酮康唑对映体，其中基本不含2R，4S对映体，可减轻、改善、控制或预防与衰老有关的认知缺损和神经元功能紊乱(neuronal dysfunction)。在一种实施方式中，本发明提供了为需要此类治疗的哺乳动物患者治疗认知缺损、神经元功能紊乱和/或痴呆的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的含2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物。

[0068] 另一种病症是忧郁症，据报道，这种病症中，高皮质醇水平在因果关系上是重要的。Muck-Seler等(Muck-Seler et al.，″Platelet serotonin and plasma prolactinand cortisol in healthy，depressed and schizophrenic women.″Psychiatry Res 2004；127(3)：217-26，其并入本文作为参考)报道称，精神分裂症患者和忧郁症患者中的血浆皮质醇水平与健康对照的值相比有大幅增加。在一种实施方式中，本发明提供了为需要此类治疗的哺乳动物患者治疗忧郁症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的含
2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物。
库欣综合症(Cushing′s Syndrome)

[0069] 库欣综合症是一种代谢疾病或病症，其中患者的血流中具有高皮质醇水平。这些高皮质醇水平可能是由垂体瘤或继发性瘤引起的肾上腺功能障碍所致，垂体瘤和继发性瘤均产生过量的皮质醇促泌素ACTH，或是由于肾上腺本身的肿瘤或紊乱所致，这直接产生过量的皮质醇。患有库欣综合症的患者常会发展成II型糖尿病。库欣综合症的治疗可包括攻击性肿瘤的去除和/或使用皮质醇合成抑制剂例如美替拉酮(metyrapone)、酮康唑或氨鲁米特(aminoglutethimide)进行治疗(见Murphy，″Steroids and depression.″J Steroid Biochem Mol Biol 1991；38(5)：537-59，其并入本文作为参考)。在一种实施方式中，本发明提供了为需要此类治疗的患者治疗库欣综合症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的含2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物，它们单独施用或结合以其它皮质醇合成抑制剂，例如美替拉酮或氨鲁米特。减少的胰岛素分泌

[0070] 糖皮质激素(glucocorticoids)已被表明能够减少体内胰岛素分泌(见Billaudel and Sutter，″Direct effect of corticosterone upon insulin secretion studied bythree different techniques. ″ Horm Metab Res 1979；11(10)：555-60，其并入本文作为参考)。所以，本发明方法中使用的药物组合物对皮质醇合成的抑制，可有益于对胰岛素分泌减少的治疗。另外，在分离出的鼠胰腺β细胞中，观察到降低的11β-HSD-I活性可改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌(见Davani et al.，″Type
111beta-hydroxysteroid dehydrogenase mediates glucocorticoid activation and insulinrelease in pancreatic islets.″J Biol Chem 2000；275(45)：34841-4，其并入本文作为参考)。在一种实施方式中，本发明提供了为需要此类治疗的哺乳动物患者治疗胰岛素分泌降低的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的含2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物。青光眼和眼内压

[0071] 糖皮质激素靶受体(glucocorticoid target receptors)和11β-HSD-I酶的水平与青光眼的敏感性有关。(见Stokes et al.，″Altered peripheral sensitivity toglucocorticoids in primary open-angle glaucoma. ″ Invest Ophthalmol Vis Sci 2003；44(12)：5163-7，其并入本文作为参考)。据报道高皮质醇水平对于青光眼在因果关系上是重要的。中位总血浆值(median total plasma)、血浆游离值(plasma free)、和百分游离皮质醇水平(percent free cortisol levels)在高眼压和青光眼患者中较高。最显著的差异表现在正常个体和青光眼患者的百分游离皮质醇值(percent freecortisol values)上(参见Schwartz et al.，″Increased plasma free cortisol in ocularhypertension and open angle glaucoma.″Arch Ophthalmol 1987；l 05(8)：1060-5，其并入本文作为参考)。

[0072] 根据本发明的方法，使用基本不含2R，4S对映体的2S，4R酮康唑对映体抑制11β羟化酶活性，可用于降低眼内压，治疗青光眼。在一种实施方式中，本发明提供为需要此类治疗的哺乳动物患者治疗青光眼和降低眼内压的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的含有2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物。免疫调节[0073] 在某些疾病状态下，例如肺结核、牛皮癣，甚至过大压力情况下，高糖皮质激素活性将免疫应答转向体液应答，而此时实际上基于细胞的应答可能对病人更有利。11β-HSD-I活性的抑制和伴随的糖皮质激素水平的降低将免疫应答转向基于细胞的应答 (见Mason， ″ Genetic variation in the stress response：
susceptibility toexperimental allergic encephalomyelitis and implications for human inflammatorydisease. ″ Immunol Today 1991；12(2)：57-60；和Rook，″Glucocorticoids and immunefunction.″Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999；13(4)：567-81；它们均并入本文作为参考)。在一种实施方式中，本发明提供了在需要此类治疗的哺乳动物患者中将免疫应答调整为基于细胞的应答的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的含有2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，
4S对映体的药物组合物。受损的肾功能

[0074] 增加的肾内血压会导致肾损伤。皮质醇可与真正的盐皮质激素竞争接触醛固酮受体，并使血压升高。酮康唑已经在肾衰竭患者中被测试，并显示可增加肾小球滤过率。酮康唑还被显示可减少患有II型糖尿病而没有肾衰竭的患者的肾脏中的白蛋白渗漏。因此，在一种实施方式中，本发明提供了在需要此类治疗的哺乳动物患者中治疗受损肾功能或减少清蛋白渗漏的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的含有2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物。2S，4R酮康唑对映体的治疗用途

[0075] 从前述内容来看，本领域技术人员会理解本发明提供了在需要此类治疗的哺乳动物患者中治疗病症的方法，这些病症选自：(1)高血糖症，(2)葡萄糖耐量低减，(3)胰岛素抵抗，(4)肥胖，(5)脂质异常(lipid disorders)，(6)血脂异常(dyslipidemia)，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉硬化征及其后遗症，(13)血管再狭窄(vascular restenosis)，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病，(20)代谢综合症，和(21)其它具有胰岛素抵抗成分的病症和异常，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的含有2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物。

[0076] 另一方面，本发明提供了在需要此类治疗的哺乳动物患者中延缓病症的发生的方法，这些病症选自：(1)高血糖症，(2)葡萄糖耐量低减，(3)胰岛素抵抗，(4)肥胖，(5)脂质异常(lipid disorders)，(6)血脂异常(dyslipidemia)，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉硬化征及其后遗症，(13)血管再狭窄(vascular restenosis)，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病，(20)代谢综合症，和(21)其它具有胰岛素抵抗成分的病症和异常，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的含有2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物。

[0077] 另一方面，本发明提供了在需要此类治疗的哺乳动物患者中降低病症发展的风险的方法，这些病症选自：(1)高血糖症，(2)葡萄糖耐量低减，(3)胰岛素抵抗，(4)肥胖，(5)脂质异常(lipid disorders)，(6)血脂异常(dyslipidemia)，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉硬化征及其后遗症，(13)血管再狭窄(vascularrestenosis)，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病，(20)代谢综合症，和(21)其它具有胰岛素抵抗成分的病症和异常，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的含有2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物。其它病症

[0078] 本发明提供了在未被诊断有真菌感染或未针对真菌感染进行治疗的对象中降低血浆皮质醇水平的方法，这是通过向所述对象施用药物组合物来进行的，所述药物组合物含有药学上可接受的载体和治疗有效量的2S，4R酮康唑对映体，其中基本不含2R，4S酮康唑对映体。例如，本发明的方法还可用于治疗皮质醇水平没有升高(例如，正常或低于正常水平)但通过降低皮质醇水平可以达到治疗益处的疾病和病症。额外的可选的对象特征[0079] 在本发明的某些方面，正使用含有2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物治疗的患者，未被诊断有真菌感染和/或未针对真菌感染进行治疗。在本发明的某些方面，正使用含有2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物治疗的患者，没有被诊断有高胆固醇血症和/或没有针对高胆固醇血症进行治疗。在本发明的某些方面，正使用含有2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物治疗的病人，未被诊断有一种或多种下述疾病、异常或病症和/或未针对一种或多种下述疾病、异常或病症进行治疗，所述疾病、异常或病症独立地选自：(1)高血糖症，(2)葡萄糖耐量低减，(3)胰岛素抵抗，(4)肥胖，(5)脂质异常(lipid disorders)，(6)血脂异常(dyslipidemia)，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉硬化征及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病，(20)代谢综合症，(21)前列腺癌，(22)良性前列腺增生，和(23)其它具有胰岛素抵抗成分的病症和异常。通过提供对1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，-二氯苯基)-2-[(1H-咪唑-1-基)-甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪(1-acetyl-4-[4-[[2-(2，4-dichlorophenyl)-2-[(1H-imidazol-1-yl)-methyl]-1，3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazine)的持续暴露(constant exposure)而降低对象中的皮质醇水平

[0080] 在一个方面，本发明提供了通过持续暴露于1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(1H-咪唑-1-基)-甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪来降低对象的皮质醇水平的方法，这通过向患者施用2S，4R对映体且基本不含2R，4S对映体的药剂来实施。在此情形中，提供对1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(1H-咪唑-1-基)-甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪的持续暴露，意为药物在被施用该药物的对象中不堆积。

[0081] 在一种实施方式中，施用2S，4R至少14天(例如，14天)，优选至少28天(例如，28天)。在一种实施方式中，每日给予2S，4R对映体剂量(每日一次或多次给药)。在一种实施方式中，隔天给予2S，4R对映体剂量。在一种实施方式中，2S，4R对映体剂量作为一个疗程的一部分，根据另一个时间表来给予，其中所述疗程持续至少28天，且其中等重量(或双倍重量)的外消旋酮康唑的施用导致药物在对象中的堆积。

[0082] 药物堆积，或没有药物堆积，可以通过测定第一天的血浆药物含量和随后一天或多天的血浆药物含量来决定。例如，如果在第一天测定了血浆含量，表示为第1天，随后可在第7天和/或第14天和/或第28天进行测量，或每日测量，持续1、2或4周。在一种实施方式中，确定血浆含量涉及到12小时或24小时AUC的测量。在一种实施方式中，第1天的皮质醇血浆含量与选自第7天、第14天和第28天的至少随后某一天的差异小于约50％，优选小于约25％，有时小于约15％。通过本公开内容的指导，可以知道，特定对象对1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(1H-咪唑-1-基)-甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪的恒定暴露(constant exposure)，也可由药代动力学研究中显示的剂量给予推导出来，从而实现在统计学上大量相似对象中的恒定暴露。

[0083] 在优选的实施方式中，恒定暴露通过给予恒定的总周期性剂量的2S，4R对映体来实现，例如恒定的每日总剂量(每天分一次或多次给予)。在一种实施方式中，对象先前没有用外消旋酮康唑或对映体酮康唑治疗过。在一种实施方式中，对象在第1天以前至少14天、至少28天或至少6个月没有服用过药物。在一种实施方式中，对象是人类患者。在另一实施方式中，对象是狗或Sprague-Dawley鼠。在一种实施方式中，对象被诊断有以皮质醇水平升高为特征的病症。联合治疗(Combination Therapies)

[0084] 因此，许多疾病、异常和病症可以用本发明药物组合物及方法治疗、控制、预防或延缓，包括但不限于：(1)高血糖症，(2)葡萄糖耐量低减，(3)胰岛素抵抗，(4)肥胖，(5)脂质异常(lipid disorders)，(6)血脂异常(dyslipidemia)，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)血胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉硬化征及其后遗症，(13)血管再狭窄(vascularrestenosis)，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病，(20)代谢综合症，和(21)其它具有胰岛素抵抗成分的异常。在一种实施方式中，本发明方法被应用于因一种或多种上述病症同时接受其它治疗的患者。

[0085] 从本文的附图和实施例可以清楚的看出，2S，4R酮康唑对映体不改变2S，4R对映体的药代动力，并且，通过扩展，2S，4R酮康唑对映体将不会改变那些与2S，4R对映体采用同样代谢和排泄途径的其它药物。因此，本发明提供了对通常与外消旋酮康唑共同给药的药物进行共同给药的方法，这不会出现在给予外消旋酮康唑时出现的共同施用药物或外消旋酮康唑的异常药代动力。

[0086] 本发明药物组合物可与一种或多种其它药物共同给药或以其它方式联合使用，用于治疗、预防、遏制或改善本文描述的易受根据本发明方法的治疗干预的影响的疾病、异常和病症。通常，本发明方法提供的药物联合，比单独使用药物或非2S，4R酮康唑对映体药物与外消旋酮康唑的联合，更安全或更有效，或者，该联合比基于各药物的累加性能的预期更安全或更有效。这些其它药物可以以通常使用的量、通过常用的途径，与含有2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物同时给药或随后给药。当基本不含2R，4S对映体的2S，4R酮康唑对映体的药物组合物，与一种或多种其它药物同时使用时，如果这两种活性药物可以一起配制，可使用含有这样的其它药物和2S，4R酮康唑对映体的合并产物。根据本发明方法的联合治疗还包括这样的治疗，其中，在本发明方法中有用的药物组合物和一种或多种其它药物根据不同的交叠的时间表施用。预期，与其它活性成分联合使用时，本发明方法中使用的药物组合物或所述的其它活性成分或它们二者在低于它们各自单独使用时的剂量可以有效使用。因此，本发明方法中有用的药物组合物包括那些除2S，4R酮康唑对映体外，还含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。

[0087] 可以与本发明药物组合物联合施用的其它药物的例子，它们或者是独立的，或者在某些情况下，是同一药物组合物，包括但不限于：

[0088] (a)二肽酰肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；(b)胰岛素增敏剂，包括：(i)PPARγ激动剂，如格列酮(glitazones)(例如，吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和类似物)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双重激动剂，如KRP-297，和PPARα激动剂，如吉非罗齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)和苯扎贝特(bezafibrate)，和(ii)双胍(biguanides)，如二甲双胍(metformin)和苯乙双胍(phenformin)；(c)胰岛素、胰岛素类似物(insulinanalogs)或胰岛素模拟物(insulin mimetics)；

[0089] (d)磺酰脲和其它胰岛素促分泌素，如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、美格列奈(meglitinide)和相关物质；(e)α-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖(acarbose))；(f)胰高血糖素受体拮抗剂，如下列PCT专利申请公开号中公开的那些：WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088和WO00/69810，它们均并入本文作为参考；(g)GLP-1、GLP-1类似物和模拟物，以及GLP-1受体激动剂，如下列PCT专利申请公开号中公开的那些：WO00/42026和WO00/59887，它们均并入本文作为参考；(h)GIP、GIP类似物和模拟物，包括但不限于PCT专利申请公开号WO 00/58360中公开的那些，该申请并入本文作为参考，和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP类似物和模拟物，和PACAP受体3激动剂，如PCT专利申请公开号WO01/23420中公开的那些，该申请并入本文作为参考；(j)降胆固醇剂，如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(落伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞伐他汀(rivastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和其它他汀类药物(statins))，(ii)鳌合剂(消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物(dialkylaminoalkyl derivatives of a cross-linked dextran))，(iii) 烟醇 (nicotinyl alcohol)、烟酸或它们的盐，(iv)胆固醇吸收抑制剂，例如，依泽替米贝(ezetimibe)和β-谷甾醇(β-sitosterol)，(v)酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如阿伐麦布(avasimibe)，(vi)抗氧化剂，如普罗布考(probucol)；(k)PPARδ激动剂，如PCT专利申请公开号WO97/28149中公开的那些，该申请并入本文作为参考；(l)抗肥胖化合物，如芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、芬特明(phentermine)、两布曲明(sibutramine)、奥利斯他(orlistat)、神经肽Y5抑制剂、CB1受体反向激动剂和拮抗剂，和β3肾上腺素能受体激动剂；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)意图用于发炎状况且不是糖皮质激素的药剂，如阿司匹林、非固醇类消炎药、柳氮磺胺吡啶(azulfidine)和环氧化酶2选择性抑制剂，和(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂。

[0090] 因此，在一种实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包含：(1)治疗有效量的2S，4R酮康唑对映体，基本上不含2R，4S酮康唑对映体；(2)治疗有效量的化合物，选自：
(a)DPP-IV抑制剂；(b)胰岛素增敏剂，选自：(i)PPAR激动剂和(ii)双胍；(c)胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲和其它胰岛素促分泌素；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；
(f)胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1类似物和模拟物，和GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP类似物和模拟物，和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP类似物和模拟物，和PACAP受体3激动剂；(j)降胆固醇剂，选自：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)鳌合剂，(iii)烟醇、烟酸或它们的盐，(iv)PPARα激动剂，(v)PPARα/γ双重激动剂，(vi)胆固醇吸收抑制剂，(vii)酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂，和(viii)抗氧化剂；(k)PPARδ激动剂；(l)抗肥胖化合物；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)不是糖皮质激素的消炎药；和(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；以及(3)药学上可接受的载体。

[0091] 上述药物组合物和联合治疗包括，基本不含或完全不含2R，4S对映体的2S，4R酮康唑对映体，或它的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，与一种或多种其它活性化合物共同配制或共同施用。非限制性例子包括2S，4R酮康唑对映体与两种或更多种活性化合物联合，所述活性化合物选自双胍、磺酰脲、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂和抗肥胖化合物。[0093]因此，在一种实施方式中，本发明提供了在需要此类治疗的哺乳动物患者中治疗病症的方法，所述病症选自：(1)高血糖症，(2)葡萄糖耐量低减，(3)胰岛素抵抗，(4)肥胖，(5)脂质异常(lipid disorders)，(6)血脂异常(dyslipidemia)，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉硬化征及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病，(20)代谢综合症，和(21)其它具有胰岛素抵抗成分的病症和异常，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的含2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S队映体的药物组合物和治疗有效量的下述化合物或含有下述化合物的药物组合物，所述化合物选自：(a)DPP-IV抑制剂；(b)胰岛素增敏剂，选自：(i)PPAR激动剂和(ii)双胍；(c)胰岛素、胰岛素类似物和模拟物；(d)磺酰脲和其它胰岛素促分泌素；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；(f)胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1类似物和模拟物，和GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP类似物和模拟物，和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP类似物和模拟物，和PACAP受体3激动剂；(j)降胆固醇剂，选自：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)鳌合剂，(iii)烟醇、烟酸或它们的盐，(iv)PPARα激动剂，(v)PPARα/γ双重激动剂，(vi)胆固醇吸收抑制剂，(vii)酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂，和(viii)抗氧化剂；(k)PPARδ激动剂；(l)抗肥胖化合物；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)不是糖皮质激素的消炎药；和(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂。

[0092] 在另一种实施方式中，本发明提供了在需要此类治疗的哺乳动物患者中治疗下述状况的方法，所述状况选自：高胆固醇血症、动脉硬化症、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三脂血症和血脂异常(dyslipidemia)，所述方法包括向患者施用治疗有效量的2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。在一种实施方式中，HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀(statin)。在一种实施方式中，他汀选自：落伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、ZD-4522、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和瑞伐他汀(rivastatin)。

[0093] 在另一种实施方式中，本发明提供了降低发展出下述症状的风险的方法，所述状况选自：高胆固醇血症、动脉硬化症、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三脂血症和血脂异常(dyslipidemia)，和这些症状的后遗症，所述方法包括向需要此类治疗的哺乳动物患者施用治疗有效量的含2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。在另一种实施方式中，在需要此类治疗的人类患者中延缓动脉硬化发作或降低其发生风险的方法还包括，联合给予胆固醇吸收抑制剂和他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂，以及含有2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物。在一种实施方式中，胆固醇吸收抑制剂是胆固醇转酯蛋白(CTEP)抑制剂。在另一种实施方式中，CTEP抑制剂是依泽替米贝(ezetimibe)。

[0094] 在另一种实施方式中，本发明提供了在需要此类治疗的人类患者中延缓动脉硬化发作或降低其发生风险的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的含2S，4R酮康唑对映体且基本不含2R，4S对映体的药物组合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。在一种实施方式中，HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀(statin)。在一种实施方式中，他汀选自：落伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、ZD-4522、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和瑞伐他汀(rivastatin)。在一种实施方式中，他汀是辛伐他汀(simvastatin)。

[0095] 本发明的多个实施方式已于上文描述，本发明还可通过下述实施例被进一步认识和理解，这些实施例证明了2S，4R对映体比外消旋酮康唑或外消旋物中的2R，4S对映体能更有效地降低血浆中活性糖皮质激素的浓度，且不像外消旋酮康唑那样损害药物代谢作用(或损害的程度低得多)。实施例实施例1外消旋酮康唑和酮康唑对映体给药后皮质酮和胆固醇的测定

[0096] 酮康唑和酮康唑对映体对Sprague Dawley大鼠血浆中皮质酮水平的影响被测定。在图1描述的实验中，四种对映体和外消旋酮康唑被悬浮于橄榄油中。为了得到图1中表示的结果，使用了五组鼠(每组八只)。鼠被养在一个14/10小时明亮/黑暗循环的环境中，并可自由取食和水。每只鼠通过胃管给药(200mg药/kg体重)。第1组中的鼠服用载剂(橄榄油)，而其它四组中的鼠按照所示分别服用四种酮康唑对映体中的一种。所有的鼠在下午2点到3点给药，并在四小时后被处死(在下午6点到7点间)。制备血浆，并应用酶联免疫测试(ELISA)测定皮质酮的浓度。在鼠体内，最主要的活性糖皮质激素是皮质酮；
在人体中，最主要的活性糖皮质激素是与其密切相关的分子皮质醇。图1所表示的结果证明，与载剂对照相比，两种反式对映体(2S4S和2R4R)，在以200mg/kg给予鼠后，对血液中皮质酮水平几乎没有影响。相反，两种顺式对映体都降低了皮质酮的含量，2S，4R比2R，4S更加有效得多。

[0097] 图2总结的实验中，有9只鼠组成一个载剂(橄榄油)组，15组(10只/组)鼠用特定剂量的酮康唑或两种顺式酮康唑对映体(2S，4R和2R，4S)中的一种处理。这些鼠使用上述方法喂养和给药。制备血浆，并通过ELISA测定血浆中皮质酮的浓度。图2中的表示的结果证明，酮康唑和其对映体对皮质酮水平的影响是剂量依赖性的，并且2S，4R对映体比酮康唑外消旋物和其它顺式对映体(2R，4S)都更有效得多。

[0098] 在图3和图8总结的实验中，六组鼠，10只/组，它们用载剂(橄榄油)处理；18组鼠，10只/组，它们用酮康唑或两种顺式酮康唑对映体(2S，4R和2R，4S)中的一种处理。鼠用上述方法喂养；药物被悬浮在橄榄油中，每只鼠通过胃管给药一次，达到200mg/kg的剂量。所有的鼠都在特定时间给药，这样所有终点都是在下午6点到7点之间。例如，治疗
24小时的鼠在被处死前一天下午6点到7点给药，治疗12小时的鼠在被处死当天上午6点到7点给药。被处死后，制备血浆，使用ELISA测定血浆中皮质酮的浓度。在相同的血浆样品中，还测定了总胆固醇水平。图3表示的结果证明，2S，4R对映体比2R，4S对映体在降低皮质酮的作用上更加有效得多，且这种增强的功效能持续至少24小时。外消旋物的效力介于这两种对映体之间。类似的，下表中所表示的结果证明，2S，4R在降低胆固醇的作用上，比2R，4S对映体有效得多。结果表明，外消旋物的效力介于这两种对映体之间。外消旋酮康唑、2S，4R和2R，4S对映体在给鼠口服200mg指定药物(或载剂)后，在指定时间对鼠的胆固醇水平的影响
实施例2外消旋酮康唑和顺式酮康唑对映体给药后，对药物暴露(drug exposure)的测定[0099] 在本实施例中，只用酮康唑或2S，4R对映体对狗进行治疗，并测定对应药物在血浆中的含量。外消旋酮康唑的药代动力学

[0100] 研究两组犬，每组三只雄性犬和三只雌性犬。每只犬被服用外消旋酮康唑，犬血浆中外消旋酮康唑浓度，在给药第一天测定和持续每日给药四周后再次测定。两组的区别在于，一组中，提供的外消旋酮康唑为含干燥白色粉末的明胶胶囊，另一组中，外消旋酮康唑被悬浮于橄榄油中。

[0101] 这些犬是从Covance Research Products，Inc.，Cumberland，VA USA公司获得的特意培育的beagle犬。这些犬在给药开始时为4.5到5个月大。这些犬在悬置的不锈钢笼子里喂养。空调提供最少10次换气/小时。温度和相对湿度的范围分别是18到29摄氏度和30％到70％。少数例外是当对研究相关活动使用手动(manualover-ride)时，将荧光灯自动控制为12小时明亮(0700-1900)和12小时黑暗的循环。认证过的犬粮(#8727C，Harlan Teklad)可随意使用。水通过自动供水系统被随意提供。在到达测试实验室后，使犬适应新环境19天，然后随机化，根据需要，分成治疗组，其中使用被设计用来达到体重平衡的计算机化模块程序。分配以后，计算并检查平均体重，确保各组之间没有不可接受的差异。这些动物通过电子植入物被分别识别。

[0102] 在第一组中，犬通过口服明胶胶囊(尺码13，Torpac，New Jersey，USA)的方式每日给药。胶囊含有足量的外消旋酮康唑来提供40mg药/kg体重/天的剂量。每周根据个体的体重为每只动物制备胶囊。胶囊和块状药物被储存在室温条件下，在密封容器中。对于第二组，明胶胶囊含有足量的悬浮在橄榄油中的外消旋酮康唑，提供40mg药/kg体重/天的剂量。每天在给药约1到2小时后观察动物，并贯穿于整个试验中。血样(1ml于肝素锂中)从每只动物的颈静脉取得，在给药第一天和第4周(每日给药28天后)的给药后0(给药前)、1、2、4、8、12和24小时取血。在第4周，给药前样品定时在前一天给药后24小时。血浆样品冷冻储藏在-70摄氏度直至被分析使用。用下述方法分析血浆样品中的外消旋酮康唑，使用外消旋酮康唑作为标准。

[0103] 如图4所示，只给药一次(血浆在给药后的头24小时内分析)的犬血浆中的外消旋酮康唑的药代动力曲线(浓度作为时间的函数)，与28天每日给药(血浆在28次给药的最后一次给药后的24小时内分析)的犬血浆中的外消旋酮康唑的药代动力曲线相比，有明显减小。这种效果在两组中都有(外消旋酮康唑以干粉的形式服用和外消旋酮康唑以在橄榄油中的悬浮液形式服用)。曲线下面积(AUC)是用线性梯形规则(linear trapezoidal rule)计算出来的。在一次给药后测定的AUC比28天每天给药后测定的AUC小得多(见图5)。此外，这种效果在两组中都有(外消旋酮康唑以干粉的形式服用和外消旋酮康唑以在橄榄油中的悬浮液形式服用)。2S，4R对映体的药代动力学

[0104] 由三只雌性犬和三只雄性犬组成的另一组服用2S，4R酮康唑对映体，对映体在犬血浆中的浓度被测定，在给药第一天和四周每日给药后测定。

[0105] 这些犬是从Harlan，Bicester，Kent，England获得的特意培育的beagle犬。这些犬在到达测试实验室的时候是4.5到5个月大，体重在6.7到8.85kg之间。在给药开始时，它们的年龄大概是6到6.5个月。将犬喂养于一个单独的唯一房间，空调提供最少10次换气/小时。温度和相对湿度的范围分别为16到24摄氏度和30％到80％。少数例外是当对研究相关活动使用手动(manual over-ride)时，将荧光灯自动控制为12小时明亮(0700-1900)和12小时黑暗的循环。动物白天被单独关在2.25m2的围圈里，同一实验组和性别的动物晚上被关在至少4.5m2的围圈里。

[0106] 在酮康唑或2S，4R对映体给药之后，每天早上给每只动物提供400g HarlanTeklad Dog Maintenance Diet(Harlan，Teklad，Bicester，England)和Winalot Shapes饼干(Friskies Pet Care，Suffolk，England)。水通过自动供水系统任意提供。每天为每只动物更换睡垫，使用干净的木薄片/木屑(Datesand Ltd.Manchester，England)。在到达测试实验室后，用7周使犬适应，然后随机化，根据需要，根据层化随机化程序分配成治疗组，其中使用同窝崽畜数据和最新体重数据。分配以后，计算并检查平均体重，确保各组之间没有不可接受的差异。这些动物通过电子植入物被分别识别。

[0107] 三只雄性犬和三只雌性犬通过口服明胶胶囊(尺码13，Torpac，New Jersey，USA)进行每日给药。胶囊含有足量2S，4R对映体来提供20mg药/kg体重/天的剂量。每周根据个体的体重为每只动物制备胶囊。胶囊和块状药物被储存在室温条件下，在密封容器中。每天在给药约1到2小时后观察动物，并贯穿于整个试验中。血样(1ml于肝素锂中)从每只动物的颈静脉取得，在给药第一天和第4周(每日给药28天后)的给药后0(给药前)、
1、2、4、8和24小时取血。在第4周，给药前样品定时在前一天给药后24小时。血浆样品冷冻储藏在-70摄氏度直至分析使用。用下述方法分析血浆样品中的2S，4R对映体，使用外消旋酮康唑作为标准。

[0108] 如图6所示，只给药一次(血浆在给药后的头24小时内分析)的犬血浆中的2S，4R对映体的药代动力曲线(浓度作为时间的函数)，与28天每日给药(血浆在28次给药的最后一次给药后24小时内分析)的犬血浆中的2S，4R对映体的药代动力曲线没有区别。
曲线下面积(AUC)是用线性梯形规则计算出来的。在一次给药后测定的AUC与28天每天给药后测定的AUC没有区别(见图7)。酮康唑分析过程

[0109] 使用外消旋酮康唑建立并验证分析方法。用外消旋酮康唑、2S，4R对映体或载剂对照治疗的犬的血浆，通过标准方法制备，并冷冻于-70摄氏度直至分析使用。为了分析外消旋酮康唑(或2S，4R对映体)的浓度，血浆样品被解冻并短暂涡动振荡，取100微升试样。内标物(克霉唑(clotrimazole)25微升，100微克/ml，Sigma Aldrich)被加入样品中并短暂混合。使用OASIS HLB(Waters Ltd.730-740Centennial Court，Centennial Park，Elstree，Hertsfordshire WD63SZ England)对样品进行固相提取。洗脱液在氮气流和标称的40摄氏度下被蒸干，残留物被重新溶解在流动相中，然后通过带有紫外光检测的液相色谱仪进行分析。

[0110] 外消旋酮康唑和2S，4R酮康唑对映体在校准标准品和研究样品中的浓度被测定，使用最小二乘回归法，浓度的倒数(1/x)作为加权(weighting)，以改善低浓度时的精确性。酮康唑在犬血浆中的定量下限(LLOQ)是0.25微克/ml，可线性表征到25微克/ml。可2
决系数(r)好于或等于0.99226。实施例3基本不含2R，4S酮康唑对映体的2S，4R对映体的配方和在II型糖尿病中的临床试验A.缩写

[0111] 下列缩写被用于本实施例中。B.纵览

[0112] 基本不含2R，4S对映体的2S，4R酮康唑对映体的示例性配方(下文称作DIO-902)在本实施例中被描述，还包括临床前数据，以支持在人类临床试验中的用于治疗与II型糖尿病有关的高血糖症的试验性新药测试。此处所引用的文献均并入本文作为参考。此候选药物的间接作用预期将包括降低总胆固醇和LDL胆固醇，降低血压和减轻内脏性肥胖。外消旋酮康唑(两种对映体2S，4R和2R，4S的混合物)是一种已被批准的用于治疗多种真菌感染的药物( )。由于外消旋酮康唑还抑制皮质醇合成，此药作为一种未经批准的疗法用于库欣综合症患者。在这些患者中，外消旋酮康唑降低葡萄糖、胆固醇和血压。由于皮质醇可能是II型糖尿病发展中的一个起作用的诱因，因此，已在这些患者中进行了外消旋酮康唑的临床试验。这些临床试验结果证明了通过降低血浆皮质醇可治疗II型糖尿病。但是，外消旋酮康唑与肝中毒有关。临床前结果证明DIO-902可比外消旋混合物更安全、更有效。

[0113] DIO-902是2S，4R酮康唑对映体(2S，4R顺-1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪]。酮康唑，一种被批准的药物，是2S，4R对映体和2R，4S对映体的外消旋混合物。DIO-902已从外消旋混合物中纯化出来，且在很大程度上(高于99％)不含2R，4S对映体。预期DIO-902的主要药理作用将通过抑制皮质醇合成来实现，间接功效通过降低胆固醇合成来实现。DIO-902已被制成立即释放片剂。DIO-902的毒性学已在犬中测试过。口服高达20mg/kg/天的剂量28天后，仅有的明显影响是进食减少和体重减轻和胆固醇降低的趋势。其它的血清化学或测定的血液学参数没有明显改变。更高的单次给药剂量在大鼠中使用过。在200mg/kg体重时，DIO-902抑制睾酮到基线的10％。抑制作用发生在给药后4小时内，睾酮水平在8小时内恢复到正常。DIO-902可口服并在2到8小时在犬体内达到最大血浆浓度。200mg药/kg体重的DIO-902，在口服给药后4小时内，降低啮齿动物血清中活性糖皮质激素(皮质酮)水平至基线的25％。此药物剂量还抑制血浆中的胆固醇。因此，DIO-902(2S，4R)在降低大鼠的皮质酮方面，比另一种对映体(2R，4S)有效得多，并且在降低大鼠的胆固醇方面，也比另一种对映体更有效。

[0114] DIO-902以前未作为一种单独的化学实体给人类服用过。但是，这种分子已经广泛地作为已批准的外消旋混合物的一部分来服用。当将外消旋混合物给予正常志愿者时，两种对映体都是可口服利用的，并且，在给药200mg后，DIO-902的最大血浆浓度(约3.6μg/mL)在两小时后达到。外消旋混合物的已批准的应用是治疗真菌感染，批准的剂量是200mg BID。另外，更高剂量的外消旋混合物(高达2000mg/天)已被使用过。外消旋混合物还被用于未被批准的症状，包括库欣综合症和前列腺癌。外消旋混合物可引起肝毒性和减少睾酮，以及1，25二羟基维生素D。

[0115] II型糖尿病的诊断标准是高血糖。更具体地，美国糖尿病协会对糖尿病诊断的确认是，患者出现下列三个特征中的一个：a)在两个独立的场合出现间或的(白天或晚上的任何时间)血浆葡萄糖值超过200mg/dL(11.1mmol/L)，伴随出现或不出现糖尿病征兆(多尿、烦渴或莫名的体重降低)，或b)禁食(8小时)血浆葡萄糖值超过126mg/dl(7mmol/L)，或c)在口服75克葡萄糖后2小时，血浆中葡萄糖值大于200mg/dl(11.1mmol/L)。前瞻性研究已有力地论证了高血糖症与长期微脉管并发症有因果联系，微脉管并发症包括肾病和视网膜病。除了诊断的高血糖症，II型糖尿病患者还具有增加的高血压、高甘油三酯血症和高胆固醇血症发生率。这些很大程度地增加了大血管病和微脉管病的风险。

[0116] 发生II型糖尿病的最重要的后天风险因素是肥胖，更具体地说，是内脏性肥胖。也存在遗传易感性(genetic susceptiblities)。除了少数的明确定义的综合症如年轻人成年型糖尿病(Maturity Onset Diabetes of the Young，MODY，主要由编码葡糖激酶的基因的突变引起)，大多数导致II型糖尿病发生的基因还未被鉴别。生理学上，II型糖尿病患者的高血糖症主要是由胰岛素抵抗——胰岛素刺激葡萄糖吸收和抑制葡萄糖产生的相对失效——导致的。这种胰岛素抵抗最初由增加的胰岛素合成来部分补偿。在许多患者中，有一个后期阶段，其中，胰岛素生产下降，并且伴随高血糖症急剧恶化。关于胰岛素抵抗的原因还有一些不确定性，有证据支持对分子内脂质的重要作用和胰岛素信号分子活性的直接改变。增加的糖皮质激素生物活性也可能是导致胰岛素抵抗和β细胞衰竭的直接原因或间接原因。

[0117] 对II型糖尿病患者的重要治疗选择，是调整饮食、增加运动和降低体重。不幸的是，这种选择虽然有效，但是被证明难以执行。药物治疗包括二甲双胍、磺脲(和美格列奈(Meglitinide)和那格列奈(Nateglinide)，它们像磺脲一样增加胰岛素分泌)、glitizides(Pioglitizone和Rosiglitizone)和胰岛素。尽管有效，但葡萄糖控制仍不是最理想的。在2005年，美国临床内分泌学家协会(AACE)在其年会上宣布II型糖尿病患者的新的糖基化血红蛋白标准为6.5％或更低。这个新标准是预防糖尿病并发症的所做的努力的一部分。Paul Jellinger博士，现任美国内分泌学院(ACE)校长，说在一项研究表明三分之二患有II型糖尿病的美国人没有充分地治疗这种疾病后，AACE正在着手于这项努力。另外，被批准用于葡萄糖控制的药物中似乎没有一种作用于胰岛素抵抗的根本原因，而且有些(例如胰岛素和glitizones)可引起体重增加，这有可能加剧胰岛素抵抗。DIO-902优于现在可用的治疗物的一个优势是，这种药物被确信靶向于II型糖尿病的病因之一。

[0118] DIO-902的另一个潜在优势是，这种药物被确信可能显著改善其它心血管风险因素，包括高胆固醇血症和高血压。多数II型糖尿病患者具有共存的心血管风险因素，包括高血压、血脂异常和微量白蛋白尿(microalbuminuria)(Alexander etal.(2003). ″ NCEP-defined metabolic syndrome，diabetes，and prevalence of coronaryheart disease among NHANES III participants age 50years and older.″Diabetes 52(5)：1210-4)。独立于血糖控制(glycemic control)，控制高血压和微量白蛋白尿已表现出可预防微脉管和大血管糖尿病并发症。另外，血脂异常的控制促进心血管风险的降低，还可减少糖尿病性肾病的发生风险(Bell(2002).″Chronic complications ofdiabetes.″South Med J 95(1)：30-4)。外消旋酮康唑降低库欣综合症患者的血压和胆固醇(Sonino et al.(1991).″Ketoconazole treatment in Cushing ′ s syndrome：experiencein 34patients. ″ Clin Endocrinol(Oxf)35(4)：347-52)，并降低高胆固醇血症患者的胆固醇(Gylling et al.(1993).″Effects of ketoconazole on cholesterol precursors and lowdensity lipoprotein kinetics in hypercholesterolemia. ″J Lipid Res 34(1)：59-67)和前列腺癌(Miettinen(1988). ″ Cholesterol metabolism during ketoconazole treatment inman.″J Lipid Res 29(1)：43-51)。IND60874描述的2期临床试验中所获得的数据也支持，外消旋酮康唑降低II型糖尿患者的总胆固醇和LDL胆固醇和血压。此处和实施例1中描述的临床前结果表明，DIO-902在血压和胆固醇方面，将具有增强的活性。

[0119] 如上文提到的，可用于II型糖尿病患者的行为选项和治疗选项是不足够的。生活方式的改变被证明是很难实现的。治疗选项并不靶向于导致疾病的根本原因，而且一些疗法，例如胰岛素和glitizones，可能使某些导致根本的胰岛素抵抗的因素恶化，如体重。另外，大多数治疗选项降低一个(高血糖)或最多两个(高血糖和高血压或血脂异常)导致微脉管和大血管并发症的因素。DIO-902被确信靶向于II型糖尿病的重要病因成分(提高的皮质醇生物活性)，并能够治疗这些患者的高血糖症、高血压和血脂异常。

[0120] 糖皮质激素可降低胰岛素敏感性，并通过作用于人类(和试验动物)的肝、脂肪、肌肉和胰腺β细胞而增加血浆中葡萄糖水平，这一点已被充分地确定(McMahon et al.(1988).″Effects of glucocorticoids on carbohydrate metabolism.″Diabetes Metab Rev 4(1)：17-30)。在啮齿动物模型中，糖皮质激素对于肥胖、葡萄糖不耐受和糖尿病的发生是必须的，并且在一些情况下，升高的糖皮质激素活性足以引发糖尿病。在人体中，糖皮质激素水平的病理性升高(正如库欣综合症患者中所见的)也可引发糖尿病。最近，越来越认识到，患有肾上腺偶发瘤(incidentalomas)和具有更微妙的皮质醇活性增长的患者具有显著上升的发生糖尿病、葡萄糖不耐受、高血压、肥胖(diffuse obesity)和血脂异常的风险(Terzoloet al.(1998).″Subclinical Cushing′s syndrome in adrenal incidentaloma. ″ ClinEndocrinol(Oxf)48(1)：89-97；Rossi et al.(2000). ″ Subclinical Cushing ′ s syndrome inpatients with adrenal incidentaloma：clinical and biochemical features. ″ J ClinEndocrinol Metab85(4)：1440-8)。

[0121] 多个报告提出，II型糖尿病患者具有升高的血浆皮质醇水平，尤其是在午夜前后出现的每日节律中的最低点到早晨的皮质醇上升这段时间里。Cameron(Cameron et al.(1987). ″ Hypercortisolism in diabetes mellitus. ″ Diabetes Care 10(5)：662-4)报告称，在24小时皮质醇水平中，在所有时间点，糖尿病人都比非糖尿病人的水平高，最大的差距在上午8点。这项研究还检查了糖尿病人在地塞米松抑制试验后的皮质醇水平。摄取1mg地塞米松后，糖尿病人的皮质醇水平在早晨仍然显著升高，但是在对照中没有发生。同样地，在晚上(Lentle and Thomas (1964).″Adrenal Function And The Complications Of Diabetes Mellitus.″Lancet 14：544-9；Vakov(1984).″English translation of Circadian rhythm of Cortisol secretion in diabetesmellitus patients.″)和早晨(Lee et al.(1999).″Plasma insulin，growth hormone，Cortisol，and central obesity among young Chinese type 2diabetic patients.″DiabetesCare
22(9)：1450-7)II型糖尿病人的皮质醇水平比对照高。

[0122] 由于皮质醇会使血压和血浆中葡萄糖增加，在II型糖尿病人中这些参数与皮质醇的关系已被研究。一项研究报道说，在II型糖尿病患者中，有高血压的糖尿病人与有正常血压的糖尿病人相比，具有更大的皮质醇早晚节律的波动(Kosticand Secen(1997). ″ Circadian rhythm of blood pressure and daily hormonal variations″Med Pregl 50(1-2)：37-40)。一项研究报告说，成人型、轻微超重、非胰岛素需求型糖尿病患者比非糖尿病人具有更高的皮质醇水平，并且糖尿病人具有清晰的葡萄糖早晚节律性，且他们的葡萄糖峰与皮质醇峰一致(Faiman and Moorhouse(1967). ″ Diurnal variaion in the levels of glucose and related substances in healthy and diabeticsubjects during starvation.″Clin Sci 32(1)：111-26)。类似地，另一项研究报道了在II型糖尿病人中皮质醇与葡萄糖浓度在早上8点时的密切相关性(r＝0.82；p＜0.01)(Atiea et al.(1992).″The dawn phenomenon and diabetes control in treated NIDDMand IDDM patients.″Diabetes Res Clin Pract
16(3)：183-90)。一项研究发现了在相对消瘦的II型糖尿病人中早上6点皮质醇水平的升高，以及血浆皮质醇与葡萄糖产生速率的相关性(r＝0.55；p＜0.05)，这使用示踪剂稀释物来测定(Richardson andTayek(2002).″Type 2diabetic patients may have a mild form of an injury response：aclinical research center study.″Am J Physiol Endocrinol Metab 282(6)：E1286-90)。

[0123] 促肾上腺皮质激素(ACTH，调控肾上腺皮质类固醇产生的垂体激素)也在更少数的几个研究中被测定。一项研究在正常志愿者和在患有和不患有自主神经病变(AN)的糖尿病患者中测定了皮质醇和ACTH。患有AN的糖尿病患者比没有AN的糖尿病患者具有更高的HbA1c水平，还具有比未患有AN的病人和对照都高的ACTH和皮质醇水平(Tsigos et al.(1993).″Diabetic neuropathy is associatedwith increased activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. ″ J Clin EndocrinolMetab 76(3)：554-8)。与对照相比，ACTH在患有糖尿病和AN的病人中的升高，没有达到统计学显著性。一项研究报道，在II型糖尿病(但不是I型糖尿病)患者中，ACTH被升高(Vermes et al.(1985). ″Increased plasma levels of immunoreactivebeta-endorphin and corticotropin in non-insulin-dependent diabetes.″Lancet 2(8457)：725-6)。

[0124] 与这些主要的积极的相关数据相反，另一项研究 (Serio et al.(1968).″Plasmacortisol response to insulin and circadian rhythm in diabetic subjects.″Diabetes 17(3)：124-6)报道了糖尿病患者中正常的血浆皮质醇水平。这些患者患有很轻微的糖尿病，因为他们的葡萄糖仅仅通过饮食便被控制。类似的，另一项研究(针对更少数目的个体)没有在II型糖尿病患者中发现循环皮质醇水平的升高(Kerstens et al.(2000).″Lack of relationship between 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase setpointand insulin sensitivity in the basal state and after24h of insulin infusion in healthysubjects and type 2diabetic patients.″Clin Endocrinol(Oxf)52(4)：403-11)。

[0125] 通过药物干涉来降低血浆皮质醇，已经被证实可有效治疗在患有库欣综合症的患者中的糖尿病、高血压和血脂异常。Sonino报道称，34个库欣综合症患者，通过使用剂量为400到800mg/天之间的酮康唑，降低了他们的高皮质醇血症(hypercortisolemia)(Sonino et al.1991supra)。三个具有高血糖但没有进行任何糖尿病药物治疗的病人变为血糖正常；在另外三个进行糖尿病药物治疗的高血糖患者中，一个可以停药，其它两个可以减少他们的低血糖药物的使用。相似的结果已被Winquist报道过(Winquist et al.1995， ″Ketoconazole in the management ofparaneoplastic Cushing ′ s syndrome secondary to ectopic adrenocorticotropinproduction.″ J Clin Oncol13(1)：157-64)。酮康唑还降低大多数库欣综合症患者的血压(Sonino et al.1991supra；
Fallo et al.(1993).“Response of hypertension toconventional antihypertensive treatment and/or steroidogenesis inhibitors in Cushing’ssyndrome.”J Intern Med
234(6)：595-8)。

[0126] 药理学上的皮质醇合成减少也已在II型糖尿病患者中被评估。甲吡酮也抑制11β羟化酶——皮质醇合成中的最后一个步骤，并被用于短期研究以确定皮质醇的急性抑制是否会对葡萄糖的动态平衡产生有益效应。一项研究(Atiea et al.(1990).″Early morning hyperglycaemia″dawn phenomenon″in non-insulin dependentdiabetes mellitus(NIDDM)：effects of cortisol suppression by metyrapone.″DiabetesRes 14(4)：181-5)应用甲吡酮抑制皮质醇在早晨正常的上升，并报道这种干涉阻止了葡萄糖在这个时间段的正常升高。一项研究使用甲吡酮抑制I型糖尿病人体内的内源性的皮质醇合成，然后输注皮质醇来模拟正常的夜间皮质醇升高，或产生更低的基础水平的皮质醇。在具有“被抑制的”皮质醇特征的患者中，葡萄糖产生速率显著降低(Dinneen et al.(1995).″Effects of the normal nocturnal rise in cortisolon carbohydrate and fat metabolism in IDDM.″Am J Physiol268(4Pt1)：E595-603)。甘珀酸(carbenoxolone)抑制HSD1和HSD2的活性，并因此降低肝脏和脂肪对皮质醇的暴露。另一项研究使用甘珀酸对正常志愿者和II型糖尿病患者进行7天的治疗(Andrews et al.(2003).″Effects of the 11beta-hydroxysteroid dehydrogenaseinhibitor carbenoxolone on insulin sensitivity in men with type
2diabetes.″J ClinEndocrinol Metab 88(1)：285-91)。II型糖尿病患者(正常志愿者没有)在血糖正常高胰岛素血型高胰高血糖素血型钳(euglycemic hyperinsulinemic hyperglucagonemicclamp)期间表现出葡萄糖产生速度的降低。外消旋酮康唑还在II型糖尿病人中进行了测试。这些试验与下述结论一致：该药物抑制皮质醇合成的治疗用途可对II型糖尿病人的葡萄糖、血压和胆固醇产生有益效果。尽管在II型糖尿病人中可能出现皮质醇水平或活性升高，但通过进一步降低皮质醇水平或活性，甚至在具有正常皮质醇水平或活性的患者中，也可以得到治疗益处。

[0127] 尽管外消旋酮康唑在II型糖尿病人中的治疗应用已经产生了令人鼓舞的结果，但DIO-902将更加有效和安全。DIO-902与2R，4S对映体相比，对皮质醇合成中的重要酶(11β-羟化酶)具有低得多的IC50，并对胆固醇合成中的重要酶(14α-羊毛甾醇去甲基化酶)具有更低的IC50(Rotstein et al.(1992).″Stereoisomers ofketoconazole：preparation and biological activity.″J Med Chem 35(15)：2818-25)，因此，便有可能允许使用更低的药物剂量来达到相同的效果。如实施例1中表明的，在大鼠中，DIO-902在降低皮质酮和胆固醇方面，比2R，4S对映体更加有效。

[0128] 另外，DIO-902与2R，4S对映体(IC50＝0.195μM)相比，对CYP7A具有高12倍的IC50(IC50＝2.4μM)(Rotstein et al. 1992，supra)。并不意图受特定机理的限制，CYP7A抑制可导致功能性胆汁郁积，结果，可能发生潜在有毒的代谢物在肝和血浆中的积累，所述代谢物例如氧化固醇和胆红素和异生物(xenobiotics)，如酮康唑本身。与DIO-902相关的降低的CYP7A抑制作用(与外消旋酮康唑相比)可能——至少部分地——导致了重复给药后观察到的不被改变的DIO-902毒物动力学。

[0129] 临床前研究已将糖皮质激素活性与胰岛素抵抗、高血糖症和增加的肥胖联系起来，临床研究支持应用皮质醇合成抑制剂例如酮康唑作为II型糖尿病人的治疗选择的基本原理。临床前研究表明DIO-902比外消旋酮康唑更安全和更有效。C.本发明的示例性药物制剂-DIO902的物理、化学和药学性质

[0130] DIO-902是单一的2S，4R酮康唑对映体，从外消旋酮康唑中得到。它用纤维素、乳糖、玉米淀粉、胶质二氧化硅和硬脂酸镁制成速释200mg硬片剂。化学名称是2S，4R顺-1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二
氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪，分子式是C26H28Cl2N4O4，分子量为531.44。CAS号是65277-42-1，结构式如下所示。手性中心在图中标记的2号和4号碳原子处。

[0131] 酮康唑是一种含咪唑的抗真菌化合物。DIO-902是一种可口服的速释片剂，并按下表所示配制。成分百分比
2S，4R酮康唑；DIO-902 50％
硅化微晶纤维素，NF(Prosolv HD90) 16.5
一水乳糖，NF(316Fast-Flo) 22.4
玉米淀粉，NF(STA-Rx) 10
胶质二氧化硅，NF(Cab-O-Sil M5P) 0.5
硬脂酸镁，NF 0.6
药物产品可保存在室温下，且预期在25摄氏度和50％RH的条件下，可保持稳定至少2年。
药物被包装成泡罩片剂。D.非临床研究1.非临床研究的总览

[0132] 这部分包括了DIO-902和外消旋酮康唑的药理学和毒物学信息。药理学研究包括为了证明DIO-902对大鼠中皮质酮合成、血清胆固醇和睾酮水平的抑制作用而进行的研究。DIO-902的抗真菌活性也在体外研究中被检测。DIO-902在犬体内的毒物学研究包括MTD研究、7天研究和28天研究(用毒物动力学)。还用DIO-902进行了遗传毒性(genotoxicity)研究。因为DIO-902是从外消旋酮康唑中纯化的，混合物的安全性与DIO-902的安全性是相关的。因此，这部分包括了主要获自关于口服酮康唑的the Summary Basis of Approval for NDA18-533的药理学和毒物学数据的概要，以及来自科学文献和来自犬的28天毒性研究的数据的概要。2.非临床药理学

[0133] DIO-902的主要药理作用将通过皮质醇合成的抑制来实现。通过药物干涉来减少血浆皮质醇，已被证实可有效治疗库欣综合症患者的糖尿病、高血压和血脂异常(Sònino et al.1991，supra；Winquist et al.1995，supra)。临床前研究已经将糖皮质激素活性与胰岛素抵抗、高血糖症和增加的肥胖联系起来(综述见(McMahon etal.1988，supra)。服用DIO-902的次要效果将包括降低的胆固醇水平、减轻的内脏肥胖和降低的血压。

[0134] 与DIO-902的治疗效果相关的一个重要酶活性是11β羟化酶，一种催化肾上腺皮质醇合成的最终步骤的酶。DIO-902已显示出能够抑制这种酶，IC50为0.15μM(见下表)。因为在大鼠中，主要的糖皮质激素是皮质酮(在人体中主要的糖皮质激素是皮质醇)，DIO-902对皮质酮合成的抑制作用在大鼠体内被研究。在一项研究中，雄性Sprague Dawley鼠(10只/组)接受单次口服(通过胃管)剂量为0、50、100、200、400和600mg/kg的2S，4R-酮康唑(DIO-902)、2R，4S-酮康唑或外消旋酮康唑，并在给药后4小时候处杀。在另一项研究中，雄性Sprague Dawley鼠(10只/组)接受单次口服(通过胃管)剂量为0或200mg/kg的2S，4R-酮康唑(DIO-902)、2R，4S-酮康唑或外消旋物，并在给药后4、8、12、16、20和
24小时候处杀。结果表明DIO-902(2S，4R对映体)减少血浆皮质酮，且比2R，4S对映体更有效，如下表所示。更多详情见实施例1。DIO-902对催化糖皮质激素合成(Glucocorticol Synthesis)的酶的抑制作用
酮康唑 2S，4R
酶 (DIO-902) 2R，4S 参考文献
IC50 IC50
IC50
17α羟化酶 0.91 NAV NAV (Ideyama et al.1999*)
(Rotstein et al.1992，supra；
17，20裂解酶 0.17 0.05 2.38
Ideyama et al.1999)
11β羟化酶 NAV 0.15 0.61 (Rotstein et al.1992)
芳香酶 NAV 110 39.6 (Rotstein et al.1992)
上表中所有的IC50值的单位均为μM。尽管可能有一种单独的酶或复合物负责17β羟化酶和17，20裂解酶活性，几种抑制剂的不同IC50值已被报道。NAV意为数据不可用。
*
Ideyama et al.(1999).“YM116，2-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9H-carbazole，decreases adrenal androgen synthesis by inhibiting C17-20lyase activity in NCI-H295human adrenocortical carcinoma cells.”Jpn J Pharmacol 79(2)：213-20

[0135] 在下面的表中，酮康唑对映体在大鼠体内对皮质类固醇激素水平的作用被报道。在该表中，皮质酮水平(平均值±SEM；ng/mL)在口服填喂指定药物后四小时测定(N＝10/组)。有一个单独的对照组(服用载剂)。酮康唑对映体在鼠中对皮质类固醇激素水平的影响

[0136] 下表呈现了在单次口服200mg/kg剂量的酮康唑对映体后在大鼠中皮质酮抑制随时间变化的研究的数据。皮质酮水平(平均值±SEM；ng/mL)在口服填喂200mg/kg指定药物后的指定时间被测定。为了最小化皮质酮每日节律的混淆作用，所有的鼠在一天的同一时刻(18:00)被处杀，给药时间根据这一点来确定(N＝10/组)。用载剂处理的组的平均值被用作零时间点对照点(time zero control point)。在单次口服200mg/kg剂量的酮康唑对映体后，鼠体内皮质酮抑制随时间的变化

[0137] 施用DIO-902的继而引发的效果包括降低的LDL和总胆固醇、减轻的内脏肥胖、降低的血压和抗真菌活性。DIO-902诱导的胆固醇抑制的作用机理和证明DIO-902在大鼠体内对血清胆固醇和睾酮水平的影响的药理学研究在下文被讨论。

[0138] 外消旋酮康唑可通过抑制羊毛甾醇14α去甲基化酶活性，直接降低胆固醇，且2S，4R对映体与其它对映体相比，对这种酶具有低两倍的IC50(Rotstein et al.1992，supra)。2S，4R对映体的胆固醇降低活性预期通过减少的CYP7A抑制作用进一步被提高，CYP7A是控制胆固醇分解代谢的主要酶。降低的CYP7A活性(在人类中(Pullinger et al.(2002). ″ Human cholesterol 7alpha-hydroxylase(CYP7A1)deficiency has a hypercholesterolemic phenotype.″ J Clin Invest 110(1)：109-17)和在鼠中(Erickson et al.(2003).″Hypercholesterolemia and changes in lipid and bile acidmetabolism in male and female cyp7A1-deficient mice.″J Lipid Res 44(5)：1001-9))可导致高胆固醇血症，因此酮康唑在人体中对CYP7A的遏制(Pullinger et al.2002，supra)预期会削弱此药物的胆固醇降低作用。单独的2S，4R酮康唑对映体预期不会以外消旋酮康唑那样的程度降低CYP7A活性。一项研究表明，2S，4R酮康唑(DIO-902)对CYP7A的IC50(通过胆固醇7α-羟化酶活性测定)是2.4μM，2R，4S酮康唑的IC50是
0.195μM，这支持了，DIO-902与2R，4S-酮康唑相比，对CYP7A具有高12倍的IC50(Rotstein et al.1992，supra)。

[0139] 一项研究被进行，以证明DIO-902在大鼠中对胆固醇水平的影响。在这项研究中，雄性Sprague Dawley鼠(10/组)口服(通过胃管)单次剂量为0或200mg/kg的2S，4R-酮康唑(DIO-902)、2R，4S-酮康唑或外消旋物，并在给药后4、8、12、16、20和24小时被处死。结果在下表中显示，在使用2S，4R对映体治疗后16、20和24小时胆固醇水平表现出小的降低，而用外消旋物或其它对映体没有出现这样的降低。胆固醇水平(平均值±SEM；mg/dL)在口服填喂200mg/kg指定药物后的指定时间测定。所有的鼠在一天中的同一时间(18:00)被处死，给药时间被适当地决定(N＝10/组)。酮康唑对映体在大鼠中对血清胆固醇的影响

[0140] 两项研究被进行以研究DIO-902在大鼠中对睾酮水平的影响。在一项研究中，雄性Sprague Dawley鼠(10/组)单次口服(通过胃管)剂量为0、50、100、200、400和600mg/kg的2S，4R-酮康唑(DIO-902)、2R，4S-酮康唑或外消旋物，并在给药后4小时处死。在另一项研究中，雄性Sprague Dawley鼠(10/组)单次口服(通过胃管)剂量为0或200mg/kg的2S，4R-酮康唑(DIO-902)、2R，4S-酮康唑或外消旋物，并在给药后4、8、12、16、20和24小时处死。下表中所示的结果表明，2S，4R对映体(DIO-902)在抑制睾酮方面，比其它对映体(2R，4S)更加有效。对于紧接的下表中所示的结果，睾酮水平(平均值±SEM；nmol/L)在口服填喂指定药物后四小时被测定(N＝10/组)。有一个单独的对照组(服用载剂)。酮康唑对映体在大鼠中对睾酮的影响

[0141] 对于下表中所示的结果，睾酮水平(平均值±SEM；nmol/L)在口服填喂200mg/kg指定药物后的指定时间测定。所有的鼠在一天中的同一时间(18:00)被处死，给药时间被适当地确定(N＝10/组)。载剂治疗组的平均值被用作时间零点对照点。尽管在睾酮的急性抑制方面，2S，4R比2R，4S更有效，但是使用2S，4R的整体生理学结果可能被降低，这与2R，4S相反。如实施例2中提到的，2S，4R对映体的浓度不随着重复给药而增加。这不同于外消旋混合物的浓度，它随着重复给药而增加。因此，随着外消旋混合物的重复给药，睾酮抑制作用将随时间而变得更加明显。又如实施例3中提到的，服药后24小时外消旋混合物的浓度在第一次给药和后一次给药之间有显著增加。因此，睾酮抑制作用将在药间间隔中的日子持续越来越长的时间。由于2S，4R对映体不抑制它自己的清除，睾酮生成被抑制的时间将不会变得越来越长。酮康唑对映体单次给药(200mg/kg)后，在大鼠中睾酮抑制随时间的变化3.抗真菌活性

[0142] 在体外研究中，DIO-902和2R，4S-酮康唑都表现出抗真菌活性，如下表所示。在这项研究中，将酵母分离株与外消旋酮康唑、DIO-902(2S，4R-酮康唑)、2R，4S-酮康唑或溶剂(DMSO)一起在36±1℃温育48小时，最小抑制浓度(MIC)被测定。MIC被定义为基本上抑制生物生长的最低浓度(即，与对照相比，引起大于或等于80％的浊度显著降低的浓度)。DIO-902的抗真菌活性

[0143] 虽然2S，4R对映体的抗真菌活性已经被没有证据地断言，这些结果第一次证明，此对映体作为抗真菌剂比外消旋物和/或2R，4S对映体有效得多，可以对抗多种真菌，包括东方伊萨酵母、Issachenkia orientalis、新型隐球酵母、热带假丝酵母、近平滑假丝酵母、高里假丝酵母和白假丝酵母，或它们的某些菌株。在一种实施方式中，本发明提供了治疗这些真菌或真菌菌株中的一种的真菌感染的方法，这通过施用治疗有效量的基本不含2R，4S对映体的2S，4R酮康唑对映体的药物组合物来实现。4.安全性药理学(Safety Pharmacology)

[0144] DIO-902对CYP3A抑制活性的抑制潜能被研究。在这项研究中，DIO-902和2R，4S酮康唑对映体显示出彼此相当以及与外消旋混合物相当的IC50值，尽管2S，4R-对映体对CYP3A5的IC50值出现一个小的(2X)增长。DIO-902(对于CYP3A4为0.005-50μM，对于CYP3A5为0.01-100μM)被加入到由人肝脏制备的微粒体中或重组3A4和3A5
中。作为阳性对照和作为比较物，另一种对映体(2R，4S)和外消旋混合物的活性也被测定。这些试验中使用的底物是醌，一种已经确立的CYP3A4和CYP3A5底物(Mirghani et al.(2002).″Enzyme kinetics for the formationof 3-hydroxyquinine and three new metabolites of quinine in vitro；3-hydroxylation byCYP3A4is indeed the major metabolic pathway.″Drug Metab Dispos 30(12)：1368-71)。DIO-902对奎宁羟基化作用的活性
HLM收集物 rCYP3A4 rCYP3A5
奎宁160μM IC50 奎宁30μM IC50 奎宁20μM IC50
μM μM μM
外消旋物 0.27 0.12 0.38
2R，4S 0.37 0.14 0.40
2S，4R(DIO-902) 0.29 0.10 0.71
HLM：人类肝脏微粒体

[0145] 科学文献报道了2S，4R对映体对细胞色素P450抑制的抑制活性。一项研究(Rotstein et al.1992，supra)评价了两种酮康唑对映体(2S，4R和2R，4S酮康唑)对孕酮、月桂酸和胆固醇的羟基化作用的抑制活性，这些物质是各种P450酶的标记物。2S，4R对映体的IC50比2R，4S略高。CYP3A4抑制作用(通过6β-羟化酶)的IC50与外消旋酮康唑的相似，如Swinney，1990所报道。具体而言，在大鼠肝微粒体中，孕酮6β-羟化酶代谢抑制的IC50是1.4μM。由于2S，4R对映体和外消旋酮康唑对CYP4503A4的抑制具有相似的IC50，因此这两种化合物的药物代谢相互作用的潜力预期是相似的。但是，如下文和实施例2中所述，DIO-902通过药物排泄的抑制而导致服用药物的PK曲线(PK profile)变化的潜力相比其他对映体明显降低。

[0146] 关于P450酶，CYP7A(胆固醇7α羟化酶)的活性，下表中所示的结果表明，2S，4R对映体的IC50比2R，4S对映体的IC50的高约12倍。CYP7A与药物相互作用相关，因为这种酶控制胆汁形成，并因此，通常通过胆汁而被清除的药物的暴露在胆汁形成和胆汁流动减少的情况下可能被改变。已显示外消旋酮康唑通过CYP7A的抑制来抑制胆汁形成。外消旋酮康唑已被证明减少胆汁流和内源性代谢物(胆固醇)和异生素(四溴酚酞磺酸钠)向胆汁的清除(Princen et al.(1986).″Ketoconazole blocks bile acid synthesis in hepatocyte monolayer cultures and in vivoin rat by inhibiting cholesterol 7alpha-hydroxylase. ″ J Clin Invest 78(4)：1064-71；
Gaeta and Tripodi (1987).″Ketoconazole impairs biliary excretory function in theisolated perfused rat liver.″Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 335(6)：
697-700)。2S，4R对映体对于通常由胆汁清除的药物(酮康唑)的药代动力学具有降低的影响，可能是由于这一项观察，即2S，4R对映体对CYP7A的IC50比2R，4S对映体的IC50的高约12倍。作为这种降低的药物清除抑制作用的结果，2S，4R对映体与其他对映体或组成酮康唑的两种对映体的外消旋混合物相比，将显著降低肝损伤的风险。酮康唑对映体的P450抑制活性(Rotstein et al.1992，supra)
5.非临床药代动力学

[0147] DIO-902(2S，4R对映体)的吸收在28天的犬毒理学研究中被研究。在这项研究中，犬通过口服DIO-902来治疗，剂量为2、6.5和20mg/kg。血清样本在第1次和第28次的每日2S，4R对映体给药后取得。为了比较，一组犬将接受外消旋酮康唑，剂量为40mg/kg/天，持续28天。此剂量在此研究的最初9天按计划服用；但是，由于毒性，40mg/kg的剂量在第9天后被停止，这组的动物在接下来5天(第10到14天)不治疗。从研究的第15天开始直至研究的第28天，动物使用20mg/kg的酮康唑治疗。毒物动力学参数总结在下表中。

[0148] 服用剂量为2mg/kg/天的DIO-902的犬的血浆水平，24小时曲线的大部分低于检测下限。因此，这个剂量的准确AUC不能被计算出来。在AUC可以被计算的情况下，它是基于给药后0到12小时的时间范围内高于检测极限的值(见下表)。因此，2mg/kg剂量的AUC不能可靠地与其它剂量水平的AUC相比较。在2、6.5和20mg/kg时，每个DIO-902剂量水平的AUC和Cmax值在第1天和第28天之间相当，这表明伴随重复给药的最小化积累到无积累。在DIO-902治疗的动物中，没有发现性别差异。在使用2mg/kg或6.5mg/kg DIO-902治疗的动物中，Cmax和AUC水平基本上与剂量成正比。在6.5和20mg/kg剂量水平，AUC和Cmax水平增加的增幅比剂量增加的增幅大。Tmax值在第1天的1到8小时和第28天的1到12小时范围内(见下面两个表中的第二个)。

[0149] 对于外消旋酮康唑，AUC和血浆药物水平在第28天显著低于第1天，这是由于给药的中断和给药剂量的降低。但是，从第1天到第28天AUC和Cmax值的降幅都比剂量的降幅要多。因此，第1天和第28天的外消旋酮康唑数据不能被可靠地比较。当第1天的酮康唑40mg/kg剂量的数据与20mg/kg剂量的DIO-902的数据进行比较时，在用外消旋酮康唑治疗的动物中，AUC和Cmax值是用20mg/kgDIO-902治疗的动物的约两倍。在第28天，用20mg/kg外消旋酮康唑治疗的动物的AUC和Cmax值，基本上低于用20mg/kg DIO-902治疗的动物的值。

[0150] 由于上文讨论的外消旋酮康唑剂量的问题，为了对比的目的，来自另一个在犬体内的28天的毒性研究的额外的外消旋酮康唑数据被获得。在这项研究中，犬(3只/性别/组)通过口服粉状分散体形式的剂量为2.5、10或40mg/kg的外消旋酮康唑或油状悬浮物形式的剂量为2.5、10或40mg/kg外消旋酮康唑进行治疗，每日一次，共28天。毒理动力学样本在第1天和第2和第4周被采集。为了与现有数据比较，第1天和第28天的数据从服用的酮康唑粉末分散物(10和40mg/kg)获得。从油悬浮液中获得的数据与粉末分散物相似。给药剂量为20mg/kg/天的犬在第28天的DIO-902的Cmax值在9.94μg/ml和9.95μg/ml之间(见下面两个表中的第二个)。为了对比，剂量为10mg/kg的外消旋酮康唑产生的Cmax为7.52到9.20μg/ml(在第28天)，40mg/kg的剂量导致42.78到46.75μg/ml的Cmax(在第28天)。与外消旋酮康唑相反，显然，2S，4R酮康唑(DIO-902)的AUC和Cmax在第28天与第1天没有显著差别。外消旋酮康唑在第1天与第28天之间的显著增长被注意到(见下列两表中的第二个表)。对于下列表格：*治疗天数。检测下限为0.25μg/ml。a：外消旋酮康唑数据。b：外消旋酮康唑数据。数值表示3只动物的平均值。在犬单次口服药物和重复口服药物后DIO-902和外消旋酮康唑的血浆药物水平
在犬单次口服药物和重复口服药物后DIO-902的毒理动力学
对于上述的表格，上述两个表中的第一个表的数据用于获得给药第一天和每日给药28天* **
后的AUC和Cmax值。数值表示的是3只动物的平均值。n＝1，n＝2。a：外消旋酮康唑的数据。b：外消旋酮康唑的数据。AUC数据是0-24小时。6.DIO-902重复剂量的毒性[0151] DIO-902的毒性已经在最大耐受剂量研究、7天研究和28天研究中在犬中被研究过。MTD研究和7天研究是作为一个单独研究中的两个分立的阶段进行的。

[0152] 在GLP最大耐受剂量研究中，Beagle犬(2只/性别)通过口服(胶囊)不断升高的剂量(20、40、60和80mg/kg)的2S，4R对映体来治疗。作为对照，包括2只雄犬和2只雌犬的另一组用载剂来处理。动物在使用下一个更高的剂量前，用每种剂量治疗三天。在增量阶段没有出现死亡。临床症状(呕吐)在40mg/kg时被发现。在更高的剂量下，摇头、颤动、流涎、有色尿液和液体粪便被发现。从动物福利角度考虑，80mg/kg的剂量被放弃。进食和体重增长在所有剂量下都有所减少。

[0153] MTD研究结束后，4只使用载剂治疗的动物，通过口服(胶囊)40mg/kg的对映体7天来治疗。不包括对照组。所有动物都活到预定处死时间。在固定剂量期间(7天，40mg/kg/天)，一只犬被发现变瘦，一只犬被发现有眼泪。没有给药后观察。全部四只动物的食物消耗减少，全部四只动物在7天的研究期间体重下降。血液学分析表明，在一只犬中网状细胞减少(绝对的和相对的)，且白细胞总数出现20％的下降。治疗的犬的平均ALT水平的增长为给药前测定的平均值的两倍以下。其他肝脏酶的测定值没有明显改变。肉眼在验尸时的发现仅限于GI发炎区域。肝脏和肾脏的重量可能增加，但是在缺少同时进行的对照的情况下，不能对此下确信的定论。

[0154] 在28天GLP研究中，Beagle犬(3只/性别/组)每天口服2S，4R对映体，剂量为0(安慰剂)、2、6.5或20mg/kg。一个单独的对照组(3只/性别)被包括，并通过口服起始剂量为40mg/kg/天的外消旋酮康唑来治疗。在40mg/kg的外消旋酮康唑下，显著的体重降低(高达17.3％)导致9天后中止给药。这组中的犬(3只/性别)被停药6天，然后以20mg/kg/天重新开始。第28天的毒理动力学曲线表明，外消旋酮康唑在第28天的Cmax是第一天测定的值的5％以下。因此，对于数据对比，这组不能确信地用作比较物。除非下文另有所述，所有关于此次研究中的药物和剂量的进一步提及都将是涉及单独的2S，4R对映体。

[0155] 毒理动力学数据表明DIO-902被全身吸收。在2mg/kg DIO-902的剂量水平，血浆药物水平低于检测下限，在给药后1到12小时之间的多个时间点都是如此。因此，AUC使用血浆药物水平高于检测下限的时间点来计算。对于每种剂量，没有观察到性别差异，并且在28天的给药过程中没有积聚发生。

[0156] 以20mg/kg/天的DIO-902给药的犬比安慰剂对照组中的犬吃约少23-35％的食物。剂量为20mg/kg/天的犬体重增加0.25kg(雄性)和0.14kg(雌性)，与此相比，安慰剂治疗的犬体重增加1.1kg(雄性)和0.9kg(雌性)。这种趋势表明，对体重的大部分影响是在研究的最初两周，在研究结束的时候，剂量为20mg/kg/天的犬体重增加速度与安慰剂对照组相近。进食量在20mg/kg/天的组中也增加了，尽管仍然低于安慰剂对照组。在中间剂量，对进食或体重增加没有明显影响。

[0157] DIO-902在这些剂量下，对任何被测量的眼科或心电图参数没有可测量的影响。具体地，用剂量为20mg/kg/天的DIO-902治疗的犬，没有明显的QTc延长。没有血液学变化被发现。尿分析中没有变化。在任何血清化学检测中，唯一的改变是胆固醇的降低。在雌性犬中，有肾脏重量降低的趋势，并且，在雄性和雌性犬中，有肝脏和肾上腺相对(但不是绝对)重量增加的趋势。在任何剂量下，没有出现不寻常的用显微镜观测到的发现。7.其它毒性测试

[0158] 没有对DIO-902进行过生殖毒理学研究；但是，外消旋酮康唑的生殖毒理学已经被广泛地研究过。

[0159] DIO-902被发现在爱姆斯(Ames)试验中和在鼠淋巴瘤试验中的遗传毒性是阴性的。在爱姆斯氏试验中，DIO-902针对在五种不同的需要组氨酸的鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)菌株中的突变诱导进行了试验。对DIO-902的暴露没有产生与剂量相关的可重复的回复突变数增加。在淋巴瘤试验中，DIO-902(包括和不包括S-9活化)针对在鼠L5178Y淋巴瘤细胞中的胸苷激酶基因座的突变诱导进行了试验。在缺乏S-9的三个独立的实验中，及存在S-9的两个独立的实验中，当被测试直至毒性剂量时，DIO-902也没有可重复地或有意义地诱导TK基因座的突变。

[0160] 没有对DIO-902进行过致癌性研究。外消旋酮康唑已经被发现是非致癌的(SBAforNDA 18-533)。

[0161] 服用基本不含2R，4S对映体的2S，4R对映体被认为能够降低肝反应的风险，而肝反应有时在服用外消旋酮康唑后出现(Strieker et al.(1986).″K
etoconazole-associated hepatic injury.A clinicopathological study of
55cases. ″ JHepatol 3(3)：399-406；Lake-Bakaar et al.(1987). ″ Hepatic reactions associated withketoconazole in the United Kingdom. ″ Br Med J(Clin Res Ed)294(6569)：419-22；VanCauteren et al.(1990). ″ Safety aspects of oral antifungal agents.″Br J Clin Pract Suppl71：47-9；和Rodriguez and Acosta(1997).″Metabolism of ketoconazole anddeacetylated ketoconazole by rat hepatic microsomes and flavin-containingmonooxygenases. ″ Drug Metab Dispos
25(6)：772-7)。酮康唑诱发的肝反应通常被形容为特异质反应(Strieker et al.1986，supra)，意味着根本的机理还不清楚。已经证明，外消旋酮康唑在大鼠体内通过抑制CYP7A抑制胆汁形成(Princen et al.1986，supra)。外消旋酮康唑被证明在被治疗的病人中抑制人CYP7A(Rotstein et al.1992，supra)，降低人类肝细胞的胆汁酸合成(Princen et al.1986，supra)，并抑制胆汁酸产生(Miettinen 1988，supra)。我们相信酮康唑诱发的肝中毒的主要因素是CYP7A的抑制。因为DIO-902对CYP7A具有比其他对映体2R，4S(IC50＝
0.195μM)高12倍的IC50(IC50＝2.4μM)，且不会出现像外消旋物那样的药物浓度随时间的增加，DIO-902将伴随低得多的肝反应发生率。两种效应应该是交互式的；那就是，外消旋物将比DIO-902积聚得更多，外消旋物较高的药物积累将导致对CYP7A更强的相对抑制作用，这是与无细胞实验中表现出的相比。人体中获得的相应药物浓度、两种对映体在血浆中的相对水平和相对的IC50值与此预期相一致。E.DIO-902在人体中的药代动力学[0162] 还没有对DIO-902进行过临床试验。但是，在第一次和第五次200mg剂量外消旋酮康唑(每12小时给药一次)给药后，各个对映体的药代动力学曲线已经以简短报道的形式被提出(Gerber(2003).″Stereoselective pharmacokinetics(PK)oforal ketoconazole(K)in healthy subjects.″ACAAF poster)。药代动力学数据总结在下表中。对DIO-902，2S，4R对映体的暴露，是2R，4S对映体的约2.5倍。不清楚这点是否是源于生物利用度或清除的差异。五次给药后，两种对映
体的AUC和Cmax值都增加了。因对2R，4S对映体的暴露可能改变2S，4R和2R，
4S对映体的清除，所以这一结果并不一定与从用单独的对映体DIO-902给药的犬中获得的临床前结果中的药代动力学数据不符。药代动力学数据(Gerber 2003，supra)
F.人体中的特异质肝反应

[0163] 对外消旋酮康唑的特异质肝反应已被描述过(Strieker et al.1986，supra)。把这些反应描述为特异质反应意味着对机理还没有清楚的理解。任何相关的机理性解释应包含无症状的肝酶增加，这发生在1-10％的接受治疗的患者在第一次药物暴露后的短时间内，以及发生率相对不频繁的更严重的反应。没有将酮康唑与免疫介导的机理联系在一起的可靠证据。

[0164] 尽管没有关于剂量和肝毒性在人体中的关系的描述，在兔中AUC和肝损伤之间存在明确的关联(Ma et al.(2003).″Hepatotoxicity and toxicokinetics ofketoconazole in rabbits.″Acta Pharmacol Sin 24(8)：778-82)。这些作者报道称，在兔中，40mg/kg酮康唑引起肝细胞的形态学改变和血清肝酶增加。此剂量与在一年的犬研究中测试的最高剂量相当。急性的体外肝毒性被其他人研究(Rodriguez andAcosta 1997，supra，和Rodriguez and Acosta(1997).″N-deacetylketoconazole-inducedhepatotoxicity in a primary culture system of rat hepatocytes.″Toxicology 117(2-3)：123-31)。在这些研究中，大鼠肝细胞在剂量逐渐增加的酮康唑(高达200μM)存在下培养，培养时间在0.5小时到4小时变化。这些作者发现剂量和时间因素都会影响乳酸脱氢酶(LDH)的释放。在被研究的最长时间的暴露中(四小时)，在酮康唑浓度低于75μM(39μg/mL)的情况下，没有可检测到的影响。从临床前动物模型中也得到提示，酮康唑代谢物(特别是去乙酰基酮康唑(DAK))与酮康唑相比，是一种更有效的线粒体抑制剂(Rodriquez and Acosta(1996).″Inhibition ofmitochondrial function in isolated rat liver mitochondria by azole antifungals.″JBiochem Toxicol 11(3)：127-31)。DAK抑制琥珀酸脱氢酶的体外IC50是350μM(与在人体中给药400mg后，未代谢的酮康唑的12.3μM的Cmax值相比(Huang et al.(1986).″Pharmacokinetics and dose proportionality of ketoconazole in normalvolunteers.″Antimicrob Agents Chemother 30(2)：206-10)。
酮康唑(以及代谢物)的这些以及相关的直接作用可能会导致特异质反应，如果是比一般人群更加敏感得多的患者。

[0165] 这里和实施例2中提供的材料表明，酮康唑引发的肝中毒的主要因素是CYP7A的抑制。因为DIO-902对CYP7A的IC50(IC50＝2.4μM)比另一种对映体2R，4S(IC50＝0.195μM)高12倍(Rotstein et al.1992，supra)，且不像外消旋物那样药物浓度随时间增加，DIO-902将伴随低得多的肝反应发生率。如上文所述，两种作用将是交互式的；外消旋物将比DIO-902积聚得更多，外消旋物更高的药物积聚将导致对CYP7A更强的相对抑制作用，这是与无细胞实验所暗示的相比。外消旋酮康唑对CYP7A的抑制可能引起肝反应，这是间接地通过降低的胆汁酸合成和随之发生的胆汁流降低和潜在的毒性代谢物增加。通过直接增加潜在的具有肝毒性的氧化固醇(oxysterols)，酮康唑可进一步加剧这个过程。

[0166] 外消旋酮康唑在鼠体内通过抑制CYP7A来抑制胆汁形成(Princen et al.1986，supra)(当胆固醇用作底物时，胆汁合成被阻断，而当7α-胆固醇被用作底物时不会这样)。酮康唑对胆汁酸合成的抑制是对肝细胞的直接作用(Whiting et al.(1989).″Bile acid synthesis and secretion by rabbit hepatocytes in primary monolayerculture：comparison with rat hepatocytes.″Biochim Biophys Acta 1001(2)：176-84)。胆汁流也被酮康唑降低，且内源性代谢物(胆固醇)(Princen et al.1986，supra)和异生素(bromosulphopthalein(Gaeta and Tripodi 1987，supra))向胆汁的清除被降低。由于酮康唑被分泌到胆汁中，可理解酮康唑可能抑制其自身的清除并导致血浆中浓度的升高。这种药物浓度的升高已经在人体和犬中被注意到。CYP7A的抑制引起功能性胆汁郁积(降低的胆汁酸合成和胆汁流)与CYP7A是胆汁酸合成中的限速步骤的认识是一致的，且胆汁酸合成看来是胆汁流的限速步骤。在人体中，功能性CYP7A的遗传性缺乏引起排泄物胆汁酸大量减少(Pullinger et al.2002，supra)并且在鼠体内，CYP7A的遗传性缺乏可引起胆汁郁积(Arnon et al.(1998).″Cholesterol 7-hydroxylase knockout mouse：a model for monohydroxy bileacid-related neonatal cholestasis.″Gastroenterology 115(5)：
1223-8)。

[0167] CYP7A抑制、胆汁郁积和肝损伤之间的关系，还与不是用酮康唑作为实验工具的其它啮齿动物模型相一致。因此，乙炔基雌二醇(ethinylestradiol)在鼠体内引发的胆汁郁积与胆汁流抑制、肝胆汁酸含量和肝胆固醇含量有关。依泊二醇(epomediol)预防乙炔基雌二醇引发的胆汁郁积，并在这三项测量值中产生明显(尽管小)的逆转。CYP7A活性被乙炔基雌二醇抑制并在依泊二醇作用下恢复正常(Cuevas et al.(2001).″Effect of epomediol on ethinyloestradiol-induced changes inbile acid and cholesterol metabolism in rats.″Clin Exp Pharmacol Physiol 28(8)：637-42)。酮康唑在被治疗患者体内抑制人类微粒体CYP7A，减少人类肝细胞的胆汁酸合成(Princen et al.1986，supra)，并抑制胆汁酸产生(Miettinen 1988，supra)。功能性胆汁郁积可引起后续的肝损伤，这是通过内源性代谢物如氧化固醇(下面)和胆红素的降低的清除，和通过外源性代谢物如酮康唑的降低的清除。

[0168] 除了上述的酮康唑介导的CYP7A抑制的更广泛的影响，通过降低的氧化固醇的清除还可有更特定的作用。氧化固醇(羟基化固醇)作为胆固醇前体形成，或通过胆固醇的随后羟基化而形成。它们通过转化成胆汁酸或溶于胆汁中从肝中去除。人体中的可引发氧化固醇到胆汁酸的转化的最丰富的酶是CYP7A(Norlin etal.(2000).″Oxysterol7alpha-hydroxylase activity by cholesterol 7alpha-hydroxylase(CYP7A). ″ J Biol Chem 275(44)：34046-53)，并且，如上文所述，酮康唑可抑制这种酶并增加一些氧化固醇的水平(Miettinen 1988，supra)。如果该转化失败或胆汁流降低，氧化固醇可以积累且肝损伤可能发生。氧化固醇对多种细胞类型具有细胞毒性，包括肝瘤细胞系(Hietter et al.(1984). ″ Antagonist action of cholesteroltowards the toxicity of hydroxysterols on cultured hepatoma cells. ″ Biochem BiophysRes Commun 120(2)：657-64；Leighton et al.(1991). ″ Activation of the silentendogenous cholesterol-7-alpha-hydroxylase gene in rat hepatoma cells：a newcomplementation group having resistance to 25-hydroxycholesterol.″Mol Cell Biol11(4)：2049-56；O′Callaghan et al.1999).″Oxysterol-induced cell death in U937andHepG2 cells at reduced and normal serum concentrations.″Eur J Nutr
38(6)：255-62)。更具体地，一项研究已经报道称，H35鼠肝瘤细胞在氧化固醇25-羟基胆固醇存在下死亡，对25-羟基胆固醇的抵抗可通过表达人CYP7来产生。酮康唑则取消了这种由CYP7介导的抵抗(Leighton et al.1991，supra)。

[0169] 酮康唑介导的CYP7A抑制之后的胆汁酸合成减少和氧化固醇增加的程度将取决于CYP7B(氧化固醇7α羟化酶)水平。由于CYP7B受遗传和生理学控制(Renet al.(2003). ″ Regulation of oxysterol 7alρha-hydroxylase (CYP7B1)in the rat. ″ Metabolism 52(5)：636-42；Jakobsson et al.(2004). ″ A functional C-G polymorphism inthe CYP7B1 promoter region and its different distribution in Orientals and Caucasians.″Pharmacogenomics J 4(4)：245-50)，有可能在人群中出现活性谱，可以预期，在一定比例的酮康唑治疗的病人中，CYP7B的水平将不足以补偿酮康唑介导的CYP7A抑制作用。已知，如果CYP7A活性显著降低，不充足的CYP7B可引起肝损伤。作为这种不足的极端，CYP7B的完全缺乏可以是致命的。因此，一项研究报道了在缺少CYP7B功能拷贝(functional copy)的婴儿中发生的致命的肝损伤。肝损伤被认为作为直接的毒性作用发生，也由胆汁酸形成的抑制产生，并且，可能由氧化剂应力(oxidant stress)的诱导产生。积累的氧化固醇不能被CYP7A进一步代谢，因为这种酶不在婴儿中表达(Setchell et al.(1998). ″ Identification ofa new inbornerror in bile acid synthesis：
mutation of the oxysterol 7alpha-hydroxylase gene causessevere neonatal liver disease.″J Clin Invest 102(9)：1690-703)。

[0170] 在接受酮康唑治疗的人类患者中得到的观察，需要一个解释，解释为何只有一部分病人发生短时轻度的血清肝酶升高，以及为何更小一部分发生更严重的反应。可能，在第一次的酮康唑暴露中，CYP7A被抑制，胆汁形成和胆汁流被降低，且氧化固醇和其它潜在的有毒代谢物开始积累。在大部分病人中，CYP7B以充足水平被表达，或被足够迅速地诱导，使肝损伤无法检测出来。已表明，在CYP7A完全缺乏的情况下，可选择的另一个合成胆汁酸的途径被上调(Pullinger et al.2002，supra)。在这个模型中，在约1％到10％的个体中，CYP7B以较低水平表达和/或CYP7B的诱导被延迟，结果，较少的肝损伤发生。但是，CYP7B随后将上调，损伤受到限制，并消退，甚至是在持续的酮康唑暴露中。在更少数的病人中，CYP7B的诱导可能不足以补偿CYP7A的抑制作用，更加严重的肝损伤发生。在特别敏感的病人中，酮康唑介导的CYP7A抑制作用可导致酮康唑积累以及高得足以引发直接毒性的药物浓度。

[0171] 重要的是，要注意到，尽管酮康唑是一种重要的、商业上可利用的抗真菌药物，而且酮康唑引起的肝反应可能威胁生命，但文献中没有报道将酮康唑和通过CYP7A抑制作用产生的肝反应直接联系起来的任何证据，并且，文献中没有基于2S，4R对映体对CYP7A更低的IC50而提出2S，4R对映体将是更安全的药物的报道。美国专利6040307描述了一种方法，其利用由冷冻组织得到的肝微粒体来测定药物是否能够引发肝中毒。但是，肝毒性只能用完整的活的肝细胞测定，优选是在活的动物体内。

[0172] 这里和实施例3提供的材料提供了一种内在一致的机理，可解释外消旋酮康唑引发的肝反应。因为DIO-902对CYP7A的IC50比2R，4S对映体高12倍，使用DIO-902治疗的病人将具有低得多的肝反应发生率。人体中达到的相关药物浓度、两种对映体在血浆中的相对水平，以及相对IC50值与这种可能性是一致的。在五次BID给药200mg的外消旋物后两种对映体的药代动力学曲线已经得到。对于2R，4S对映体，对CYP7A的IC50是0.195μM，如果该药物的肝内浓度约为总血浆药物浓度的20％(Venkatakrishnan et al.(2000). ″ Effects of the antifungal agentson oxidative drug metabolism：clinical relevance.″Clin Pharmacokinet 38(2)：111-80)，则该对映体将需要达到约
1μM(约0.5μg/mL)的总血浆浓度以有效抑制肝内CYP7A。这是处于在用200mg外消旋物给药后这种对映体的浓度范围内的。相反，DIO-902的IC50为2.4μM。因此，假定具有相似的药物利用度，用于显著抑制CYP7A所需要的DIO-902总血浆浓度将是12μM(约6.3μg/mL)。甚至在显著更大程度地暴露于DIO-902的情形下，这种对映体的Cmax也只有这一水平的65％，因此，CYP7A不太可能被在这些剂量下的DIO-902抑制。G.DIO-902的临床研究[0173] II型糖尿病病人的I期试验可被进行，以研究DIO-902的安全性和耐受性。此试验的概要在下面提供。此试验是服用基本不含2R，4S对映体的2S，4R酮康唑对映体的第一次人体临床研究。主要目标是评估在II型糖尿病对象中14天每日服用2S，4R对映体的安全性和耐受性。其次的目标是测定在单次给药后和在14天每日给药后2S，4R对映体在血浆中的药代动力学(PK)曲线。另外，测定了14天每日给药2S，4R对映体的药效学活性，这通过血压、胆固醇、血浆和唾液皮质醇、皮质醇结合球蛋白的改变、糖血控制(glycemic control)的测量(果糖胺、持续的葡萄糖监测、胰岛素水平和禁食血糖)和血浆游离脂肪酸来反映。

[0174] 七个(7)剂量组被研究。每个剂量组包括六名对象。剂量组为：酮康唑400mg po QD2S，4R对映体200mg po QD2S，4R对映体400mg po QD2S，4R对映体600mg po QD2S，4R对映体800mg po QD2S，4R对映体400mg po BID安慰剂po QD

[0175] 酮康唑的剂量是基于用于真菌感染的产品的标签所推荐的最大剂量。将要被研究的2S，4R对映体的剂量水平是基于外消旋酮康唑的50％为2S，4R对映体的知识，对显著高于药物标签上的推荐剂量的剂量的外消旋酮康唑的广泛临床经验，外消旋酮康唑和2S，4R对映体在犬中的毒理动力学曲线，和2S，4R对映体在犬中的28天毒理学研究。2S，4R对映体和外消旋酮康唑以200mg片剂形式提供用于口服给药。与2S，4R对映体片剂和外消旋酮康唑片剂都匹配的安慰剂片剂也被提供。

[0176] 本发明，已在上文中被详细描述并举例说明，它具有很多种实施方式；因此，尽管本发明的某些实施方式已在此详细描述，众多可选择的实施方式预期将包含在下列权利要求的范围内。

[0177] 本文所引用的所有出版物和专利文件(专利、公开的专利申请和未公开的专利申请)在此引入作为参考，如同这些出版物或文件中的每一个都特定地和单独地被指出引入本文作为参考。对出版物和专利文件的引用并不意味着承认任何此类文件是有关的现有技术，也不构成对它们的内容或日期的有关承认。

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